一种肠内营养组合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明提供一种肠内营养组合物，及其制备方法和应用。所述的肠内营养组合物用于肠内营养制剂，如肠内营养混悬液等。属于药物制剂领域。


背景技术：

2.肠内营养制剂配合药物或手术治疗，对于疾病的转归、患者营养状况的改善具有积极的促进作用。肠内营养混悬液是特殊医学用途配方食品中常见的肠内营养制剂，其主要成份为水、碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素、矿物质和微量元素等人体必需的营养要素，适用于有胃肠道功能或部分胃肠道功能，而不能或不愿进食足够数量的常规食物，以满足机体营养需求的应进行肠内营养治疗的病人。cn111194912a中公开了一种稳定的医用液态肠内营养组合物及其制备方法，作为肠内营养制剂。另外也有相关产品上市，例如能全力、佳维体等等。
3.在gb29922《特殊医学用途配方食品通则》中，按照产品组成特征，非全营养特殊医学用途配方食品分为营养素组件、电解质配方、增稠组件、流质配方、氨基酸代谢障碍配方等。其中流质配方是以碳水化合物和蛋白质为基础，可添加多种维生素和矿物质和适量膳食纤维的非全营养特殊医学用途配方食品，由于不含脂肪，适用于需要限制脂肪摄入等患者。
4.现有技术的肠内营养制剂，包括肠内营养混悬液或流质配方，通常存在如下技术问题：(1)产品难于耐受高温灭菌处理，所以难达到完全无菌的标准；(2)为保持蛋白质、脂肪等主要成分在制剂中稳定性，制剂中加入的维生素和/或矿物质用量往往达不到规定的要求；(3)产品容易出现蛋白质絮凝、沉淀等现象，影响其临床应用和安全性等；(4)为液态产品，存在运输和保存上困难。


技术实现要素：

5.为克服现有技术存在的缺陷，本发明在大量摸索和研究中，令人惊喜地获得，以麦芽糊精为碳水化合物，酪蛋白酸钙为蛋白质，磷酸氢二钾为钾来源，加入所需要的维生素和矿物质，制得的肠内营养制剂，作为非全营养特殊医学用途配方食品中的流质配方，不仅有良好的能量密度和渗透压，而且产品能耐受高温热压处理，不出现絮凝、沉淀等制剂不稳定现象，而且可以固体形式在临用时加水即用即配成口服液，取得了令人意外的技术效果。由此，发明提供了一种新的肠内营养组合物，以及由所述肠内营养组合物在制备肠内营养制剂中的应用，例如用于制备肠内营养混悬液等。
6.本发明技术方案如下：
7.发明提供了一种肠内营养组合物，由碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质所组成，其特征在于所述的碳水化合物的原料为麦芽糊精，所述的蛋白质的原料为酪蛋白酸钙。
8.上述所述的肠内营养组合物，其中所述的矿物质或其用量，没有特别限制，可按特殊医学用途配方食品中常规的矿物质加入，例如参照gb29922的全营养配方食品中矿物质。
所述矿物质的用量，例如参照gb29922的表3的矿物质指标或者营养学中营养素的推荐摄入量(rni)。
9.优选的，所述的矿物质中，钾的原料为磷酸氢二钾。更优选的，所述的矿物质，是由磷酸氢二钾、镁盐和氯化钠所组成，其中所述的镁盐为氯化镁、氧化镁或者柠檬酸镁。
10.优选的，所述的肠内营养组合物，其中，每制剂单位的所述肠内营养组合物中含麦芽糊精为20.0～34.0g，酪蛋白酸钙(以酪蛋白计)为5.0～7.0g。
11.优选的，所述的肠内营养组合物，其中，每制剂单位的所述肠内营养组合物中含磷酸氢二钾为280.0～450.0mg。
12.优选的，所述的肠内营养组合物，其中，每制剂单位的所述肠内营养组合物中含氯化镁为120.0～250.0mg，或者氯化镁用等物质的量镁的氧化镁或柠檬酸镁替代。
13.优选的，所述的肠内营养组合物，其中，每制剂单位的所述肠内营养组合物中含氯化钠为260.0～338.0mg。
14.上述所述的肠内营养组合物，其中所述的维生素或其用量，没有特别限制，可按特殊医学用途配方食品中常规的维生素，例如参照gb29922的表3的维生素指标或者营养学中营养素的推荐摄入量(rni)。优选的，所述的维生素，是由维生素a、维生素b1、维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素c、维生素d、维生素e、烟酸、叶酸和泛酸所组成。
15.上述所述的肠内营养组合物，其中所述的维生素，其来源可以是本领域中常用的维生素原料，例如，包括但不限于醋酸视黄酯(作为维生素a的原料)、盐酸硫胺素(作为维生素b1的原料)、核黄素(作为维生素b2的原料)、盐酸吡哆醇(作为维生素b6的原料)、氰钴胺(作为维生素b12的原料)、l
‑
抗坏血酸(作为维生素c的原料)、胆钙化醇(作为维生素d的原料)、dl
‑
a醋酸生育酚(作为维生素e的原料)、烟酰胺(作为烟酸的原料)、d泛酸钙(作为泛酸的原料)等。
16.上述所述的肠内营养组合物，可以根据需要以本领域中常规或常见制剂形式作为肠内营养制剂。作为优选的，上述所述的肠内营养组合物为固体粉末制剂，或者上述所述的肠内营养组合物和水混合制成肠内营养混悬液，优选的，所述的水为纯化水。
17.上述所述的肠内营养组合物，其中，每制剂单位的所述组合物的能量密度不低于70kcal/100ml；优选的，每制剂单位的所述组合物的能量密度为80kcal/100ml。
18.上述所述的肠内营养组合物，其中，每制剂单位的所述组合物在加水溶解至200ml时的渗透压不超过450mosmol/l；优选的，每制剂单位的所述组合物在加水溶解至200ml时的渗透压不超过330mosmol/l。
19.优选的，作为本发明的一优选实施方案，上述所述的肠内营养组合物，其中每制剂单位的所述组合物中，原料组成为：麦芽糊精33.6g，以酪蛋白计算的酪蛋白酸钙6.4g，以维生素a计算的醋酸视黄酯80.0μg，以维生素b1计算的盐酸硫胺素130.0μg，以维生素b2计算的核黄素150.0μg，以维生素b6计算的盐酸吡哆醇140.0μg，以维生素b12计算的氰钴胺0.24μg，以维生素c计算的l
‑
抗坏血酸10.0mg，以维生素d计算的胆钙化醇1.5μg，以维生素e计算的dl
‑
a醋酸生育酚1.4mg，烟酰胺1.5mg，叶酸40.0μg，以泛酸计算的d
‑
泛酸钙500.0μg，磷酸氢二钾446.0mg，氯化镁127.0mg，氯化钠267.2mg。
20.优选的，作为本发明的另一优选实施方案，上述所述的肠内营养组合物，其中每制剂单位的所述组合物中，原料组成为：麦芽糊精33.6g，以酪蛋白计算的酪蛋白酸钙6.4g，维
生素a 80.0μg，维生素b1 130.0μg，维生素b2 150.0μg，维生素b6 140.0μg，维生素b12 0.24μg，维生素c10.0mg，维生素d1.5μg，维生素e1.4mg，烟酸1.5mg，叶酸40.0μg，泛酸500.0μg，磷酸氢二钾396.0mg，氯化镁239.68mg，氯化钠267.2mg。
21.可选地，上述所述的肠内营养组合物，其中所述的氯化镁，可以被替换为等物质的量镁的氧化镁或者柠檬酸镁。
22.本发明中所述的制剂单位，也称单位制剂，表示最小给药单位或最小给付单位或最小包装单位。本发明的肠内营养组合物加水配制成流食作为肠内营养剂。所述的流食，呈溶液或者混悬液。本发明所述的每制剂单位的肠内营养组合物，是指每200ml的肠内营养剂中所含有的所述肠内营养组合物。
23.本发明所述的肠内营养组合物可以按照制剂单位等比例的放大或者缩小。例如，二分之一制剂单位，即配制100ml的肠内营养剂中所含有的肠内营养组合物，上述所述的每制剂单位的所述组合物中各组分用量均减半；两个制剂单位，即配制400ml的肠内营养剂中所含有的肠内营养组合物，上述所述的每制剂单位的所述组合物中各组分用量均加1倍量。
24.本发明上述所述的肠内营养组合物，由所述的碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质的各原料直接混合得到。可以按照本领域的常规方法进行混匀。
25.本发明上述所述的肠内营养组合物，可以按照本领域的常规方式包装。例如，每瓶或每袋或每包作为一个制剂单位。
26.本发明上述所述的肠内营养组合物，使用时加水直接溶解成溶液状或混悬液状的流食作为肠内营养制剂。如果需要，也可以通过搅拌、加热等方式提高溶解速度；如果需要，例如为了灭菌或为了趁热饮用等，所配制成的流食还可以经加热或者煮沸等方式。
27.本发明上述所述的肠内营养组合物，还可以加水(优选是纯化水)制成肠内营养混悬液的产品。例如，作为本发明的具体实施方式之一，还提供了制备上述所述的肠内营养混悬液的方法，所述方法包括如下步骤：(1)称取所需用量的酪蛋白酸钙和麦芽糊精，加纯化水制备含酪蛋白酸钙和麦芽糊精的溶液；(2)向步骤(1)所得溶液中加入所需用量的维生素并搅拌；(3)向步骤(2)所得溶液中加入所需用量的矿物质并搅拌，300目～400目筛网过滤，灭菌。
28.上述所述的方法，其中所述灭菌为热压灭菌，将制得的混悬液在110～121℃下进行热压灭菌，可更好地保证产品无菌，和有利于提高稳定性及安全性。
29.作为本发明另一目的，还提供了上述所述的肠内营养组合物在制备用于肠内营养制剂中的应用；优选地，所述的肠内营养制剂为肠内营养混悬液；优选地，所述的肠内营养制剂是用于手术后消化功能不强的病人、胰腺功能受损的病人、对脂肪消化功能不健全或高脂血症的病人服用的肠内营养制剂。
30.本发明提供的上述所述肠内营养组合物，其与水混合即溶解成溶液或混悬液，成为肠内营养剂，实现肠内营养组合物产品为固体包装产品，临用时即用即配为肠内营养剂，与现有技术中流食配方的肠内营养混悬液的液体包装产品相比，在临用时加水即配制成溶液，做到即用即配，方便运输和保存，既提高产品的稳定性和安全性，也降低产品运输和存贮的成本。而且即用即配得到的流食，还可以根据需要进行加热或者煮沸等，产品稳定、无沉淀。
31.本发明提供的上述所述肠内营养组合物，也可以与水(例如纯化水)配制成混悬
液，用作肠内营养混悬液，生产工艺最后步骤可以采用高温热压灭菌工艺，保证了产品无菌要求，经过稳定性考察表明，产品具有良好的稳定性。
32.本发明提供的上述所述肠内营养组合物，与水(例如纯化水)配制成混悬液用作肠内营养混悬液，其能量密度大于70kcal/100ml，优选为80kcal/100ml，保证了病人摄入足够的能量。
33.本发明提供的上述所述肠内营养组合物，与水(例如纯化水)配制成混悬液用作肠内营养混悬液，每制剂单位的所述肠内营养组合物加水溶解成200ml时渗透压在450mosmol/l以下，优选渗透压在330mosmol/l以下，在补充能量的同时仍具有减少粪便量、腹泻次数和腹泻持续时间，提高腹泻治疗效果，并提高了胃肠道耐受性。
34.本发明提供的上述所述肠内营养组合物，与水(例如纯化水)配制成混悬液用作肠内营养混悬液，产品的口感好，稳定性好，增加储存运输过程的物理稳定性，而且产品也能做成固体或者溶液或者分散状态良好的胶体状态。
35.本发明的肠内营养制剂不含脂肪，主要是以碳水化合物和蛋白质为产热营养素供给热能。发明人经大量研究，结果以葡萄糖、果糖或者蔗糖等各种小分子糖为碳水化合物，所制得产品的渗透压均在500mosmol/l以上，导致产品的胃肠耐受性差。以轻度水解乳清蛋白、中度水解乳清蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸钠等特殊医学用途配方食品中常用的蛋白质原料作为组合物中的蛋白质，所制得产品或者渗透压过高，胃肠耐受性差，或者难于耐受高温热压灭菌处理，或者产品稳定性不满足要求。组合物中用磷酸氢二钾作为钾的原料，而用其它钾原料(如磷酸二氢钾等)产品易发生沉淀。发明人令人意外地获得，以麦芽糊精为碳水化合物，酪蛋白酸钙为蛋白质，磷酸氢二钾为钾的来源，制得的肠内营养组合物加水即溶解成溶液或混悬液，而且制成的肠内营养制剂产品，如肠内营养混悬液，不仅有良好的能量密度和渗透压，而且产品耐受高温热压处理，也不出现絮凝、沉淀等制剂不稳定现象，获得了意想不到的技术效果。
具体实施方式
36.以下代表性实施例只是用于解释或说明本发明内容，其不应理解为对本发明保护范围构成限制。
37.实施例1：肠内营养组合物
38.产品组成如表1所示。
39.表1：
[0040][0041]
制备：按用量称取各原料粉末，混合，即得1个制剂单位的肠内营养组合物，可以为袋装，1包或1袋即为1个制剂单位。临用时，加纯化水溶解制成200ml的混悬液，作为肠内营养剂。根据需要，可以对所制得的混悬液进行加热或煮沸，不出现絮凝或沉淀，溶液稳定。配制时，例如可以按1000个制剂单位进行投料，充分混匀后分装为1000个制剂单位即可。
[0042]
实施例2：肠内营养组合物
[0043]
产品组成如表2所示。
[0044]
表2：
[0045][0046]
制备：按用量称取各原料粉末(其中氯化镁为六水氯化镁)，混合，即得1个制剂单位的肠内营养组合物。临用时，加纯化水溶解制成200ml的混悬液，作为肠内营养剂。根据需要，可以对所制得的混悬液进行加热或煮沸，不出现絮凝或沉淀，溶液稳定。
[0047]
实施例3：肠内营养混悬液
[0048]
按实施例1的表1组成称取所需用量的各原料，加纯化水，溶解配制成200ml的混悬液，高温热压灭菌后制成肠内营养混悬液。
[0049]
制备过程：
[0050]
称取规定用量的酪蛋白酸钙及麦芽糊精，加纯化水制备成溶液，加入规定量的维生素细粉，搅拌1小时，依次再加入磷酸氢二钾、氯化镁、氯化钠，搅拌，溶解后为分散均一的乳白色液体，300目～400目筛网过滤，进行110度热压灭菌，灭菌后为分散均一的液体，放置一周后未出现分层现象。
[0051]
进行产品渗透压、ph值和能量密度检查。结果为：产品的渗透压300mosmol/l(渗透压测定是参照2015版《药典》二部附录中的检测方法)，为低渗溶液；测得ph值在6.70；产品的能量密度为80kcal/100ml(能量密度是参照gb/z 21922的检测方法。)。
[0052]
重复上述处方工艺，并变更灭菌条件为115度热压灭菌、121度热压灭菌，各制备了三批样品分别于常温留样观察，并在温度30℃、湿度rh60％
±
5％条件下进行加速试验，结果产品各项指标均稳定，无絮凝或沉淀。稳定性良好。
[0053]
试验例：配方研究
[0054]
试验例1：按实施例1处方组成，按二分之一的制剂单位，制成100ml的混悬液，其中以3.2g轻度水解乳清蛋白及16.8g的麦芽糊精为基质，替换其中的酪蛋白酸钙和麦芽糊精为基质，并将其按实施例3方法配制成混悬液。结果：溶解过程困难，热压灭菌后蛋白质变性，类似于蛋花状。
[0055]
试验例2：按实施例1处方组成，按二分之一的制剂单位，制成100ml的混悬液，其中以3.2g酪蛋白及16.8g的麦芽糊精为基质，替换其中的酪蛋白酸钙和麦芽糊精为基质，并将其按实施例3方法配制成混悬液。结果：溶解不完全，但分散均一，但热压灭菌后分散不均一。
[0056]
试验例3：按实施例1处方组成，按二分之一的制剂单位，制成100ml的混悬液，其中以3.2g中度水解乳清蛋白及16.8g的麦芽糊精为基质，替换其中的酪蛋白酸钙和麦芽糊精为基质，并将其按实施例3方法配制成混悬液。结果：渗透压超过500mosmol/l，而且口感不佳。
[0057]
试验例4：按实施例1处方组成，按二分之一的制剂单位，制成100ml的混悬液，其中以3.2g(以酪蛋白计)酪蛋白酸钠及16.8g的麦芽糊精为基质，替换其中的酪蛋白酸钙和麦芽糊精为基质，同时以氯化钙替换实施例中的氯化钠，同时总钙含量不变，并将其按实施例3方法配制成混悬液。结果：蛋白质发生沉淀。
[0058]
试验例5：按实施例1处方组成，按二分之一的制剂单位，制成100ml的混悬液，其中以3.2g(以酪蛋白计)酪蛋白酸钠及16.8g的麦芽糊精为基质，替换其中的酪蛋白酸钙和麦芽糊精为基质，同时以葡萄糖酸钙替换实施例中的氯化钠，同时总钙含量不变，并将其按实施例3方法配制成混悬液。结果：蛋白质发生沉淀。
[0059]
试验例6：按实施例1处方组成，按二分之一的制剂单位，制成100ml的混悬液，其中以磷酸二氢钾替换磷酸氢二钾，同时保持总钾含量不变，并将其按实施例3方法配制成混悬液。结果：热压灭菌后出现蛋花状沉淀。
[0060]
试验例7：按实施例1处方组成，按二分之一的制剂单位，制成100ml的混悬液，其中以磷酸氢二钠及氯化钾替换实施例中的磷酸氢二钾及氯化钠，同时保持总钠含量不变，并将其按实施例3方法配制成混悬液。结果：热压灭菌后出现蛋花状沉淀。
[0061]
试验例8：按实施例1处方组成，按二分之一的制剂单位，制成100ml的混悬液，其中，酪蛋白酸钙4.5g(以酪蛋白计)，麦芽糊精18g，其他组成保持不变，并将其按实施例3方法配制成混悬液。结果：分散均一，热压灭菌后分散均一，但放置一周后出现轻微分层现象。
[0062]
试验例9：按实施例1处方组成，按二分之一的制剂单位，制成100ml的混悬液，其中，酪蛋白酸钙3.5g(以酪蛋白计)，麦芽糊精17g，其他组成保持不变，并将其按实施例3方法配制成混悬液。结果：分散均一，热压灭菌后分散均一，放置一周后未出现分层现象。
[0063]
试验例10：按实施例1处方组成，按二分之一的制剂单位，制成100ml的混悬液，其中，酪蛋白酸钙2.5g(以酪蛋白计)，麦芽糊精10g，其他组成保持不变，并将其按实施例3方法配制成混悬液。结果：分散均一，热压灭菌后分散均一，放置一周后未出现分层现象。
[0064]
试验例11：按实施例2处方组成，按二分之一的制剂单位，制成100ml的混悬液，其中，用23.6mg的氧化镁替换其中的六水氯化镁，其他组成保持不变，并将其按实施例3方法配制成混悬液。结果：分散均一，热压灭菌后分散均一，放置一周后未出现分层现象。
[0065]
试验例12：按实施例2处方组成，按二分之一的制剂单位，制成100ml的混悬液，其
中，用126.3mg的二水柠檬酸镁替换其中的六水氯化镁，其他组成保持不变，并将其按实施例3方法配制成混悬液。结果：分散均一，热压灭菌后分散均一，放置一周后未出现分层现象。
[0066]
结果如表3所示。
[0067]
表3
[0068]
[0069]
[0070]