喹诺酮羧酸衍生物或二氮杂萘酮羧酸衍生物的制备方法与流程

1.本发明属于医药化工领域，涉及喹诺酮羧酸衍生物或二氮杂萘酮羧酸衍生物的制备方法，具体涉及7-取代-3-喹诺酮羧酸衍生物或7-取代-1,5-二氮杂萘酮羧酸衍生物的制备方法。


背景技术：

2.7-取代-3-喹诺酮羧酸衍生物属于喹诺酮类抗菌药(quinolone antibiotics)，又称吡酮酸类抗菌药(pyridonecarboxylic acid antibiotics)，是一类人工合成的具有1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。该类药物目前已经发展到第四代喹诺酮药物，占据了抗菌药的第二大市场份额。
3.[0004][0005]
如上所述，喹诺酮药物多数具有如下结构：
[0006][0007]
这些高效抗菌的喹诺酮羧酸通常是在喹诺酮羧酸的7-位上具有杂单环或杂双环胺基团。这些环胺基团一般可通过相应的7-卤代-喹诺酮羧酸与相应的胺进行亲核取代来制备。
[0008]
迄今为止，已经发现了各种喹诺酮羧酸衍生物的合成方法。
[0009]
ep0350733中采用直接偶联策略，化合物v在碱的作用下与任意的环状仲胺iii直接偶联，生成取代的衍生物i
[0010][0011]
在该方案中，由于6-位卤素与7-f存在竞争性的亲核取代反应，因而会导致6-位异构体杂质vi的生成，产品往往需要柱层析纯化，增加了生产成本且不利于工业化生产。同时，当8-位上有一个-och3供电子基，7位的反应性降低，在温和的反应条件下，只能得到极低量8-烷氧基喹诺酮羧酸的衍生物。而且，当使反应条件剧烈时，8位上的烷氧基发生去烷基化，变成羟基，因此不能得到高纯度的目的产物。
[0012]
v的3-位羧基和4-位羰基能够与硼形成络合物ii，增加7-位碳原子的电负性，提高7-f的反应选择性，可以减少6-位异构体杂质的生成。日本专利公开昭63-198664中介绍了如下改进方法，
[0013][0014]
如上所示，该方法利用二氟化硼螯合物进行，可以增强7-位碳原子上的碳正性，增加反应的活性和选择性，所以可以得到高产量的目标化合物。但是氟硼酸价格较贵，会导致生产成本变高。而且由于制备该中间体时氟化氢作为副产物生成，难以用常规生产设备生产。
[0015]
日本专利jph0778065b2中使用其二(乙酸酯-o)-硼酸酯代替二氟化硼螯合物来解决上述问题，使用此螯合化合物可得到高产量、高纯度的目的产物。因为在合成该螯合物的时候不产生能腐蚀反应釜的副产物氟化氢，因此该螯合物适合工业生产。此外，该螯合物制备成本比昭63-198664公开的方法便宜得多。
[0016][0017]
但上述合成方法仍然存在一些弊端。首先，反应中生成的一分子hf需要过量的碱来中和，过量碱的存在导致ph过高，硼螯合物iib在碱性条件下容易降解，重新生成化合物v，导致反应收率的降低，同时仍然会有部分位置异构体杂质vi的生成。
[0018][0019]
其次，当8-位存在甲氧基等给电子基时，譬如第四代喹诺酮药物莫西沙星、加替沙星、巴洛沙星等，8-位上会发生去甲基化反应，同时侧链仲胺氮原子会发生甲基化反应。以莫西沙星为例，kumar等人在莫西沙星的合成中发现两个影响产品质量的关键杂质，8-oh莫西沙星和n-甲基莫西沙星(j pharmaceut biomed,2004,34(5):1125-1129)。专利ep1832587a1中提出反应中生成的氟离子的脱甲基作用会导致8-oh莫西沙星杂质的生成，
同时生成的甲基正离子会对侧链仲胺氮原子进行甲基化，导致杂质n-甲基莫西沙星的生成。由于这两种杂质与莫西沙星在结构上极为接近，需要多次重结晶才能除去，导致生产成本的提高和三废的增加。
[0020][0021]
上述两种合成方案本质上均为氟代芳烃的c-n偶联反应，遵循s
n
ar反应机理，反应过程中氟离子的生成无法避免。
[0022]
因此，化学工作者在努力寻求一种反应时间短、成本低廉、底物转化彻底、原料不易降解的喹诺酮羧酸衍生物或二氮杂萘酮羧酸的制备方法。


技术实现要素：

[0023]
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种7-取代-3-喹诺酮羧酸衍生物的制备方法，该方法要具有反应时间短、成本低廉、底物转化彻底、原料不易降解以及氟离子所致杂质显著减少等优点。
[0024]
本发明利用有机硅化合物取代传统方法中使用的碱，来捕捉反应中生成的氢氟酸，既能降低反应体系的碱性，减少螯合物的降解，同时也显著减少了氟离子导致的杂质，提高了产品纯度和收率，克服了现有技术方案存在的上述不足。
[0025]
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种7-取代-3-喹诺酮羧酸衍生物或7-取代-1,5-二氮杂萘酮羧酸衍生物(i)的制备方法，包括如下步骤：
[0026]
(1)在有机溶剂中，将硼螯合物ii与有机胺iii在有机硅化合物下发生偶联反应，得到化合物iv；
[0027][0028]
(2)将化合物iv与盐酸混合，随后过滤分离沉淀的化合物i；
[0029][0030]
其中，
[0031]
x为卤素；
[0032]
y为c、ch或n；当y为n时r3不存在；
[0033]
r1为氢、c3-c6环烷基、c1-c6烷基、苯基、苄基，所述的c1-c6烷基、苯基可以被c1-c4烷基、卤素取代；
[0034]
r2为氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氨基或硝基；
[0035]
r3为氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、或者r1与r3相连使r
1-n-c-c-r3构成六元环，所述的六元环可以被c1-c4烷基取代；
[0036]
r4、r5与它们键合的氮原子一起形成一个5-10元单杂环或双环杂环，所述的单杂环或双环杂环中还可以含有n、o或s的杂原子；所述的单杂环或双环杂环可以被一个或多个羟基、氨基、卤素、c1-c6烷基取代；
[0037]
r6为卤素、c2-c6脂肪族羧基或c7-c11的芳香族酸基。
[0038]
进一步地，
[0039]
x为卤素；
[0040]
y为c、ch；
[0041]
r1为氢、c3-c6环烷基、c1-c4烷基、苯基、苄基，所述的c1-c4烷基、苯基可以被c1-c4烷基、卤素取代；
[0042]
r2为氢、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
[0043]
r3为氢、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、或者r1与r3相连使r
1-n-c-c-r3构成所述的可以被c1-c4取代；
[0044]
r4、r5与它们键合的氮原子一起形成
[0045][0046]
更进一步地，
[0047]
化合物i可以为盐酸莫西沙星、n-甲基莫西沙星、8-羟基莫西沙星、盐酸加替沙星、盐酸巴洛沙星、盐酸左氧氟沙星、盐酸沙拉沙星、盐酸双氟沙星、盐酸替马沙星、盐酸环丙沙星、盐酸诺氟沙星、盐酸培氟沙星或盐酸恩诺沙星。
[0048]
在本发明的实施方案中，
[0049]
步骤(1)中有机溶剂为c1-c4的一元醇或二元醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、n,n-二甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、甲基叔丁基醚等中的一种或任意多种的混合溶剂，优选溶剂为乙腈、乙醇或二者的混合溶剂。
[0050]
步骤(1)中反应温度控制在-20℃～100℃，优选10～50℃，更优选20～30℃。
[0051]
步骤(1)中所述的有机胺iii为仲胺，优选为步骤(1)中所述的有机胺iii为仲胺，优选为中的一种；
[0052]
步骤(1)中所述的有机硅化合物为c4-c20硅氧烷、c4-c10硅氮烷、c4-c10硅醚等；
[0053]
所述的硼螯合物ii、有机硅化合物(以硅摩尔量计算)、有机胺iii的摩尔比为1：(1～5)：(1～2)；
[0054]
进一步地，有机硅化合物(以硅摩尔量计算)与硼螯合物ii的摩尔比优选为(1～3)：1。
[0055]
进一步地，有机胺iii与硼螯合物ii的摩尔比优选为(1～1.5)：1。
[0056]
更进一步地，步骤(1)中所述的硅氧烷是指含si-o-si键构成主链结构的聚合物，包括但不限于如下结构：
[0057][0058]
更进一步地，步骤(1)中所述的硅醚是指具有si-o-c链的一类化合物，包括但不限于如下结构：
[0059][0060]
优选的硅醚为tmsome和tmsoet。
[0061]
步骤(2)中反应混合物与盐酸混合，调节ph<1。
[0062]
本发明的方法能够具有反应时间短、成本低廉、底物转化彻底、原料不易降解以及氟离子所致杂质显著减少、收率高、纯度高的优点。
具体实施方式：
[0063]
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0064]
以下实施例阐述了喹诺酮药物的制备步骤，
[0065]
实施例1
[0066][0067]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，1.68g，14.2mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率96.5％，hplc纯度99.91％，n-甲基莫西沙星含量0.0161％。ms(esi)m/z:计算值401.44实测值402.1[m h]

、803.3[2m h]

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ15.12(s,1h),10.18(d,j＝8.6hz,1h),9.07
–
8.83(br,1h),8.66(s,1h),7.67(d,j＝14.2hz,1h),4.15(tt,j＝7.4,4.1hz,1h),4.07(dd,j＝12.2,5.4hz,1h),3.93
–
3.83(m,2h),3.80
–
3.72(m,1h),3.60(s,3h),3.18(d,j＝12.4hz,1h),2.92(d,j＝10.8hz,1h),
1.92
–
1.60(m,4h),1.26
–
1.13(m,1h),1.17
–
1.05(m,1h),1.08
–
0.97(m,1h),0.94
–
0.82(m,1h).
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ176.43(d,j＝3.2hz),166.28,151.68,150.78,140.80(d,j＝7.3hz),137.11(d,j＝10.4hz),134.96,117.73(d,j＝8.8hz),107.10,106.86,62.33,54.92(d,j＝4.4hz),54.52,52.36(d,j＝9.7hz),41.90,41.07,34.59(d,j＝2.6hz),20.99,17.99,10.04,8.84.
[0068]
实施例2
[0069][0070]
向100ml单口瓶中加入莫西沙星(5g，12.45mmol)、20ml甲酸和30ml 37％的甲醛水溶液，搅拌下回流反应4h。待反应结束后，减压浓缩溶剂，加入20ml水，用10％naoh溶液调节ph至中性，用50ml二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，并用饱和食盐水洗涤，有机相加入无水na2so4干燥过夜。次日抽滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体，用30ml乙腈重结晶，抽滤，滤饼于50℃减压干燥，得4.5g白色固体为杂质g，收率为87.0％，纯度为99.98％。ms(esi)m/z:计算值415.47，实测值416.3[m h] 。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ15.13(s,1h),8.75(s,1h),7.74(d,j＝13.9hz,1h),4.02(tt,j＝7.3,4.0hz,1h),3.89(td,j＝9.7,3.1hz,1h),3.83
–
3.68(m,2h),3.58(s,3h),3.52
–
3.40(m,1h),2.86
–
2.68(m,2h),2.43(dq,j＝8.9,4.7hz,1h),2.28(s,3h),2.18(td,j＝12.8,11.4,2.3hz,1h),1.94
–
1.81(m,1h),1.79
–
1.67(m,2h),1.67
–
1.55(m,1h),1.31
–
1.20(m,1h),1.19
–
1.02(m,2h),0.96
–
0.85(m,1h).
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ176.68(d,j＝3.2hz),167.16,154.82,152.33,149.41,140.29(d,j＝7.4hz),137.61(d,j＝11.1hz),134.52,117.77(d,j＝8.9hz),107.61(d,j＝24.0hz),64.44(d,j＝1.9hz),61.01,54.38(d,j＝6.5hz),54.24,53.20(d,j＝6.4hz),44.17,40.50,37.63(d,j＝1.6hz),23.16,22.00,10.09,8.86.
[0071]
实施例3
[0072][0073]
向100ml单口瓶中加入30ml 40％hbr溶液和盐酸莫西沙星(3g，6.6mmol)，升温至90-100℃并回流搅拌反应12h。待反应结束后，将反应液冷却至室温，再用10％的naoh水溶液调ph值至中性，用50ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用150ml饱和食盐水洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥过夜。次日抽滤除去无水硫酸钠，滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(展开剂为meoh：dcm：acoh＝1：40：1)，得灰白色固体0.5g即为杂质e。将其溶于乙醇，滴加浓盐酸使其ph值至1，有淡黄色固体析出，抽滤，干燥，得到0.4g杂质e的盐酸盐，收率为14.3％，纯度为97.97％。ms(esi)m/z calc.for c
20
h
22
fn3o4[m-h]-:387.41,found 386.1.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.97(s,1h),9.92(s,1h),9.58(d,j＝9.2hz,1h),9.21
–
8.98(m,1h),8.67(s,1h),7.52(d,j＝12.1hz,1h),4.33(ddd,j＝11.0,6.9,4.6hz,1h),3.87
–
3.80(m,1h),3.80
–
3.72(m,1h),3.61(t,j＝9.8hz,1h),3.30(t,j＝12.8hz,2h),3.17(t,j＝9.7hz,1h),3.00
–
2.72(m,2h),2.11
–
1.52(m,4h),1.23
–
1.01(m,4h).13c nmr(101mhz,dmso-d6)δ176.86(d,j＝2.9hz),166.22,157.96(d,j＝249.9hz),150.18,147.19(d,j＝6.6hz),130.09(d,j＝13.6hz),129.75,123.88(d,j＝9.9hz),106.54,102.05(d,j＝22.5hz),56.51,55.68(d,j＝7.2hz),51.98,42.52,42.29,35.19,21.23,17.14,9.77(d,j＝34.4hz).
[0074]
实施例4
[0075][0076]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三乙胺(et3n，0.55g，5.44mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.69g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率85.1％，hplc纯度99.52％，n-甲基莫西沙星含量0.1504％。
[0077]
实施例5
[0078][0079]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和0.56g三甲基乙氧基硅烷(tmsoet)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入2-甲基哌嗪iiid(0.54g，5.44mmol)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体，即盐酸加替沙星，收率93.2％，纯度99.67％。ms(esi)m/z calc.for c
19
h
22
fn3o4[m h]

:375.16,found 376.2.1h nmr(400mhz,d2o)δ8.50(s,1h),6.71(d,j＝11.8hz,1h),4.24
–
3.95(m,1h),3.73(s,3h),3.68
–
3.43(m,5h),3.41
–
3.18(m,2h),1.35(d,j＝6.3hz,3h),1.20(d,j＝7.1hz,2h),0.92(d,j＝2.8hz,2h).
13
c nmr(101mhz,deuterium oxide)δ175.63,168.15,157.09,154.59,150.50,146.15(d,j＝4.9hz),138.60(d,j＝12.2hz),133.82,120.82(d,j＝9.7hz),106.12(d,j＝21.5hz),105.16,62.80,53.48,51.89,46.61,43.80,41.30,15.15,8.93.
[0080]
实施例6
[0081][0082]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和0.56g三甲基乙氧基硅烷(tmsoet)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入iiie(0.62g，5.44mmol)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体，即盐酸巴洛沙星，收率94.1％，纯度99.96％。ms(esi)m/z calc.for c
20
h
24
fn3o4[m h]

:389.18,found 390.23.1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ14.87(s,1h),9.37(s,2h),8.71(s,1h),7.75(s,1h),4.18(s,1h),3.78(s,4h),3.51
–
3.22(m,4h),3.10(s,1h),2.57(s,3h),2.24(s,1h),1.89(s,1h),1.81
–
1.54(m,2h),1.15(s,2h),1.05(s,2h).
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ176.28,165.49,155.72(d,j＝249.0hz),150.55,146.36,138.89(d,j＝12.3hz),133.98,121.50(d,j＝9.3hz),106.65,106.45(d,j＝22.4hz),63.10,54.47,52.58
–
51.51(m),50.65,40.72,29.61,25.88,23.67,8.95(d,j＝19.2hz).
[0083]
实施例7
[0084][0085]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iid(4.89mmol)、13ml乙腈和1.16g三甲基乙氧基硅烷(tmsoet)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入iiif(0.56g，5.62mmol)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体，即盐酸左氧氟沙星，收率90.5％，纯度99.95％。ms(esi)m/z calc.for c
18
h
20
fn3o4[m h]

:361.14,found 362.19.1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ15.11(s,1h),11.18(s,1h),9.00(s,1h),7.62(d,j＝11.9hz,1h),4.95(d,j＝6.7hz,1h),4.61(d,j＝11.1hz,1h),4.41(d,j＝9.9hz,1h),3.71
–
3.54(m,4h),3.45(d,j＝10.3hz,2h),3.16(s,2h),2.82(s,3h),1.46(d,j＝6.8hz,3h).
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ176.35(d,j＝3.1hz),165.87,155.29(d,j＝246.7hz),146.35,140.58(d,j＝6.0hz),130.40(d,j＝14.6hz),124.74,120.55(d,j＝9.5hz),106.86,103.18(d,j＝23.6hz),68.28,54.81,53.03,48.35
–
45.57(m),42.27,17.90.
[0086]
实施例8
[0087][0088]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iie(4.47mmol)、13ml乙腈和1.06g三甲基乙氧基硅烷，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入哌嗪iiig(0.44g，5.14mmol)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体，即盐酸沙拉沙星，收率95.40％，纯度99.95％。ms(esi)m/z calc.for c
20
h
17
f2n3o3[m h]

:385.12,found 386.20.1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ8.67(s,1h),8.05(d,j＝14.1hz,1h,),7.80(s,2h),6.42(s,2h),3.34(s,8h).
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ
[0089]
实施例9
[0090][0091]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iie(4.47mmol)、13ml乙腈和1.06g三甲基乙氧基硅烷，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入n-甲基哌嗪iiif(0.52g，5.14mmol)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体，即盐酸双氟沙星，收率96.30％，hplc纯度99.95％。ms(esi)m/z calc.for c
21
h
19
f2n3o3[m h]

:399.14,found 400.21。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ15.01(s,1h),11.21(s,1h),8.67(s,1h),8.05(d,j＝12.8hz,1h),7.91
–
7.69(m,2h),7.55(t,j＝8.3hz,2h),6.44(d,j＝6.9hz,1h),3.58(s,2h),3.44(s,2h),3.15(s,4h),2.77(s,3h).
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δ176.70,165.57,161.70,152.79(d,j＝249.2hz),148.95,143.86(d,j＝10.6hz),138.99,136.09,129.87(d,j＝9.5hz),119.42(d,j＝7.6hz),117.28(d,j＝23.4hz),111.28(d,j＝23.3hz),107.53,107.10,51.74,45.97,41.89.
[0092]
实施例10
[0093][0094]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iif(4.30mmol)、13ml乙腈和1.02g三甲基乙氧基硅烷，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入iiid(0.49g，4.95mmol)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体，即盐酸替马沙星，收率94.7％，hplc纯度99.03％。ms(esi)m/z calc.for c
21
h
18
f3n3o3[m h]

:417.13,found 418.21。1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ9.14(s,1h),8.42(t,j＝8.4hz,1h),7.77(q,j＝8.4hz,1h),7.32(t,j＝7.8hz,1h),7.29
–
7.23(m,1h),7.10(dd,j＝9.6,6.2hz,1h),2.08(s,6h).
13
c nmr(151mhz,chloroform-d)δ173.25(d,j＝83.7hz),171.76(d,j＝2.9hz),165.57(d,j＝11.2hz),159.32,150.29,139.00(d,j＝9.6hz),130.13(d,j＝9.9hz),122.79(d,j＝13.4hz),119.24(d,j＝7.2hz),114.36(d,j＝3.0hz),114.31(d,j＝4.0hz),114.26
–
114.20(m),114.15(d,j＝3.7hz),110.48,106.99(d,j＝23.0hz),106.65(d,j＝4.4hz),106.65(d,j＝48.9hz),23.08.
[0095]
实施例11
[0096][0097]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iig(5.09mmol)、13ml乙腈和1.20g三甲基乙氧基硅烷，搅拌下向反应瓶中加入iiig(0.50g，5.85mmol)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体，即盐酸环丙沙星，收率92.4％，纯度99.86％。ms(esi)m/z calc.for c
17
h
18
fn3o3[m h]

:331.13,found 332.18。1h nmr(600mhz,deuterium oxide)δ8.32(s,1h),7.27(d,j＝7.0hz,1h),7.02(d,j＝12.8hz,1h),3.54
–
3.50(m,5h),3.48
–
3.42(m,4h),1.35(d,j＝6.6hz,2h),1.05(s,2h).
13
c nmr(151mhz,deuterium oxide)δ175.34,168.36,153.09(d,j＝251.5hz),147.89,144.51(d,j＝10.1hz),138.70,118.23(d,j＝7.5hz),110.39(d,j＝23.6hz),106.33,105.38,46.28(d,j＝5.0hz),43.24,40.41,7.52.
[0098]
实施例12
[0099][0100]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iih(5.25mmol)、13ml乙腈和1.24g三甲基乙氧基硅烷，搅拌下向反应瓶中加入iiig(0.52g，6.04mmol)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体，即盐酸环丙沙星，收率95.0％，hplc纯度99.95％。ms(esi)m/z calc.for c
16
h
18
fn3o3[m h]

:319.13,found 320.20。1h nmr(600mhz,deuterium oxide)δ8.28(s,1h),7.00(d,j＝12.7hz,1h),6.75(d,j＝6.9hz,1h),4.20(d,j＝7.2hz,2h),3.50
–
3.46(m,4h),3.45
–
3.40(m,4h),1.36(t,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(151mhz,deuterium oxide)δ174.99,168.42,152.83(d,j＝251.7hz),147.34,144.67(d,j＝10.2hz),136.82,118.69(d,j＝7.9hz),110.68(d,j＝93.0hz),105.49(d,j＝32.8hz),50.25,46.34,43.22,40.40,13.73.
[0101]
实施例13
[0102][0103]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iih(5.25mmol)、13ml乙腈和1.24g三甲基乙氧基硅烷，搅拌下向反应瓶中加入iiif(0.60g，6.04mmol)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体，即盐酸培氟沙星，收率91.8％，纯度99.83％。ms(esi)m/z calc.for c
17
h
20
fn3o3[m h]

:333.15,found 334.22。1h nmr(600mhz,deuterium oxide)δ8.42
–
8.26(m,1h),7.20
–
7.02(m,1h),6.90
–
6.74(m,1h),4.23(s,2h),3.80(s,2h),3.66(d,j＝10.3hz,2h),3.41
–
3.16(m,4h),2.99(s,3h),1.39(d,j＝3.6hz,3h).
13
c nmr(151mhz,d2o)δ175.05,168.45,152.84(d,j＝251.7hz),147.42,144.25(d,j＝9.9hz),136.84,118.89,110.79(d,j＝23.2hz),105.60(d,j＝16.5hz),99.99,53.13,50.27,46.59,43.03,13.73.
[0104]
实施例14
[0105]
[0106]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iig(5.09mmol)、13ml乙腈和1.20g三甲基乙氧基硅烷，搅拌下向反应瓶中加入iiih(0.67g，5.85mmol)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体，即盐酸恩诺沙星，收率92.4％，hplc纯度99.81％。ms(esi)m/z calc.for c
19
h
22
fn3o3[m h] :359.16,found 360.23。1h nmr(600mhz,deuterium oxide)δ8.36(s,1h),7.28(s,1h),7.14(s,1h),3.81(s,2h),3.65(s,2h),3.52(s,1h),3.24(s,6h),1.29(s,5h),1.03(s,2h).
13
c nmr(151mhz,deuterium oxide)δ175.70(d,j＝9.0hz),168.67,153.25(d,j＝252.2hz),148.16,144.18,138.86,118.63(d,j＝7.1hz),110.72,106.55,105.59,52.32,50.93,46.53,36.17,8.63,7.53.
[0107]
实施例15
[0108][0109]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三甲基甲氧基硅烷(tmsome，1.48g，14.2mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.69g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率95.2％，hplc纯度99.87％，n-甲基莫西沙星含量0.0473％。
[0110]
实施例16
[0111][0112]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三甲基丙氧基硅烷(tmsopr，1.87g，14.2mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.69g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率90.1％，hplc纯度99.80％，n-甲基莫西沙星含量0.0494％。
[0113]
实施例17
[0114][0115]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和六甲基二硅氮烷(hmds，1.87g，14.2mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.69g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率94.7％，hplc纯度99.75％，n-甲基莫西沙星含量0.0340％。
[0116]
实施例18
[0117][0118]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和六甲基环三硅氧烷(d3，1.05g，4.37mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.69g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率85.2％，hplc纯度99.79％，n-甲基莫西沙星含量0.0458％。
[0119]
实施例19
[0120][0121]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和八甲基环四硅氧烷(d4，1.05g，3.55mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.69g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率87.1％，hplc纯度99.80％，n-甲基莫西沙星含量0.0441％。
[0122]
实施例20
[0123][0124]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和十甲基环五硅氧烷(d5，1.05g，2.84mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.69g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率89.8％，hplc纯度99.80％，n-甲基莫西沙星含量0.0295％。
[0125]
实施例21
[0126][0127]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和聚二甲基硅氧烷(pmds，1.05g)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.69g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率72.1％，hplc纯度99.71％，n-甲基莫西沙星含量0.0362％。
[0128]
实施例22
[0129][0130]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和六甲基二硅氧烷(hmdso，1.15g，7.10mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.69g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率75.3％，纯度99.27％，n-甲基莫西沙星含量0.5400％。
[0131]
实施例23
[0132][0133]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三乙基甲氧基硅烷(tesome，2.08g，14.20mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.69g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率88.7％，hplc纯度99.59％，n-甲基莫西沙星含量0.1439％。
[0134]
实施例24
[0135][0136]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和叔丁基二甲基甲氧基硅烷(tbsome，2.08g，14.20mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.69g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率86.1％，hplc纯度99.52％，n-甲基莫西沙星含量0.1555％。
[0137]
实施例25
[0138][0139]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(0.091mol)、13ml四氢呋喃和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，1.68g，14.2mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率68.9％，hplc纯度99.83％，n-甲基莫西沙星含量0.048％。
[0140]
实施例26
[0141][0142]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(0.091mol)、13ml无水乙醇和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，1.68g，14.2mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率83.1％，hplc纯度99.7774％，n-甲基莫西沙星含量0.0996％。
[0143]
实施例27
[0144][0145]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(0.091mol)、13ml无水甲醇和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，1.68g，14.2mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率78.5％，hplc纯度99.8841％，n-甲基莫西沙星含量0.0404％。
[0146]
实施例28
[0147][0148]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(0.091mol)、13ml1,4-二氧六环和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，1.68g，14.2mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率73.2％，hplc纯度99.8824％，n-甲基莫西沙星含量0.0339％。
[0149]
实施例29
[0150][0151]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，0.70g，5.91mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率91.4％，hplc纯度99.7835％，n-甲基莫西沙星含量0.0256％。
[0152]
实施例30
[0153][0154]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，0.84g，7.10mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率96.0％，hplc纯度99.7976％，n-甲基莫西沙星含量0.0223％。
[0155]
实施例31
[0156][0157]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，0.98g，8.28mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率95.1％，hplc纯度99.8177％，n-甲基莫西沙星含量0.0302％。
[0158]
实施例32
[0159][0160]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，1.12g，9.46mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率96.5％，hplc纯99.9063％，n-甲基莫西沙星含量0.0161％。
[0161]
实施例33
[0162][0163]
向50ml反应瓶中，依次投入2g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，1.40g，11.83mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，室温反应至tlc监测反应完全。降温至0℃，在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率94.3％，hplc纯99.8526％，n-甲基莫西沙星含量0.0179％。
[0164]
实施例34
[0165][0166]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，1.68g，14.2mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，0℃反应至tlc监测反应完全。保温在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率94.7％，hplc纯度99.8037％，n-甲基莫西沙星含量
0.0400％。
[0167]
实施例35
[0168][0169]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，1.68g，14.2mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，-10℃反应至tlc监测反应完全。保温在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率92.3％，hplc纯度99.7581％，n-甲基莫西沙星含量0.0395％。
[0170]
实施例36
[0171][0172]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，1.68g，14.2mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，50℃反应至tlc监测反应完全。保温在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率89.7％，hplc纯度99.7934％，n-甲基莫西沙星含量0.0443％。
[0173]
实施例37
[0174][0175]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，1.68g，14.2mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，70℃反应至tlc监测反应完全。保温在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率91.0％，hplc纯度99.7109％，n-甲基莫西沙星含量0.1047％。
[0176]
实施例38
[0177][0178]
向50ml反应瓶中，依次投入2.0g化合物iic(4.73mmol)、13ml乙腈和三甲基乙氧基硅烷(tmsoet，1.68g，14.2mmol)，不断搅拌至完全溶解，向反应瓶中加入0.66g(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(化合物iiic)，回流反应至tlc监测反应完全。保温在搅拌下向反应液中滴加浓盐酸调节ph<1，继续保温搅拌4h，有黄色固体生成。抽滤，滤饼用2ml乙醇洗涤两次，干燥，得到黄色固体粉末，收率85.3％，hplc纯度99.6809％，n-甲基莫西沙星含量0.1360％。本技术实施例所得产物收率如下表：
[0179]
[0180][0181]
可见使用本技术的7-取代-3-喹诺酮羧酸衍生物制备方法，可以得到收率较高的胺化物。相较于传统方法，该方法反应条件温和、绿色环保、收率高、副产物少。
[0182]
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。