取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其用途的制作方法

取代的吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶化合物及其用途
技术领域
[0001]
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种取代的吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶化合物及其用途。


背景技术：

[0002]
原肌球蛋白受体激酶(trk)是由一组称为神经营养因子(nt)的可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪氨酸激酶。trk受体家族包括3个成员，即trka、trkb 和trkc。trk在神经元组织中广泛表达且与神经元细胞的维持、信号传导和存活有关(patapoutian,a.et al,current opinion in neurobiology,2001,11:272
‑
280)。
[0003]
文献显示trk的融合、过度表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症有关，而在癌症的临床前模型中，trka、b和c的非选择性小分子抑制剂可以有效抑制肿瘤生长和阻止肿瘤转移(nakagawara,a.cancer letters,2001,169:107
‑
114； meyer,j.et al,leukemia,2007:1
‑
10；pierottia,m.a.and greco,a.cancer letters, 2006,232:90
‑
98；eric adriaenssens,e.et al,cancer research,2008,68(2):346
‑
351； truzzi,et al,journal of investigative dermatology,2008,128(8):2031
‑
2040)。
[0004]
当前，trk激酶抑制剂已成为研究的热点。在近几年发现的新型trk激酶抑制剂中，很多具有吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶的系列结构，如专利wo2010033941、 wo2010048314和wo2011006074。这些新型的抑制剂能够对trk产生有效抑制，对治疗疼痛和炎症、癌症、神经变性疾病和某些传染病是有效的。
[0005]
larotrectinib(loxo
‑
101)是首个特异性靶向trk激酶(包括trka,trkb,trkc)的药物，于2018年11月26日获批上市，针对17种ntrk基因融合肿瘤患者的有效率达75％。
[0006]
但现有的trk激酶抑制剂存在抑制效果不够强、安全性低以及出现耐药性等缺陷。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的在于克服现有化合物抑制效果不够强、成药性低、安全性低的缺陷，提供一种抑制效果好、高成药性、高安全性的取代的吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶化合物及其用途。
[0008]
为了实现上述发明目的所采取的方案为：
[0009]
本发明公开了一种具有通式i的化合物或其药学上可接受的盐，
[0010][0011]
其中：
[0012]
每个r1独立选自h、卤素、氧代、(c1‑
c6)烷基、oh、(c1‑
c6)烷氧基、nh2、 nh(c1‑
c6烷基)和ch2oh；
[0013]
n是0、1、2、3、4、5或6；
[0014]
x表示h或者卤素；
[0015]
r2表示h、卤素、oh、(c1‑
c6)烷氧基、nh2、nh(c1‑
c6烷基)、取代或未取代的(c1‑
c6)烷基、(c1‑
c6)烯基、(c1‑
c6)炔基，取代或未取代的(c1‑
c6)杂烷基、(c1‑
c6)杂烯基、(c1‑
c6)杂炔基；
[0016]
m是0、1、2、3、4或5；
[0017]
y表示o或s。
[0018]
作为优选，所述式i化合物，其中r1独立选自卤素、氧代、oh、(c1‑
c6)烷氧基和ch2oh。
[0019]
作为优选，所述式i化合物，其中r2独立选自卤素、oh、(c1‑
c6)烷氧基。
[0020]
更进一步地优选，所述式i化合物，其中r1独立选自卤素、氧代、oh、(c1‑
c6)烷氧基和ch2oh。
[0021]
更进一步地优选，所述式i化合物，其中r2独立选自卤素、oh。
[0022]
作为优选，所述式i化合物，其中：n是0、1或2；m是0、1或2。
[0023]
本发明还公开了如下化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物及其立体异构体：
[0024]
[0025]
[0026]
[0027]
[0028]
[0029]
[0030]
[0031]
[0032][0033]
(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0034]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)脲；
[0035]
(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)脲；
[0036]
(r)
‑1‑
(2
‑
氯
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑3‑
环丙基脲；
[0037]
(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0038]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)硫脲；
[0039]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]
嘧啶
ꢀ‑3‑
基)脲；
[0040]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)硫脲；
[0041]
(r)
‑1‑
(2
‑
氯
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑3‑
环丙基硫脲；
[0042]
(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)硫脲；
[0043]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑ꢀ
氟环丙基)脲；
[0044]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0045]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0046]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑3‑
(2,2
‑ꢀ
二氟环丙基)脲；
[0047]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0048]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并 [1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0049]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑ꢀ
氟环丙基)硫脲；
[0050]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0051]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0052]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并 [1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0053]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0054]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并 [1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0055]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0056]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并 [1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0057]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0058]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并 [1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0059]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0060]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑3‑
(2,2
‑ꢀ
二氟环丙基)硫脲；
[0061]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0062]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并 [1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0063]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑ꢀ
羟基环丙基)脲；
[0064]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0065]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0066]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑ꢀ
羟基环丙基)硫脲；
[0067]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0068]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0069]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0070]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0071]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0072]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0073]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
环丙基脲；
[0074]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
环丙基脲；
[0075]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
环丙基硫脲；
[0076]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
环丙基硫脲；
[0077]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a] 嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0078]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并
[1,5
‑
a] 嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0079]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a] 嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0080]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a] 嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0081]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0082]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0083]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0084]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0085]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0086]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0087]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0088]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0089]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
(2,2
‑
二氟环丙基)脲；
[0090]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
(2,2
‑
二氟环丙基)脲；
[0091]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
(2,2
‑
二氟环丙基)硫脲；
[0092]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
(2,2
‑
二氟环丙基)硫脲；
[0093]1‑
(2,2二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0094]1‑
(2,2二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0095]1‑
(2,2二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0096]1‑
(2,2二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0097]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0098]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0099]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0100]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0101]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0102]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0103]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0104]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0105]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0106]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0107]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0108]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0109]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0110]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0111]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0112]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0113]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
环丙基脲；
[0114]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
环丙基硫脲；
[0115]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0116]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0117]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧
啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
(2,2
‑
二氟环丙基)脲；
[0118]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
(2,2
‑
二氟环丙基)硫脲；
[0119]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0120]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0121]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并 [1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0122]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并 [1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0123]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0124]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0125]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0126]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0127]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0128]1‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0129]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0130]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0131]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0132]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0133]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0134]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0135]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0136]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0137]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)
‑3‑
环丙基脲；
[0138]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)
‑3‑
环丙基硫脲；
[0139]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0140]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0141]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)
‑3‑
(2,2
‑
二氟环丙基)脲；
[0142]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)
‑3‑
(2,2
‑
二氟环丙基)硫脲；
[0143]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0144]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0145]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并 [1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0146]1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并 [1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0147]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0148]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0149]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0150]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0151]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0152]1‑
(5
‑
((2r,4r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0153]
(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)脲；
[0154]
(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)硫脲；
[0155]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0156]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0157]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并 [1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0158]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0159]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0160]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0161]
(r)
‑1‑
(2
‑
氯
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
环丙基脲；
[0162]
(r)
‑1‑
(2
‑
氯
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
环丙基硫脲；
[0163]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0164]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0165]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
(2,2
‑
二氟环丙基)脲；
[0166]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
(2,2
‑
二氟环丙基)硫脲；
[0167]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0168]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0169]
(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a] 嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0170]
(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a] 嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0171]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0172]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0173]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0174]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0175]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0176]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0177]
(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)脲；
[0178]
(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)硫脲；
[0179]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0180]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0181]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并 [1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0182]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并 [1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0183]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0184]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0185]
(r)
‑1‑
(2
‑
氯
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
环丙基脲；
[0186]
(r)
‑1‑
(2
‑
氯
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
环丙基硫脲；
[0187]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0188]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0189]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
(2,2
‑
二氟环丙基)脲；
[0190]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
(2,2
‑
二氟环丙基)硫脲；
[0191]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0192]1‑
(2
‑
氯
‑5‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲；
[0193]
(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a] 嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0194]
(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a] 嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0195]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧
啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)脲；
[0196]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1s,2r)
‑2‑
氟环丙基)硫脲；
[0197]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲；
[0198]1‑
(2,2
‑
二氟环丙基)
‑3‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲；
[0199]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)脲；
[0200]1‑
(5
‑
((r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑
4,4
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)
‑3‑
((1r,2r)
‑2‑
羟基环丙基)硫脲。
[0201]
本发明还公开了一种药物组合物，包含上述式i化合物或其药学上可接受的载体。
[0202]
本发明还公开了所述式i化合物用于制备预防和/或治疗与trk激酶抑制有关的药物中的用途。
[0203]
其中，所述trk激酶抑制相关的适应症包括肿瘤、癌症、炎症、疼痛、神经变性疾病。
[0204]
本发明所公开的化合物具有优良的trk激酶抑制活性，对体外肿瘤细胞增殖也具有良好的抑制作用，还具有较高的安全性，抗耐药性良好。本技术化合物相较于阳性药具有更好的药代动力学以及更好的体内药效。
具体实施方式
[0205]
用于制备本文所述的式i化合物的合成流程式的非限制性实例在反应流程式(i)
‑
(iii)中说明，其中n、m、r1、r2和x如本文所定义。
[0206]
反应流程式(i)：
[0207][0208][0209]
反应流程式(ii)：
[0210][0211]
x＝f,cl
[0212]
反应流程图(iii)：
[0213][0214]
本文所述的式i化合物均可通过上述一种或多种合成流程制备。下面，将针对某几个具有代表性的化合物具体描述。
[0215]
实施例1：化合物1的制备
[0216][0217]
(a)(r)
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
硝基吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
[0218]
向反应瓶中加入5
‑
氯
‑3‑
硝基吡唑并[1,5
‑
а]嘧啶40g(0.20mol)、(r)
‑2‑
(2,5
‑ꢀ
二氟苯基)吡咯烷盐酸盐46.5g(0.21mol)、无水乙醇320ml和四氢呋喃80ml，搅拌下加入三乙
胺71.3g(0.705mol)。将反应混合物加热至50℃搅拌反应约5 小时，冷却至室温，加入水，搅拌约1小时。过滤，滤饼用水洗，烘干得固体64.2 g(纯度>99％，摩尔收率：92.3％)。esi
‑
ms(m/z):346.11([m h]

)。
[0219]
(b)(r)
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
氨基甲酸苯酯
[0220]
向反应瓶中加入(r)
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
硝基吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶20g(58mmol)和四氢呋喃200ml，室温搅拌溶解。冷却至低于5℃，加入锌粉38g(581mmol)，然后缓慢滴加hcl(6m)100ml。滴完，升温至室温并搅拌约2小时。反应物中依次加入100ml含16g碳酸钾的水溶液和氯甲酸苯酯11g (70mmol)，室温搅拌约3小时。加入二氯甲烷，萃取分层。有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到黄褐色粗品，乙酸乙酯重结晶得黄色化合物21.9g(纯度>99％，摩尔收率：86.8％)。esi
‑
ms(m/z): 436.16([m h]

)。
[0221]
(c)(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)脲
[0222]
(r)
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
氨基甲酸苯酯2g (4.6mmol)和四氢呋喃25ml，室温搅拌溶解。加入环丙胺0.3g(5.3mmol)和无水乙醇20ml，减压浓缩。浓缩物中加入无水乙醇20ml，加热至50℃搅拌反应过夜。冷却至室温，减压浓缩，浓缩物柱层析纯化得(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑ꢀ
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲1.4g((摩尔收率：54％)摩尔收率：76.5％)。esi
‑
ms(m/z):399.17([m h]

)。
[0223]
实施例2：化合物2的制备
[0224][0225]
(a)5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
硝基吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
[0226]
将5
‑
氯
‑3‑
硝基吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶105mg(1.53mmol)，((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷130mg(0.53mmol)和三乙胺214mg(2.12mmol)溶于乙醇10ml 中，反应体系在60℃下搅拌反应2小时。将反应体系减压浓缩得到残余物，残余物经反相柱纯化(乙腈/水)得到白色固体155mg(摩尔收率：81％)。esi
‑
ms(m/z): 364.10([m h]

)。
[0227]
(b)5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
胺
[0228]
将5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
硝基吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶 155mg(0.43mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液(v/v＝1:1，15ml)中，向反应体系中逐滴加入饱和氯化铵7ml,反应体系在室温下搅拌反应2小时。向反应体系中加入水20ml，混合液使用二氯甲烷(25mlx2)分液萃取，有机相依次使用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物，残余物经反相柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到黄色固体130mg(摩尔收率：91％)。 esi
‑
ms(m/z):334.13([m h]

)。
[0229]
(c)(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)氨基甲酸苯酯
[0230]
在氮气保护下，将5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a] 嘧啶
‑3‑
胺130mg(0.39mmol)和三乙胺118mg(01.17mmol)溶于四氢呋喃溶液5 ml中，降至0℃，逐滴加入氯甲酸苯酯73mg(0.47mmol)，该反应体系在室温条件下搅拌1小时后，点板显示反应完全，向反应体系中加入水15ml，混合液使用二氯甲烷(20mlx2)分液萃取，有机相依次使用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余物，残余物经反相柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到苯基黄色固体120mg(摩尔收率：54％)。esi
‑
ms(m/z):454.15 ([m h]

)。
[0231]
(d)1
‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a] 嘧啶
‑3‑
基)脲
[0232]
在氮气保护下，将环丙胺30mg(0.53mmol)加入到(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)氨基甲酸苯酯120mg(0.26mmol)的乙腈溶液(5ml)中，该反应体系在加热到60℃搅拌过夜后，液质监测反应完全，向反应体系中加入水15ml，混合液使用二氯甲烷(20mlx2)分液萃取，有机相依次使用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余物，残余物经prep
‑
hplc纯化得到1
‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲62.7mg(纯度>99％，摩尔收率：54％)。 esi
‑
ms(m/z):417.16([m h]

)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)8.51(d,j＝3.6hz， 1h),7.95(s,1h),7.27
‑
7.14(m,4h),6.50(s,1h),6.36(brs,1h),5.56
‑
5.39(m,1h), 4.49
‑
4.21(m,1h),4.17
‑
3.95(m,1h),2.98
‑
2.74(m,1h),2.36
‑
2.14(m,1h), 0.62
‑
0.60(m,2h),0.40
‑
0.37(m,2h)。
[0233]
实施例3：化合物3的制备
[0234][0235]
(a)2
‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑5‑
醇
[0236]
在氮气条件下，将丙炔酸酸甲酯1.2g(12.03mmol)加入到3
‑
氟
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑ꢀ
胺810mg(8.02mmol)和碳酸铯5.3g(16.04mmol)的乙醇溶液15ml中，该反应体系在80℃下搅拌反应过夜，lcms检测显示反应完全，将反应体系减压浓缩得到残余物，残余物经反相柱(乙腈/水)纯化得到黄色固体730mg(摩尔收率： 61％)。esi
‑
ms(m/z):154.04([m h]

)。
[0237]
(b)5
‑
氯
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
[0238]
在氮气条件下，将三氯氧磷3ml缓慢滴加到2
‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑5‑
醇730 mg(8.02mmol)的乙腈溶液10ml中，该反应体系在85℃下搅拌反应2小时， lcms检测显示反应完全，将反应体系减压浓缩得到黄色固体粗品450mg。 esi
‑
ms(m/z):172.01([m h]

)。
[0239]
(c)5
‑
氯
‑2‑
氟
‑3‑
硝基吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
[0240]
在0℃下，将5
‑
氯
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶450mg(2.63mmol)加到浓硫酸和浓硝酸(v/v＝1:1，5ml)的混合溶液中，该反应体系在0℃下搅拌反应2小时， tlc板检测显示反应
完全，将反应体系加入到20ml冰水中，固体抽滤，并使用水(10ml)洗涤得到粗产品，粗产品使用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到黄色固体410mg(摩尔收率：72％)。esi
‑
ms(m/z):216.99([m h]

)。1h nmr(400mhz,cdcl3):8.57(d,j＝11.2hz，1h),7.26(overlap，1h)。
[0241]
(d)(r)
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟
‑3‑
硝基吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
[0242]
将5
‑
氯
‑2‑
氟
‑3‑
硝基吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶410mg(1.90mmol)，(r)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷457mg(2.09mmol)和三乙胺576mg(5.70mmol)溶于乙醇10ml中，反应体系在60℃下搅拌反应过夜。将反应体系减压浓缩得到残余物，残余物经反相柱纯化(乙腈/水)得到黄色固体450mg(摩尔收率：57％)。esi
‑
ms(m/z): 364.10([m h]

)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6):8.73(d,j＝8.0hz，0.52h),8.53 (d,j＝7.6hz，0.36h),7.37
‑
7.32(m,0.51h),7.27
‑
7.21(m,1h),7.02
‑
6.91(m,1.56h), 6.84(d,j＝8.4hz,0.50h),6.27(d,j＝7.6hz,0.37h),5.56
‑
5.53(m,0.54h),5.37(d, j＝7.6hz，0.38h),4.08
‑
3.99(m,1h),3.88
‑
3.83(m,0.40h),3.70
‑
3.64(m,0.53h), 2.49(overlap,1h),2.08
‑
1.90(m,3h)。
[0243]
(e)(r)
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
胺
[0244]
将(r)
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟
‑3‑
硝基吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶450 mg(1.24mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液(v/v＝1:1，10ml)中，向反应体系中逐滴加入饱和氯化铵10ml，反应体系在室温下搅拌反应2小时。向反应体系中加入水20ml，混合液使用二氯甲烷(25mlx2)分液萃取，有机相依次使用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余物，残余物经反相柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到黄色固体340mg(摩尔收率：82％)。 esi
‑
ms(m/z):334.13([m h]

)。
[0245]
(f)(r)
‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)氨基甲酸苯酯
[0246]
在氮气条件下，将氯甲酸苯酯56mg(0.36mmol)逐滴加入到(r)
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
胺100mg(0.30mmol)的二氯甲烷溶液2ml中，该反应体系在室温条件下搅拌1小时后，点板显示反应完全，将反应体系经柱层析纯化后(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，目标组分合并旋干后得到目标产物黄色固体100mg(摩尔收率：61％)。esi
‑
ms(m/z):454.15([m h]

)。
[0247]
(g)(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
ꢀ‑3‑
基)脲
[0248]
在氮气保护下，将环丙胺25mg(0.44mmol)加入到(r)
‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)氨基甲酸苯酯100mg(0.22mmol)的乙腈溶液2ml中，该反应体系在加热到60℃搅拌过夜后，液质监测反应完全，反应体系经高效液相色谱纯化后，目标组分合并冻干后得到目标产物(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
氟吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)脲30.6mg (纯度>99％，摩尔收率：33％)。esi
‑
ms(m/z):417.16([m h]

)。1h nmr(400mhz, dmso
‑
d6)8.52
‑
8.30(m,1h),7.33
‑
7.00(m,3h),6.95
‑
6.80(m,1h),6.60
‑
5.95(m, 2h),5.50
‑
5.25(m,1h),3.96
‑
3.91(m,1h),3.76
‑
3.55(brs,1h),2.48
‑
2.38(m,2h), 2.05
‑
1.85(m,3h),0.55(s,2h),0.33(s,2h)。
[0249]
实施例4：化合物4的制备
[0250][0251]
参照化合物3的制备方法，使用3
‑
氯
‑
1h
‑
吡唑
‑5‑
胺为原料，得到目标产物(r)
‑1‑
(2
‑
氯
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)
‑3‑
环丙基脲 25mg(纯度>99％，摩尔收率：36％)。esi
‑
ms(m/z):433.13([m h]

)。1h nmr(400 mhz,dmso
‑
d6)8.50
‑
8.28(m,1h),7.31
‑
7.00(m,3h),6.96
‑
6.82(m,1h),6.62
‑
5.97 (m,2h),5.48
‑
5.24(m,1h),3.95
‑
3.90(m,1h),3.74
‑
3.53(brs,1h),2.46
‑
2.37(m,2h), 2.06
‑
1.86(m,3h),0.57(s,2h),0.34(s,2h)。
[0252]
实施例5：化合物5的制备
[0253][0254]
(a)(r)
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
异硫氰酸吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
[0255]
将(r)
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
胺250mg(0.79 mmol)溶于四氢呋喃5ml后，加入n,n'
‑
硫羰基二咪唑155.6mg(0.87mmol)，在室温下搅拌3小时。lcms显示反应完全。将反应液减压浓缩得到的残留物，通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到黄色固体260mg(摩尔收率：88.7％)。 esi
‑
ms(m/z):358.09([m h]

)。
[0256]
(b)(r)
‑1‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑ꢀ
基)硫脲
[0257]
将(r)
‑5‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑3‑
异硫氰酸吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶260mg (0.73mmol)溶解于二氯甲烷5ml，加入环丙胺50mg(0.87mmol)和三乙胺 88.3mg(0.87mmol)。反应液室温下搅拌一小时，lcms显示反应完全。反应体系经高效液相色谱纯化后，目标组分合并冻干后得到目标产物(r)
‑1‑
环丙基
ꢀ‑3‑
(5
‑
(2
‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲174.7mg(纯度>99％，摩尔收率：58％)。esi
‑
ms(m/z):415.15([m h]

)。1h nmr(400mhz, dmso
‑
d6)8.97
‑
8.50(m,4h),7.27
‑
7.12(m,2h),6.88
‑
6.87(t,j＝3.2hz,1h), 6.50
‑
5.97(m,1h),5.35(s,1h),3.94(s,1h),3.63(s,1h),2.41(s,1h),2.01
‑
1.90(m, 2h),0.65
‑
0.49(m,2h)。
[0258]
实施例6：化合物6的制备
[0259]
[0260]
参照化合物5的制备方法，使用5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑ꢀ
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
胺为原料，得到目标产物1
‑
环丙基
‑3‑
(5
‑
((2r,4s)
‑2‑
(2,5
‑ꢀ
二氟苯基)
‑4‑
氟吡咯烷
‑1‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
基)硫脲20mg(纯度>99％，摩尔收率：56％)。esi
‑
ms(m/z):433.14([m h]

)。
[0261]
以下试验中，若未指明，其实验方法、实验器材、实验数据的测定等均按本领域技术人员知晓的常规方法进行；1、2、3、4、5、6分别对应实施例1、2、3、 4、5、6化合物。
[0262]
实施例7：trka、trkb和trkc激酶抑制活性的测定
[0263]
1)材料及试剂
[0264][0265]
2)实验方法及步骤
[0266]
使用kinease
tm
tk试剂盒测试化合物对trka、trkb和trkc酶活性的抑制作用。具体方法如下：1um tk
‑
底物
‑
生物素，atp(trka/b/c的atp 反应浓度分别为15/5/26um)，重组人trk胞质结构域(2ng/10μl的trka或5 ng/10μl的trkb或2ng/10μl的trkc)以及不同浓度的化合物在相应的1
×
激酶缓冲液(表1)中室温进行酶反应40分钟。反应体系中待测化合物最大浓度为10 μm，连续四倍稀释得到各个测试浓度，最低至0.038nm，dmso为1％。
[0267]
检测阶段向所有反应孔中加入10μl经50mm hepes/naoh ph 7.0，0.1％ bsa，0.8m kf，20mm edta稀释的streptavidin
‑
xl665(125nm)和tk antibodyeuropium cryptate(1:100)混合检测液，室温反应1小时后，用md的spectramaxi3x检测荧光信号(320nm刺激，665nm、615nm发射)。
[0268]
3)数据分析
[0269]
通过全活性孔和背景信号孔计算出每个孔的抑制率，复孔取平均值，用 prism 6.0软件计算半数抑制浓度(ic
50
)。表2提供本发明的化合物在该测定中测试的具体ic
50
值。
[0270]
表1.1
×
激酶缓冲液各组分及浓度表
[0271] trkatrkbtrkc5
×
激酶缓冲液(cisbio)200ul200ul200ulmgcl25ul5ul5uldtt1ul1ul1ulmncl20ul1ul0ulseb(cisbio)0 ul5ul0ul
ddh2o794ul788ul794ul
[0272]
表2.化合物的ic
50
值
[0273][0274][0275]
实施例8：活性化合物抑制体外肿瘤细胞增殖作用的测定
[0276]
1)细胞系及培养方法
[0277][0278]
2)培养基及试剂
[0279][0280]
3)细胞活性实验所用试剂及仪器
[0281]
promega celltiter
‑
glo发光法细胞活性检测试剂盒(promega
‑
g7573).
[0282]
2104 envision读板器，perkinelmer
[0283]
4)实验方法及步骤
[0284]
4.1细胞培养
[0285]
将肿瘤细胞系按各自的培养条件在37℃，5％co2的培养箱中进行培养。定期传代，取处于对数生长期的细胞用于铺板。
[0286]
4.2细胞铺板
[0287]
(1)用台盼兰进行细胞染色并计数活细胞。
[0288]
(2)将细胞浓度调整至合适浓度。
[0289]
(3)在培养板中每孔加入90μl细胞悬液，在空白对照空中加入不含细胞的培养液。
[0290]
(4)将培养板在37℃、5％co2及100％相对湿度的培养箱中培养过夜。
[0291]
4.3化合物存储板制备
[0292]
制备400x化合物存储板：将化合物用dmso从最高浓度梯度稀释至最低浓度。
[0293]
4.4 10x化合物工作液的配制及化合物处理细胞
[0294]
(1)10x化合物工作液的配制：在v形底的96孔板中加入76μl细胞培养液，从 400x化合物存储板中吸取4μl化合物加入96孔板的细胞培养液中。在溶媒对照和空白对照中加入4μl dmso。加入化合物或dmso后用排枪吹打混匀。
[0295]
(2)加药：取10μl的10x化合物工作液加入到细胞培养板中，起始化合物浓度为10μm，连续三倍稀释，设9个浓度点。在溶媒对照和空白对照中加入10μl dmso
‑
细胞培养液混合液。dmso终浓度为0.50％。
[0296]
(3)将96孔细胞板放回培养箱中培养72h。
[0297]
4.5 celltiter
‑
glo发光法细胞活性检测
[0298]
以下步骤按照promega celltiter
‑
glo发光法细胞活性检测试剂盒(promega
‑
g7573)的说明书来进行。
[0299]
(1)将celltiter
‑
glo缓冲液融化并放置至室温。
[0300]
(2)将celltiter
‑
glo底物放置至室温。
[0301]
(3)在一瓶celltiter
‑
glo底物中加入celltiter
‑
glo缓冲液以溶解底物，从而配制 celltiter
‑
glo工作液。
[0302]
(4)缓慢涡旋震荡使充分溶解。
[0303]
(5)取出细胞培养板放置30分钟使其平衡至室温。
[0304]
(6)在每孔中加入50μl(等于每孔中细胞培养液一半体积)的celltiter
‑
glo工作液。用铝箔纸包裹细胞板以避光。
[0305]
(7)将培养板在轨道摇床上振摇2分钟以诱导细胞裂解。
[0306]
(8)培养板在室温放置10分钟以稳定发光信号。
[0307]
(9)在2104envision读板器上检测发光信号。
[0308]
5)数据分析
[0309]
用下列公式来计算检测化合物的抑制率(inhibition rate，ir)：ir(％)＝(1
–
(rlu 化合物
–
rlu空白对照)/(rlu溶媒对照
–
rlu空白对照))*100％。在excel中计算不同浓度化合物的抑制率，然后用graphpad prism软件作抑制曲线图和计算相关参数。表3提供本发明活性化合物以及larotrectinib(loxo
‑
101)对体外肿瘤细胞增殖的抑制作用。
[0310]
表3.活性化合物以及larotrectinib(loxo
‑
101)对体外肿瘤细胞增殖的抑制作用
[0311][0312][0313]
实施例9：药代动力学测定
[0314]
1.血浆蛋白结合率试验(ppb)
[0315]
表4
[0316][0317]
结论：化合物1与化合物2的血浆蛋白结合率种间差异不大，人血浆蛋白结合率两个化合物与loxo
‑
101相比高40％左右。
[0318]
2.caco
‑
2细胞渗透性试验
[0319]
表5
[0320] 渗透性外排率是否外排转运体底物loxo
‑
101低96.4可能1高3.23可能2高10.0可能
[0321]
结论：三个化合物均可能是外排转运体底物，化合物1和2相比loxo
‑
101 具有更高的渗透性。
[0322]
3.体外人肝微粒体代谢稳定性研究
[0323]
表6
[0324][0325]
结论：体外人肝微粒体体系化合物稳定性：loxo
‑
101<化合物2。
[0326]
实施例10：手动膜片钳方法检测供试品对稳定表达在中国仓鼠卵巢细胞的herg 钾通道电流的作用
[0327]
表7
[0328][0329][0330]
实施例11：对balb/c裸小鼠模型的体内药效学研究
[0331]
km
‑
12(tpm3
‑
ntrk1)肿瘤异种移植模型
[0332]
balb/c裸小鼠皮下种植tpm3
‑
ntrk1融合的人结肠癌km
‑
12肿瘤细胞进行造模，待肿瘤平均体积达到约100mm3时开始分组给药，给药21天，观察肿瘤生长变化情况。
[0333]
表8.km
‑
12肿瘤模型给药第14天化合物抑瘤率(tgi)及肿瘤相对增值率(t/c)
[0334][0335]
a平均值
±
sd，b t/c≤50％，tgi≥50％被认为有抗肿瘤活性
[0336]
与溶剂对照组相比，化合物2表现出抑制肿瘤生长的作用，且呈统计学显著性(p≤0.001)。
[0337]
化合物2的有效剂量范围20
‑
200mg/kg，loxo
‑
101的有效剂量范围60
‑
200 mg/kg。其中化合物2的20mg/kg与loxo
‑
101的60mg/kg组抗肿瘤活性相当。这说明，在低剂量下化合物2就能达到loxo
‑
101中等剂量的效果。