可气雾化配制品的制作方法

1.本公开涉及可气雾化配制品(aerosolisable formulation)、其形成方法、包含该配制品的容器，包含该配制品的装置以及该配制品的工艺和用途。


背景技术：

2.电子气雾剂供给系统如电子烟通常包含要被蒸发的液体的容器，通常包含尼古丁。当用户在装置上吸气时，加热器被激活以蒸发少量液体，因
3.此其被用户吸入。
4.在英国，电子烟的使用迅速增长，据估计，英国现在有超过一百万的人在使用电子烟。
5.提供这样的系统所面临的一个挑战是从气雾剂供给装置提供要被吸入的气雾剂，该气雾剂为消费者提供可接受的体验。一些消费者可能更喜欢电子烟，该电子烟会产生紧密“模仿”从烟草产品(例如香烟)中吸入的烟雾的气雾剂。来自电子烟的气雾剂和来自烟草产品(例如香烟)的烟雾向用户提供了口中复杂的气味链，尼古丁在口和喉咙中的吸收，随后尼古丁在肺中的吸收。用户根据气味、强度/质量、冲击、刺激/光滑度和尼古丁回报来描述这些各个方面。尼古丁促成了许多这些因素，并与诸如冲击、刺激和光滑度的因素密切相关；这些很容易为消费者所察觉，且电子烟可能会根据个人的喜好为消费者提供太多或太少的这些参数。尼古丁回报特别复杂，因为它是从口腔内膜吸收尼古丁的量和速度(这通常是气相中的尼古丁)以及从肺吸收尼古丁(这通常是吸入的气雾剂颗粒相中的尼古丁)的量和速度共同导致的。这些因素中的每一个及其平衡都可以极大地促进消费者对电子烟的接受度。因此，对于电子烟制造商来说，需要提供一种手段来优化整体的电子烟体验。
6.这种系统面临的另一个挑战是对减少危害的持续需求。香烟和电子烟装置造成的危害主要来自有毒物。因此，需要减少或去除可能形成有毒物的组分。


技术实现要素：

7.在一个方面，提供了一种可气雾化配制品，其包含
8.(i)基于可气雾化配制品至少50wt.％的量的水；
9.(ii)尼古丁；和
10.(iii)一种或多种酸。
11.在一个方面，提供了一种用于形成气雾剂的方法，所述方法包括使可气雾化配制品气雾化，可气雾化配制品包含
12.(i)基于可气雾化配制品至少50wt.％的量的水；
13.(ii)尼古丁；和
14.(iii)一种或多种酸。
15.在一个方面，提供了一种容纳的可气雾化配制品，其包含
16.(a)容器；和
17.(b)可气雾化配制品，其包含
18.(i)基于可气雾化配制品至少50wt.％的量的水；
19.(ii)尼古丁；和
20.(iii)一种或多种酸。
21.在一个方面，提供了一种电子气雾剂供给系统，其包括：
22.(a)用于使配制品气雾化以由电子气雾剂供给系统的用户吸入的雾化器；
23.(b)包括用于向所述雾化器供电的电池或电池组的电源；
24.(c)可气雾化配制品，包括
25.(i)基于可气雾化配制品至少50wt.％的量的水；
26.(ii)尼古丁；和
27.(iii)一种或多种酸。
28.在一个方面，提供了一种用于改善气雾化的尼古丁配制品的感官性能的方法，该方法包括以下步骤：
29.(a)提供可气雾化材料，其包含(i)基于可气雾化材料至少50wt.％的量的水和(ii)尼古丁；
30.(b)将一种或多种酸掺入可气雾化材料中。
31.在一个方面，提供了一种或多种酸在改善气雾化的尼古丁配制品的感官性能中的用途，其中该尼古丁配制品包含
32.(i)基于可气雾化配制品至少50wt.％的量的水；
33.(ii)尼古丁；和
34.(iii)一种或多种酸。
具体实施方式
35.如本文所讨论的，在一个方面，提供了一种可气雾化配制品，其包含(i)基于可气雾化配制品至少50wt.％的量的水；
36.(ii)尼古丁；和
37.(iii)一种或多种酸。
38.我们发现，可以提供一种有利的系统，该系统包含高含量的水并且其中酸与尼古丁一起提供。酸使尼古丁质子化，并且我们发现在包含至少50wt％的水的系统中，这种质子化提供对尼古丁释放的控制。特别地，在本系统中，例如通过控制质子化的程度，在用户吸入尼古丁时释放或沉积尼古丁的位置提供控制。例如，通过控制质子化的程度，可以将更多或更少的尼古丁递送到用户的深肺。这与基于甘油和丙二醇的“传统”电子液体相反，其中与任何质子化的尼古丁一样，游离尼古丁更容易被捕获在甘油/丙二醇中。
39.如本领域技术人员所理解的，尼古丁可以非质子化形式、单质子化形式或双质子化形式存在。这些形式的每一种的结构在下面给出。
[0040][0041]
说明书中提及的质子化形式是指单质子化的尼古丁和双质子化的尼古丁。说明书中提及的质子化形式的量是指单质子化的尼古丁和双质子化的尼古丁的总量。此外，当提及完全质子化的配制品时，应理解在任何时间可能存在非常少量的非质子化的尼古丁，例如，少于1％的非质子化的尼古丁。
[0042]
为了便于参考，现在在适当的章节标题下讨论本发明的这些和其他方面。然而，每个部分下的教导不一定限于每个特定部分。
[0043]
水
[0044]
如本文所讨论的，基于可气雾化配制品，可气雾化配制品包含至少50wt.％的量的水。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以至少55wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以至少60wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以至少65wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以至少70wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以至少75wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以至少80wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以至少85wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以至少90wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以至少95wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以至少99wt.％的量存在。
[0045]
在一个方面，基于可气雾化配制品，水以50至99wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以55至99wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以60至99wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以65至99wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以70至99wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以75至99wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以80至99wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以85至99wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以90至99wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，水以95至99wt.％的量存在。
[0046]
如本文所讨论的，水的使用允许替换电子烟中通常使用的甘油、丙二醇(propylene glycol，1,2
‑
丙二醇)、1,3
‑
丙二醇及其混合物中的一些或全部。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇、1,3
‑
丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于10wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇、1,3
‑
丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于8wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇、1,3
‑
丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于5wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇、1,3
‑
丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于
2wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇、1,3
‑
丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于1wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇、1,3
‑
丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于0.5wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇、1,3
‑
丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于0.2wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇、1,3
‑
丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于0.1wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇、1,3
‑
丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于0.01wt.％。在一个方面，可气雾化配制品不包含甘油、丙二醇、1,3
‑
丙二醇及其混合物。
[0047]
在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于10wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于8wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于5wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于2wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于1wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于0.5wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于0.2wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于0.1wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油、丙二醇及其混合物，其总量基于可气雾化配制品不大于0.01wt.％。在一个方面，可气雾化配制品不包含甘油、丙二醇及其混合物。
[0048]
在一个方面，可气雾化配制品包含甘油，其量基于可气雾化配制品不大于10wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油，其量基于可气雾化配制品不大于8wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油，其量基于可气雾化配制品不大于5wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油，其量基于可气雾化配制品不大于2wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油，其量基于可气雾化配制品不大于1wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油，其量基于可气雾化配制品不大于0.5wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油，其量基于可气雾化配制品不大于0.2wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油，其量基于可气雾化配制品不大于0.1wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含甘油，其量基于可气雾化配制品不大于0.01wt.％。在一个方面，可气雾化配制品不包含甘油。
[0049]
在一个方面，可气雾化配制品包含丙二醇，其量基于可气雾化配制品不大于10wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含丙二醇，其量基于可气雾化配制品不大于8wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含丙二醇，其量基于可气雾化配制品不大于5wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含丙二醇，其量基于可气雾化配制品不大于2wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含丙二醇，其量基于可气雾化配制品不大于1wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含丙二醇，其量基于可气雾化配制品不大于0.5wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含丙二醇，其量基于可气雾化配制品不大于0.2wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含丙二醇，其量基于可气雾化配制品不大于0.1wt.％。在一个方面，可气雾化配制品包含丙二醇，其量基于可气雾化配制品不大于0.01wt.％。在一个方面，可气雾化配制品不包含丙二醇。
[0050]
尼古丁
[0051]
可以提供尼古丁配制品，其具有用户期望的气味、冲击、刺激性、光滑度和/或尼古丁回报的性质。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以不大于6wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.01至6wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.02至6wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.05至6wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.08至6wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.01至5wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.02至5wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.05至5wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.08至5wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以不大于4wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.01至4wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.02至4wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.05至4wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.08至4wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以不大于3wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.01至3wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.02至3wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.05至3wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.08至3wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以不大于2wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.01至2wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.02至2wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.05至2wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.08至2wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以不大于1wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.01至1wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.02至1wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.05至1wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.08至1wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.1至1wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以不大于0.6wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.01至0.6wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.02至0.6wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.05至0.6wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.08至0.6wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.1至0.6wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以不大于0.5wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.01至0.5wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.02至0.5wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.05至0.5wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.08至0.5wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以不大于0.2wt％的量存在。在一个方面，基于可气
雾化配制品的总重量，尼古丁以0.01至0.2wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.02至0.2wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.05至0.2wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.08至0.2wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以不大于0.1wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.01至0.1wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.02至0.1wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.05至0.1wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品的总重量，尼古丁以0.08至0.1wt％的量存在。
[0052]
该配制品包含质子化形式的尼古丁。该配制品可包含非质子化形式的尼古丁。在一个方面，该配制品包含非质子化形式的尼古丁和单质子化形式的尼古丁。在一个方面，该配制品包含非质子化形式的尼古丁和双质子化形式的尼古丁。在一个方面，该配制品包含非质子化形式的尼古丁、单质子化形式的尼古丁和双质子化形式的尼古丁。
[0053]
在一个方面，配制品中存在的至少5wt％的尼古丁为质子化形式，在一个方面，配制品中存在的至少10wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少15wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少20wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少25wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少30wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少35wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少40wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少45wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少50wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少55wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少60wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少65wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少70wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少75wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少80wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少85wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少90wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少95wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少99wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的至少99.9wt％的尼古丁为质子化形式。
[0054]
在一个方面，配制品中存在的50至95wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的55至95wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的60至95wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的65至95wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的70至95wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的75至95wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的80至95wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的85至95wt％的尼古丁为质子化形式。在一个方面，配制品中存在的90至95wt％的尼古丁为质子化形式。
[0055]
本文规定了以质子化形式存在于配制品中的尼古丁的相关量。这些量可以由本领域技术人员容易地计算。尼古丁是3
‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)吡啶，是双质子碱，吡啶环的pka为3.12，且吡咯烷环的pka为8.02。它可以具有不同的生物利用度的ph
‑
依赖性质子化(单和双)和非质子化(游离碱)形式存在。
[0056][0057]
质子化的和非质子化的尼古丁的分布将在各种ph增量下变化。
[0058][0059]
在高ph水平下，非质子化的尼古丁的比例将占主导地位，而ph值的降低将观察到质子化的尼古丁(根据ph为单
‑
或双
‑
)的比例增加。如果已知样品中的质子化的尼古丁的相对分数和尼古丁的总量，则可以计算出质子化的尼古丁的绝对量。
[0060]
可以通过使用henderson
‑
hasselbalch方程来计算配制品中的质子化的尼古丁的相对分数，该方程将ph描述为酸解离常数方程的推导，并且已广泛用于化学和生物系统中。考虑以下平衡：
[0061][0062]
此平衡的henderson
‑
hasselbalch方程为：
[0063][0064]
其中[b]是非质子化的尼古丁(即游离碱)的量，[bh ]是质子化的尼古丁(即共轭酸)的量，且pka是尼古丁的吡咯烷环氮的参考pka值(pka＝8.02)。质子化的尼古丁的相对分数可以从通过henderson
‑
hasselbalch方程计算出的非质子化的尼古丁的α值得出：
[0065][0066]
尼古丁配制品的pka值的测定使用“spectroscopic investigations into the acid
‑
base properties of nicotine at different temperatures”,peter m.clayton,carl a.vas,tam t.t.bui,alex f.drake and kevin mcadam,.anal.methods,2013,5,81
‑
88中描述的基本方法进行。
[0067]
酸
[0068]
在一个方面，酸是有机酸。在一个方面，酸是羧酸。在一个方面，酸是有机羧酸。
[0069]
在一个方面，酸选自由以下组成的组：乙酸、乳酸、甲酸、柠檬酸、苯甲酸、丙酮酸、乙酰丙酸、琥珀酸、酒石酸、山梨酸、丙酸、苯乙酸及其混合物。在一个方面，酸选自由以下组成的组：柠檬酸、苯甲酸、乙酰丙酸、乳酸、山梨酸及其混合物。在一个方面，酸选自由以下组成的组：柠檬酸、苯甲酸、乙酰丙酸及其混合物。在一个方面，酸至少为柠檬酸。在一个方面，
酸由柠檬酸组成。
[0070]
在一个方面，该酸选自pka为2至5的酸。在一个方面，酸是弱酸。在一个方面，酸是弱有机酸。
[0071]
在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少5g/l。在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少10g/l。在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少20g/l。在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少50g/l。在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少100g/l。在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少200g/l。在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少300g/l。在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少400g/l。在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少500g/l。在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少600g/l。在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少700g/l。在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少800g/l。在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少900g/l。在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少1000g/l。在一个方面，酸在20℃下在水中的溶解度为至少1100g/l。
[0072]
酸与尼古丁的摩尔比可以根据需要选择。在一个方面，酸与尼古丁的摩尔比为5:1至1:5。在一个方面，酸与尼古丁的摩尔比为4:1至1:4。在一个方面，酸与尼古丁的摩尔比为3:1至1:3。在一个方面，酸与尼古丁的摩尔比为2:1至1:2。在一个方面，酸与尼古丁的摩尔比为1.5:1至1:1.5。在一个方面，酸与尼古丁的摩尔比为1.2:1至1:1.2。在一个方面，酸与尼古丁的摩尔比为5:1至1:1。在一个方面，酸与尼古丁的摩尔比为4:1至1:1。在一个方面，酸与尼古丁的摩尔比为3:1至1:1。在一个方面，酸与尼古丁的摩尔比为2:1至1:1。在一个方面，酸与尼古丁的摩尔比为1.5:1至1:1。在一个方面，酸与尼古丁的摩尔比为1.2:1至1:1。
[0073]
在一个方面，基于尼古丁，存在于配制品中的酸的总含量不大于5摩尔当量。在一个方面，基于尼古丁，存在于配制品中的酸的总含量不大于4摩尔当量。在一个方面，基于尼古丁，存在于配制品中的酸的总含量不大于3摩尔当量。在一个方面，基于尼古丁，存在于配制品中的酸的总含量不大于2摩尔当量。在一个方面，基于尼古丁，存在于配制品中的酸的总含量不大于1摩尔当量。
[0074]
在一个方面，基于尼古丁，存在于配制品中的酸的总含量不小于0.01摩尔当量。在一个方面，基于尼古丁，存在于配制品中的酸的总含量不小于0.05摩尔当量。在一个方面，基于尼古丁，存在于配制品中的酸的总含量不小于0.1摩尔当量。在一个方面，基于尼古丁，存在于配制品中的酸的总含量不小于0.2摩尔当量。在一个方面，基于尼古丁，存在于配制品中的酸的总含量不小于0.3摩尔当量。在一个方面，基于尼古丁，存在于配制品中的酸的总含量不小于0.4摩尔当量。在一个方面，基于尼古丁，存在于配制品中的酸的总含量不小于0.5摩尔当量。在一个方面，基于尼古丁，存在于配制品中的酸的总含量不小于0.7摩尔当量。
[0075]
在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以不大于6wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.01至6wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.02至6wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.05至6wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.08至6wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.01至5wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.02至5wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.05至5wt.％的量存在。在一个
方面，基于可气雾化配制品，酸以0.08至5wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以不大于4wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.01至4wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.02至4wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.05至4wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.08至4wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以不大于3wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.01至3wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.02至3wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.05至3wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.08至3wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以不大于2wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.01至2wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.02至2wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.05至2wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.08至2wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以不大于1wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.01至1wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.02至1wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.05至1wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.08至1wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.1至1wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以不大于0.6wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.01至0.6wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.02至0.6wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.05至0.6wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.08至0.6wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.1至0.6wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以不大于0.5wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.01至0.5wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.02至0.5wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.05至0.5wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.08至0.5wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以不大于0.2wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.01至0.2wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.02至0.2wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.05至0.2wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.08至0.2wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以不大于0.1wt％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.01至0.1wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.02至0.1wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.05至0.1wt.％的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，酸以0.08至0.1wt.％的量存在。
[0076]
可以选择酸的量和酸的溶解度，使得给定量的酸将溶解在水中。在一个方面，在20℃下，至少20％的酸溶解在水中。在一个方面，在25℃下，至少20％的酸溶解在水中。在一个方面，在30℃下，至少20％的酸溶解在水中。在一个方面，在20℃下，至少35％的酸溶解在水中。在一个方面，在20℃下，至少40％的酸溶解在水中。在一个方面，在20℃下，至少45％的酸溶解在水中。在一个方面，在20℃下，至少50％的酸溶解在水中。在一个方面，在20℃下，至少55％的酸溶解在水中。
[0077]
配制品
[0078]
在一个方面，可气雾化配制品还包含一种或多种调味剂或调味剂组分。术语“调味剂”或“调味料”是指在当地法规允许的情况下可用于在成人消费者的产品中产生期望的味道或香气的材料。它们可以包括提取物(例如，甘草、绣球花、日本白皮木兰叶、洋甘菊、胡芦巴、丁香、薄荷、日本薄荷、八角、肉桂、香草、鹿蹄草、樱桃、浆果、桃、苹果、杜林标、波旁威士忌、苏格兰威士忌、威士忌、留兰香、胡椒薄荷、薰衣草、豆蔻、芹菜、卡藜、肉豆蔻、檀香、佛手柑、天竺葵、蜂蜜精华、玫瑰油、香子兰、柠檬油、橙油、决明子、香菜、法国白兰地、茉莉花、依兰、鼠尾草、茴香、多香果、姜、茴芹、芫菜、咖啡、或来自任何种类的薄荷属的薄荷油)、增味剂、苦味受体部位阻滞剂、感觉受体部位激活剂或刺激剂、糖和/或糖替代品(例如三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、糖精、甜蜜素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖醇或甘露糖醇)和其他添加剂如木炭、叶绿素、矿物质、植物药或口气清新剂。它们可以是仿制的、合成的或天然成分或其共混物。它们可以是任何合适的形式，例如油、液体或粉末。一种或多种调味剂可选自由以下组成的组：(4
‑
对甲氧基苯基)
‑2‑
丁酮、香草醛、γ
‑
十一烷酸内酯、薄荷酮、5
‑
丙烯基乙基愈创木酚、薄荷醇、对
‑
薄荷
‑8‑
硫醇
‑3‑
酮及其混合物。在一个方面，调味剂至少是薄荷醇。
[0079]
如果存在，则一种或多种调味剂可以任何合适的量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种调味剂以不大于10wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种调味剂以不大于7wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种调味剂以不大于5wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种调味剂以不大于4wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种调味剂以不大于3wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种调味剂以不大于2wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种调味剂以不大于1wt.％的总量存在。
[0080]
在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种调味剂以0.01至5wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种调味剂以0.01至4wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种调味剂以0.01至3wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种调味剂以0.01至2wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种调味剂以0.01至1wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种调味剂以0.01至0.5wt.％的总量存在。
[0081]
如上所讨论的，在本系统中，存在的组分的数量可以减少，导致形成分解产物/有毒物的机会较小。因此，在一个方面，提供了一种本文所述的可气雾化配制品，其由(i)水；(ii)尼古丁；(iii)酸；和(iv)任选地一种或多种调味剂组成。在一个方面，提供了一种本文所述的可气雾化配制品，其由(i)水；(ii)尼古丁；(iii)酸；和(iv)一种或多种调味剂组成。在一个方面，提供了本文所述的可气雾化配制品，其由(i)水；(ii)尼古丁；和(iii)酸组成。
[0082]
在一个方面，如果可气雾化配制品包含一种或多种环糊精。一种或多种环糊精可以任何合适的量存在或可不存在于可气雾化配制品中。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种环糊精以不大于12wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种环糊精以不大于10wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种环糊精以不大于9wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种环糊精以不大于8wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种环糊精以不
大于7wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种环糊精以不大于6wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种环糊精以不大于5wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种环糊精以不大于4wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种环糊精以不大于3wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种环糊精以不大于2wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种环糊精以不大于1wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种环糊精以不大于0.1wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种环糊精以不大于0.01wt.％的总量存在。在一个方面，基于可气雾化配制品，一种或多种环糊精以不大于0.001wt.％的总量存在。
[0083]
一种或多种环糊精可以选自由以下组成的组：未取代的环糊精、取代的环糊精及其混合物。在一个方面，至少一种环糊精是未取代的环糊精。在一个方面，一种或多种环糊精选自由以下组成的组：未取代的环糊精。在一个方面，至少一种环糊精是取代的环糊精。在一个方面，一种或多种环糊精选自由以下组成的组：取代的环糊精。
[0084]
在一个方面，一种或多种环糊精选自由以下组成的组：未取代的(α)
‑
环糊精、取代的(α)
‑
环糊精、未取代的(β)
‑
环糊精、取代的(β)
‑
环糊精、未取代的(γ)
‑
环糊精、取代的(γ)
‑
环糊精及其混合物。在一个方面，一种或多种环糊精选自由以下组成的组：未取代的(β)
‑
环糊精、取代的(β)
‑
环糊精及其混合物。
[0085]
在一个方面，一种或多种环糊精选自由以下组成的组：未取代的(α)
‑
环糊精、未取代的(β)
‑
环糊精、未取代的(γ)
‑
环糊精及其混合物。在一个方面，一种或多种环糊精选自未取代的(β)
‑
环糊精。
[0086]
在一个方面，一种或多种环糊精选自由以下组成的组：取代的(α)
‑
环糊精、取代的(β)
‑
环糊精、取代的(γ)
‑
环糊精及其混合物。在一个方面，一种或多种环糊精选自取代的(β)
‑
环糊精。设想了在2
‑
、3
‑
和6
‑
羟基位点的化学取代，特别是在2
‑
位的取代。
[0087]
在一个方面，一种或多种环糊精选自由以下组成的组：2
‑
羟基
‑
丙基
‑
α
‑
环糊精、2
‑
羟基
‑
丙基
‑
β
‑
环糊精、2
‑
羟基
‑
丙基
‑
γ
‑
环糊精及其混合物。在一个方面，一种或多种环糊精为至少2
‑
羟基
‑
丙基
‑
α
‑
环糊精。在一个方面，一种或多种环糊精为至少2
‑
羟基
‑
丙基
‑
β
‑
环糊精。在一个方面，一种或多种环糊精为至少2
‑
羟基
‑
丙基
‑
γ
‑
环糊精。
[0088]
与基础环糊精例如β
‑
环糊精相比时，环糊精的2
‑
羟基
‑
丙基衍生物，例如2
‑
羟基
‑
丙基
‑
β
‑
环糊精在水中的溶解度增加。
[0089]
在一个方面，如果可雾化配制品包含一种或多种环糊精，则可雾化配制品不包含可被一种或多种环糊精包封的调味剂。
[0090]
方法
[0091]
如本文所讨论的，在一个方面，提供了一种用于形成气雾剂的方法，该方法包括使可气雾化配制品气雾化，所述可气雾化配制品包含：
[0092]
(i)基于可气雾化配制品至少50wt.％的量的水；
[0093]
(ii)尼古丁；和
[0094]
(iii)一种或多种酸。
[0095]
在该方法中，可以通过在低于60℃的温度下进行的方法来形成气雾剂。在该方法中，可以通过在低于50℃的温度下进行的方法来形成气雾剂。在该方法中，可以通过在低于
40℃的温度下进行的方法来形成气雾剂。在该方法中，可以通过在低于30℃的温度下进行的方法来形成气雾剂。在该方法中，可以通过在低于25℃的温度下进行的方法来形成气雾剂。在该方法中，可以通过不涉及加热的方法来形成气雾剂。
[0096]
在该方法中，可以通过将超声能量施加到可气雾化配制品来形成气雾剂。
[0097]
在一个方面，气雾化配制品的气雾剂的d50为2至6μm。本说明书中提及粒度分布d50、d10或d90是指根据英国和欧洲药典2.9.31particle size analysis by laser light diffraction测量的值(参见british pharmacopoeia commission.(2014),british pharmacopoeia.london,england:stationery office and council of europe.(2013)。european pharmacopoeia.strasbourg,france:council of europe)。术语d50、dv50和dx50可以互换。术语d10、dv10和dx10可以互换。术语d90、dv90和dx90可以互换。
[0098]
在一个方面，气雾剂的d50为2.5至6μm。在一个方面，气雾剂的d50为3至6μm。在一个方面，气雾剂的d50为3.5至6μm。在一个方面，气雾剂的d50为4至6μm。在一个方面，气雾剂的d50为4.5至6μm。在一个方面，气雾剂的d50为5至6μm。在一个方面，气雾剂的d50为2.5至5.5μm。在一个方面，气雾剂的d50为3至5.5μm。在一个方面，气雾剂的d50为3.5至5.5μm。在一个方面，气雾剂的d50为4至5.5μm。在一个方面，气雾剂的d50为4.5至5.5μm。在一个方面，气雾剂的d50为5至5.5μm。
[0099]
在一个方面，气雾剂的d10为至少0.5μm。在一个方面，气雾剂的d10为至少1μm。在一个方面，气雾剂的d10为至少2μm。
[0100]
在一个方面，气雾剂的d90不大于15μm。在一个方面，气雾剂的d90不大于12μm。在一个方面，气雾剂的d90不大于10μm。
[0101]
在一个方面，在排除具有小于1μm的粒度的颗粒之后，测量d50。在一个方面，在排除具有小于1μm的粒度的颗粒之后，测量d10。在一个方面，在排除具有小于1μm的粒度的颗粒之后，测量d90。
[0102]
我们已经确定了一种水基系统，其通过仔细选择气雾剂的粒度分布，将包含活性剂的水滴递送到肺的期望区域，例如深肺。我们已经发现，在水基气雾剂中，当被用户吸入时，液滴具有蒸发倾向并且尺寸减小。因此，本文所述的粒度的具体选择解决了通过蒸发的尺寸减小，并且仍将活性剂递送至肺的期望区域。本发明中的这些问题和进行的选择与基于甘油和丙二醇的现有液体相反，其中在现有液体中，液滴倾向于粘附于肺内的水分，因此在吸入时尺寸增大。
[0103]
配制品可以通过任何方式被包含或递送。在一个方面，本发明提供了一种容纳的可气雾化配制品，其包含：(a)一个或多个容器；和(b)如本文所定义的可气雾化配制品。该容器可以是任何合适的容器，例如以允许配制品的储存或递送。一方面，容器配置用于与电子气雾剂供给系统接合。容器可配置为与电子气雾剂供给系统流体连通，使得可以将配制品递送到电子气雾剂系统。如上所述，本公开涉及可以在诸如电子烟的电子气雾剂供给系统中使用的容器。在整个下面的描述中，使用术语“电子烟”。然而，该术语可以与电子气雾剂供给系统互换使用。
[0104]
如本文所讨论的，通常提供本发明的容器用于将可气雾化配制品递送至电子烟或至电子烟内。可气雾化配制品可以保存在电子烟中，或者可以作为单独的容器出售，以随后与电子烟一起使用或在电子烟中使用。如本领域技术人员所理解的，电子烟可包含称为可
拆卸雾化烟弹(cartomiser的单元，该单元通常包括可气雾化配制品的储存器、灯芯材料和用于使可气雾化配制品蒸发的加热元件。在某些电子烟中，雾化烟弹是单件式装置的一部分，并且不可拆卸。在一个方面，容器是雾化烟弹或为雾化烟弹的一部分。在一个方面，容器不是雾化烟弹或雾化烟弹的一部分，并且是容器，例如罐，其可用于将尼古丁配制品递送至电子烟或至电子烟内。
[0105]
在一个方面，容器是电子烟的一部分。因此，在其他方面，本发明提供了一种电子气雾剂供给系统，其包括：如本文所定义的可气雾化配制品；用于使配制品气雾化以供电子气雾剂供给系统的用户吸入的雾化器；以及包括用于向雾化器供电的电池或电池组的电源。
[0106]
除了本发明的可气雾化配制品以及诸如容器的系统和包含该可气雾化配制品的电子气雾剂供给系统之外，本发明还提供了一种用于改善气雾化的尼古丁的感官性质的方法。在其他方面，本发明提供了一种用于改善气雾化的尼古丁配制品的储存稳定性的方法。
[0107]
提及的汽化的尼古丁溶液的感官性质的改善可以指的是包括用户感觉到的汽化的尼古丁溶液的光滑度的改善。
[0108]
本发明的方法可以在列出的步骤之前、列出的步骤之后或列出的一个或多个步骤之间包括另外的步骤。
附图说明
[0109]
现在仅通过举例的方式，参考附图进一步详细地描述本发明，其中：
‑
[0110]
图1显示了p
s
k
a2
随尼古丁浓度变化的图表。
[0111]
图2a至2f显示了吸入样品的粒度分布；和
[0112]
图3a和3b显示了对所选属性的感官反馈的图形表示。
[0113]
现在将参考以下非限制性实施例描述本发明。
[0114]
实施例
[0115]
实施例1
[0116]
使用市售的振动筛网雾化器装置进行一系列测试。在“游离碱尼古丁控制”装置中装入包含90.0％(w/w)的水、9.0％的2
‑
羟基
‑
丙基
‑
β
‑
环糊精、0.9％的1
‑
薄荷醇和0.1％的尼古丁的配制品。
[0117]
制备类似的装置，其中将0.05％w/w的柠檬酸加入配制品中，尼古丁含量相应地降低至0.05％(w/w)。相对于尼古丁(162.23g/mol
‑1)和柠檬酸(192.123g/mol
‑1)的分子量，预期1:1摩尔当量比，这表明尼古丁的质子化水平接近100％。
[0118]
将这些装置中的每一个呈现给2个包括电子烟用户的小组成员，并要求小组成员以连续的单元方式在装置上抽，在每个装置上抽5次。他们被要求鉴定对游离碱或质子化的尼古丁的偏爱。
[0119]
两个小组成员对包含质子化的尼古丁的配制品都表现出非常强烈的偏爱。两者均引用了游离碱尼古丁样品上改善的香味传递和尼古丁的感官特性(例如喉咙捕获和刺激)的改善。
[0120]
实施例2
[0121]
使用市售的振动筛网雾化器装置进行一系列测试。装置装有包含99.6％(w/w)的
水和0.4％(w/w)的尼古丁的配制品。
[0122]
制备类似的装置，其中将0.48％w/w的柠檬酸加入配制品中，水含量相应地降低至99.12％(w/w)。相对于尼古丁(162.23g/mol
‑1)和柠檬酸(192.123g/mol
‑1)的分子量，预期1:1摩尔当量比，这表明尼古丁的质子化水平接近100％。
[0123]
制备类似的装置，其中将0.4％w/w的苹果酸加入配制品中，水含量相应地降低至99.2％(w/w)。相对于尼古丁(162.23g/mol
‑1)和苹果酸(134.09g/mol
‑1)的分子量，预期1:1摩尔当量比，这表明尼古丁的质子化水平接近100％。
[0124]
使用包含77.6％(w/w)的水、15.0％(w/w)的2
‑
羟基
‑
丙基
‑
β
‑
环糊精、7.0％(w/w)的苹果香料和0.4％(w/w)的尼古丁的配制品制备类似装置。
[0125]
制备类似的装置，其中将0.4％w/w的苯甲酸加入配制品中，水含量相应地降低至77.2％(w/w)。相对于尼古丁(162.23g/mol
‑1)和苯甲酸(122.12g/mol
‑1)的分子量，预期1:1摩尔当量比，这表明尼古丁的质子化水平接近100％。
[0126]
制备类似的装置，其中将0.4％w/w的苹果酸加入配制品中，水含量相应地降低至77.2％(w/w)。相对于尼古丁(162.23g/mol
‑1)和苹果酸(134.09g/mol
‑1)的分子量，预期1:1摩尔当量比，这表明尼古丁的质子化水平接近100％。
[0127]
表1：测试的配制品代码、粒度分布和使用的酸的概述。
[0128]
配制品代码香料酸d50，μmhydra
‑
066无无5.07hydra
‑
055无柠檬酸4.65hydra
‑
056无苹果酸4.66hydra
‑
072苹果无4.17hydra
‑
073苹果柠檬酸4.26hydra
‑
074苹果苯甲酸4.24
[0129]
使用malvern instruments(worcestershire，uk)spraytec系统通过激光衍射确定在装置致动时形成的液滴尺寸分布(dsd)。在测量持续过程中，气雾剂源(例如，装置吹口)的位置保持恒定，并在距离激光束固定距离(2.5cm)处，确保适当致动进入激光束的路径中。一式三份进行测量，平均d50值报告于表1。每种配制品的典型粒度分布示于图2a至2f中。
[0130]
7名小组成员参加了无调味配制品的感官评估。7名小组成员(高尼古丁用户)中，相比于质子化形式，只有1名更喜欢非质子化配制品。7名小组成员中有6名更喜欢质子化形式(1名喜欢柠檬酸，5名喜欢苹果酸质子化形式)。
[0131]
5名小组成员参加了苹果调味配制品的感官评估。相比于质子化形式，5名小组成员中只有1名更喜欢非质子化配制品。5名小组成员中有4名更喜欢质子化形式(1名喜欢柠檬酸，3名喜欢苯甲酸质子化形式)。质子化配制品的总体尼古丁渴望、胸部冲击和香味强度均评分较高。该评估的结果示于图3a和3b。
[0132]
在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明的各种修改和变化对本领域技术人员将是显而易见的。尽管已经结合特定的优选实施方案描述了本发明，但是应当理解，要求保护的本发明不应过度地局限于这样的特定实施方案。实际上，对于化学领域或相关领域的技术人员来说显而易见的是，所描述的用于实施本发明的方式的各种修改都在以下权
利要求的范围内。