地克珠利衍生物及其应用和一种用于抗植物真菌病的杀菌剂的制作方法

1.本发明涉及农药杀菌剂领域，具体涉及一种地克珠利衍生物及其应用和一种用于抗植物真菌病的杀菌剂。


背景技术：

2.地克珠利(diclazuril)是比利时杨森公司于1986年报道的抗球虫药，其结构上属于三嗪苯乙腈类化合物，用于禽类的球虫病，主要用于防治鸡球虫病，兼具高效、广谱、低毒、耐药性低和用量小的优点。
3.临床试验表明，地克珠利对耐药性的球虫也有非常好的防效。
4.目前，地克珠利的作用机制尚不明确，对其作用机理的研究也只是基于细胞和亚细胞水平。
5.taylor等报道了地克珠利对感染羔羊的艾美耳球虫的第一代和第二代分裂体和配子体阶段有效，它还能影响球虫核酸的合成。
6.在cn107459493a中公开了作为杀菌剂使用的具有二苯醚片段的地克珠利衍生物的通式，其对黄瓜霜霉病在200mg/l浓度下表现出较好的防效。具体地，公开了如下所示的化合物在200mg/l浓度下对黄瓜霜霉病表现出100％的防效，但降低浓度后活性显著降低或消失。
[0007][0008]


技术实现要素：

[0009]
本发明的目的是为了提供一种新的地克珠利衍生物，以期该类地克珠利衍生物能够在低浓度下实现明显更高的抗真菌病防效。
[0010]
为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种新的地克珠利衍生物，该衍生物具有式(i)或式(ii)所示的结构式：
[0011][0012]
本发明的第二方面提供前述地克珠利衍生物作为线粒体琥珀酸脱氢酶抑制剂在农药中的应用。
[0013]
本发明的第三方面提供前述地克珠利衍生物在抗植物真菌病中的应用。
[0014]
本发明的第四方面提供一种用于抗植物真菌病的杀菌剂，该杀菌剂的活性成分为前述地克珠利衍生物中的至少一种，以所述杀菌剂的总重量计，所述活性成分的含量为0.1
‑
100重量％。
[0015]
本发明提供的化合物在相对较低浓度下针对黄瓜霜霉病、大豆锈病和玉米锈病具有明显比现有技术更好的效果；具有潜在的商业化价值。
[0016]
特别地，本发明提供的化合物在低浓度下对黄瓜霜霉病的防效比已知化合物a15、已知化合物a17以及现有的商品化药剂氰霜唑、吲唑磺菌胺均更好。
具体实施方式
[0017]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0018]
如前所述，本发明的第一方面提供了一种地克珠利衍生物，该衍生物具有式(i)或式(ii)所示的结构式：
[0019][0020]
本发明对制备所述地克珠利衍生物的方法没有特别的限制，本领域技术人员可以通过结构式的特征，结合有机合成领域内的公知常识制备获得，本发明的实例部分示例性地提供了制备前述地克珠利衍生物的方法，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
[0021]
如前所述，本发明的第二方面提供了前述地克珠利衍生物作为线粒体琥珀酸脱氢酶抑制剂在农药中的应用。
[0022]
如前所述，本发明的第三方面提供了前述地克珠利衍生物在抗植物真菌病中的应用。
[0023]
优选情况下，所述植物真菌病为黄瓜霜霉病，大豆锈病和玉米锈病中的至少一种。
[0024]
如前所述，本发明的第四方面提供了一种用于抗植物真菌病的杀菌剂，该杀菌剂的活性成分为前述地克珠利衍生物中的至少一种，以所述杀菌剂的总重量计，所述活性成分的含量为0.1
‑
100重量％。
[0025]
优选情况下，所述活性成分的含量为1
‑
98重量％。
[0026]
更优选地，所述活性成分的含量为5
‑
90重量％。
[0027]
优选地，所述杀菌剂的剂型选自水合剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、乳油剂和粒剂。
[0028]
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，使用的各种原料均为市售品。
[0029]
在没有特别说明的情况下，以下所述的室温均表示25
±
1℃。
[0030]
在没有特别说明的情况下，以下作为对照药剂的化合物a15、a17均采用cn107459493a中公开的方法获得，并且用于测试的纯度均高于98％。
[0031]
地克珠利：购自毕得医药科技股份有限公司，纯度98％；
[0032]
吡噻菌胺：购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，纯度为99.8％；
[0033]
氰霜唑：购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，纯度为97％；
[0034]
吲唑磺菌胺：购自毕得医药科技股份有限公司，纯度为97％。
[0035]
以下实例中：
[0036]
病情指数＝∑(各级病叶数
×
相对级数值)
×
100/(总叶数
×
9)；
[0037]
防治效果(％)＝(对照病情指数
‑
处理病情指数)
×
100/对照病情指数。
[0038]
a：表示防效＝100％；
[0039]
b：表示防效≥90％，且小于100％；
[0040]
c：表示防效≥80％，且小于90％；
[0041]
d：表示防效≥70％，且小于80％；
[0042]
e：表示防效≥50％，且小于70％；
[0043]
f：表示防效≥30％，且小于50％；
[0044]
g：表示防效≥15％，且小于30％；
[0045]
h：表示防效<15％。
[0046]
制备例
[0047]
目标化合物的合成路线：
[0048]
[0049][0050]
步骤a
‑
1：在100ml圆底烧瓶中加入10mmol的式(2
‑
1)所示的化合物，11mmol的3,4,5
‑
三氟苯酚和13mmol的碳酸钾，再加入20ml的dmf后升温至100℃。tlc监测原料反应完全后停止反应，冷至室温，搅拌下倒入冰水，有黄色固体沉淀析出，抽滤并用水洗涤滤饼，干燥后即得到式(2
‑
21)所示的化合物；不提纯投入下一步反应。
[0051]
步骤a
‑
2：在100ml圆底烧瓶中加入10mmol的式(2
‑
1)所示的化合物，11mmol的2,4
‑
二甲基苯酚和13mmol的碳酸钾，再加入20ml的dmf后升温至100℃。tlc监测原料反应完全后停止反应，冷至室温，搅拌下倒入冰水，有黄色固体沉淀析出，抽滤并用水洗涤滤饼，干燥后即得到式(2
‑
22)所示的化合物；不提纯投入下一步反应。
[0052]
步骤b
‑
1：在100ml圆底烧瓶中加入4mmol的式(2
‑
21)所示的化合物和氯化铵(4.8mmol)，再加入50ml乙醇和6ml水，加热至回流后加入还原铁粉(12mmol)，tlc监测原料反应完毕后停止反应，硅藻土过滤后将滤液减压浓缩，减压蒸馏除去大部分溶剂后加入50ml乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗后加入无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得到式(2
‑
31)所示的化合物。浅黄色固体，收率95％，1h nmr(600mhz,dmso)δ6.84
–
6.77(m,2h),6.68(s,2h),5.72(s,2h).
[0053]
步骤b
‑
2：在100ml圆底烧瓶中加入4mmol的式(2
‑
22)所示的化合物和氯化铵(4.8mmol)，再加入50ml乙醇和6ml水，加热至回流后加入还原铁粉(12mmol)，tlc监测原料反应完毕后停止反应，硅藻土过滤后将滤液减压浓缩，减压蒸馏除去大部分溶剂后加入50ml乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗后加入无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析得到式(2
‑
32)所示的化合物。浅黄色固体，收率94％，1h nmr(600mhz,dmso)δ6.98(d,j＝8.4hz,1h),6.65(s,2h),6.55(s,1h),6.39(d,j＝8.4hz,1h),5.58(s,2h),2.11(s,3h),2.09(s,3h).
[0054]
步骤c
‑
1：在100ml圆底烧瓶中加入3.1mmol的式(2
‑
31)所示的化合物，10ml醋酸和1ml浓盐酸，控制温度在0
‑
5℃，滴加亚硝酸钠的水溶液(3.4mmol,1ml水)，滴加完毕后继续保温搅拌30min，加入naoac(7.75mmol)和ch2(conhcooet)2(3.72mmol)，随后将反应体系移
至室温。反应30min后再加入naoac(2.5mmol)，升温至回流，tlc监测原料完全转化后加入5ml浓盐酸，继续反应，tlc监测水解完毕后停止反应，减压除去大部分溶剂后加入50ml水，有大量固体析出，抽滤并干燥得式(2
‑
41)所示的化合物，为黄色固体；不提纯直接进行下一步反应。
[0055]
步骤c
‑
2：在100ml圆底烧瓶中加入3.1mmol的式(2
‑
32)所示的化合物，10ml醋酸和1ml浓盐酸，控制温度在0
‑
5℃，滴加亚硝酸钠的水溶液(3.4mmol，1ml水)，滴加完毕后继续保温搅拌30min，加入naoac(7.75mmol)和ch2(conhcooet)2(3.72mmol)，随后将反应体系移至室温。反应30min后再加入naoac(2.5mmol)，升温至回流，tlc监测原料完全转化后加入5ml浓盐酸，继续反应，tlc监测水解完毕后停止反应，减压除去大部分溶剂后加入50ml水，有大量固体析出，抽滤并干燥得式(2
‑
42)所示的化合物，为黄色固体；不提纯直接进行下一步反应。
[0056]
步骤d：制备式(i)所示的化合物和式(ii)所示的化合物
[0057]
在50ml圆底烧瓶中加入3mmol的式(2
‑
41)所示的化合物或3mmol的式(2
‑
42)所示的化合物，5ml巯基乙酸，加热至180℃，tlc监测原料完全转化后停止反应，冷却后加入饱和nahco3水溶液中和过量的巯基乙酸，析出大量固体，抽滤得目标化合物粗产品，干燥后柱层析即得式(i)所示的化合物和式(ii)所示的化合物。
[0058]
式(i)所示的化合物：
[0059][0060]
浅黄色固体，收率48％，熔点157.6
‑
158.9℃。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.52(s,1h),7.86(s,2h),7.74(s,1h),7.08(dd,j＝8.8,6.0hz,2h).
13
cnmr(100mhz,dmso)δ158.21,151.44,146.47,141.08,140.99,139.17,138.61,138.52,138.38,137.15,136.97,136.69,136.57,130.75,126.48,126.41.hrms(esi)calcd for c
15
h6cl2f3n3o3[m]

:402.9738,found:402.9700.
[0061]
式(ii)所示的化合物：
[0062][0063]
黄色固体，收率53％，熔点89.5
‑
90.4℃。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.51(s,1h),7.82(s,2h),7.72(s,1h),7.11(s,1h),6.88(d,j＝8.0hz,1h),6.21(d,j＝8.4hz,1h),2.35(s,3h),2.22(s,3h).
13
c nmr(100mhz,dmso)δ156.97,152.31,147.67,146.17,137.76,136.82,132.06,131.68,128.33,127.37,126.54,125.56,111.91,20.12,15.86.hrms(esi)calcd for c
17
h
13
cl2n3o3[m]

:377.0334,found:377.0300.
[0064]
测试例1：杀菌活性筛选结果
[0065]
测试方法：将制备例获得的目标化合物以及对照药剂分别配制成5重量％的乳油，
其中，各个化合物的有效浓度如表1所示。
[0066]
试验均采用活体盆栽，具体的测试过程如下：
[0067]
黄瓜霜霉病
[0068]
选择长势一致的2叶期盆栽黄瓜苗，接种黄瓜霜霉病孢子悬浮液，接种后放置人工气候室(温度：20℃，相对湿度：>85％)保湿培养，24小时后按照设计浓度(如表1所示)进行叶面喷雾处理，另设喷清水的空白对照，重复3次。放置温室(室温)正常管理。5天后视空白对照充分发病时调查防治效果。
[0069]
大豆锈病
[0070]
选择生长整齐一致的2叶期大豆盆栽幼苗，按照设计浓度(如表1所示)进行叶面喷雾处理，另设喷清水的空白对照，重复3次。处理后第二天接种大豆锈病孢子悬浮液，接种后放置人工气候室(温度：20℃，相对湿度：>95％)保湿培养，16小时后放置温室(室温)正常管理。7天后视空白对照充分发病时调查防治效果。
[0071]
玉米锈病
[0072]
选择生长整齐一致的2
‑
3叶期玉米盆栽幼苗，按照设计浓度(如表1所示)进行叶面喷雾处理，另设喷清水的空白对照，重复3次。处理后第二天接种玉米锈病孢子悬浮液，接种后放置人工气候室(温度：昼25℃、夜20℃，相对湿度：>95％)保湿培养，24小时后放置温室(室温)正常管理。7天后视空白对照充分发病时调查防治效果。
[0073]
调查方法：分级标准采用《农药田间药效试验准则》，以病指数计算防治效果％。
[0074]
测试结果如表1所示。
[0075]
表1
[0076][0077]
测试例2：黄瓜霜霉病的杀菌活性筛选结果
[0078]
测试方法：将制备例获得的目标化合物以及对照药剂分别配制成5重量％的乳油，其中，各个化合物的有效浓度如表2所示。
[0079]
选择长势一致的2叶期盆栽黄瓜苗，接种黄瓜霜霉病孢子悬浮液，接种后放置人工
气候室(温度：20℃，相对湿度：>85％)保湿培养，24小时后按照设计浓度(如表2所示)进行叶面喷雾处理，另设喷清水的空白对照，重复3次。放置温室(室温)正常管理。5天后视空白对照充分发病时调查防治效果。
[0080]
调查方法：分级标准采用《农药田间药效试验准则》，以病指数计算防治效果％。
[0081]
测试结果如表2所示。
[0082]
表2
[0083][0084]
从表1可以看出，在相同浓度下，本发明提供的化合物i、ii针对黄瓜霜霉病、玉米锈病的防效优于或相当于对照化合物a15和a17。在相同浓度下，化合物ii对大豆锈病的防效优于对照化合物a15和a17。在相同浓度下，化合物i对玉米锈病的防效与对照化合物a17相当，优于对照化合物a15，化合物ii对玉米锈病的防效优于对照化合物a15与a17。
[0085]
进一步地，如表2所示，在低浓度下，本发明提供的化合物i、ii对黄瓜霜霉病的防效比对照化合物a15、对照化合物a17更优，化合物ii的防效优于现有的商品化药剂氰霜唑、吲唑磺菌胺的防效。
[0086]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。