一种从2-氨基二芳基甲醇制备4-芳基喹啉的方法与流程

一种从2
‑
氨基二芳基甲醇制备4
‑
芳基喹啉的方法
技术领域
1.本发明涉及一种4
‑
芳基喹啉的合成方法，特别涉及一种在dmso和甲醛混合溶剂中2
‑
氨基二芳基甲醇在碱的作用下转化成4
‑
芳基喹啉的方法，属于有机合成领域。


背景技术：

2.喹啉是一种具有重要生理活性和广泛合成用途的化学结构。喹啉环存在不同位置，它们可以连接不同的取代基，而在不同位置连接不同取代基所形成的喹啉化合物，其生理活性和合成用途也不同。4
‑
芳基喹啉化合物分子中，第4位有一个取代基芳基。4
‑
芳基喹啉结构存在于很多天然产物中，一些药物分子中也存在这种结构。简单4
‑
芳基喹啉可以由4
‑
芳基苯胺与甘油通过skraup反应得到，而复杂的4
‑
芳基喹啉则需要用到特殊的合成方法。文献(q.gao,s.liu,x.wu,a.wu,org.lett.2014,16,4582
‑
4585)报道了碘作用下下由苯胺、芳基乙烯与芳基甲基酮反应合成4
‑
芳基取代喹啉的方法：
[0003][0004]
该合成方法所得喹啉产物中，除了4位有芳基取代基以外，喹啉的3位还有芳酰基。
[0005]
文献(s.d.jadhav,a.singh,org.lett.2017,19,5673
–
5676)报道了三价铁催化下由芳基甲基酮、苯胺与dmso反应合成4
‑
芳酰基取代喹啉的方法：
[0006][0007]
该合成方法所得喹啉为4位有芳基取代的喹啉产物，但产物收率不高。


技术实现要素：

[0008]
针对现有4
‑
芳基喹啉合成方法中存在的使用难得到的原料和产物收率不高的缺陷，本发明的目的是在于提供一种在含氧气氛下，由2
‑
氨基二芳基甲醇在甲醛和dmso的混合溶液中加热转化得到4
‑
芳基喹啉化合物的方法，该方法原料来源广泛易得，绿色环保，价格低廉，操作简单，有利于工业化生产。
[0009]
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种在含氧气氛下，2
‑
氨基二芳基甲醇在甲醛和dmso的混合溶液中加热得到4
‑
芳基喹啉化合物的方法；
[0010]
所述2
‑
氨基二芳基甲醇具有式1结构：
[0011][0012]
所述4
‑
芳基喹啉具有式2结构：
[0013][0014]
其中，
[0015]
式1中的ar可以是苯、萘、噻吩或者它们的取代物，芳环上的取代基可以是氢、苯、甲基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基、氟、氯的至少一种，取代基可以位于芳环上的任意位置；
[0016]
本发明的合成反应需要有机碱和无机碱的存在。具体包括苯甲酸钠、苯甲酸钾、乙酸钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸锶、氢氧化钠、氢氧化钾中至少一种。优选的碱是氢氧化钾。
[0017]2‑
氨基二芳基甲醇与碱的摩尔比例可以是1:0.5
‑
2，优选的比例为1:1.
[0018]
优选的方案，所述反应的条件为：在空气或氧气气氛下，于80～140℃温度下，反应15
‑
60分钟。较优选的方案，所述反应的条件为：在空气或氧气气氛下，于120℃温度下，反应30分钟。
[0019]
本发明使用的混合溶剂dmso和甲醛，二甲亚砜对底物具有良好的溶解性能。dmso和甲醛都是4
‑
芳基喹啉合成过程中的碳源，是其他溶剂无法替换的。
[0020]
本发明的4
‑
芳基喹啉合成过程中，甲醛和dmso作为溶剂和反应底物，可以大量过量，其比例可以在1:5到5:1之间变化。
[0021]
优选的方案，反应结束后采用柱层析法分离提纯产物；所述柱层析采用的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为(20～40):1。
[0022]
本发明提出的合成4
‑
取代喹啉的方法，反应方程式如下：
[0023][0024]
上述反应的反应原理是：在碱存在下，邻氨基二芳基甲醇在dmso和甲醛的碱性溶液体系中进行加热反应得到4
‑
芳基喹啉化合物。该方法制得的4
‑
芳基喹啉化合物结构中，喹啉环上2号位碳原子由dmso提供，3号位碳原子由甲醛提供，喹啉化合物结构中的所有其它院子都由原料邻氨基芳基甲醇提供；反应机理可以通过邻氨基二苯基甲醇在甲醛和dmso混合溶剂中转化成4
‑
苯基喹啉的过程进行说明：
[0025][0026]
首先，原料邻氨基二苯基甲醇被氧化成邻氨基二苯甲酮a和它的异构体b；甲醛与dmso在碱的作用下生成甲基亚磺酰乙烯c并进一步氧化成甲基磺酰乙烯d，接着，邻氨基二苯甲酮异构体b与甲基磺酰乙烯d发生[4 2]环加成反应生成不稳定的环化产物e，并在碱作用下，迅速脱水形成环中间产物f，最后，在加热条件下，f脱去一分子甲基亚磺酸形成产物分子4
‑
苯基喹啉。中间体a、c、d和f都能通过气质联用仪器检测到它们在反应过程中的存在。
[0027]
实验发现，如果甲醛中的一个氢原子被烃基取代，无法得到相应的目标产物；与此同时，如果二甲亚砜中的一个氢原子被其它基团取代，也无法得到相对应的目标产物。
[0028]
相对于现有的合成方法和技术，本发明具有以下优点和效果：
[0029]
1)本发明首次实现了2
‑
氨基二芳基甲醇在甲醛和dmso混合溶剂中直接转化合成4
‑
芳基喹啉；
[0030]
2)本发明使用易得到的两种常用溶剂，同时作为原料，原料来源广，成本低；
[0031]
3)本发明采用常见的有机碱或者无机碱，避免了使用昂贵的金属配合物作为催化剂，符合绿色环保、经济节约等要求；
[0032]
4)本发明的反应过程在含氧气氛和较低温度下进行反应，反应条件温和；
[0033]
5)本发明合成4
‑
芳基喹啉化合物的收率较高；
[0034]
6)本发明的合成过程通过一锅法反应，反应步骤少，操作简单。
具体实施方式
[0035]
以下结合具体实施例对本发明作进一步地具体详尽的描述，但本发明的实施方式不限于此，对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。
[0036]
除另有说明外，所有反应均在schlenk试管中进行。
[0037]
所有反应原料溶剂从商业来源获得，并且不经进一步纯化而使用。
[0038]
产品分离采用硅胶色谱柱，硅胶(粒度300目～400目)。
[0039]
1h nmr(400mhz)和13c nmr(100mhz)检测采用bruker advance iii光谱仪，以cdcl3为溶剂，以tms为内标，化学位移以百万分率(ppm)计，以四甲基硅烷的0.0ppm为参考位移。使用以下缩写(或其组合)来解释多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。偶合常数j的单位为赫兹(hz)。化学位移以ppm表示，参考氘代氯仿在77.0ppm三重态的中心线或参考氘代dmso在39.52ppm七重态的中心线。
[0040]
1、实施过程：
[0041]
在反应试管中加入0.5毫摩尔2
‑
氨基芳基甲醇，1毫摩尔氢氧化钾，2毫升dmso和2
毫升甲醛，氧气气氛下，120℃加热磁力搅拌，反应0.5小时，冷却至室温，浓缩后经柱层析分离提纯，得到目标产物4
‑
芳基喹啉，所用柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
[0042]
2、实施效果：
[0043]
实施所依据的化学反应：
[0044][0045]
根据实施过程获得的反应产物和收率：
[0046][0047]
3、部分产物的氢谱和碳谱测试数据：4
‑
苯基喹啉(1)：
[0048][0049]
该化合物为黄色液体，产率为77％，其核磁数据如下：
[0050]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.97(s,1h),8.23(d,j＝8.3hz,1h),7.96(d,j＝8.3hz,1h),7.76(t,j＝7.4hz,1h),7.61
–
7.47(m,6h),7.41
–
7.35(m,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ149.67,148.77,148.35,137.88,129.59,129.50,129.43,128.55,128.45,126.75,126.69,125.86,121.28.
[0051]4‑
对甲苯基喹啉(2)
[0052][0053]
该化合物为无色液体，产率为75％，其核磁数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.92(s,1h),8.18(d,j＝8.4hz,1h),7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.71(t,j＝7.5hz,1h),7.48(t,j＝7.5hz,1h),7.40(d,j＝7.4hz,2h),7.33(d,j＝7.6hz,3h),2.46(s,3h)；13c nmr(101mhz,cdcl3)δ149.84,148.58,148.48,138.26,134.96,129.70,129.36,129.19,129.17,126.78,126.42,125.85,121.20,21.21.
[0054]4‑
对氟苯基喹啉(3)
[0055][0056]
该化合物为黄色液体，产率为70％，其核磁数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.92(s,1h),8.18(d,j＝8.4hz,1h),7.86(d,j＝8.4hz,1h),7.72(t,j＝7.5hz,1h),7.54
–
7.41(m,3h),7.29(d,j＝2.2hz,1h),7.21(t,j＝8.1hz,2h)；13c nmr(101mhz,cdcl3)δ162.83(d,j＝248.2hz),149.83,148.59,147.32,133.84(d,j＝3.4hz),131.15(d,j＝8.2hz),129.85,129.34,126.71,126.64,125.49,121.29,115.58(d,j＝21.6hz).
[0057]4‑
对氯苯基喹啉(4)
[0058][0059]
该化合物为黄色液体，产率为74％，其核磁数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(s,1h),8.21(d,j＝8.4hz,1h),7.87(d,j＝8.4hz,1h),7.75(t,j＝7.5hz,1h),7.58
–
7.48(m,3h),7.45(d,j＝7.3hz,2h),7.32(s,1h)；13c nmr(101mhz,cdcl3)δ149.65,148.35,147.49,136.27,134.75,130.80,129.72,129.62,128.87,126.95,126.52,125.49,121.21.
[0060]4‑
对叔丁苯基喹啉(5)
[0061][0062]
该化合物为无色液体，产率为73％，其核磁数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.93(s,1h),8.19(d,j＝7.7hz,1h),7.99(d,j＝7.7hz,1h),7.72(t,j＝6.5hz,1h),7.54(d,j＝7.1hz,2h),7.51
–
7.40(m,3h),7.32(s,1h),1.41(s,9h)；13c nmr(101mhz,cdcl3)δ151.43,149.83,148.59,148.43,134.90,129.69,129.20,129.15,126.77,126.38,125.94,125.42,121.21,34.64,31.29.
[0063]4‑
邻氟苯基喹啉(6)
[0064][0065]
该化合物为黄色液体，产率为67％，其核磁数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.99(s,1h),8.22(d,j＝8.3hz,1h),7.74(dd,j＝16.1,7.9hz,2h),7.57
–
7.46(m,2h),7.45
–
7.36(m,2h),7.35
–
7.21(m,2h)；13c nmr(101mhz,cdcl3)δ159.55(d,j＝248.5hz),149.70,148.30,142.60,131.59(d,j＝3.1hz),130.49(d,j＝7.9hz),129.71,129.42,126.83,126.75,125.66,125.30(d,j＝15.9hz),124.27(d,j＝3.6hz),122.11,115.96(d,j＝21.8hz).
[0066]4‑
邻氯苯基喹啉(7)
[0067][0068]
该化合物为黄色固体，产率为70％，其核磁数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.97(d,j＝3.0hz,1h),8.19(d,j＝8.4hz,1h),7.86
–
7.64(m,1h),7.58
–
7.49(m,2h),7.47(d,j＝7.4hz,1h),7.44
–
7.34(m,2h),7.34
–
7.27(m,2h)；13c nmr(101mhz,cdcl3)δ149.74,148.24,145.79,136.55,133.16,131.21,129.75,129.74,129.70,129.39,126.70,125.71,121.70.
[0069]4‑
(3，5
‑
二甲苯基)喹啉(8)
[0070][0071]
该化合物为黄色液体，产率为70％，其核磁数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.92(d,j＝2.2hz,1h),8.18(d,j＝8.4hz,1h),7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.71(t,j＝7.5hz,1h),7.48(t,j＝7.5hz,1h),7.30(d,j＝2.2hz,1h),7.11(s,3h),2.41(s,6h)；13c nmr(101mhz,cdcl3)δ149.79,148.75,148.53,138.01,137.80,129.89,129.65,129.11,127.21,126.78,126.35,125.94,121.10,21.25.
[0072]4‑
间氟苯基喹啉(9)
[0073][0074]
该化合物为无色液体，产率为71％，其核磁数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(s,1h),8.20(d,j＝8.2hz,1h),7.89(d,j＝8.1hz,1h),7.74(t,j＝6.5hz,1h),7.55
–
7.44(m,2h),7.35
–
7.25(m,2h),7.25
–
7.12(m,2h)；13c nmr(101mhz,cdcl3)δ162.71(d,j＝247.3hz),149.89,148.64,147.05,140.08(d,j＝7.7hz),130.21(d,j＝8.3hz),129.93,129.50,126.91,126.40,125.49,125.30(d,j＝2.9hz),121.21,116.59(d,j＝22.2hz),115.38(d,j＝21.0hz).
[0075]4‑
间氯苯基喹啉(10)
[0076]
[0077]
该化合物为黄色液体，产率为73％，其核磁数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(s,1h),8.21(d,j＝8.0hz,1h),7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.75(t,j＝6.1hz,1h),7.57
–
7.42(m,4h),7.39(s,1h),7.31(s,1h)；13c nmr(101mhz,cdcl3)δ149.77,148.51,146.82,139.63,134.49,129.84,129.78,129.45,129.42,128.49,127.63,126.87,126.30,125.35,121.14。