4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备方法与流程

1.本发明属于药物化学技术领域，涉及一种医药中间体的制备，特别涉及一种吉非替尼中间体4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的的制备方法。


背景技术：

2.吉非替尼(gefitinib)是阿斯利康公司研制的一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶(egfr-tk)抑制剂。2002年在日本上市，用于治疗晚期非小细胞肺癌，2003年5月5日被fda批准作为局部晚期或转移性非小细胞肺的三线治疗药物。2005年以商品名易瑞沙在中国上市，用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞癌。
3.吉非替尼有多条合成路线，主要是原研公司开发的三条路线(专利wo9633980）以及在此基础上进行的工艺优化和再开发。具体路线如下：路线一：该路线以6 ,7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)酮为原料，用甲磺酸和l-蛋氨酸选择性脱甲基得到6-羟基-7-甲氧基-3 ,4-二氢喹唑啉-4-酮，然后在酚羟基上乙酰化后得关键中间体3 ,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯，再经氯代、胺化、水解、醚化得到目标产物吉非替尼。
4.路线二：
该路线以价廉易得的异香草醛为原料，经醚化、硝化、还原、水解及环化反应得到取代喹唑啉酮后，再与氯化亚砜氯代得到4-氯喹唑啉，然后以3-氯-4-氟苯胺芳胺亲核取代得到吉非替尼。
5.路线三：该路线同样以价廉易得的异香草醛为原料，经醚化、硝化、还原及dimroth重排反应环化反应得到吉非替尼。
6.上述方法各有优缺点，但是路线一中没有硝化反应等危险工艺，因此，路线一是制备吉非替尼安全且广泛的方法。其中，4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐是该路线关键中间体。我们对专利仔细研究分析，并结合实验情况，发现合成该中间体存在放大操作不便，杂质偏高等问题。蒸馏二氯亚砜，蒸干后物料容易结成块状，块状物里会包裹二氯亚砜等残留试剂，影响下一步反应，而且块状物很难从反应釜中取出，无法确定收率，同样对下一步投料产生影响。第二步为胺化反应，常用的溶剂是异丙醇，胺化反应的机理是3-氯-4-氟苯胺作为亲核试剂进攻6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐，从而发生
取代反应，然而溶剂异丙醇同样也有一定的亲核性，参与竞争反应，只是异丙醇的亲核性弱于3-氯-4-氟苯胺，因此，需要抑制异丙醇参与反应，减少副反应。这些问题会影响产品纯度和放大生产，因此，对该方法进行合理的改进尤为必要。


技术实现要素：

7.针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种新的吉非替尼中间体4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备方法，该方法条件温和，便于操作，适合车间放大生产。
8.本发明是通过以下技术方案实现的：吉非替尼中间体4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：步骤一、将6-乙酰氧基-7-甲氧基-3h喹唑啉-4-酮﹑二氯亚砜和n,n-二甲基甲酰胺置于反应釜中，加热反应，反应完毕，减压蒸馏至不再有液滴流出，加入有机溶剂，在一定温度下搅拌打浆，抽滤，得到6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐；步骤二、将6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐溶于异丙醇中，滴加3-氯-4-氟苯胺的异丙醇溶液，滴完后搅拌反应，反应结束后，抽滤得到吉非替尼中间体4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
9.上述过程的反应方程式为：本发明的进一步改进方案为：步骤一所述加热反应的温度为80~90℃，所述加热反应的时间为4~8h。
10.步骤一所述有机溶剂为结构中带有苯环的有机溶剂。
11.所述有机溶剂为甲苯﹑乙苯﹑甲氧基苯﹑氯苯﹑溴苯﹑二甲苯﹑三甲苯中的一种或两种以上混合。
12.步骤一中所述6-乙酰氧基-7-甲氧基-3h喹唑啉-4-酮与所述有机溶剂的质量比为1:3～15；所述6-乙酰氧基-7-甲氧基-3h喹唑啉-4-酮与所述二氯亚砜的质量比为1:5～10；所述6-乙酰氧基-7-甲氧基-3h喹唑啉-4-酮与所述n,n-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:0.3～0.34。
13.步骤一所述打浆温度为20～60℃，所述打浆时间为40min~80min。
14.步骤二所述滴加温度为-10～50℃，所述反应温度为-10～20℃，所述反应时间为1～10h。
15.步骤二所述6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐与所述3-氯-4-氟苯胺的摩尔比为1:1.1～1.3。
16.本发明的有益效果为：（1）蒸馏二氯亚砜时会产生物料结块，蒸馏不彻底导致不好放料等情况，加入有机溶剂
打浆，可以分散物料，便于放料抽滤，同时可以去除包裹在块状物里的二氯亚砜等残留试剂，减少对下一步反应的影响。条件温和，便于操作，适合车间放大生产。
17.（2）第二步胺化反应，通过温度控制，可以抑制参与异丙醇反应，减少副反应，提高产品纯度。
附图说明
18.图1为实施例1制得的4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的质谱图；图2为实施例1制得的4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
19.实施例1（1）将6-乙酰氧基-7-甲氧基-3h喹唑啉-4-酮(250g, 1.07mol)﹑二氯亚砜(1.75kg)和n,n-二甲基甲酰胺(25g, 0.34mol)置于3l反应瓶中，搅拌加热至回流，保温反应6h，反应完毕，降温，当内温降至60℃时，减压蒸馏, 至不再有液滴流出，加入甲苯(1.5kg)，60℃时搅拌打浆1h，降温至20℃，抽滤，减压干燥得到280克 6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐，收率90.7%。
20.（2）将6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(280g, 0.97mol)溶于异丙醇(1.5kg)中，降温至-5℃，滴加3-氯-4-氟苯胺(155g，1.07mol)的异丙醇溶液，-10～20℃反应5h，抽滤，减压干燥得到340克4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐，收率88.3%。
21.实施例2（1）将6-乙酰氧基-7-甲氧基-3h喹唑啉-4-酮(250g, 1.07mol)﹑二氯亚砜(1.75kg)和n,n-二甲基甲酰胺(25g, 0.34mol)置于3l反应瓶中，搅拌加热至回流，保温反应6h，反应完毕，降温，当内温降至60℃时，减压蒸馏, 至不再有液滴流出，加入乙苯(1.75kg), 50℃时搅拌打浆1h，降温至20℃，抽滤，减压干燥得到265克 6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐，收率85.8%。
22.（2）将6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐（265g, 0.86mol）溶于异丙醇(1.5kg)中，降温至-3℃，滴加3-氯-4-氟苯胺(150g，1.03mol)的异丙醇溶液，-10～20℃反应4h，抽滤，减压干燥得到300千克4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐，收率82.2%。
23.实施例3（1）将6-乙酰氧基-7-甲氧基-3h喹唑啉-4-酮(250g, 1.07mol)﹑二氯亚砜(1.75kg)和n,n-二甲基甲酰胺(25g, 0.34mol)置于3l反应瓶中，搅拌加热至回流，保温反应6h，反应完毕，降温，当内温降至60℃时，减压蒸馏, 至不再有液滴流出，加入甲氧基苯(1.5kg)，40℃时搅拌打浆1h，降温至20℃，抽滤，减压干燥得到260克 6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐，收率84.3%。
24.（2）将6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(260g, 0.90mol)溶于异丙醇
(1.5kg)中，降温至0℃，滴加3-氯-4-氟苯胺(170g，1.17mol)的异丙醇溶液，-10～20℃反应3h，抽滤，减压干燥得到290千克4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
25.实施例4（1）将6-乙酰氧基-7-甲氧基-3h喹唑啉-4-酮(5kg, 21.3mol)﹑二氯亚砜(35kg)和n,n-二甲基甲酰胺(0.5kg, 6.84mol)置于50l反应釜中，搅拌加热至回流，保温反应6h，反应完毕，降温，当内温降至60℃时，减压蒸馏, 至不再有液滴流出，加入甲苯(30kg)，40℃时搅拌打浆1h，降温至20℃，抽滤，减压干燥得到5.7千克 6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐，收率92.4%。
26.（2）将6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(5.7kg, 19.7mol)溶于异丙醇(34.2kg)中，降温至2℃，滴加3-氯-4-氟苯胺(3.44kg，23.64mol)的异丙醇溶液，-10～20℃反应4h，抽滤，减压干燥得到6.8千克4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐，收率86.6%。