一种吲唑酯类化合物及其制药用途的制作方法

技术特征：
1.式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式：其中，x为n或cr
a
，r
a
选自氢、c
1～6
烷基、c
1～6
烷氧基、c
2～6
烯基、c
2～6
炔基、l1m1r
b
；l1选自0～3个亚甲基，m1选自无、co、nh、conh、nhco、coo或oco，r
b
选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，所述取代基各自独立的选自卤素、c
1～4
烷基、c
1～4
烷氧基；r1选自氢、c
1～6
烷基、取代或未取代的芳基、杂芳基，所述取代基选自卤素、c
1～4
烷基、c
1～4
烷氧基；r2选自氢、c
1～8
烷基、c
1～8
烷氧基、c
2～6
烯基、c
2～8
炔基、保护基团、l2r
c
；l2选自0～3个亚甲基，r
c
选自取代或未取代的以下基团：芳基、杂芳基、饱和3～6元环烷基、稠环烷基、联环烷基、杂稠环基、杂联环基、所述取代基选自卤素、cn、l3coor
f
、卤代或未卤代的c
1～3
烷基、卤代或未卤代的c
1～3
烷氧基、ol4r
g
；其中，r
d
选自c
1～3
烷基、苯基、苄基，r
e
选自3～5元环，r
f
选自氢、c
1～3
烷基，r
g
选自3～5元环，l3选自0～3个亚甲基，l4选自0～3个亚甲基；r3选自卤素、氢、选自卤素、氢、其中，r
i1
选自氢、c
1～6
烷基、3～6元饱和环烷基、芳基、杂芳基，r
j1
选自氢、c
1～4
烷基，r
h1
选自氢、卤代或未卤代的c
1～8
烷基、l5r0、苄基、3～6元饱和环烷基、桥环烷基，l5选自1～4个亚甲基,r0选自oh、苯基、c1～6烷氧基、n(r
0c
)2、3～6元杂环，r
0c
选自c1～3烷基；r
i2
选自氢、c
1～4
烷基、未取代或被r
x
取代的芳基，r
x
选自c
1～4
烷基、c
1～4
烷氧基，r
j2
选自氢、c
1～4
烷基，r
h2
选自氢、c
1～4
烷基、l6r
0a
,l6选自1～3个亚甲基,r
0a
选自oh；r
i3
选自氢、c
1～4
烷基、芳基、杂芳基，r
j3
选自氢、c
1～4
烷基，r
h3
、r
h4
各自独立的选自氢、c
1～4
烷基，或者r
h3
、r
h4
连接形成3～6元饱和杂环；
r
i4
选自氢，a1环为5～6元环；r
i5
选自氢、c
1～4
烷基、芳基、杂芳基，r
j4
选自氢、c
1～4
烷基，r
h5
、r
h6
各自独立的选自氢、c
1～4
烷基，或者r
h5
、r
h6
连接形成3～6元饱和杂环；r
i6
选自氢、c
1～4
烷基，a2环为5～6元环；r
i7
选自氢、c
1～4
烷基、芳基、杂芳基，r
j5
选自氢、c
1～4
烷基，r
h7
选自氢、c
1～4
烷基；r
i8
、r
j6
各自独立的选自氢、c
1～4
烷基、芳基、杂芳基；r
j7
选自苄基、氢、c1～4烷基、芳基、杂芳基；r
i9
、r
j8
各自独立的选自氢、c
1～4
烷基、c
2～6
烯基、苄基、芳基、杂芳基、l7r
0b
、l7选自1～4个亚甲基,r
0b
选自3～6元环烷基；r
j9
选自氢、c1～4烷基、芳基、杂芳基、苄基、苄基，r
i10
、r
j10
各自独立的选自氢、c
1～4
烷基、芳基、杂芳基、苄基；r
j11
选自氢、c
1～4
烷基、芳基、杂芳基、苄基，r
i11
选自氢、c
1～4
烷基、芳基、杂芳基、苄基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述化合物的结构如式ii
‑
1、式ii
‑
2、式ii
‑
3或式ii
‑
4所示：其中，y1为卤素，优选为氯；y2为卤素，优选为氯。3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述x为n或cr
a
，r
a
选自氢、c
1～4
烷基、c
1～4
烷氧基、c
2～4
烯基、c
2～4
炔基、l1m1r
b
；l1选自0～2个亚甲基，m1选自无、co、nh、conh、nhco、coo或oco，r
b
选自芳基、杂芳基；和/或，r2选自氢、c
1～7
烷基、c
1～7
烷氧基、c
2～4
烯基、c
2～4
炔基、保护基团、l2r
c
；l2选自0～2个亚甲基，r
c
选自取代或未取代的以下基团：芳基、杂芳基、饱和3～5元环烷基、稠环烷基、联环烷基、杂稠环基、杂联环基、所述取代基选自卤素、cn、l3coor
f
、卤代或未卤代的c
1～3
烷基、卤代或未卤代的c
1～3
烷氧基、ol4r
g
；其中，r
d
选自c
1～3
烷基、苯基、苄基，r
e
选自5元杂环，r
f
选自氢、c
1～3
烷基，r
g
选自5元杂环，l3选自0～2个亚甲基，l4选自0～1个亚甲基；优选的，x为n或cr
a
，r
a
选自氢、c
1～3
烷基、c
1～3
烷氧基、l1m1r
b
；l1选自0～1个亚甲基，m1选自无、co、nh、conh、nhco、coo或oco，r
b
选自苯基；和/或，r2选自氢、c
1～7
烷基、c
1～7
烷氧基、c
2～3
烯基、c
2～3
炔基、保护基团、l2r
c
；所述保护基团优选为boc基团，l2选自0～1个亚甲基，r
c
选自取代或未取代的以下基团：苯基、6元杂芳基、饱和3～5元环烷基、稠环烷基、联环烷基、杂稠环基、杂联环基、所述6元杂芳基中含有1～2个氮原子，所述取代基选自卤素、cn、l3coor
f
、卤代或未卤代的c
1～3
烷基、卤代或未卤代的c
1～3
烷氧基、ol4r
g
；其中，r
d
选自c
1～3
烷基、苯基、苄基，r
e
选自r
f
选自氢、c
1～3
烷基，r
g
选自l3选自0～1个亚甲基，l4选自0～1个亚甲基。4.根据权利要1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式，其特征在于：r3选自卤素、氢、选自卤素、氢、其中，r
i1
选自氢、c
1～2
烷基、6元饱和环烷基、苯基，r
j1
选自氢，r
h1
选自氢、卤代或未卤代的c
1～8
烷基、l5r0、苄基、6元饱和环烷基、桥环烷基，l5选自2～3个亚甲基,r0选自oh、苯基、甲氧基、n(ch3)2、3元氧杂环；r
i2
选自氢、未取代或被r
x
取代的苯基，r
x
选自c
1～2
烷基、c
1～2
烷氧基；r
j2
选自氢，r
h2
选自氢、甲基、乙基、l6r
0a
,l6选自1～2个亚甲基,r
0a
选自oh；r
i3
选自氢、c
1～2
烷基、苯基，r
j3
选自氢，r
h3
、r
h4
各自独立的选自氢、c
1～4
烷基，或者r
h3
、r
h4
连接形成6元饱和杂环；r
i4
选自氢，a1环为5元杂环；r
i5
选自氢、c
1～2
烷基、苯基，r
j4
选自氢，r
h5
、r
h6
各自独立的选自氢、c
1～4
烷基，或者r
h5
、r
h6
连接形成6元饱和杂环；r
i6
选自氢，a2环为5～6元杂环；
r
i7
选自氢、c
1～2
烷基、苯基，r
j5
选自氢，r
h7
选自c
1～2
烷基；r
i8
、r
j6
各自独立的选自苯基；r
j7
选自苄基；r
i9
、r
j8
各自独立的选自氢、c
1～2
烷基、c
2～3
烯基、苄基、l7r
0b
、l7选自1～2个亚甲基,r
0b
选自6元不饱和环烷基；r
j9
选自c
1～2
烷基、苯基、苄基，r
i10
、r
j10
各自独立的选自氢、c
1～2
烷基；r
j11
选自苯基，r
i11
选自c
1～2
烷基。5.根据权利要求1～4任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述化合物的结构如下所示：
6.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是以权利要求1～5任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式为活性成分，加上药学上可接受的辅料制成的制剂。7.权利要求1～5任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式在制备冠状病毒主蛋白酶抑制剂中的用途。8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述冠状病毒主蛋白酶抑制剂能够抑制冠状病毒主蛋白酶的活性；和/或，所述冠状病毒为新型冠状病毒sars
‑
cov
‑
2。9.权利要求1～5任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式在制备抗冠状病毒的药物中的用途，优选的，所述冠状病毒为新型冠状病毒sars
‑
cov
‑
2。10.权利要求1～5任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式在制备预防和/或治疗病毒性肺炎的药物中的用途，优选的，所述病毒性肺炎为新型冠状病毒肺炎covid
‑
19。

技术总结
本发明提供了一种吲唑酯类化合物及其制药用途。具体提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式。该化合物能够有效抑制SARS


技术研发人员：杨胜勇
受保护的技术使用者：四川大学
技术研发日：2021.07.30
技术公布日：2021/10/18