胃泌素
‑
17作为具有增加的数种相关后发病风险的萎缩性胃炎的生物标志物的用途
1.本技术是与母案发明名称相同的分案申请，母案的中国申请号是201410548436.4，申请日是2014年10月16日。
2.背景信息本发明涉及胃泌素
‑
17作为用于制造检测剂的生物标志物的用途，该检测剂被用于筛查无症状的对象或检查那些具有消化不良症状的对象，意图揭示健康的胃粘膜或具有许多相关后发病的消化性溃疡或萎缩性胃炎风险增加的病况。任选地，该检测剂也测量幽门螺杆菌(helicobacter pylori)抗体的水平。
3.幽门螺杆菌是寄居于邻近胃粘膜的表面上皮细胞的粘液中和细胞间隙中的螺旋形革兰氏阴性细菌。该细菌显然通过口从一个人向另一个人转移。该细菌对胃粘膜的影响为炎症反应，其由各种各样的炎症介质物质介导。如果不根除，急性幽门螺杆菌感染保留持久，引发慢性胃炎。由于幽门螺杆菌感染和慢性胃炎紧密相关，已经证实这种细菌感染是胃癌发展过程中的致病因素之一。在早期阶段根除幽门螺杆菌感染可防止萎缩性胃炎的发展并从而降低胃癌的风险（us 6,696,262）。
4.据估计所有胃癌（gc）病例的50%通过自幽门螺杆菌（hp）相关胃炎进展至粘膜萎缩、肠化生(im)、发育异常、至侵袭性腺癌的“correa级联”发展而来。将萎缩性胃炎（ag）和im作为癌前病况的观念是以证明在患有ag的患者中gc的风险显著增加的长期前瞻性群组研究为基础的，ag目前被认为是单一的最强效的独立gc风险因子。带有活检的胃镜检查是历史悠久的用于诊断和分级这些胃的癌前损伤（最近被who重新分类为上皮内瘤形成（ien），以规避以往分类的令人不满意的评判间一致性）的方法。近来，基于elisa的测定（gastropanel
®
）被设计用于测量以下四种胃特异性生物标志物的血清浓度：胃蛋白酶原i (pgi)和ii (pgii)、胃泌素
‑
17 (g
‑
17)和hp igg抗体(igg
‑
hp)，使之成为第一种用于测定处于gc风险中的对象（即那些患有ag和/或hp的对象）的非侵入性诊断工具。
5.如正在叙述的，萎缩性胃炎（ag）是与胃癌显著增加的风险相关的疾病，是迄今为止已知的单一的最重要的胃癌（gc）的前兆病况。另一方面，幽门螺旋菌感染在胃炎及随后的ag发展过程中是最重要的病原体。在胃窦(antrum)中的ag和幽门螺杆菌感染可导致gc和消化性溃疡疾病。众所周知在胃体(corpus)中少数ag病例由自身免疫机制发展形成。gc的风险在遭受严重胃体粘膜萎缩的患者中是其健康的对应者的4
‑
5倍高。这种风险在胃窦患有严重萎缩的患者中是健康的对象的18倍高，当在胃窦和胃体中都存在严重萎缩（即患有严重全胃萎缩(panatrophy)）时这种风险将增加到高达90倍。
6.幽门螺杆菌感染通常始于胃窦并首先引起急性浅表性hp胃炎。该感染引起在血清中的hp抗体（hpab）滴度水平升高，作为急性炎症的结果常常也上调胃泌素
‑
17的水平。如果hp感染保持不治疗，它还渐渐地影响胃体粘膜，结果患上浅表性和慢性hp胃炎。如果不加以治疗，所述hp胃炎变为慢性的并引起粘膜萎缩，这种萎缩可逐步地涉及胃窦或胃体或者两者。
7.除幽门螺杆菌感染之外，萎缩性胃炎还能通过复杂的自身免疫机制发展。因此，患
有幽门螺杆菌感染或自身免疫疾病的患者处于增加的萎缩性胃炎风险下，萎缩性胃炎带来增加的胃癌和食道癌及几种其他病症（例如与维生素b12、锌、铁和钙的缺乏以及一些药物的吸收不良相关的疾病）的风险。
8.ag和gc的流行程度随年龄增加而升高，且两种疾病的风险在年龄>45岁的对象中为最高。老年人中gc的大部分为通过ag至gc次序发展得来的肠亚型。由于老年人中的高癌症风险，目前一致建议推荐对所有消化不良的老年人以及那些45（50）岁以上的人进行内窥镜检查。
9.依据目前的临床实践，胃检查的常规程序包括胃镜检查，该检查是一种让大多数对象感到不舒服的入侵性诊断工具。因此，需要简单的、非侵入性的诊断工具，其是快速实施且节约成本的检测剂，以检测处于消化性溃疡疾病、萎缩性胃炎及其所有可能后果的增加的风险中的对象。
发明概要
10.本发明的目的在于至少解决现有技术的一些问题。具体而言，本发明的目的在于提供用于筛查无症状的对象或检查具有指示萎缩性胃炎的症状和/或生物标志物的对象的方法和检测剂。
11.此外，本发明的目的在于提供用于在有症状或无症状对象中揭示高胃酸分泌量从而降低如消化性溃疡疾病、胃癌和食道癌的风险的可靠的诊断。
12.更确切地说，依据本发明的用途主要特征在于，权利要求1的特征部分中所陈述的内容。
13.接下来，本发明通过本发明的以下详细说明和实施方案进行更透彻地描述。
14.本发明的详细的说明和实施方案本发明涉及胃泌素
‑
17作为用于筛查无症状对象和检查具有症状的对象以便查出健康的对象和因幽门螺杆菌感染或自身免疫疾病患有萎缩性胃炎的对象的生物标志物的用途。可通过测量幽门螺杆菌抗体的水平揭示幽门螺杆菌的感染。
15.生物标志物胃泌素
‑
17 (p
‑
g
‑
17)提供了用简单的验血诊断胃窦的萎缩性胃炎的独特机会。p
‑
g
‑
17是胃肠道最重要的肽类激素之一，在多种功能中发挥作用。g
‑
17由胃窦中的胃泌素细胞（g细胞）专有地分泌，代表循环中总胃泌素浓度的一部分。总胃泌素中的g
‑
17部分可通过胃泌素
‑
17高级elisa检测试剂盒(gastrin
‑
17 advanced elisa test kit)(biohit目录号601 035)高特异性地进行测量。
16.当休眠时，胃窦中的g
‑
细胞仅分泌少量的g
‑
17激素。在生理学蛋白刺激（“肉排刺激”或蛋白刺激）后，或当胃中酸分泌减少、低或没有时，达到最大分泌。由于胃窦萎缩（即，腺缺失），g
‑
细胞的数量减少，从而基础的和餐后的胃泌素的分泌都降低。
17.p
‑
g
‑
17 elisa方法特异性针对“酰胺化”g
‑
17分子。g
‑
17肽是胃泌素/缩胆囊肽家族的最重要的成员，它调节上胃肠道的生理机能。这种肽是生物活性最强的胃泌素肽，以生物活性第二强的胃泌素g
‑
34的6倍高的效力刺激胃酸分泌。g
‑
17特异性检测允许在没有背景噪音和与g
‑
34肽或同样源自不同于g
‑
细胞的来源的其它胃泌素片段的交叉反应情况下，评估胃窦g
‑
细胞的数量和功能。g
‑
17单克隆抗体也适合于福尔马林固定的石蜡包埋的样本的ihc分析。作为参考，目前在大多数医院的实验室中使用的胃泌素测定法测量总的胃泌素
（即所有生物活性胃泌素肽）的水平。
18.如所知道的，幽门螺杆菌感染是引起慢性胃炎的最重要的原因。另一个众所周知的引起胃炎和严重的ag(萎缩性胃炎)的原因是自身免疫机制，其也可以被幽门螺杆菌感染激活。幽门螺杆菌的elisa检测通常用血浆样本实施。该检测基于使用吸附于微板上的纯化的幽门螺杆菌抗原和用辣根过氧化物酶(hrp)标记的检测抗体进行的酶免疫测定技术。
19.胃泌素
‑
17检查和相关生物标志物基于通过胃镜检查和活检标本检查进行的对比研究，已证实该创新的生物标志物检测剂胃泌素
‑
17（g
‑
17）和必要时幽门螺杆菌iga和igg抗体彼此互补以便形成诊断组。幽门螺杆菌iga和igg抗体是幽门螺杆菌感染的标志物，在禁食血样中通常测得的g
‑
17的水平是胃窦粘膜的功能和结构的标志物。将定制的gastrosoft计算机程序用于胃泌素
‑
17检查结果的解释。为获得全部益处，重要的是要注意从相同血液（血浆）样本中测定胃泌素
‑
17生物标志物作为小组(panel)，任选应用gastrosoft以帮助解释结果。
20.胃泌素
‑
17检查意图用于安全、道德且节约成本地诊断和筛查消化不良、幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎及相关风险(10
‑
21)。这些风险包括胃和食道癌、消化性溃疡疾病和维生素b12、铁、锌和钙的缺乏。胃泌素
‑
17也有助于评估胃食管反流疾病(gerd)及其并发症的发展，例如侵蚀性食道炎和巴雷特(barrett)食道，其可导致食道癌。胃泌素
‑
17适合于诊断萎缩性胃炎以及适于指示引起萎缩性胃炎的原因。如果基于g
‑
17水平被诊断出患有萎缩性胃炎的患者并不患有且从未患有幽门螺杆菌感染（幽门螺杆菌iga和igg抗体检测和既往病史），萎缩性胃炎很可能由自身免疫疾病所引起。
21.通过胃泌素
‑
17检查进行的胃窦粘膜的功能和结构的评估极其重要，原因是萎缩性胃炎在多数情况下始于尾区胃（胃窦和其角），从此处它可向上延伸至胃体。低g
‑
17和幽门螺杆菌iga和igg的抗体是胃窦萎缩性胃炎的生物标志物。具有幽门螺杆菌感染和低g
‑
17的患者患有萎缩性的胃窦炎和/或特征为高酸分泌量和消化性溃疡疾病的高风险的所谓支配性胃窦炎(antral predominant gastritis)。由于胃窦中癌前损伤或早期癌症的增加的风险，这些患者应该进行胃镜检查和活检样本检测。这些患者也可能处于发生gerd(胃食管反流疾病)及其并发症（巴雷特食道和食道癌）的增加风险中。
22.术语“生物标志物”在本文中意指在生物体的生物化学过程、化合物或细胞器中发生的可测量的变化。引起这样的变化的原因可能是例如诸如幽门螺杆菌感染或萎缩性胃炎等疾病。
23.依据本发明的一个优选实施方案，将胃泌素
‑
17作为生物标志物用于制造用于筛查无症状的对象（即，人）或检查具有指示幽门螺杆菌感染和/或萎缩性胃炎的症状和/或生物标志物的对象的方法中的检测剂。该方法优选包括从生物样本（优选为采集自所述对象的血液、血浆或血清样本）中定量测量胃泌素
‑
17的浓度（基础的和/或刺激的），并将获得的值与指示健康胃粘膜的预定参考范围相比较。从所述生物样本中定量测量幽门螺杆菌抗体（hpab）的水平也可能是有益的。此外，该方法优选包括定量测量选自选项a)
‑
e)的浓度和水平：a) 胃泌素
‑
17b(基础的)或/和胃泌素
‑
17s(刺激的)；b) 胃泌素
‑
17b和幽门螺杆菌igg；c) 胃泌素
‑
17b、幽门螺杆菌igg和iga；
d) 胃泌素
‑
17b、胃泌素
‑
17s和幽门螺杆菌igg；e) 胃泌素
‑
17b、胃泌素
‑
17s、幽门螺杆菌igg和iga。
24.依据本发明的另一实施方案，将所述胃泌素
‑
17和幽门螺杆菌抗体用作生物标志物用于揭示高胃酸分泌量和随之发生的消化性溃疡疾病的风险。另外，胃泌素
‑
17和幽门螺杆菌抗体优选用于在有症状或无症状的对象中降低消化性溃疡疾病和/或胃癌和/或gerd（胃食管反流疾病）及其并发症：巴雷特食道和食道癌的风险。
25.基于本发明的结果，如果所述样本中胃泌素
‑
17的浓度接近于参考范围的下限或低于参考范围或者接近于参考范围的上限或高于参考范围，该检查就指示萎缩性胃炎。
26.接下来，更透彻地描述了基于来自胃泌素
‑
17检查的结果的诊断分类。
27.基于胃泌素
‑
17检查的诊断分类和结果及其典型值不具有指示自身免疫疾病的症状和/或生物标志物的对象，即健康胃粘膜：
●ꢀ
hp抗体水平（hpab）阴性（<30eiu）
●ꢀ
胃泌素
‑
17b(禁食):1
‑
7 pmol/l
●ꢀ
胃泌素
‑
17s(刺激的):3
‑
30 pmol/l非萎缩性(hp)胃窦炎：
●ꢀ
增加的hpab水平（>30eiu）
●ꢀ
胃泌素
‑
17b正常(1
‑
7 pmol/l)或增加(因感染)萎缩性胃窦炎：
●ꢀ
增加的hpab水平（>30eiu）
●ꢀ
胃泌素
‑
17b低（<1pmol/l）
●ꢀ
胃泌素
‑
17s低，不增加超过参考值（3pmol/l）萎缩性胃体炎(atrophic corpus gastritis)：
●ꢀ
增加的或正常的hpab水平(<30eiu，hp可缺失)
●ꢀ
胃泌素
‑
17b增加(>7pmol/l)(来自无酸的胃体的反馈)
●ꢀ
胃泌素
‑
17s非必需萎缩性泛胃炎(pangastritis)（胃窦和胃体两者）：
●ꢀ
增加的或正常的hpab水平(<30eiu，hp可缺失)
●ꢀ
胃泌素
‑
17b低（<1pmol/l）
●ꢀ
胃泌素
‑
17s不增加超过参考值（3pmol/l）因此基于以上，胃泌素
‑
17检测仅仅不能区分萎缩性胃窦炎和萎缩性泛胃炎间的状态，因为在这两者中基于萎缩的胃窦，结果是相似的。从现有技术已知gastropanel
®
将这两种情况区分开，因为它直接用生物标志物pgi和pgii测量胃体的活性。但是，胃泌素
‑
17直接测量胃窦的活性和间接测量胃体的活性（不存在生物标志物pgi和pgii的情况下），因而提供更便宜的检测和更简单的分析。
28.因此，依据一个实施方案，依据本发明的胃泌素
‑
17检查直接测量胃窦粘膜的活性。此外，该检查基于胃窦和胃体之间的生理正反馈和负反馈机制给出关于胃体的活性的间接信息。增加的hpab值（30eiu以上）通常指示幽门螺杆菌感染。
29.胃泌素
‑
17检查结果及其解释
将胃泌素
‑
17检查结果用定制的gastrosoft程序进行解释，该程序直接将检测结果归类至先前提及的分类之一。另外，最终的诊断需要来自医疗人员的输出，因为对于通过胃泌素
‑
17检查获得的部分结果存在超过一种临床诊断选项。
30.1) hpab水平正常和g
‑
17b正常：
●ꢀ
1.1. 健康的胃粘膜2) 增加的hpab水平和正常或增加的g
‑
17b：
●ꢀ
2.1. 胃窦中浅表性hp
‑
感染
●ꢀ
2.2. 胃体中浅表性hp
‑
感染3) 增加的或正常的hpab水平和增加的g
‑
17b:
●ꢀ
3.1. 萎缩性胃体炎（无酸胃、hp 或hp
‑
）
●ꢀ
3.2. ppi
‑
药物疗法(无酸/低酸胃）(hp
‑
)4) 增加的hpab和低g
‑
17b：
●ꢀ
4.1. 在胃体中高酸分泌（负反馈）
●ꢀ
4.2. 萎缩性胃窦炎（g细胞缺失）
●ꢀ
4.3. 萎缩性泛胃炎（胃窦和胃体都萎缩）5) 增加的hpab水平以及低的g
‑
17s分泌:
●ꢀ
5.1.萎缩性胃窦炎（g细胞缺失）
●ꢀ
5.2.萎缩性泛胃炎（胃窦和胃体都萎缩）诊断后续措施因为在某些情况（以上选项2.1
‑
5.2）中，胃泌素
‑
17检查结果可涉及不止一种实际临床情况，需要进行少量简单的后续措施以便终止于最后的诊断：选项2:
●
该差异在临床上并不显著，因而hp
‑
根除治疗在两种情况下都是充足的措施。
31.选项3：
●
从既往病症信息中询问ppi药物疗法，如果有必要应该阐明哪些区分情况3.1和3.2。
32.●ꢀ
hp根除治疗（成功）根除感染，g
‑
17变为正常，从而证实情况2.1。
33.选项4:
●
低的g
‑
17b通过进行g
‑
17s而确认，籍此低的值确定为情况4.2。
34.●
备选地，试验1
‑
2周的ppi药物疗法，如果g
‑
17恢复正常，将情况4.3和4.3排除，籍此证实为情况4.1。
35.选项5:
●
仅用胃泌素
‑
17检查进行区分是不可能的。
36.●
进行gastropanel
‑
检测，证实或排除情况5.2。
37.●
进行胃镜检查，用活检证实诊断。
38.胃窦萎缩和高酸分泌.胃泌素
‑
17检查通常对禁食血浆样本实施（例如在22中）。如果患有幽门螺杆菌感染和低g
‑
17的患者不想进行侵入性胃镜检查，可通过测定血浆中蛋白刺激的g
‑
17的浓度外加禁食胃泌素
‑
17检查确认或排除胃窦的萎缩性胃炎。在胃窦萎缩的情况下，g
‑
17的禁食水
平因缺乏g细胞而低，并且蛋白刺激不能提高g
‑
17的水平。胃酸进而抑制g
‑
17的分泌，并且在仅高胃内酸度的情况下，蛋白刺激明显提高g
‑
17的血浆水平（胃窦中g细胞群体是正常的）。因此，将胃窦中具有萎缩性胃炎的患者和其g
‑
17禁食浓度低完全由高酸分泌引起的那些患者区分开是有可能的。
39.在通常情况下，如果胃窦没有萎缩，蛋白刺激将血液中的g
‑
17的水平提高到超过7.0 pmol/l。如果蛋白刺激的g
‑
17浓度比3.0pmol/l少，且该患者患有幽门螺杆菌感染，则很可能该患者患有胃窦粘膜的萎缩性胃炎。低g
‑
17、胃窦萎缩和高酸分泌之间的关系通过周知的胃窦和胃体间的生理反馈机制进行解释。不患有幽门螺杆菌感染且g
‑
17禁食值低于2.0pmol/l以及蛋白刺激后g
‑
17水平提高的患者，可能处于胃食管反流疾病（gerd）的严重并发症（侵蚀性食道炎和巴雷特食道）的风险中。如果g
‑
17的禁食水平为1.0pmol/l或更低，这种风险明显更有可能。
40.胃泌素
‑
17检查直接测量胃窦粘膜的活性和优选结构，并给出关于胃体活性（和结构）的间接信息。这归因于胃体和胃窦之间的生理学正反馈和负反馈机制。从现有技术（gastropanel
®
）已知胃体的活性（胃蛋白酶原i(pgi)和胃蛋白酶原ii（pgii）的分泌）是与粘膜的特定细胞的数量直接相关的。因此，胃体的活性也说明胃体的结构，因而与gastropanel
®
检测中一样。胃泌素
‑
17检查和gastropanel
®
检测之间的区别在于后者直接测量幽门螺杆菌抗体（hpab）、胃泌素
‑
17、pgi、pgii和pgi/pgii比率，而胃泌素
‑
17检查仅直接测量胃泌素
‑
17水平和任选的hpab水平，因此基于由研究人员检测的和本说明书早先描述的生物标志物的水平，提供更简单的分析。
41.因此，g
‑
17的检测和随后的胃窦萎缩性胃炎的早期诊断提供了找出处于胃窦中胃癌的显著风险中的患者的可能性，提供了用于描绘处于消化性溃疡疾病特定风险中的对象的工具，并使得能够描绘处于胃癌最高风险中的患者，即那些在胃窦和胃体两者中患有扩展且严重的萎缩性胃炎的患者。
42.胃癌和消化性溃疡疾病的风险在胃窦中具有中等的或严重的萎缩性胃炎（低g
‑
17和幽门螺杆菌iga&igg抗体）的人患胃癌的风险是健康的人的18倍。在胃体中具有中等的或严重的萎缩性胃炎的人患胃癌的风险“仅”是健康的人的5倍。如果在胃窦和胃体中都患有中等的或严重的萎缩性胃炎，癌症的风险是90倍高（8）。由于胃癌的风险，这一信息尤其助于认识到检测g
‑
17是多么极端重要（安全、道德且节约成本；根据本领域定律(lege artis)）。
43.g
‑
17也是消化性溃疡疾病风险的生物标志物。出血性消化性溃疡是消化性溃疡疾病的严重并发症，因nsaid药物疗法的使用而日益增多，每年在芬兰（人口520万）夺走200
‑
300个人的生命。相比之下，每年大约400
‑
600人死于晚期的胃癌。通过胃泌素
‑
17检查正确地诊断处于消化性溃疡疾病风险中的人将使人免遭不必要的并发症，甚至免遭死亡。另外，可想得到的是在芬兰用胃泌素
‑
17检查筛查45岁以上的人每年将使得250
‑
300人免遭由胃癌引起的不必要的死亡（患者可在可治愈阶段被查出）（9）。
44.ppi药物疗法前的胃泌素
‑
17检查胃泌素
‑
17检查可应用于且适用于在ppi药物疗法之前使用，以确定患者并没患有萎缩性胃炎和胃酸过少或甚至胃酸缺乏胃。另外，ppi治疗能缓解，并因而掩盖诸如胃癌和出血性消化性溃疡等严重疾病的症状，从而可耽误恰当的诊断和治疗。
45.由胃体萎缩和ppi引起的胃酸过少由胃体萎缩和ppi引起的胃酸过少也让人容易染上来自口腔或下肠道的微生物对胃的定殖。在形成最均衡的膳食部分的碳水化合物的消耗过程中，定殖的口腔细菌可通过在胃中发酵引起致癌的乙醛的产生。胃的胃酸过少同胃癌强烈增加的风险相关联(24
‑
25)。由萎缩性胃炎和长期ppi治疗引起的钙的肠吸收的减少易招致例如骨质疏松和髋骨折的风险（26）。另外，长久以来就知道诸如萎缩性胃炎和部分胃切除术等胃酸过少状态是产生缺铁性贫血的原因（27）。
46.维生素b12的缺乏未诊断出的萎缩性胃炎常常引起维生素b12的缺乏，这种缺乏似乎影响高达10%的老年人口（16）。维生素b12的缺乏被认为与痴呆、抑郁和外周神经病的发展相关。这种缺乏在所有的组织和细胞中升高被看作是动脉粥样硬化、心脏病发作和中风的独立风险因子的同型半胱氨酸的浓度。如果在早期检测到并治疗，维生素b12的缺乏和其成因是可逆的，但不幸的是，这是极少的情况。
47.总结当胃泌素
‑
17检查指示胃粘膜健康时，消化不良症状常常由功能性消化不良或不涉及胃粘膜的另一种疾病引起。胃泌素
‑
17检查可用于将真正需要胃镜检查的患者同那些并不迫切需要胃镜检查的患者区分开。通过这种方式使将有限的内窥镜资源节约并合理化用于更重要的目的成为可能。差不多50%的消化不良症状可能是结肠起源的，尤其在老年人口中。
48.另外，考虑到患有萎缩性胃炎和相关风险（胃癌、消化性溃疡疾病以及维生素b12、铁、锌和钙的缺乏）的患者常常没有症状，对45岁以上的全部人口进行胃泌素
‑
17筛查将有助于查出需要胃镜检查的个体。虽然可实施此，而在需要胃镜检查的总数上相对于当前状况具有很少或不明显的变化，但它会在早期检测和治疗严重疾病方面产生重大改进。除了诊断幽门螺杆菌和萎缩性胃炎外，胃泌素
‑
17检查的结果还可用于评估患者对ppi治疗的适宜性和需求及gerd并发症的风险。
49.用胃泌素
‑
17检查取代幽门螺杆菌
13
c
‑
尿素呼吸检测和粪便抗原检测上面所陈述的事实强调了为什么消化不良和幽门螺杆菌患者不应该通过
13
c
‑
尿素呼吸检测或粪便抗原检测进行检测，即使他们包括于目前的“检测和治疗”策略。它们仅检测幽门螺杆菌感染但不检测其他东西，可能甚至在对正在进行的幽门螺杆菌检测的正确诊断中不可靠(1
‑
3)。如果患者患有萎缩性胃炎、malt淋巴瘤或出血性消化性溃疡疾病，或如果患者当前在接受抗生素或ppi，则
13
c
‑
尿素呼吸检测和粪便抗原检测给出40
ꢀ–ꢀ
50 %的假阴性结果(28
‑
34)。这些是其中可靠的幽门螺杆菌检测和治疗特别重要的情形。幽门螺杆菌iga & igg抗体检测组合不具有这些类型的假阴性结果。
50.另外，存在将幽门螺杆菌iga & igg抗体检测用于幽门螺杆菌检测的另一原因(37,38)：“几乎所有被感染的个体（>90%）都展示出幽门螺杆菌特异性igg抗体。这些个体的大多数（大约70%）也展示出iga抗体。大约7%的感染个体对iga抗体呈现阳性但对igg抗体呈现阴性；这种异常响应的原因仍不清楚。”通过参考pasechnikov教授等人（14）的研究和科学文献，得出以下结论：“对我们自己研究结果和文献数据的分析让我们得出结论：“检测和治疗”策略的严重医学和道德问
题可简单且经济地通过用gastropanel
®
检查取代其
13
c
‑
尿素呼吸检测或粪便抗原检测而修正。这同样适用于胃泌素
‑
17检查。talley等人(2004)指出在诸如瑞典和美国等很多国家，单独的“检测和治疗”策略并不被认为是足够的(37)。“检测和治疗”策略的幽门螺杆菌检测没有查出萎缩性胃炎和诸如胃癌和癌前损伤等相关风险，其应该通过胃镜检查和活检标本检查确认并成功治疗。因此，胃泌素
‑
17&胃镜检查和活检标本检查揭示具有癌前损伤和早期胃癌的患者，从而使人们免于遭受由胃癌引起的不必要死亡。”(1
‑
3)。
51.胃泌素
‑
17检查帮助避免治疗事故及其后果使用
13
c
‑
尿素呼吸检测或粪便抗原检测耽误正确的诊断和治疗，可导致治疗事故、甚至由例如错误诊断的胃癌和出血性消化性溃疡引起的不必要的死亡。另外，使用不准确的甚至误导人的检测导致医疗保健、社会保障、保险公司、雇主及患者自身不必要的花费。现在，当gastropanel
®
和胃泌素
‑
17检查可利用时，在对患有消化不良、幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎及其相关风险（胃癌、消化性溃疡疾病和维生素b12、铁、锌和钙的缺乏）的患者的诊断和治疗中放弃旧的检测（
13
c
‑
尿素呼吸检测或粪便抗原检测）是合理的且道德的。
52.意见领袖、实验室及医生具有勿容质疑的权威和责任去推荐、提议和使用可利用的最有可行性的检查和治疗。现今，在胃粘膜的正确且全面的、安全且道德的检查中仅有3种可用选择。它们是：1) 胃镜检查和活检样本的组织学检查2) gastropanel
®
检查和3) 胃泌素
‑
17检查。
53.在初级护理和健康筛查中特别是当内窥镜资源不足时，尤其优选胃泌素
‑
17检查。当胃泌素
‑
17检查和胃镜检查相比较时，依据少量活检标本并不总能作出精确的诊断。在患有萎缩性胃炎的患者中，尽管
13
c
‑
尿素呼吸检测和组织学结果为阴性，阳性的血清学(幽门螺杆菌iga & igg抗体)结果可指示正在进行的幽门螺杆菌感染(31
‑
34)。此外，两个病理学家的组织学诊断可能分歧。组织学的质量严重依赖于胃肠病学家和病理学家的经验和能力。
54.由于在血液中测定的生物标志物给出与检测它们的人无关的关于胃粘膜的功能和结构的客观信息，胃泌素
‑
17检查与这些问题无关。当这些生物标志物存在警报变化时，胃泌素
‑
17检查后必须接着进行仔细的胃镜检查。在这种情况下，通过胃泌素
‑
17提供的信息非常有用。胃泌素
‑
17检查防止了不必要的胃镜检查并帮助将稀缺的内窥镜资源适当地、尤其地靶定用于结肠直肠癌筛查。50岁或更高的消化不良的、其胃粘膜经查明健康的患者，应该求助于结肠镜检查，因为差不多一半的胃痛和胃病可为结肠相关的。
55.在医药中，显然好的诊断和恰当的治疗携手并进。企业界和食品及药物管理局（fda）监管者们通过支持新药与诊断法开发的共同开发而愈加将此观点构筑于产品开发中。这种新开发和胃泌素
‑
17诊断法同gerd的ppi治疗以及同幽门螺杆菌感染的抗生素和ppi治疗的组合将促进安全、道德且节约成本的、基于证据的预防性医药。
56.管理机构应该要求在报销gerd的任何ppi治疗费用前进行胃泌素
‑
17检查。另外，通过胃泌素
‑
17检查或专业地实施的胃镜检查和活检标本检查（胃镜检查）进行的幽门螺杆菌感染及相关风险的可靠诊断应该是报销幽门螺杆菌根除治疗费用的基础。
57.这种用于发展安全、道德且节约成本的基于证据的预防性医药的引导和贡献将实质上地减少医疗保健的开销，并预防疾病，提升健康，甚至避免例如由胃癌和出血性消化性溃疡引起的不必要的死亡。
58.胃镜检测已是应用于安全地筛查和诊断消化不良、萎缩性胃炎和胃癌（全球癌症相关死亡的第二最普遍的原因）的唯一方法。在评估萎缩性胃炎和胃癌的风险后，研究人员已得出这样的结论：胃泌素
‑
17和幽门螺杆菌抗体可有效地应用于筛查消化不良、萎缩性胃炎和胃癌(9,11
‑
14,19
‑
21,39,40)。
59.目前，萎缩性胃炎和相关风险（胃癌、消化性溃疡疾病、维生素b12、铁、锌和钙的缺乏）的筛查被认为是45岁及更年长的人的护理标准。它的疏忽可能是由治疗事故引起的诉讼的常见原因，在针对50岁或更高年龄的人的结肠直肠癌筛查的疏忽的情况下其已被认为是治疗事故(41)。
60.参考文献和相关出版物(1)http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/press.html(2)http://www.yourhealthbase.com/database/rulcer_drugs.htm(3)http://www.gastropanel.net(4)borch k, axelsson k, halgreen h, damkjaer nielsen m, ledin t, szesci pb. 胃蛋白酶原a与胃蛋白酶原c的比率：针对萎缩性胃炎的灵敏检测（the ratio of pepsinogen a to pepsinogen c: a sensitive test for atrophic gastritis）. scan j gastroenterol 1989: 24: 870
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‑
telomere antibodies in systemic lupus erythematosus: a new elisa test for anti
‑
dna with potential pathogenic implications)。
‑
17作为具有增加的数种相关后发病风险的萎缩性胃炎的生物标志物的用途
1.本技术是与母案发明名称相同的分案申请，母案的中国申请号是201410548436.4，申请日是2014年10月16日。
2.背景信息本发明涉及胃泌素
‑
17作为用于制造检测剂的生物标志物的用途，该检测剂被用于筛查无症状的对象或检查那些具有消化不良症状的对象，意图揭示健康的胃粘膜或具有许多相关后发病的消化性溃疡或萎缩性胃炎风险增加的病况。任选地，该检测剂也测量幽门螺杆菌(helicobacter pylori)抗体的水平。
3.幽门螺杆菌是寄居于邻近胃粘膜的表面上皮细胞的粘液中和细胞间隙中的螺旋形革兰氏阴性细菌。该细菌显然通过口从一个人向另一个人转移。该细菌对胃粘膜的影响为炎症反应，其由各种各样的炎症介质物质介导。如果不根除，急性幽门螺杆菌感染保留持久，引发慢性胃炎。由于幽门螺杆菌感染和慢性胃炎紧密相关，已经证实这种细菌感染是胃癌发展过程中的致病因素之一。在早期阶段根除幽门螺杆菌感染可防止萎缩性胃炎的发展并从而降低胃癌的风险（us 6,696,262）。
4.据估计所有胃癌（gc）病例的50%通过自幽门螺杆菌（hp）相关胃炎进展至粘膜萎缩、肠化生(im)、发育异常、至侵袭性腺癌的“correa级联”发展而来。将萎缩性胃炎（ag）和im作为癌前病况的观念是以证明在患有ag的患者中gc的风险显著增加的长期前瞻性群组研究为基础的，ag目前被认为是单一的最强效的独立gc风险因子。带有活检的胃镜检查是历史悠久的用于诊断和分级这些胃的癌前损伤（最近被who重新分类为上皮内瘤形成（ien），以规避以往分类的令人不满意的评判间一致性）的方法。近来，基于elisa的测定（gastropanel
®
）被设计用于测量以下四种胃特异性生物标志物的血清浓度：胃蛋白酶原i (pgi)和ii (pgii)、胃泌素
‑
17 (g
‑
17)和hp igg抗体(igg
‑
hp)，使之成为第一种用于测定处于gc风险中的对象（即那些患有ag和/或hp的对象）的非侵入性诊断工具。
5.如正在叙述的，萎缩性胃炎（ag）是与胃癌显著增加的风险相关的疾病，是迄今为止已知的单一的最重要的胃癌（gc）的前兆病况。另一方面，幽门螺旋菌感染在胃炎及随后的ag发展过程中是最重要的病原体。在胃窦(antrum)中的ag和幽门螺杆菌感染可导致gc和消化性溃疡疾病。众所周知在胃体(corpus)中少数ag病例由自身免疫机制发展形成。gc的风险在遭受严重胃体粘膜萎缩的患者中是其健康的对应者的4
‑
5倍高。这种风险在胃窦患有严重萎缩的患者中是健康的对象的18倍高，当在胃窦和胃体中都存在严重萎缩（即患有严重全胃萎缩(panatrophy)）时这种风险将增加到高达90倍。
6.幽门螺杆菌感染通常始于胃窦并首先引起急性浅表性hp胃炎。该感染引起在血清中的hp抗体（hpab）滴度水平升高，作为急性炎症的结果常常也上调胃泌素
‑
17的水平。如果hp感染保持不治疗，它还渐渐地影响胃体粘膜，结果患上浅表性和慢性hp胃炎。如果不加以治疗，所述hp胃炎变为慢性的并引起粘膜萎缩，这种萎缩可逐步地涉及胃窦或胃体或者两者。
7.除幽门螺杆菌感染之外，萎缩性胃炎还能通过复杂的自身免疫机制发展。因此，患
有幽门螺杆菌感染或自身免疫疾病的患者处于增加的萎缩性胃炎风险下，萎缩性胃炎带来增加的胃癌和食道癌及几种其他病症（例如与维生素b12、锌、铁和钙的缺乏以及一些药物的吸收不良相关的疾病）的风险。
8.ag和gc的流行程度随年龄增加而升高，且两种疾病的风险在年龄>45岁的对象中为最高。老年人中gc的大部分为通过ag至gc次序发展得来的肠亚型。由于老年人中的高癌症风险，目前一致建议推荐对所有消化不良的老年人以及那些45（50）岁以上的人进行内窥镜检查。
9.依据目前的临床实践，胃检查的常规程序包括胃镜检查，该检查是一种让大多数对象感到不舒服的入侵性诊断工具。因此，需要简单的、非侵入性的诊断工具，其是快速实施且节约成本的检测剂，以检测处于消化性溃疡疾病、萎缩性胃炎及其所有可能后果的增加的风险中的对象。
发明概要
10.本发明的目的在于至少解决现有技术的一些问题。具体而言，本发明的目的在于提供用于筛查无症状的对象或检查具有指示萎缩性胃炎的症状和/或生物标志物的对象的方法和检测剂。
11.此外，本发明的目的在于提供用于在有症状或无症状对象中揭示高胃酸分泌量从而降低如消化性溃疡疾病、胃癌和食道癌的风险的可靠的诊断。
12.更确切地说，依据本发明的用途主要特征在于，权利要求1的特征部分中所陈述的内容。
13.接下来，本发明通过本发明的以下详细说明和实施方案进行更透彻地描述。
14.本发明的详细的说明和实施方案本发明涉及胃泌素
‑
17作为用于筛查无症状对象和检查具有症状的对象以便查出健康的对象和因幽门螺杆菌感染或自身免疫疾病患有萎缩性胃炎的对象的生物标志物的用途。可通过测量幽门螺杆菌抗体的水平揭示幽门螺杆菌的感染。
15.生物标志物胃泌素
‑
17 (p
‑
g
‑
17)提供了用简单的验血诊断胃窦的萎缩性胃炎的独特机会。p
‑
g
‑
17是胃肠道最重要的肽类激素之一，在多种功能中发挥作用。g
‑
17由胃窦中的胃泌素细胞（g细胞）专有地分泌，代表循环中总胃泌素浓度的一部分。总胃泌素中的g
‑
17部分可通过胃泌素
‑
17高级elisa检测试剂盒(gastrin
‑
17 advanced elisa test kit)(biohit目录号601 035)高特异性地进行测量。
16.当休眠时，胃窦中的g
‑
细胞仅分泌少量的g
‑
17激素。在生理学蛋白刺激（“肉排刺激”或蛋白刺激）后，或当胃中酸分泌减少、低或没有时，达到最大分泌。由于胃窦萎缩（即，腺缺失），g
‑
细胞的数量减少，从而基础的和餐后的胃泌素的分泌都降低。
17.p
‑
g
‑
17 elisa方法特异性针对“酰胺化”g
‑
17分子。g
‑
17肽是胃泌素/缩胆囊肽家族的最重要的成员，它调节上胃肠道的生理机能。这种肽是生物活性最强的胃泌素肽，以生物活性第二强的胃泌素g
‑
34的6倍高的效力刺激胃酸分泌。g
‑
17特异性检测允许在没有背景噪音和与g
‑
34肽或同样源自不同于g
‑
细胞的来源的其它胃泌素片段的交叉反应情况下，评估胃窦g
‑
细胞的数量和功能。g
‑
17单克隆抗体也适合于福尔马林固定的石蜡包埋的样本的ihc分析。作为参考，目前在大多数医院的实验室中使用的胃泌素测定法测量总的胃泌素
（即所有生物活性胃泌素肽）的水平。
18.如所知道的，幽门螺杆菌感染是引起慢性胃炎的最重要的原因。另一个众所周知的引起胃炎和严重的ag(萎缩性胃炎)的原因是自身免疫机制，其也可以被幽门螺杆菌感染激活。幽门螺杆菌的elisa检测通常用血浆样本实施。该检测基于使用吸附于微板上的纯化的幽门螺杆菌抗原和用辣根过氧化物酶(hrp)标记的检测抗体进行的酶免疫测定技术。
19.胃泌素
‑
17检查和相关生物标志物基于通过胃镜检查和活检标本检查进行的对比研究，已证实该创新的生物标志物检测剂胃泌素
‑
17（g
‑
17）和必要时幽门螺杆菌iga和igg抗体彼此互补以便形成诊断组。幽门螺杆菌iga和igg抗体是幽门螺杆菌感染的标志物，在禁食血样中通常测得的g
‑
17的水平是胃窦粘膜的功能和结构的标志物。将定制的gastrosoft计算机程序用于胃泌素
‑
17检查结果的解释。为获得全部益处，重要的是要注意从相同血液（血浆）样本中测定胃泌素
‑
17生物标志物作为小组(panel)，任选应用gastrosoft以帮助解释结果。
20.胃泌素
‑
17检查意图用于安全、道德且节约成本地诊断和筛查消化不良、幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎及相关风险(10
‑
21)。这些风险包括胃和食道癌、消化性溃疡疾病和维生素b12、铁、锌和钙的缺乏。胃泌素
‑
17也有助于评估胃食管反流疾病(gerd)及其并发症的发展，例如侵蚀性食道炎和巴雷特(barrett)食道，其可导致食道癌。胃泌素
‑
17适合于诊断萎缩性胃炎以及适于指示引起萎缩性胃炎的原因。如果基于g
‑
17水平被诊断出患有萎缩性胃炎的患者并不患有且从未患有幽门螺杆菌感染（幽门螺杆菌iga和igg抗体检测和既往病史），萎缩性胃炎很可能由自身免疫疾病所引起。
21.通过胃泌素
‑
17检查进行的胃窦粘膜的功能和结构的评估极其重要，原因是萎缩性胃炎在多数情况下始于尾区胃（胃窦和其角），从此处它可向上延伸至胃体。低g
‑
17和幽门螺杆菌iga和igg的抗体是胃窦萎缩性胃炎的生物标志物。具有幽门螺杆菌感染和低g
‑
17的患者患有萎缩性的胃窦炎和/或特征为高酸分泌量和消化性溃疡疾病的高风险的所谓支配性胃窦炎(antral predominant gastritis)。由于胃窦中癌前损伤或早期癌症的增加的风险，这些患者应该进行胃镜检查和活检样本检测。这些患者也可能处于发生gerd(胃食管反流疾病)及其并发症（巴雷特食道和食道癌）的增加风险中。
22.术语“生物标志物”在本文中意指在生物体的生物化学过程、化合物或细胞器中发生的可测量的变化。引起这样的变化的原因可能是例如诸如幽门螺杆菌感染或萎缩性胃炎等疾病。
23.依据本发明的一个优选实施方案，将胃泌素
‑
17作为生物标志物用于制造用于筛查无症状的对象（即，人）或检查具有指示幽门螺杆菌感染和/或萎缩性胃炎的症状和/或生物标志物的对象的方法中的检测剂。该方法优选包括从生物样本（优选为采集自所述对象的血液、血浆或血清样本）中定量测量胃泌素
‑
17的浓度（基础的和/或刺激的），并将获得的值与指示健康胃粘膜的预定参考范围相比较。从所述生物样本中定量测量幽门螺杆菌抗体（hpab）的水平也可能是有益的。此外，该方法优选包括定量测量选自选项a)
‑
e)的浓度和水平：a) 胃泌素
‑
17b(基础的)或/和胃泌素
‑
17s(刺激的)；b) 胃泌素
‑
17b和幽门螺杆菌igg；c) 胃泌素
‑
17b、幽门螺杆菌igg和iga；
d) 胃泌素
‑
17b、胃泌素
‑
17s和幽门螺杆菌igg；e) 胃泌素
‑
17b、胃泌素
‑
17s、幽门螺杆菌igg和iga。
24.依据本发明的另一实施方案，将所述胃泌素
‑
17和幽门螺杆菌抗体用作生物标志物用于揭示高胃酸分泌量和随之发生的消化性溃疡疾病的风险。另外，胃泌素
‑
17和幽门螺杆菌抗体优选用于在有症状或无症状的对象中降低消化性溃疡疾病和/或胃癌和/或gerd（胃食管反流疾病）及其并发症：巴雷特食道和食道癌的风险。
25.基于本发明的结果，如果所述样本中胃泌素
‑
17的浓度接近于参考范围的下限或低于参考范围或者接近于参考范围的上限或高于参考范围，该检查就指示萎缩性胃炎。
26.接下来，更透彻地描述了基于来自胃泌素
‑
17检查的结果的诊断分类。
27.基于胃泌素
‑
17检查的诊断分类和结果及其典型值不具有指示自身免疫疾病的症状和/或生物标志物的对象，即健康胃粘膜：
●ꢀ
hp抗体水平（hpab）阴性（<30eiu）
●ꢀ
胃泌素
‑
17b(禁食):1
‑
7 pmol/l
●ꢀ
胃泌素
‑
17s(刺激的):3
‑
30 pmol/l非萎缩性(hp)胃窦炎：
●ꢀ
增加的hpab水平（>30eiu）
●ꢀ
胃泌素
‑
17b正常(1
‑
7 pmol/l)或增加(因感染)萎缩性胃窦炎：
●ꢀ
增加的hpab水平（>30eiu）
●ꢀ
胃泌素
‑
17b低（<1pmol/l）
●ꢀ
胃泌素
‑
17s低，不增加超过参考值（3pmol/l）萎缩性胃体炎(atrophic corpus gastritis)：
●ꢀ
增加的或正常的hpab水平(<30eiu，hp可缺失)
●ꢀ
胃泌素
‑
17b增加(>7pmol/l)(来自无酸的胃体的反馈)
●ꢀ
胃泌素
‑
17s非必需萎缩性泛胃炎(pangastritis)（胃窦和胃体两者）：
●ꢀ
增加的或正常的hpab水平(<30eiu，hp可缺失)
●ꢀ
胃泌素
‑
17b低（<1pmol/l）
●ꢀ
胃泌素
‑
17s不增加超过参考值（3pmol/l）因此基于以上，胃泌素
‑
17检测仅仅不能区分萎缩性胃窦炎和萎缩性泛胃炎间的状态，因为在这两者中基于萎缩的胃窦，结果是相似的。从现有技术已知gastropanel
®
将这两种情况区分开，因为它直接用生物标志物pgi和pgii测量胃体的活性。但是，胃泌素
‑
17直接测量胃窦的活性和间接测量胃体的活性（不存在生物标志物pgi和pgii的情况下），因而提供更便宜的检测和更简单的分析。
28.因此，依据一个实施方案，依据本发明的胃泌素
‑
17检查直接测量胃窦粘膜的活性。此外，该检查基于胃窦和胃体之间的生理正反馈和负反馈机制给出关于胃体的活性的间接信息。增加的hpab值（30eiu以上）通常指示幽门螺杆菌感染。
29.胃泌素
‑
17检查结果及其解释
将胃泌素
‑
17检查结果用定制的gastrosoft程序进行解释，该程序直接将检测结果归类至先前提及的分类之一。另外，最终的诊断需要来自医疗人员的输出，因为对于通过胃泌素
‑
17检查获得的部分结果存在超过一种临床诊断选项。
30.1) hpab水平正常和g
‑
17b正常：
●ꢀ
1.1. 健康的胃粘膜2) 增加的hpab水平和正常或增加的g
‑
17b：
●ꢀ
2.1. 胃窦中浅表性hp
‑
感染
●ꢀ
2.2. 胃体中浅表性hp
‑
感染3) 增加的或正常的hpab水平和增加的g
‑
17b:
●ꢀ
3.1. 萎缩性胃体炎（无酸胃、hp 或hp
‑
）
●ꢀ
3.2. ppi
‑
药物疗法(无酸/低酸胃）(hp
‑
)4) 增加的hpab和低g
‑
17b：
●ꢀ
4.1. 在胃体中高酸分泌（负反馈）
●ꢀ
4.2. 萎缩性胃窦炎（g细胞缺失）
●ꢀ
4.3. 萎缩性泛胃炎（胃窦和胃体都萎缩）5) 增加的hpab水平以及低的g
‑
17s分泌:
●ꢀ
5.1.萎缩性胃窦炎（g细胞缺失）
●ꢀ
5.2.萎缩性泛胃炎（胃窦和胃体都萎缩）诊断后续措施因为在某些情况（以上选项2.1
‑
5.2）中，胃泌素
‑
17检查结果可涉及不止一种实际临床情况，需要进行少量简单的后续措施以便终止于最后的诊断：选项2:
●
该差异在临床上并不显著，因而hp
‑
根除治疗在两种情况下都是充足的措施。
31.选项3：
●
从既往病症信息中询问ppi药物疗法，如果有必要应该阐明哪些区分情况3.1和3.2。
32.●ꢀ
hp根除治疗（成功）根除感染，g
‑
17变为正常，从而证实情况2.1。
33.选项4:
●
低的g
‑
17b通过进行g
‑
17s而确认，籍此低的值确定为情况4.2。
34.●
备选地，试验1
‑
2周的ppi药物疗法，如果g
‑
17恢复正常，将情况4.3和4.3排除，籍此证实为情况4.1。
35.选项5:
●
仅用胃泌素
‑
17检查进行区分是不可能的。
36.●
进行gastropanel
‑
检测，证实或排除情况5.2。
37.●
进行胃镜检查，用活检证实诊断。
38.胃窦萎缩和高酸分泌.胃泌素
‑
17检查通常对禁食血浆样本实施（例如在22中）。如果患有幽门螺杆菌感染和低g
‑
17的患者不想进行侵入性胃镜检查，可通过测定血浆中蛋白刺激的g
‑
17的浓度外加禁食胃泌素
‑
17检查确认或排除胃窦的萎缩性胃炎。在胃窦萎缩的情况下，g
‑
17的禁食水
平因缺乏g细胞而低，并且蛋白刺激不能提高g
‑
17的水平。胃酸进而抑制g
‑
17的分泌，并且在仅高胃内酸度的情况下，蛋白刺激明显提高g
‑
17的血浆水平（胃窦中g细胞群体是正常的）。因此，将胃窦中具有萎缩性胃炎的患者和其g
‑
17禁食浓度低完全由高酸分泌引起的那些患者区分开是有可能的。
39.在通常情况下，如果胃窦没有萎缩，蛋白刺激将血液中的g
‑
17的水平提高到超过7.0 pmol/l。如果蛋白刺激的g
‑
17浓度比3.0pmol/l少，且该患者患有幽门螺杆菌感染，则很可能该患者患有胃窦粘膜的萎缩性胃炎。低g
‑
17、胃窦萎缩和高酸分泌之间的关系通过周知的胃窦和胃体间的生理反馈机制进行解释。不患有幽门螺杆菌感染且g
‑
17禁食值低于2.0pmol/l以及蛋白刺激后g
‑
17水平提高的患者，可能处于胃食管反流疾病（gerd）的严重并发症（侵蚀性食道炎和巴雷特食道）的风险中。如果g
‑
17的禁食水平为1.0pmol/l或更低，这种风险明显更有可能。
40.胃泌素
‑
17检查直接测量胃窦粘膜的活性和优选结构，并给出关于胃体活性（和结构）的间接信息。这归因于胃体和胃窦之间的生理学正反馈和负反馈机制。从现有技术（gastropanel
®
）已知胃体的活性（胃蛋白酶原i(pgi)和胃蛋白酶原ii（pgii）的分泌）是与粘膜的特定细胞的数量直接相关的。因此，胃体的活性也说明胃体的结构，因而与gastropanel
®
检测中一样。胃泌素
‑
17检查和gastropanel
®
检测之间的区别在于后者直接测量幽门螺杆菌抗体（hpab）、胃泌素
‑
17、pgi、pgii和pgi/pgii比率，而胃泌素
‑
17检查仅直接测量胃泌素
‑
17水平和任选的hpab水平，因此基于由研究人员检测的和本说明书早先描述的生物标志物的水平，提供更简单的分析。
41.因此，g
‑
17的检测和随后的胃窦萎缩性胃炎的早期诊断提供了找出处于胃窦中胃癌的显著风险中的患者的可能性，提供了用于描绘处于消化性溃疡疾病特定风险中的对象的工具，并使得能够描绘处于胃癌最高风险中的患者，即那些在胃窦和胃体两者中患有扩展且严重的萎缩性胃炎的患者。
42.胃癌和消化性溃疡疾病的风险在胃窦中具有中等的或严重的萎缩性胃炎（低g
‑
17和幽门螺杆菌iga&igg抗体）的人患胃癌的风险是健康的人的18倍。在胃体中具有中等的或严重的萎缩性胃炎的人患胃癌的风险“仅”是健康的人的5倍。如果在胃窦和胃体中都患有中等的或严重的萎缩性胃炎，癌症的风险是90倍高（8）。由于胃癌的风险，这一信息尤其助于认识到检测g
‑
17是多么极端重要（安全、道德且节约成本；根据本领域定律(lege artis)）。
43.g
‑
17也是消化性溃疡疾病风险的生物标志物。出血性消化性溃疡是消化性溃疡疾病的严重并发症，因nsaid药物疗法的使用而日益增多，每年在芬兰（人口520万）夺走200
‑
300个人的生命。相比之下，每年大约400
‑
600人死于晚期的胃癌。通过胃泌素
‑
17检查正确地诊断处于消化性溃疡疾病风险中的人将使人免遭不必要的并发症，甚至免遭死亡。另外，可想得到的是在芬兰用胃泌素
‑
17检查筛查45岁以上的人每年将使得250
‑
300人免遭由胃癌引起的不必要的死亡（患者可在可治愈阶段被查出）（9）。
44.ppi药物疗法前的胃泌素
‑
17检查胃泌素
‑
17检查可应用于且适用于在ppi药物疗法之前使用，以确定患者并没患有萎缩性胃炎和胃酸过少或甚至胃酸缺乏胃。另外，ppi治疗能缓解，并因而掩盖诸如胃癌和出血性消化性溃疡等严重疾病的症状，从而可耽误恰当的诊断和治疗。
45.由胃体萎缩和ppi引起的胃酸过少由胃体萎缩和ppi引起的胃酸过少也让人容易染上来自口腔或下肠道的微生物对胃的定殖。在形成最均衡的膳食部分的碳水化合物的消耗过程中，定殖的口腔细菌可通过在胃中发酵引起致癌的乙醛的产生。胃的胃酸过少同胃癌强烈增加的风险相关联(24
‑
25)。由萎缩性胃炎和长期ppi治疗引起的钙的肠吸收的减少易招致例如骨质疏松和髋骨折的风险（26）。另外，长久以来就知道诸如萎缩性胃炎和部分胃切除术等胃酸过少状态是产生缺铁性贫血的原因（27）。
46.维生素b12的缺乏未诊断出的萎缩性胃炎常常引起维生素b12的缺乏，这种缺乏似乎影响高达10%的老年人口（16）。维生素b12的缺乏被认为与痴呆、抑郁和外周神经病的发展相关。这种缺乏在所有的组织和细胞中升高被看作是动脉粥样硬化、心脏病发作和中风的独立风险因子的同型半胱氨酸的浓度。如果在早期检测到并治疗，维生素b12的缺乏和其成因是可逆的，但不幸的是，这是极少的情况。
47.总结当胃泌素
‑
17检查指示胃粘膜健康时，消化不良症状常常由功能性消化不良或不涉及胃粘膜的另一种疾病引起。胃泌素
‑
17检查可用于将真正需要胃镜检查的患者同那些并不迫切需要胃镜检查的患者区分开。通过这种方式使将有限的内窥镜资源节约并合理化用于更重要的目的成为可能。差不多50%的消化不良症状可能是结肠起源的，尤其在老年人口中。
48.另外，考虑到患有萎缩性胃炎和相关风险（胃癌、消化性溃疡疾病以及维生素b12、铁、锌和钙的缺乏）的患者常常没有症状，对45岁以上的全部人口进行胃泌素
‑
17筛查将有助于查出需要胃镜检查的个体。虽然可实施此，而在需要胃镜检查的总数上相对于当前状况具有很少或不明显的变化，但它会在早期检测和治疗严重疾病方面产生重大改进。除了诊断幽门螺杆菌和萎缩性胃炎外，胃泌素
‑
17检查的结果还可用于评估患者对ppi治疗的适宜性和需求及gerd并发症的风险。
49.用胃泌素
‑
17检查取代幽门螺杆菌
13
c
‑
尿素呼吸检测和粪便抗原检测上面所陈述的事实强调了为什么消化不良和幽门螺杆菌患者不应该通过
13
c
‑
尿素呼吸检测或粪便抗原检测进行检测，即使他们包括于目前的“检测和治疗”策略。它们仅检测幽门螺杆菌感染但不检测其他东西，可能甚至在对正在进行的幽门螺杆菌检测的正确诊断中不可靠(1
‑
3)。如果患者患有萎缩性胃炎、malt淋巴瘤或出血性消化性溃疡疾病，或如果患者当前在接受抗生素或ppi，则
13
c
‑
尿素呼吸检测和粪便抗原检测给出40
ꢀ–ꢀ
50 %的假阴性结果(28
‑
34)。这些是其中可靠的幽门螺杆菌检测和治疗特别重要的情形。幽门螺杆菌iga & igg抗体检测组合不具有这些类型的假阴性结果。
50.另外，存在将幽门螺杆菌iga & igg抗体检测用于幽门螺杆菌检测的另一原因(37,38)：“几乎所有被感染的个体（>90%）都展示出幽门螺杆菌特异性igg抗体。这些个体的大多数（大约70%）也展示出iga抗体。大约7%的感染个体对iga抗体呈现阳性但对igg抗体呈现阴性；这种异常响应的原因仍不清楚。”通过参考pasechnikov教授等人（14）的研究和科学文献，得出以下结论：“对我们自己研究结果和文献数据的分析让我们得出结论：“检测和治疗”策略的严重医学和道德问
题可简单且经济地通过用gastropanel
®
检查取代其
13
c
‑
尿素呼吸检测或粪便抗原检测而修正。这同样适用于胃泌素
‑
17检查。talley等人(2004)指出在诸如瑞典和美国等很多国家，单独的“检测和治疗”策略并不被认为是足够的(37)。“检测和治疗”策略的幽门螺杆菌检测没有查出萎缩性胃炎和诸如胃癌和癌前损伤等相关风险，其应该通过胃镜检查和活检标本检查确认并成功治疗。因此，胃泌素
‑
17&胃镜检查和活检标本检查揭示具有癌前损伤和早期胃癌的患者，从而使人们免于遭受由胃癌引起的不必要死亡。”(1
‑
3)。
51.胃泌素
‑
17检查帮助避免治疗事故及其后果使用
13
c
‑
尿素呼吸检测或粪便抗原检测耽误正确的诊断和治疗，可导致治疗事故、甚至由例如错误诊断的胃癌和出血性消化性溃疡引起的不必要的死亡。另外，使用不准确的甚至误导人的检测导致医疗保健、社会保障、保险公司、雇主及患者自身不必要的花费。现在，当gastropanel
®
和胃泌素
‑
17检查可利用时，在对患有消化不良、幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎及其相关风险（胃癌、消化性溃疡疾病和维生素b12、铁、锌和钙的缺乏）的患者的诊断和治疗中放弃旧的检测（
13
c
‑
尿素呼吸检测或粪便抗原检测）是合理的且道德的。
52.意见领袖、实验室及医生具有勿容质疑的权威和责任去推荐、提议和使用可利用的最有可行性的检查和治疗。现今，在胃粘膜的正确且全面的、安全且道德的检查中仅有3种可用选择。它们是：1) 胃镜检查和活检样本的组织学检查2) gastropanel
®
检查和3) 胃泌素
‑
17检查。
53.在初级护理和健康筛查中特别是当内窥镜资源不足时，尤其优选胃泌素
‑
17检查。当胃泌素
‑
17检查和胃镜检查相比较时，依据少量活检标本并不总能作出精确的诊断。在患有萎缩性胃炎的患者中，尽管
13
c
‑
尿素呼吸检测和组织学结果为阴性，阳性的血清学(幽门螺杆菌iga & igg抗体)结果可指示正在进行的幽门螺杆菌感染(31
‑
34)。此外，两个病理学家的组织学诊断可能分歧。组织学的质量严重依赖于胃肠病学家和病理学家的经验和能力。
54.由于在血液中测定的生物标志物给出与检测它们的人无关的关于胃粘膜的功能和结构的客观信息，胃泌素
‑
17检查与这些问题无关。当这些生物标志物存在警报变化时，胃泌素
‑
17检查后必须接着进行仔细的胃镜检查。在这种情况下，通过胃泌素
‑
17提供的信息非常有用。胃泌素
‑
17检查防止了不必要的胃镜检查并帮助将稀缺的内窥镜资源适当地、尤其地靶定用于结肠直肠癌筛查。50岁或更高的消化不良的、其胃粘膜经查明健康的患者，应该求助于结肠镜检查，因为差不多一半的胃痛和胃病可为结肠相关的。
55.在医药中，显然好的诊断和恰当的治疗携手并进。企业界和食品及药物管理局（fda）监管者们通过支持新药与诊断法开发的共同开发而愈加将此观点构筑于产品开发中。这种新开发和胃泌素
‑
17诊断法同gerd的ppi治疗以及同幽门螺杆菌感染的抗生素和ppi治疗的组合将促进安全、道德且节约成本的、基于证据的预防性医药。
56.管理机构应该要求在报销gerd的任何ppi治疗费用前进行胃泌素
‑
17检查。另外，通过胃泌素
‑
17检查或专业地实施的胃镜检查和活检标本检查（胃镜检查）进行的幽门螺杆菌感染及相关风险的可靠诊断应该是报销幽门螺杆菌根除治疗费用的基础。
57.这种用于发展安全、道德且节约成本的基于证据的预防性医药的引导和贡献将实质上地减少医疗保健的开销，并预防疾病，提升健康，甚至避免例如由胃癌和出血性消化性溃疡引起的不必要的死亡。
58.胃镜检测已是应用于安全地筛查和诊断消化不良、萎缩性胃炎和胃癌（全球癌症相关死亡的第二最普遍的原因）的唯一方法。在评估萎缩性胃炎和胃癌的风险后，研究人员已得出这样的结论：胃泌素
‑
17和幽门螺杆菌抗体可有效地应用于筛查消化不良、萎缩性胃炎和胃癌(9,11
‑
14,19
‑
21,39,40)。
59.目前，萎缩性胃炎和相关风险（胃癌、消化性溃疡疾病、维生素b12、铁、锌和钙的缺乏）的筛查被认为是45岁及更年长的人的护理标准。它的疏忽可能是由治疗事故引起的诉讼的常见原因，在针对50岁或更高年龄的人的结肠直肠癌筛查的疏忽的情况下其已被认为是治疗事故(41)。
60.参考文献和相关出版物(1)http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/press.html(2)http://www.yourhealthbase.com/database/rulcer_drugs.htm(3)http://www.gastropanel.net(4)borch k, axelsson k, halgreen h, damkjaer nielsen m, ledin t, szesci pb. 胃蛋白酶原a与胃蛋白酶原c的比率：针对萎缩性胃炎的灵敏检测（the ratio of pepsinogen a to pepsinogen c: a sensitive test for atrophic gastritis）. scan j gastroenterol 1989: 24: 870
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再多了解一些
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