鼻内利多卡因的治疗组合物的制作方法

1.本发明公开了在多剂量或双剂量或单位剂量喷雾容器内的(优选)不含防腐剂的鼻内组合物，用于治疗与三叉神经痛、面部神经痛、面部癌症引起的神经痛、偏头痛和丛集性头痛相关的疼痛。


背景技术：

2.不含防腐剂的鼻用制剂具有一些有趣的方面。旨在长期使用的鼻用制剂通常会进行防腐。然而，现在已认识到防腐剂对鼻腔中的纤毛组织有负面影响。睫状上皮对鼻子的功能起着决定性的作用。纤毛的运动负责运送滞留在鼻粘膜上的吸入颗粒；碎片被引导到喉咙，随后通过吞咽去除。此种清除功能可防止异物颗粒进入肺部。防腐剂对纤毛搏动频率的影响可以描述为纤毛抑制。在鼻部感染(例如常年性鼻炎)的情况下，鼻腔中的粘液受到高度污染，尽快清除被感染的粘液非常重要。为了治疗感染，如果出现严重过敏，患者会在长达三个月的时间内每天喷洒经防腐的鼻用喷雾剂高达3次。然而，防腐剂的作用恰恰相反，会减慢粘液的清除。德国卫生当局(bfarm)最近发布了一份关于广泛使用的防腐剂苯扎氯铵的风险声明。患者信息手册明确提到，频繁施用苯扎氯铵会刺激鼻粘膜，因此应使用替代的未防腐的产品。这同样适用于通常用作防腐剂的苄醇(例如，参见美国专利号8,580,282)。在美国国家医学图书馆hsdb数据库中，苄醇被标注为在3％或更高的浓度下对皮肤有刺激性，并且在玻璃体内注射苄醇后，在曲安奈德(ta)中浓度为0.225mg/ml的苄醇会在2小时内造成超微结构损伤和人视网膜色素上皮细胞功能受损。
3.未防腐的鼻用产品在将一剂或两剂递送到鼻孔中的单位剂量和双剂量递送系统中很常见。这些装置是一次性的，因此在使用期间没有污染风险。多剂量系统在功能设计上有所不同，多剂量系统将由患者每天使用，持续时间长达六个月。在内容物未经防腐的情况下，药物递送产品在使用期间肯定会受到污染。
4.三叉神经痛(tn)被国际疼痛研究协会(iasp)定义为“在三叉神经的一个以上分支的分布中突然经常单侧的剧烈、短暂、刺痛、反复发作的疼痛”。国际头痛协会(ihs)将三叉神经痛分为两个不同的类别：“经典”和“症状性”(继发性)tn。经典tn包括那些除三叉神经血管压迫以外找不到其他tn病因的患者。症状性tn描述了那些可以找到除血管压迫以外的可识别原因(例如肿瘤、动静脉畸形或多发性硬化症(ms))的患者。欧洲的研究表明，三叉神经痛会严重干扰日常生活活动，这与其他神经痛状况相当，并且可能导致自杀。
5.三叉神经痛没有特定的治疗方法。治疗是严格的姑息治疗，旨在提供症状性疼痛缓解，治疗目标是将疼痛减轻到可以忍受的水平。目前，可用于缓解tn症状的治疗的药物治疗包括：抗抑郁药、5
‑
羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制剂(ssri)、抗癫痫药和阿片类药物。对于这一特定适应症，药物应作用快速且仅在局部起作用，而全身吸收应尽可能低，以避免与可比药物的典型口服制剂相关的全身副作用。本发明的鼻内递送的钠通道局部镇痛剂将提供快速起效的疼痛缓解和较少的相关副作用。


技术实现要素：

6.本发明的目的是提供缓解人和动物的疼痛的制剂和方法，通过施用无防腐剂的鼻内剂量的局部麻醉制剂来治疗三叉神经痛、面部神经痛、面部癌症引起的神经痛、偏头痛和丛集性头痛。
7.根据上述目的和其他目的，本发明部分地涉及用于治疗疼痛的鼻用喷雾制剂，所述鼻用喷雾制剂为局部作用的钠通道阻滞剂的鼻用喷雾制剂，所述鼻用喷雾制剂包含约5％至约30％w/v的局部活性钠通道阻滞剂、约0.25％至约5％w/v的缓冲剂和约5％至约99％w/v的用于鼻腔施用的药学上可接受的载体，所述鼻用喷雾制剂的粘度为约0.8cps至约1.1cps并且包含在多剂量机械泵中，该多剂量机械泵喷洒宽羽流(plume)和小液滴尺寸的单位剂量的鼻用喷雾制剂，使得通过启动多剂量机械泵、将一定体积的鼻用喷雾制剂喷入人类受试者的每个鼻孔中来施用单位剂量。本发明还部分地涉及用于治疗疼痛的单位剂量的鼻用喷雾制剂，所述鼻用喷雾制剂为局部作用的钠通道阻滞剂的鼻用喷雾制剂，所述单位剂量的鼻用喷雾制剂包含：约5％至约30％w/v的局部活性钠通道阻滞剂、约0.25％至约5％w/v的缓冲剂以提供约ph 4.5至约ph 7的ph，以及约5％至约99％w/v的用于鼻腔施用的药学上可接受的载体；所述鼻用喷雾制剂的粘度为约0.8cps至约1.1cps并且包含在多剂量机械喷雾泵装置中；所述单位剂量以约0.04ml至约0.2ml的体积、以宽羽流(被限定为平均喷射角为约50
°
至约95
°
)和小液滴尺寸(被限定为平均dv10为约10μm至约30μm、平均dv50为约20μm至约60μm以及平均dv90为约80μm至约120μm)递送；当喷入人类患者的每个鼻腔时，所述单位剂量可有效治疗选自如下的病症：三叉神经痛、面部神经痛、面部癌症引起的神经痛、偏头痛和丛集性头痛。优选地，通过启动多剂量机械泵施用的每次喷雾的体积为约40μl至约120μl。在某些优选实施方式中，多剂量机械泵提供的体积为约100μl(0.100ml)。当以单位剂量鼻内施用时，鼻用喷雾制剂可有效治疗与选自如下的病症相关的疼痛：三叉神经痛、面部神经痛、面部癌症引起的神经痛、偏头痛和丛集性头痛。在某些优选实施方式中，局部活性钠通道阻滞剂为选自如下的局部麻醉剂：利多卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)、罗哌卡因(ropivacaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、丁卡因(tetracaine)和任何上述的混合物。在某些优选实施方式中，鼻用喷雾制剂还包含第二活性剂，例如肾上腺素、血管扩张剂、抗惊厥剂、肌肉松弛剂、镇痛剂及它们的组合。在某些优选实施方式中，用于鼻腔施用的药学上可接受的载体包括水。在某些优选实施方式中，鼻用喷雾制剂在喷雾时提供约5至约500μm的液滴尺寸。在某些优选实施方式中，局部活性钠通道阻滞剂为利多卡因，单位剂量提供喷射到人类受试者的鼻腔中的约5mg至约20mg的利多卡因。
8.在优选实施方式中，多剂量机械泵包括位于喷嘴(tip)孔口(orifice)的开口正下方的弹簧加载阀，使得所述多剂量机械泵不允许任何微生物从任何表面或接触液体迁移进入系统；和/或所述多剂量机械泵包括无菌过滤系统，所述无菌过滤系统包括孔径小于0.2μm的疏水过滤膜，并且鼻用喷雾制剂不包含防腐剂。
9.鼻用喷雾制剂优选通过在每个鼻孔中喷洒约1
‑
2次喷雾剂来鼻内施用，每次施用总共约4次喷雾剂以提供有效剂量的局部活性钠通道阻滞剂。当局部活性钠通道阻滞剂为利多卡因时，鼻内制剂以约4小时的间隔施用。
10.在某些优选实施方式中，多剂量机械泵在启动后提供小液滴尺寸(μm)，其中，平均dv10为约10至约30，平均dv50为约20至约60，并且平均dv90为约80至约120。多剂量机械泵
优选提供约50
°
至约95
°
的平均喷射角。优选地，多剂量泵喷雾器的喷雾模式优选提供约10mm至约45mm的平均d
最小
、约40mm至约70mm的d
最大
、约0.5mm至约2mm的椭圆度比。椭圆度比计算为d
最大
除以d
最小
。在某些实施方式中，多剂量泵喷雾器的喷雾模式具有约12mm至约22mm的％面积。
11.本发明进一步涉及治疗疼痛的方法，所述疼痛与选自如下的病症相关：三叉神经痛、面部神经痛、面部癌症引起的神经痛、偏头痛和丛集性头痛，所述方法包括加入包含局部作用的钠通道阻滞剂的鼻用喷雾制剂以治疗疼痛，所述鼻用喷雾制剂包含约5％至约30％w/v的局部活性钠通道阻滞剂、约0.25％至约5％w/v的缓冲剂以及约5％至约99％w/v的用于鼻腔施用的药学上可接受的载体，鼻用喷雾制剂的粘度为约0.8cps至约1.1cps并包含在多剂量机械泵中，所述多剂量机械泵在启动后以宽羽流和小液滴尺寸喷洒单位剂量的鼻用喷雾制剂，所述单位剂量可有效治疗选自如下的病症：三叉神经痛、面部神经痛、面部癌症引起的神经痛、偏头痛和丛集性头痛。在某些优选实施方式中，多剂量机械泵(i)包括位于喷嘴孔口的开口正下方的弹簧加载阀，使得所述多剂量机械泵不允许任何微生物从任何表面或接触液体迁移进入系统；或(ii)包括孔径小于0.2μm的疏水过滤膜；或(iii)以上(i)和(ii)两者，并且鼻用喷雾制剂不包含防腐剂。在某些优选实施方式中，局部活性钠通道阻滞剂为选自如下的局部麻醉剂：利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、丁卡因和任何上述的混合物。在某些特别优选的实施方式中，局部活性钠通道阻滞剂为利多卡因，单位剂量提供喷洒到人类受试者的鼻腔中的约5mg至约20mg的利多卡因。在某些优选实施方式中，多剂量机械泵提供约0.100ml的体积。在某些优选实施方式中，单位剂量提供约5μm至约500μm的液滴尺寸。在某些优选实施方式中，局部活性钠通道阻滞剂为利多卡因，鼻内制剂以约4小时的间隔施用。在某些优选实施方式中，单位剂量还包含第二药剂，所述第二药剂选自：抗惊厥剂、血管扩张剂、肌肉松弛剂、镇痛剂(其不是局部活性钠通道阻滞剂)和任何上述药物的组合。在某些优选实施方式中，多剂量机械泵喷雾器的喷雾模式优选提供约15mm至约45mm的平均d
最小
、约40mm至约70mm的d
最大
、约0.5mm至约2mm的椭圆度比以及约12mm至约22mm的％面积。在某些优选实施方式中，宽羽流被限定为平均喷射角为约60
°
至约90
°
；和/或单位剂量以约20mm至约70mm的平均羽流宽度(mm)递送；和/或平均羽流宽度为约30mm至约60mm。在某些优选实施方式中，用于鼻腔施用的药学上可接受的载体包括水。本发明的某些实施方式涉及本文详述的单位剂量制剂的用途，包括通过启动多剂量机械鼻用喷雾泵装置并在人类受试者的每个鼻孔中喷洒1
‑
2次喷雾来鼻内施用鼻用喷雾制剂，提供有效剂量的局部活性钠通道阻滞剂。在某些实施方式中，单位剂量的鼻用喷雾制剂进一步包含进入鼻用喷雾制剂的第二活性剂，所述第二活性剂选自：肾上腺素、血管扩张剂、抗惊厥剂、肌肉松弛剂、镇痛剂(其不是局部活性钠通道阻滞剂)以及任何上述的组合。在该方法的某些优选实施方式中，单位剂量(通过机械喷雾泵装置)每次喷雾提供约0.04ml(40μl)至约0.2ml(200μl)的体积，在某些实施方式中优选为约0.08ml至约0.12ml，在某些实施方式中为约0.10ml。优选地，通过启动多剂量机械泵并在人类受试者的每个鼻孔中喷洒约1
‑
2次喷雾剂来施用鼻用喷雾制剂，每次施用总共约4次喷雾剂，提供有效剂量的局部活性钠通道阻滞剂。当局部活性钠通道阻滞剂为利多卡因时，鼻内制剂可以以约4小时的间隔施用。
12.在该方法中，在某些优选实施方式中，提供多剂量机械泵使得多剂量机械泵在启动后提供小液滴尺寸(μm)，其中，平均dv10为约10至约30，平均dv50为约20至约60，平均
dv90为约80至约120。优选地，多剂量机械泵提供约50
°
至约95
°
的平均喷射角。优选地，多剂量机械泵喷雾器的喷雾模式优选提供约15mm至约45mm的平均d
最小
、约40mm至约70mm的d
最大
、约0.5mm至约2mm的椭圆度比和约12至约22mm的百分比(％)面积。
13.在某些实施方式中，用于鼻腔施用的药学上可接受的载体包含水或由水组成。
14.在某些优选实施方式中，该方法还包括布置多剂量机械泵，使得它在启动后提供约5μm至约500μm的喷雾液滴尺寸。
15.在某些优选实施方式中，药剂(例如局部麻醉剂)占组合物的约5％至约20％w/v。在某些优选实施方式中，组合物包含占组合物的约0％至约5％w/v、在某些优选实施方式中约0.25％至约5％w/v的缓冲剂。在某些优选实施方式中，溶剂载体包含约5％至约99％w/v的量的纯化水。在某些优选实施方式中，组合物包含约0.25％至约5％w/v的量的(可选的)防腐剂。在某些实施方式中，组合物的粘度为约0.8cps至约1.1cps。
16.出于本发明的目的，术语“活性剂”、“药剂”和“药物”可互换使用，意在涵盖包含在本发明鼻用喷雾制剂中的单一药物或多种药物(两种以上)。
17.说明书和权利要求中使用的所有表示成分的量、反应条件等的数字应理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非另有说明，说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值，其可根据本发明寻求获得的所需特性而变化。至少，而不是试图将等效原则的应用限制在权利要求的范围内，每个数值参数应该根据有效数字的数量和常规四舍五入方法来解释。
18.每当本文中表示数值范围时，其意在包括所示范围内的任何引用的数字(分数或整数)。本文中所用的短语“范围/范围介于”第一指示数字和第二指示数字与“范围/范围从”第一指示数字“至”第二指示数字可互换使用，且意在包括第一和第二指示数字以及它们之间的所有小数和整数。
19.如本文所用，除非上下文另外明确说明，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可包括多种化合物，包括它们的混合物。
20.术语“局部麻醉剂”指提供局部麻木和/或镇痛的任何药物或药物混合物。
21.如本文所用，术语“单位剂量”指适用于哺乳动物受试者的单位剂量的物理离散单位，每个单位包含预定量的活性剂(例如局部麻醉剂)作为活性成分。
22.如本文所用，术语“包括”是包容性术语，解释为表示包含、包围、覆盖或包括在该术语之后列出的要素，但不排除其他未列举的要素。
[0023]“治疗有效量”指当向动物施用以治疗疾病时足以实现治疗该疾病的量。
[0024]
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”疾病包括防止疾病在可能易患疾病但尚未经历或表现出疾病症状的动物中发生(预防性治疗)、抑制疾病(减缓或阻止其发展)、缓解疾病的症状或副作用(包括姑息治疗)，并缓解疾病(导致疾病消退)。为了本发明的目的，“疾病”包括疼痛。
[0025]
出于本发明的目的，术语“活性剂”旨在包括但不限于药物。术语“活性剂”进一步意在涵盖存在于制剂中的单一活性剂或多种(两种以上)活性剂。
[0026]
如本文所用，根据fda鼻用喷雾剂和吸入溶液的cmc指南(cmc guidance on nasal spray and inhalation solution)，悬浮和喷雾药物产品
‑
化学、制造和控制文件
(suspension and spray drug products
‑
chemistry，manufacturing and controls documentation)(2002年7月)，液滴尺寸分布可通过以下度量表征：体积分布(dv10、dv50、dv90)以及跨度和百分比(％)小于9μm。例如，dv10表示总喷雾体积的10％由相同或更小直径的液滴组成的直径。例如，dv50表示总喷雾体积的50％由相同或更小直径的液滴组成的直径。例如，dv90表示总喷雾体积的90％由相同或更小直径的液滴组成的直径。
[0027]
如本文所用，d
最大
被定义为在所得喷雾图案图像上测量的最大直径。
[0028]
如本文所用，d
最小
被定义为在所得喷雾图案图像上测量的最小直径。
[0029]
出于本发明的目的，根据fda行业指南：鼻用喷雾剂的生物利用度和生物等效性研究和用于局部治疗的鼻用喷雾剂(bioavailability and bioequivalence studies for nasal aerosols and nasal sprays for local action)，喷雾模式可通过以下度量中的一个以上表征：d
最大
、d
最小
、椭圆度比和％面积。
[0030]
如本文所用，椭圆度比是d
最大
与d
最小
的比率。该比率为喷雾的整体形状提供了定量值。
[0031]
如本文所用，根据fda行业指南，喷射角指从喷射锥和喷嘴的顶点测量的喷出羽流的角度。
[0032]
如本文所用，根据fda行业指南，羽流宽度指距喷嘴给定距离处的羽流宽度。
[0033]
出于本发明的目的，除非另有说明，否则本文所述的所有百分比均为“w/w”。
附图说明
[0034]
图1是描述实施例4和5的利多卡因鼻内喷雾剂的平均药代动力学曲线的图。
[0035]
图2是用实施例4和5的测试制剂与安慰剂治疗的兔子在福尔马林给药45分钟后，福尔马林注射部位的摩擦活动的幅度的图。
具体实施方式
[0036]
在某些实施方式中，本发明涉及治疗疼痛的方法，包括通过利用(机械泵)计量剂量喷雾装置，以多剂量或双剂量或单位剂量喷雾施用不含防腐剂的鼻内组合物。
[0037]
本发明为不含防腐剂的多剂量和/或单位剂量和/或双剂量的水性局部麻醉剂(例如钠通道阻滞剂，如利多卡因)鼻用喷雾制剂，所述制剂包含利多卡因的液滴、其药学上可接受的盐或其衍生物；以及药学上可接受的溶剂载体；所述液滴具有约5μm至约500μm的尺寸分布。本发明涉及治疗疼痛的方法，所述方法包括使用喷雾装置。
[0038]
本发明公开了在多剂量或双剂量或单位剂量喷雾容器中的(优选)不含防腐剂的鼻内组合物以治疗与三叉神经痛、面部神经痛、面部癌症引起的神经痛、偏头痛和丛集性头痛相关的疼痛。在某些实施方式中，本发明的鼻内喷雾制剂可用于治疗全身疼痛、神经痛(例如，红斑性肢痛症、带状疱疹后神经痛(phn)、纤维肌痛和/或复杂性区域疼痛综合征(crps)等)。
[0039]
本发明的液体药物组合物包含在药学上可接受的液体载体(例如纯化水)和可选的缓冲液(例如柠檬酸盐，用于将ph值保持在3至8、优选3至6)和可选的络合剂(例如柠檬酸盐或edta，用于抑制水性介质中药物物质的沉淀)中的药学上有效量的钠通道阻滞剂(例如利多卡因)。
[0040]
在1948年，利多卡因(赛罗卡因(xylocaine))被引入作为局部麻醉剂。局部麻醉剂通过阻止神经冲动的产生和传导来起作用。它们的主要作用部位是细胞膜。它们通过降低或阻止可兴奋膜对na

通透性的大量瞬时增加来阻断传导，可兴奋膜对na

通透性的大量瞬时增加通常由膜的轻微去极化而产生。局部麻醉剂的此种作用是由于它们与电压门控na

通道的直接相互作用。随着神经中麻醉作用的逐渐发展，电兴奋阈值逐渐升高，动作电位上升速度下降，冲动传导减慢，传导安全系数降低；这些因素降低了动作电位传播的可能性，神经传导失败。布比卡因是利多卡因的长效变体，是优选的局部镇痛剂。
[0041]
由给定浓度的局部麻醉剂产生的阻滞程度取决于神经被刺激的方式及其静息膜电位。因此，静息神经对局部麻醉剂的敏感性远低于重复刺激的神经。更高频率的刺激和更正的膜电位会导致更大程度的麻醉阻滞。局部麻醉剂的这些频率和电压依赖性效应的发生是因为带电形式的局部麻醉剂分子只有在na

通道处于开放状态时才能进入其在孔内的结合位点，并且因为局部麻醉剂分子更紧密地结合并稳定na 通道的失活状态。局部麻醉剂根据其pka、脂溶性和分子大小在不同程度上表现出这些特性。
[0042]
lidoderm贴剂使用起来很麻烦。它被提供为10cm
×
14cm的贴片形式。患者被指示在最疼痛的区域一次施用三个贴剂，持续高达12小时。根据包装说明书，贴片施用部位可能会出现红斑、水肿、瘀伤、丘疹、水疱、变色、色素脱失、灼热感、瘙痒和异常感觉，在去除贴片后会逆转。当疼痛出现在上半身和躯干区域之外，特别是面部区域(肌筋膜疼痛)时，贴片对患者更不友好。本发明为易于使用的专有皮肤喷雾制剂，预期本发明可克服贴剂施用的许多缺点，同时仍能缓解phn患者的疼痛。鼻内制剂将提供施用便利。
[0043]
在本发明的某些优选实施方式中，将治疗有效量的一种以上药学上可接受的局部麻醉剂掺入本发明的制剂中。可用于本发明制剂的局部麻醉剂的实例包括：酰胺类局部麻醉剂，例如甲哌卡因、利多卡因、甲哌卡因、依替卡因(etidocaine)和丙胺卡因(prilocaine)；酯类局部麻醉剂，例如普鲁卡因(procaine)、氯普鲁卡因和丁卡因；以及抗组胺类麻醉剂，例如苯海拉明(benadryl)。这些麻醉剂可以单独或作为其中两种以上的混合物存在于麻醉药物组合中。因此，有用的局部麻醉剂的实例是：利多卡因、布比卡因、地布卡因、丁卡因、依替卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、苯佐卡因(benzocaine)、氨布卡因(ambucaine)、阿米洛卡因(amylocaine)、氨苯丁酯(butamben)、2
‑
氯普鲁卡因、环美卡因(cyclomethycaine)、氨基苯甲酸乙酯、尤普罗辛(euprocin)、左沙屈尔(levoxadrol)、奥索卡因(orthocaine)、哌罗卡因(piperocaine)和对乙氧卡因(parethoxycaine)。在某些优选实施方式中，局部麻醉剂为：布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、依替卡因、丁卡因、利多卡因和赛罗卡因或它们的混合物。短语“局部麻醉剂”还可包括与传统上与局部麻醉剂特性相关的那些药物(例如吗啡、芬太尼)不同类别的药物，和例如可提供疼痛通路(传入和/或传出)的区域阻断的药剂。在其他实施方式中，活性剂为麻醉剂，例如巴比妥酸盐(例如异戊巴比妥(amobarbital)、美索比妥(methohexital)、硫戊比妥(thiamylal)、硫喷妥钠(thiopental))、苯二氮卓类(例如地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam))或依托咪酯(etomidate)、氯胺酮(ketamine)或丙泊酚(propofol)。可在本发明的凝胶制剂中用作局部麻醉剂的其他化合物包括抗组胺类麻醉剂，例如苯海拉明。苯酚也可用作局部麻醉剂。本领域技术人员将认识到已被认为具有局部麻醉特性的其他药剂，例如美国专利号4,302,465(aberg等)中描述的取代的哌啶和
吡咯烷以及美国专利号6,413,987(aberg等)中描述的氨基茚满哌啶(aminoindane piperidine)化合物，这两篇专利通过引用并入本文。出于本发明的目的，术语局部麻醉剂也被认为包括局部麻醉剂的碱形式或其药学上可接受的盐、多晶型物、复合物或前药。药物和局部麻醉剂的许多其他实例对于本领域技术人员而言将是显而易见的，并且被认为包含在本公开内容和所附权利要求中。
[0044]
局部麻醉剂可以为盐的形式，例如盐酸盐、溴化物、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐。在某些实施方式中，局部麻醉剂为游离碱的形式。局部麻醉剂可以为盐的形式，例如盐酸盐、溴化物、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐或硫酸盐，或游离碱的形式。许多局部麻醉剂通常以其酸加成盐的形式使用，因为这提供了在水性注射介质中的溶解度。在本发明的某些实施方式中，期望使用游离碱形式的局部麻醉剂，或仅存在小比例的局部麻醉剂的酸加成盐(如果需要，添加少量酸加成盐可提供增强的释放)。游离碱通常提供较慢的初始释放并避免局部麻醉剂在注射部位过早“倾倒(dumping)”。优选的局部麻醉剂包括例如利多卡因、布比卡因或罗哌卡因。
[0045]
在某些优选实施方式中，以利多卡因的单位剂量为基准计，单位剂量中包含的局部麻醉剂的剂量为约1mg至约30mg。在其他优选的实施方式中，剂量为约5mg至约20mg、优选为约5mg至约15mg。在某些优选实施方式中，局部麻醉剂的单位剂量为10mg利多卡因，或另一种局部麻醉剂的治疗等效量。本领域技术人员了解如何确定局部麻醉剂的等效剂量。以下局部麻醉剂的最大剂量和作用持续时间是公知的：利多卡因
‑
4.5mg/kg，持续时间0.75至1.5小时；甲哌卡因
‑
4.5mg/kg，持续时间1至2小时；丙胺卡因
‑
8mg/kg，持续时间0.5至1小时；布比卡因
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3mg/kg，持续时间1.5至8小时；罗哌卡因3mg/kg，持续时间1.5至8小时；氯普鲁卡因
‑
12mg/kg，持续时间0.5至1小时；普鲁卡因12mg/kg，0.5至1小时；可卡因
‑
3mg/kg，持续时间0.5至1小时；丁卡因
‑
3mg/kg，持续时间1.5至6小时。
[0046]
在本发明中，通过将药物(可选的缓冲剂)加入溶剂中同时搅拌溶液以确保药物和赋形剂完全溶解，来制备鼻用喷雾剂。将制剂储存在具有计量剂量喷雾泵的紧密密封的玻璃小瓶中。
[0047]
在某些优选实施方式中，活性剂(药物)是治疗有效量的两种不同局部麻醉剂(例如布比卡因和利多卡因组合)的组合，用于治疗疼痛。
[0048]
组合物优选包含约1％至约30％w/v的至少一种药物(药剂)、更优选包含约5％至约20％w/v的至少一种药剂，最优选包含约10％w/v的至少一种药剂。
[0049]
在某些优选实施方式中，药物在制剂中是过饱和的。认为制剂中的药物越接近过饱和，例如通过喷入鼻腔施用时获得的渗透越多。
[0050]
在某些优选实施方式中，活性剂(药物)是治疗有效量的局部麻醉剂(例如利多卡因)和氯胺酮和/或阿米替林的组合，用于治疗疼痛。在某些实施方式中，活性剂包含盐酸利多卡因和第二活性剂的组合，所述第二活性剂选自氯胺酮、阿米替林及它们的组合。在某些优选实施方式中，活性剂(药物)是治疗有效量的局部麻醉剂(例如利多卡因)和美洛昔康和/或其他肌肉松弛剂的组合，用于治疗疼痛。在某些实施方式中，活性剂包含盐酸利多卡因和第二活性剂的组合，所述第二活性剂选自美洛昔康、替扎尼定及它们的组合。
[0051]
在某些优选实施方式中，活性剂(药物)是治疗有效量的局部麻醉剂(例如利多卡因)和肾上腺素和/或血管扩张剂的组合，用于治疗疼痛。在某些实施方式中，活性剂包括盐
酸利多卡因和第二活性剂的组合，所述第二活性剂选自选自肾上腺素、血管扩张剂及它们的组合。合适的血管扩张剂包括但不限于地尔硫卓(diltiazem)、可乐定(clonidine)、硝苯地平(nifedipine)、维拉帕米(verapamil)、5
‑
单硝酸异山梨酯、有机硝酸盐、用于治疗心脏病的药剂及它们的类似物。
[0052]
在某些优选实施方式中，活性剂(药物)是治疗有效量的局部麻醉剂(例如利多卡因)和卡马西平和/或抗惊厥剂的组合，用于治疗疼痛。在某些实施方式中，活性剂包括局部麻醉剂(例如盐酸利多卡因)和第二活性剂的组合，所述第二活性剂选自卡马西平、抗惊厥剂及它们的组合。
[0053]
本发明的制剂还可包括两种以上的上述成分(药物)或其药学上可接受的盐、复合物或衍生物。可选的赋形剂
[0054]
除活性剂(例如局部麻醉剂)以外，鼻用喷雾制剂还可包括生理学上可接受的组分(例如氯化钠)和常规用于实现与典型体液等渗的类似材料、ph缓冲剂(用于建立生理上相容的ph值范围并提高存在的麻醉剂的溶解度)、血管扩张剂(例如，肾上腺素、防腐剂、稳定剂和抗氧化剂等)。
[0055]
在某些其他实施方式中，另外的表面活性剂(助表面活性剂)和/或缓冲剂可优选与一种以上本文先前描述的药学上可接受的载体组合，使得表面活性剂和/或缓冲剂将产品保持在稳定的最佳ph值。表面活性剂和/或缓冲剂还可以防止与在皮肤上施用活性剂(例如局部麻醉剂)相关的初始刺痛或灼痛不适。
[0056]
在某些其他实施方式中，另外的抗氧化剂和/或稳定剂可以优选地与一种以上本文先前描述的药学上可接受的赋形剂组合，使得抗氧化剂和/或稳定剂将药物产品保持在稳定的最佳杂质水平。抗氧化剂和/或稳定剂还防止在制造过程中活性剂的初始降解。抗氧化剂可以选自：例如，抗坏血酸、edta、三乙醇胺、生育酚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、硫酸氢钠和任何上述的混合物。例如，可选的稳定剂可以为抗氧化剂和/或ph调节剂。在其他实施方式中，可选的稳定剂可以为用作包合复合物的环糊精。药学上可接受的ph调节剂包括例如但不限于盐酸、柠檬酸、乙酸钠、氢氧化钠、磷酸钠或乳酸。在某些实施方式中，包括缓冲液，所述缓冲液选自例如柠檬酸一水合物、乙酸盐缓冲液(例如乙酸钠、乙酸铵)和琥珀酸盐缓冲液，所述缓冲液优选地将制剂的ph值维持在约3至约9、在某些优选实施方式中维持在约ph 4.5至约ph 7，或约ph 5.5。在某些优选实施方式中，在用例如水和/或其他通常可获得且适合鼻内应用的溶液稀释后的可注射制剂中，ph将优选为生理学上相容的ph范围。
[0057]
可将抑菌或抑真菌浓度的可选抗微生物剂添加到包装在多剂量容器中的制剂中，所述制剂包括苯酚或甲酚、汞、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、硼酸、对羟基苯甲酸酯、酚类、氯化酚类化合物、醇类、季化合物、汞、上述物质的混合物等。可选的等渗剂包括例如但不限于氯化钠和右旋糖。可选的悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。可选的乳化剂包括聚山梨醇酯80(80)。药学上可接受的ph调节剂包括例如但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。在本发明的一些实施方式中，特别是如果活性剂为其碱形式(例如利多卡因碱)，使用药学上可接受的缓冲剂或酸化剂调节ph。
[0058]
在某些其他实施方式中，可通过添加张度剂(常规用于实现与典型体液等渗)、ph
缓冲剂(用于建立生理学相容的ph范围，例如但不限于任何药学上可接受的糖、盐或它们的任何组合或混合物，例如但不限于右旋糖和氯化钠)，来使制剂等渗。张度剂可以以约100mosm/kg至约500mosm/kg，或约200mosm/kg至约400mosm/kg，或约280mosm/kg至约320mosm/kg的量存在。
[0059]
在某些优选实施方式中，本发明的制剂将具有以下组成(％w/w)：活性：5％至20％w/v；缓冲剂：0.25％至5％w/v；纯化水：5％至99％w/v；防腐剂(可选)：0.25％至5％w/v；粘度：0.8cps至1.1cps。
[0060]
本发明的制剂可包含防腐剂以防止微生物生长。适用于本发明的防腐剂包括但不限于苯甲酸、硼酸、对羟基苯甲酸酯、酚类、氯化酚类化合物、醇类、季化合物、汞、上述物质的混合物等。不含防腐剂的制剂
[0061]
当使用不含防腐剂的多剂量产品时，微生物有两种方式进入系统：(1)通过泵孔口；(2)通过替换加入液体的通风空气。在经防腐的制剂(传统系统)中，添加的防腐剂可控制微生物生长，无需采取额外措施防止微生物通过孔口或通风空气侵入。如果制剂不含防腐剂，则该装置必须能够将微生物保持在系统之外。污染的最高风险通常来自孔口，因为它可能会与皮肤和粘膜以及受感染的体液接触。
[0062]
为了防止本发明中的微生物污染，在关于泵孔口的某些优选实施方式中，包括机械方法以最小化装置的部件和制剂之间的相互作用。例如，在某些优选实施方式中，弹簧加载阀位于喷嘴孔口的开口正下方并且不允许任何微生物从任何表面或接触液体迁移进入系统。因此，孔口在静止条件下“密封”。尖端密封使系统保持关闭，直至通过启动系统达到规定的压力。然后，系统将打开，制剂被强制通过孔口，其中压力高于打开阀门所需的压力。当压力在启动结束时下降时，喷嘴密封件将立即关闭孔口并向外移动。这可防止可能被污染的药物或其他液体回流。
[0063]
在另外的或替代的实施方式中，为了防止微生物污染，通过使用无菌过滤系统通风空气来避免制剂的微生物污染。压力平衡系统中的通风空气被强制通过孔径小于0.2μm的无菌过滤器。过滤膜通常是疏水的，这可防止液体通过通风系统从容器中泄漏。
[0064]
在制造过程中，药物产品溶液(制剂)将优选是灭菌的，并且填充和喷雾泵组装将在无菌条件下进行以避免在药物产品制造和包装期间的任何微生物污染。机械喷雾器
[0065]
在某些优选实施方式中，本发明的组合物通过平均喷雾体积为例如约40ul至约120ul的多剂量机械泵喷入受试者(例如人类患者)的鼻孔中。优选地，多剂量泵以宽羽流和小液滴尺寸喷射。有用的代表性多剂量泵是pfeiffer sap
‑
62602多剂量泵(130ul/启动)(pfeiffer，princeton，nj)。出于本发明的目的，“宽羽流”指喷雾泵模式的平均喷射角优选为约50
°
至约95
°
、更优选为约60
°
至约90
°
、最优选为约70
°
至约80
°
；平均羽流宽度(mm)为约20至约70mm、更优选为约30至约60mm、最优选为约42至约52mm。出于本发明的目的，术语“小液滴尺寸”指液滴尺寸(μm)，其中，平均dv10为约10至约30，平均dv50为约20至约60，平均
dv90为约80至约120。多剂量泵喷雾器的喷雾模式优选提供约15至约45mm的平均d
最小
、约40至约70mm的d
最大
、约0.5至约2mm的椭圆度比，以及约12mm至约22mm的％面积。
[0066]
在本发明的某些优选实施方式中，使用具有美国专利公开号2007/026090a1(其公开内容通过引用整体并入本文)中所述特征的多剂量泵(计量装置)，例如，用于至少一种介质的具有泵单元和通风装置的计量装置，所述泵单元可操作地连接至介质储存器以排出介质，所述通风装置被分配给介质储存器和/或泵单元并且具有配有过滤膜的通风通道。在本文中，描述了一种计量装置，在该计量装置中的过滤膜具有与已知的过滤膜相比减小的有效横截面。有效横截面是过滤膜中提供的孔数与这些孔的平均自由横截面(free cross section)的乘积。特别地，根据所选的生产方法，过滤膜被设计为拉伸或穿孔的塑料薄膜或烧结材料，但也设计为金属箔，它们可以在孔的数量和孔的自由横截面方面在很宽的范围内变化。在塑料薄膜或烧结材料中形成的孔或通道在每种情况下都具有自由横截面，其可以根据能够通过通道的最大分子尺寸来确定。有效横截面与过滤膜的扩散速度直接相关。大量的通道或孔以及单个通道或孔的大的自由横截面导致大的有效横截面并允许高扩散速率，即，即使在低压差下，大量分子也可通过过滤膜。在某些优选实施方式中，过滤膜的有效表面积小于1.4mm2、优选小于0.6mm2、特别优选小于0.2mm2。在另一个实施方式中，为了获得减小的有效横截面，过滤膜中孔的平均自由横截面被设计为小于已知的过滤膜。这意味着能够通过过滤膜的气体分子的尺寸减小。在另一个实施方式中，过滤膜的平均孔数小于100万个孔/mm2、优选小于600,000个孔/mm2、特别优选小于300,000个孔/mm2。
[0067]
在本发明的某些优选实施方式中，使用具有美国专利号8,382,010(其公开内容通过引用整体并入本文)所述特征的多剂量泵(计量装置)，其描述了具有可手动启动的泵送装置、泵送室和入口阀(构造为滑阀)的计量装置(dosing device)，它可通过计量冲程以密封方式在处于关闭位置的计量通道中移动，它限定了泵室的计量容积，计量通道在入口侧通向入口区域。该装置优选地还包括至少一个气流毛细管，该气流毛细管的一端通向环境、另一端通入介质储存器，在面向所述介质储存器的端部上提供过滤器单元。这使得介质储存器的通风成为可能，而不会导致介质被环境空气污染。在某些优选实施方式中，多剂量泵包括具有泵室和入口阀(构造为滑阀)的可手动启动的泵装置，该滑阀具有圆柱形计量通道，该计量通道由与泵轴同轴对齐的上部和下部组成，下部的壁表面具有周向隔开的流动轮廓(profiling)和具有密封唇的活塞，该密封唇被配置为沿着泵送轴线在计量通道纵向滑动，同时顺序地滑动接合计量通道的上部的壁表面和下部的壁表面，入口侧的计量通道通向远离上部的下部的入口区域，入口区域具有配置成在密封唇移动到入口区域时打开滑阀的流动轮廓，密封唇处于滑阀的关闭位置，同时密封滑动地接合上部的壁表面，并且响应于密封唇接合由流动轮廓引起的下部入口区域而打开，允许介质从介质储存器通过流动轮廓流过密封唇进入计量通道并到达泵室，密封唇在计量通道中的计量冲程内沿泵送轴线可密封地移动，从而使滑阀限定用于泵送室的计量容积。优选地，流动轮廓在计量冲程的纵向方向上定向并且由在入口区域的轴向长度上平行于泵送轴线延伸的纵向凹槽形成，流动轮廓在入口区域的圆周方向上相互均匀地分布。在某些优选实施方式中，入口区域和计量通道设置在单独的部件上。这些部件优选以同轴相互接合的方式连接在一起，并且在面对的圆周表面上，这些部件被成型为使得在圆周表面之间在圆周表面的轴向面对的前边缘之间形成至少一个气流毛细管。优选地，气流毛细管的第一端通向装置外部的环境，第二端通向
介质储存器，并且第二端面向介质储存器并设有过滤单元。治疗
[0068]
本发明的鼻内制剂可以包装在多剂量或双剂量或单位剂量喷雾容器中以治疗与三叉神经痛、面部神经痛、面部癌症引起的神经痛、偏头痛和丛集性头痛相关的疼痛。
[0069]
当鼻内制剂包括局部麻醉剂(例如，利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、丁卡因单独和/或组合)时，机械喷雾器装置优选递送例如约0.04ml至约0.12ml或约0.10ml的体积。在此种情况下，可通过在每个鼻孔中喷洒1
‑
2次喷雾剂来鼻内施用制剂，每次施用总共4次喷雾剂(以提供有效剂量)。当药物是利多卡因时，鼻内制剂例如以约4小时的间隔施用。
[0070]
在某些优选实施方式中，治疗还包括施用选自如下的第二活性剂：肾上腺素、血管扩张剂、抗惊厥剂、肌肉松弛剂、镇痛剂(其不是局部活性钠通道阻滞剂)和任何上述的组合。优选地，将第二活性剂掺入鼻用喷雾制剂中。然而，第二活性剂可与例如局部麻醉剂分开施用且同时施用或顺序施用。实施例
[0071]
根据本发明的以下实施例不应被解释为以任何方式限制本发明并且仅为本文所述各种制剂的样品。实施例1
‑3[0072]
使用表1中列出的成分制备不含防腐剂的利多卡因鼻内制剂。表1
[0073]
制剂如下制备：将柠檬酸一水合物加入纯化水中，同时搅拌混合，直至观察到澄清溶液。加入利多卡因碱或盐以及其他可选的赋形剂，同时搅拌混合30分钟，直至形成澄清溶液。使用无菌0.2μm孔径过滤器过滤该澄清溶液，在无菌条件下将溶液填充到玻璃瓶中，紧紧压接计量剂量机械泵。实施例4
‑5[0074]
使用表2中列出的成分制备不含防腐剂的利多卡因鼻内制剂。表2
[0075]
制剂如下制备：将柠檬酸一水合物加入纯化水中，同时搅拌混合，直至观察到澄清溶液。加入利多卡因碱或盐以及其他可选的赋形剂，同时搅拌混合30分钟，直至形成澄清溶液。使用无菌0.2μm孔径过滤器过滤该澄清溶液，在无菌条件下将溶液填充到玻璃瓶中，紧紧压接计量剂量机械泵。实施例5的鼻内喷雾剂液滴尺寸分布在表3中列出。表3：计量剂量鼻喷雾剂利多卡因溶液的液滴尺寸分布数据实施例6
‑8[0076]
使用表4列出的用于实施例6
‑
8的成分，来制备与其他药物组合的不含防腐剂的利多卡因鼻内制剂。表4
[0077]
制剂如下制备：将柠檬酸一水合物加入纯化水中，同时搅拌混合，直至观察到澄清溶液。加入利多卡因碱或盐、复方药物和其他可选赋形剂，同时搅拌并混合30分钟，直至形成澄清溶液。使用无菌0.2μm孔径过滤器过滤该澄清溶液，在无菌条件下将溶液填充到玻璃瓶中，紧紧压接计量剂量机械泵。实施例9(体内研究)
[0078]
在健康兔中进行体内研究以评价根据实施例4和5制备的利多卡因鼻内喷雾剂的药物释放。单剂量研究以评估两种不同制剂(实施例4和5)的药代动力学，获得每次喷雾(鼻内喷雾制剂)10mg利多卡因的局部麻醉活性，每次喷雾0.10ml。总共使用18只新西兰白兔(雄性和雌性)。将这些兔子随机分成3组(第1组表示实施例5的制剂，第2组表示实施例4的制剂，第3组表示安慰剂制剂)；每组6只兔子(3只雄性和3只雌性)。
[0079]
使用计量剂量喷雾泵，将测试制剂作为在每个鼻孔中的单次喷雾施用(总共2次喷雾，相当于20mg利多卡因)。在测试制剂施用后15分钟，将100μl 5％福尔马林溶液皮下注射到兔子的右脸颊靠近鼻子中部，单独放置在测试盒中。观察这些兔子45分钟(福尔马林施用后)。疼痛评分通过测量动物摩擦注射区域(即右脸颊)的秒数(幅度)来确定。为确定测试制剂的药代动力学，在测试制剂施用后0、0.08、0.25、0.5、0.75、1、2、4、8和24小时从每只兔子收集血样。
[0080]
使用pfeiffer sap
‑
62602多剂量泵(130μl/启动)(pfeiffer，princeton，nj)喷洒组合物。
[0081]
利多卡因鼻内施用(实施例4和5)和安慰剂途径施用后的血浆浓度
‑
时间曲线、个体和平均药代动力学参数列于表5。平均药代动力学(血浆浓度
‑
时间)曲线示于图1。
[0082]
发现安慰剂组#3的利多卡因血浆浓度低于lloq，不考虑用于估计pk参数。第1组(实施例5)：
[0083]
发现在中值t
最大
为0.25小时时平均c
最大
为724ng/ml。发现平均auc0‑
t
和auc0‑
无限
分别为964ng*h/ml和993ng*h/ml。发现平均消除半衰期为0.998小时。清除率和分布容积分别为345ml/min和29.2l。第1组(实施例4)：
[0084]
发现在中值t
最大
为0.25h时，平均c
最大
为808ng/ml。发现auc0‑
t
和auc0‑
无限
分别为979ng*h/ml和1010ng*h/ml。发现平均消除半衰期为0.928h。清除率和分布容积分别为345ml/min和27l。表5*n＝6(3雄性 3雌性)注：数值为平均值
±
sd(％cv)；[a]表示中值(最小值
‑
最大值)；roa＝施用途径；cv＝变异系数。当第3组用测试制剂3(安慰剂)治疗时，未观察到利多卡因的血浆浓度。福尔马林刺激研究
[0085]
发现测试制剂实施例#5、实施例#4和安慰剂的测量行为的总幅度(摩擦福尔马林注射部位所花费的总时间)分别为27.91秒、53.78秒和81.83秒。发现实施例5(在图2中识别为测试制剂1)、实施例4(在图2中识别为测试制剂2)和安慰剂(在图2中识别为测试制剂3)的测试制剂的平均幅度分别为4.65秒、8.96秒和13.64秒。使用非配对t检验对数据进行统计学分析以比较测试制剂实施例4和实施例5与安慰剂制剂。摩擦活动的幅度在图2中给出。
与安慰剂制剂相比，在测试制剂实施例4和实施例5中均观察到福尔马林诱发的疼痛/刺激评分的显著降低。实施例10(稳定性数据)
[0086]
在实施例10中，用计量剂量喷雾泵将实施例4(碱)和实施例5(盐酸盐)的制剂填充到5ml玻璃瓶中，在以下条件下测定稳定性：在40℃
±
2℃下的ich加速条件(acc)/75％rh
±
5％rh；和在25℃
±
2℃下的ich室温条件(crt)/60％rh
±
5％rh。
[0087]
国际人用药品技术要求协调委员会(“ich”)是一个汇集欧洲、日本和美国的监管机构以及制药行业专家的项目。
[0088]
分析样品以测量利多卡因测定、杂质和物理稳定性(药物沉淀、颜色变化和ph)。稳定性数据在下表6和7中提供。表6：实施例4(利多卡因碱)的稳定性数据y
‑
符合；nd
‑
未检测到表7：实施例5(盐酸利多卡因)的稳定性数据y
‑
符合；nd
‑
未检测到结论
[0089]
以上提供的实施例并不意味着是排他的。本发明的许多其他变化对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且预期在所附权利要求的范围内。
[0090]
活性剂可以以治疗等效量掺入鼻内制剂中。活性剂的实际剂量(相对效力)可基于与本文所述活性剂的治疗有效剂量的比较剂量来确定。