具有生物活性的卡波特韦衍生物及其制备方法和应用与流程

技术特征：
1.一种具有生物活性的卡波特韦衍生物，其特征在于，其结构式如下：其中：r1为甲基或氢；r2为亚甲基、异丙基、苯基、苄基、含氮杂环、含硫杂环或含氧杂环；r3为氢、甲基、乙基、苯基、苄基、含氮杂环、含硫杂环或含氧杂环。2.根据权利要求1所述的具有生物活性的卡波特韦衍生物，其特征在于，其为a、b、c或d中的一种或多种的混合物；3.一种权利要求1或2所述的具有生物活性的卡波特韦衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯脱保护成醛后，与氨基丙醇环合得到6
‑
甲氧基
‑3‑
甲基
‑
5,7
‑
二氧
‑
2,3,5,7,11,11a
‑
六氢噁唑[3,2
‑
a]吡啶[1,2
‑
d]吡嗪
‑8‑
羧酸；再与氨基化合物经酰化反应得到酰化产物；或者1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯与氨基化合物反应后，再与氨基丙醇环合，得到酰化产物；(2)酰化产物与叠氮经click反应，得到目标化合物。4.根据权利要求3所述的具有生物活性的卡波特韦衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)如下：
①
将1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯加入甲酸中，在氩气保护下加热至60
‑
70℃，反应2
‑
4h；浓缩，加入乙腈，再加入氨基丙醇和三氟甲磺酸镁的混合物或氨基丙醇，回流反应2
‑
40h；tlc检测原料反应完全，浓缩后加入二氯甲烷和水，调节反应液ph为2
‑
3，分出下层有机相，浓缩得到6
‑
甲氧基
‑3‑
甲基
‑
5,7
‑
二氧
‑
2,3,5,7,11,11a
‑
六氢噁唑[3,2
‑
a]吡啶[1,2
‑
d]吡嗪
‑8‑
羧酸；
所述的1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯、氨基丙醇的摩尔比为1:1
‑
2；所述的氨基丙醇为s
‑1‑
氨基
‑2‑
丙醇或1
‑
氨基
‑2‑
丙醇；
②6‑
甲氧基
‑3‑
甲基
‑
5,7
‑
二氧
‑
2,3,5,7,11,11a
‑
六氢噁唑[3,2
‑
a]吡啶[1,2
‑
d]吡嗪
‑8‑
羧酸与氨基苯乙炔酰化，得到6
‑
甲氧基
‑3‑
甲基
‑
5,7
‑
二氧
‑
2,3,5,7,11,11a
‑
六氢噁唑[3,2
‑
a]吡啶[1,2
‑
d]吡嗪
‑8‑
(x)甲酰胺；其中，x为2
‑
炔基苯氨基、3
‑
炔基苯氨基或炔丙基；所述的氨基苯乙炔为2
‑
氨基苯乙炔、3
‑
氨基苯乙炔或炔丙胺。5.根据权利要求4所述的具有生物活性的卡波特韦衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的
②
如下：室温下，将6
‑
甲氧基
‑3‑
甲基
‑
5,7
‑
二氧
‑
2,3,5,7,11,11a
‑
六氢噁唑[3,2
‑
a]吡啶[1,2
‑
d]吡嗪
‑8‑
羧酸，2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
n,n,n',n'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯，n,n
‑
二异丙基乙胺，3
‑
氨基苯乙炔或2
‑
氨基苯乙炔，n,n
‑
二甲基甲酰胺，搅拌反应11
‑
13h；tlc显示反应完成，将反应液加入水中，析出固体，抽滤后烘干得到6
‑
甲氧基
‑3‑
甲基
‑
5,7
‑
二氧
‑
2,3,5,7,11,11a
‑
六氢噁唑[3,2
‑
a]吡啶[1,2
‑
d]吡嗪
‑8‑
(x)甲酰胺；所述的6
‑
甲氧基
‑3‑
甲基
‑
5,7
‑
二氧
‑
2,3,5,7,11,11a
‑
六氢噁唑[3,2
‑
a]吡啶[1,2
‑
d]吡嗪
‑8‑
羧酸、3
‑
氨基苯乙炔或2
‑
氨基苯乙炔摩尔比为1:1
‑
2；或者步骤(1)中的
②
如下：氮气保护下，将6
‑
甲氧基
‑3‑
甲基
‑
5,7
‑
二氧
‑
2,3,5,7,11,11a
‑
六氢噁唑[3,2
‑
a]吡啶[1,2
‑
d]吡嗪
‑8‑
羧酸加入甲基叔丁基醚中，再加入n,n'
‑
羰基二咪唑，升温至60
‑
80℃搅拌2
‑
4h，停止加热，滴加溶有炔丙胺的甲基叔丁基醚的溶液，然后在室温反应1
‑
3h，加水，减压蒸去溶剂，加入二氯甲烷萃取，浓缩后得到6
‑
甲氧基
‑3‑
甲基
‑
5,7
‑
二氧
‑
2,3,5,7,11,11a
‑
六氢噁唑[3,2
‑
a]吡啶[1,2
‑
d]吡嗪
‑8‑
(炔丙基)甲酰胺；所述的6
‑
甲氧基
‑3‑
甲基
‑
5,7
‑
二氧
‑
2,3,5,7,11,11a
‑
六氢噁唑[3,2
‑
a]吡啶[1,2
‑
d]吡嗪
‑8‑
羧酸、炔丙胺摩尔比为1:1
‑
3。6.根据权利要求3所述的具有生物活性的卡波特韦衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)如下：
①
室温条件下，1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯，2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
n,n,n',n'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯，n,n
‑
二异丙基乙胺，氨基苯乙炔和n,n
‑
二甲基甲酰胺，在氩气保护下，室温反应；tlc显示反应完成，将反应液加入水中，析出固体，抽滤，烘干1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
二甲酸吡啶
‑2‑
甲酸甲酯
‑5‑
(x)甲酰胺；其中，x为2
‑
炔基苯氨基、3
‑
炔基苯氨基或炔丙基；所述的氨基苯乙炔为2
‑
氨基苯乙炔、3
‑
氨基苯乙炔或炔丙胺；所述的1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯、氨基苯乙炔的摩尔比为1:1
‑
2；
②
将1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
二甲酸吡啶
‑2‑
甲酸甲酯
‑5‑
(x)甲酰胺加入到无水甲酸中，氩气保护下，加热至60
‑
70℃；反应2
‑
4h后，真空浓缩后加入乙腈，搅拌使溶解，加入氨基丙醇或氨基丙醇与氯化钙的混合物或氨基丙醇与氧化钙的混合物或氨基丙醇与硫酸铝的混合物，加热至回流，反应5
‑
30h，真空浓缩后加入二氯甲烷，搅拌下加入水，分出下层有机相，浓缩，纯化，得到6
‑
甲氧基
‑3‑
甲基
‑
5,7
‑
二氧
‑
2,3,5,
7,11,11a
‑
六氢噁唑[3,2
‑
a]吡啶[1,2
‑
d]吡嗪
‑8‑
(x)甲酰胺；其中，x为2
‑
炔基苯胺基、3
‑
炔基苯胺基或炔丙基；所述的1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
二甲酸吡啶
‑2‑
甲酸甲酯
‑5‑
(x)甲酰胺、氨基丙醇的摩尔比为1:1
‑
2；氨基丙醇为s
‑1‑
氨基
‑2‑
丙醇或1
‑
氨基
‑2‑
丙醇。7.根据权利要求3所述的具有生物活性的卡波特韦衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)按照如下之一进行：酰化产物与叠氮直接经click反应，得到目标化合物a；目标化合物a脱甲基，得到目标化合物b；或者酰化产物脱甲基后再与叠氮发生click反应，得到目标化合物b。8.根据权利要求7所述的具有生物活性的卡波特韦衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)如下：将叠氮、酰化产物、叔丁醇、水、四氢呋喃、五水硫酸铜和抗坏血酸钠混合，在50
‑
70℃下反应，tlc监控原料反应完全，得到黄色液体，加入二氯甲烷，过滤，萃取，干燥，蒸除溶剂得到目标化合物a；目标化合物a和无水溴化锂反应得到目标化合物b；所述的叠氮为苄基叠氮、2
‑
溴苄基叠氮、2
‑
乙基苯基叠氮、3,5
‑
二(三氟甲基)苯基叠氮、2
‑
氟苯基叠氮、4
‑
三氟甲基苯基叠氮、2
‑
甲基
‑3‑
硝基苯基叠氮、4
‑
氟苯基叠氮、3
‑
硝基苯基叠氮、4
‑
乙基苯基叠氮、2
‑
三氟甲氧基苯基叠氮、4
‑
三氟甲基苄基叠氮或2
‑
三氟甲基苯基叠氮。9.根据权利要求7所述的具有生物活性的卡波特韦衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)如下：酰化产物和无水溴化锂反应脱甲基后，再将叠氮、脱甲基后的酰化产物、叔丁醇、水、四氢呋喃、五水硫酸铜和抗坏血酸钠混合，在50
‑
70℃下反应，tlc监控原料反应完全，得到黄色液体，加入二氯甲烷，过滤，萃取，干燥，蒸除溶剂得到目标化合物b；所述的叠氮为苄基叠氮、2
‑
溴苄基叠氮、2
‑
乙基苯基叠氮、3,5
‑
二(三氟甲基)苯基叠氮、2
‑
氟苯基叠氮、4
‑
三氟甲基苯基叠氮、2
‑
甲基
‑3‑
硝基苯基叠氮、4
‑
氟苯基叠氮、3
‑
硝基苯基叠氮、4
‑
乙基苯基叠氮、2
‑
三氟甲氧基苯基叠氮、4
‑
三氟甲基苄基叠氮或2
‑
三氟甲基苯基叠氮。10.一种具有生物活性的卡波特韦衍生物的应用，其特征在于，将卡波特韦衍生物制备抗癌药物。

技术总结
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种具有生物活性的卡波特韦衍生物及其制备方法和应用。所述的卡波特韦衍生物，其结构式如下：其中：R1为甲基或氢；R2为亚甲基、异丙基、苯基、苄基、含氮杂环、含硫杂环或含氧杂环；R3为氢、甲基、乙基、苯基、苄基、含氮杂环、含硫杂环或含氧杂环。其制备方法是1


技术研发人员：李月明 毛龙飞 汪贞贞 吴琼 孙秀伟 刘晓斐
受保护的技术使用者：济南爱思医药科技有限公司
技术研发日：2021.03.03
技术公布日：2021/10/22