一种尼可地尔的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种尼可地尔的制备方法。


背景技术：

2.尼可地尔，曾用名为硝烟酯、硝酸乙氧烟酰胺和烟浪丁，化学名为n
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羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，是一种硝酸酯类抗心绞痛药，具有扩张大冠状动脉、舒张容量血管、减少前负荷的作用。同时尼可地尔作为高选择性钾atp通道开放剂，可舒张血管平滑肌、扩张微小冠状动脉、增加冠状动脉血流量，模拟缺血预适应，保护心肌。
3.尼可地尔最早由中外製薬株式会社开发，1976年日本中外制药公司申请专利dt2714713，并同时申请了美国专利us4200640，首次公开了尼可地尔的制备方法、药理毒理及其临床用途。1978年试制成功，1981年用于临床研究。日本中外製薬株式会社最早开发了尼可地尔片剂，于1983年9月21日获得批准，并进行了临床应用。该公司根据临床需要开发了一种能够快速起效和调整剂量的注射剂，1993年7月2日批准了注射用尼可地尔2mg和12mg两种规格，1996年12月5日批准了48mg规格，用于治疗“不稳定型心绞痛”。
4.目前，尼可地尔通常使用n
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羟乙基)烟酰胺通过硝化反应制得。
[0005][0006]
上述硝化反应一般使用发烟硝酸或浓硫酸/硝酸混合酸，该方法存在局限性，一方面反应过程会产生大量热，如果控制不好温度会快速升高，甚至引发爆炸的风险，特别是在工业上大规模生产时，风险将更加难以控制；另一方面为了保证反应正常进行，需要使用过量的硝酸，由此会造成尼可地尔或其中间体被氧化或将反应转向形成其他硝基衍生物，因此反应收率普遍不高，杂质含量较高；此外，为了将尼可地尔从反应液中分离出来，需要使用大量氨水中和过量的硝酸或浓硫酸，由此产生了大量高污染废水。
[0007]
中国专利cn103370301公开了由n
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羟基乙基)烟酰胺应用在乙酸酐的存在下用硝酸硝化来合成尼可地尔的方法。解决了应用发烟硝酸或硝酸/浓硫酸作为硝化剂涉及的安全性问题，并且使得所分离的产物具有优异的产率和质量。由于需要消耗1当量的硝酸生成n
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羟基乙基)烟酰胺或尼可地尔的硝酸盐，因此，硝酸用量较大，与硝化底物摩尔比为2.0～2.4；而且乙酸酐用量也需要按照相应比例加大。此外，该合成方法将反应内容物缓慢倾倒入24％氨水中，不适合规模化生产；为了中和硝化过程加入的冰醋酸、乙酸酐和剩余的硝酸，氨水使用量很大，由此会产生大量高污染废液。
[0008]
上述合成反应关键中间体n
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羟乙基)烟酰胺通常是采用烟酸乙酯或甲酯与乙醇胺反应制得。为了得到烟酸乙酯或甲酯，通常以烟酸为原料在浓硫酸的催化下与醇进行酯化反应，或者将烟酰氯与醇进行反应制得。该合成方法需要分两步反应，因此总体收率较低，生产成本高，而且试剂用量较大，产生了大量高污染强腐蚀性废液。
[0009]
国内有文献(肖颖.黑龙江医药，1993，(3)：8
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9)公开了通过乙醇胺直接酰化烟酸
制备n
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羟乙基)烟酰胺。但是反应温度高达180℃，反应收率仅为69.6％。
[0010]
为了解决现有制备工艺存在反应步骤比较多，试剂消耗大，生产效率低，环境污染大，所制得的产品质量差、收率低的技术问题，需要对尼可地尔合成工艺路线进行了重新优化设计。


技术实现要素：

[0011]
本发明提供了一种尼可地尔的制备方法，以烟酰胺为起始原料，通过转酰胺化法直接合成n
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(2
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羟乙基)烟酰胺，并对硝化反应步骤进行了优化，用浓硫酸替代冰醋酸，并通过加入有机溶剂析晶方式，与现有工艺相比大幅减少了反应试剂用量，产生的废液也大幅减少，提升生产效率的同时所制得的产品还具有高质量和高收率。
[0012]
有鉴于此，本发明提供了一种尼可地尔的制备方法，包括以下步骤：
[0013]
步骤(1)：将烟酰胺、乙醇胺和催化剂加入到反应釜中，加热至120～180℃，搅拌反应4～10h，具体的反应化学式如下：
[0014][0015]
反应结束，120～180℃减压蒸馏，控制真空度≤
‑
0.08mpa，至无明显液体蒸馏出，结束蒸馏；将浓缩物冷却至60～80℃，搅拌下加入冰醋酸溶解，冷却至室温，得到n
‑
(2
‑
羟乙基)烟酰胺溶液，取出备用。
[0016]
步骤(2)：将反应溶剂加入反应釜中，通入氮气保护，降温至15～20℃，搅拌下依次加入乙酸酐、硝酸和浓硫酸，控制反应釜内温不得超过30℃，加完后继续搅拌0.5～2h。将步骤(1)制得的n
‑
(2
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羟乙基)烟酰胺溶液滴加到反应釜中，控制反应温度在10～30℃，具体的反应化学式如下：
[0017][0018]
反应结束后，降温至10～15℃，搅拌下加入析晶溶剂，加完后冷却至15～20℃搅拌析晶1～2h，滤过，得到尼可地尔盐，取出备用。反应溶剂和析晶溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮或者甲基叔丁基醚。
[0019]
步骤(3)：将纯化水加入反应釜中，再加入步骤(2)制得的尼可地尔盐，加热至25～30℃溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，将滤液降温至10～15℃，滴加氨水，控制滤液温度在25℃以内，调节滤液ph值至5.0～7.0；冷却至5～20℃继续搅拌析晶0.5～3h，过滤得到尼可地尔粗品，取出备用。
[0020]
步骤(4)：将重结晶溶剂加入反应釜中，加入步骤(3)制得的尼可地尔粗品，搅拌下加热至30～35℃溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，将滤液搅拌下冷却到10～15℃，加入纯化水搅拌析晶1～2h，过滤，得尼可地尔湿品，将尼可地尔湿品置于烘箱中30～40℃减压干燥10～16h，得尼可地尔成品。
[0021]
可选地，步骤(1)中，催化剂包括硼酸、硼酸盐或硼酸酯。
[0022]
可选地，步骤(1)中，催化剂与烟酰胺的摩尔比为0.01～0.3：1。
[0023]
可选地，步骤(1)中，乙醇胺与烟酰胺的摩尔比为1.0～2.0：1。
[0024]
可选地，步骤(1)中，反应温度为150～160℃。
[0025]
可选地，步骤(2)中，n
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(2
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羟乙基)烟酰胺与硝酸摩尔比为1：1.0～1.8。
[0026]
可选地，步骤(2)中，n
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羟乙基)烟酰胺与浓硫酸摩尔比为1：0.1～1.0。
[0027]
可选地，步骤(2)中，n
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羟乙基)烟酰胺与乙酸酐摩尔比为1：7。
[0028]
可选地，步骤(4)中，重结晶溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇或者丙酮。
[0029]
从以上技术方案可以看出，本发明实施例具有以下优点：
[0030]
1、本发明中提供了一种尼可地尔的制备方法，以烟酰胺为起始原料，与乙醇胺直接反应合成尼可地尔的中间体n
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(2
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羟乙基)烟酰胺，反应生成的氨气持续从反应釜中排出，有利于反应快速、彻底地进行；本发明简化了现有的合成工艺步骤，操作更为简便，原料低廉，成本低，有利于工业化生产。
[0031]
2、本发明合成n
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(2
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羟乙基)烟酰胺的过程中除了加入少量的催化剂，不再使用其他化学试剂，过量的乙醇胺可以回收利用，反应得到的浓缩物直接用于下一步反应，基本不产生三废。
[0032]
3、本发明在硝化反应中用浓硫酸替代现有工艺中的冰醋酸，大幅减少了反应中硝酸和乙酸酐用量；同时，通过加入有机溶剂进行析晶，实现了降低氨水使用量中和反应得到尼可地尔。
[0033]
4、本发明的各步反应中所得产物的收率高，与现有工艺相比，反应试剂用量和种类均大幅减少，使反应的原料得到最大化的利用，节约工业生产成本，且最终制得的尼可地尔纯度高，产品质量好。
[0034]
5、本发明反应的后处理简单，三废排放较少，对环境友好，有较高的市场应用价值。
[0035]
本发明提供了一种尼可地尔的制备方法，用以解决了现有制备工艺存在反应步骤比较多，试剂消耗大，生产效率低，环境污染大，且所制得的产品质量差、收率低的技术问题。
附图说明
[0036]
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0037]
图1为本发明实施例中提供的尼可地尔结构示意图；
[0038]
图2为本发明实施例中提供的步骤(3)中的反应化学式示意图。
具体实施方式
[0039]
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
[0040]
为了便于理解，请参阅图1～2，一种尼可地尔的制备方法，包括以下步骤：
[0041]
步骤(1)：将烟酰胺、乙醇胺和催化剂加入到反应釜中，加热至120～180℃，优选加热至150～160℃，搅拌反应4～10h，乙醇胺与烟酰胺的摩尔比为1.0～2.0：1，优选乙醇胺与烟酰胺的摩尔比为1.4～1.6。催化剂包括硼酸、硼酸盐或硼酸酯，优选为硼酸，使得反应更加温和。催化剂与烟酰胺的摩尔比为0.01～0.3：1。具体的反应化学式如下：
[0042][0043]
反应结束，120～180℃减压蒸馏，控制真空度≤
‑
0.08mpa，至无明显液体蒸馏出，结束蒸馏；将浓缩物冷却至60～80℃，搅拌下加入冰醋酸溶解，冷却至室温，得到n
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(2
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羟乙基)烟酰胺溶液，取出备用。
[0044]
步骤(2)：将反应溶剂加入反应釜中，通入氮气保护，降温至15～20℃，搅拌下依次加入乙酸酐、硝酸和浓硫酸，控制反应釜内温不得超过30℃，加完后继续搅拌0.5～2h。将步骤(1)制得的n
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(2
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羟乙基)烟酰胺溶液滴加到反应釜中，控制反应温度在10～30℃。其中，n
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羟乙基)烟酰胺与硝酸加入的摩尔比为1：1.0～1.8，n
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羟乙基)烟酰胺与浓硫酸加入的摩尔比为1：0.1～1.0，n
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(2
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羟乙基)烟酰胺与乙酸酐加入的摩尔比为1：7。具体的反应化学式如下：
[0045][0046]
反应结束后，降温至10～15℃，搅拌下加入析晶溶剂，加完后冷却至15～20℃搅拌析晶1～2h，滤过，得到尼可地尔盐，取出备用。
[0047]
反应溶剂和析晶溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮或者甲基叔丁基醚，优选甲基叔丁基醚；
[0048]
步骤(3)：将纯化水加入反应釜中，再加入步骤(2)制得的尼可地尔盐，加热至25～30℃溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，将滤液降温至10～15℃，滴加氨水，控制滤液温度在25℃以内，调节滤液ph值至5.0～7.0；冷却至5～20℃继续搅拌析晶0.5～3h，过滤得到尼可地尔粗品，取出备用。具体的反应化学式可参照图2。
[0049]
步骤(4)：将重结晶溶剂加入反应釜中，重结晶溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇或者丙酮，优选甲醇，成本低且纯化效果较好；再加入步骤(3)制得的尼可地尔粗品，搅拌下加热至30～35℃溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，将滤液搅拌下冷却到10～15℃，加入纯化水搅拌析晶1～2h，过滤，得尼可地尔湿品；将尼可地尔湿品置于烘箱中30～40℃减压干燥10～16h，得尼可地尔成品。
[0050]
实施例1
[0051]
本发明提供的一种尼可地尔的制备方法的一个实施例，包括以下步骤：
[0052]
步骤(1)：取烟酰胺122g、催化剂硼酸和乙醇胺，分别加入到反应釜中，硼酸与烟酰胺加入的摩尔比为0.1：1，乙醇胺与烟酰胺加入的摩尔比为1.6：1，加热温度为140℃，搅拌反应10h。反应结束后进行减压蒸馏除去过量乙醇胺，温度为140℃，开启真空，控制真空度≤
‑
0.08mpa，蒸至几乎无液体再流出时，停止蒸馏。将减压蒸馏的产物冷却至60℃，搅拌下
加入冰醋酸122g溶解，冷却至室温，得到n
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(2
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羟乙基)烟酰胺溶液。采用hplc法检验n
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(2
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羟乙基)烟酰胺溶液其中n
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(2
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羟乙基)烟酰胺含量，收率为88.9％。
[0053]
步骤(2)：取反应溶剂乙酸乙酯200g置于反应釜中，通入氮气保护，降温至15℃，搅拌下加入乙酸酐、67％硝酸和浓硫酸，控制反应釜内温不得超过30℃，加完后继续搅拌30min；搅拌下加入步骤(1)制得的n
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(2
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羟乙基)烟酰胺溶液，滴加时长控制为80min，控制反应温度在15～22℃，加完n
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(2
‑
羟乙基)烟酰胺溶液后继续反应1h。其中，n
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(2
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羟乙基)烟酰胺与硝酸加入的摩尔比为1：1.4，n
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(2
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羟乙基)烟酰胺与浓硫酸加入的摩尔比为1：0.5，n
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(2
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羟乙基)烟酰胺与乙酸酐加入的摩尔比为1：7。
[0054]
反应结束后，将反应产物降温至10～15℃，搅拌下滴入析晶溶剂乙酸乙酯600g，控制滴加温度不超过20℃，加完乙酸乙酯后冷却至15～20℃搅拌析晶1h，滤过，乙酸乙酯淋洗2次，得尼可地尔盐，收率为91.4％。
[0055]
步骤(3)：取纯化水580g加入反应釜中，再加入步骤(2)制得的尼可地尔盐，搅拌下加热至25℃溶解，加入11.6g的活性炭搅拌脱色10min，过滤，将滤液降温至10℃，滴加氨水，滴加的时长控制在100min，控制滤液温度在20℃以内，用氨水调节滤液ph值至6.5；冷却至5～20℃继续搅拌析晶1h，过滤得到尼可地尔粗品。收率为82.4％，纯度为99.65％。
[0056]
步骤(4)：取重结晶溶剂甲醇227g加入反应釜中，搅拌下加入步骤(3)得到的尼可地尔粗品，加热至32℃溶解，加入5.6g的活性炭搅拌脱色10min，过滤，将滤液冷却到10℃，加入纯化水567g，搅拌析晶1h，再过滤得尼可地尔湿品，置于烘箱中40℃减压干燥16h，每4h翻料一次，干燥结束后得到尼可地尔成品成品。收率为82.0％，纯度为99.95％。
[0057]
实施例2
[0058]
本实施例提供了一种尼可地尔的制备方法，包括以下步骤：
[0059]
步骤(1)：取烟酰胺122g、催化剂硼酸和乙醇胺，分别加入到反应釜中，硼酸与烟酰胺加入的摩尔比为0.1：1，乙醇胺与烟酰胺加入的摩尔比为1.6：1，加热温度为155℃，搅拌反应8h。反应结束后减压蒸馏除去过量乙醇胺，温度为155℃，开启真空，控制真空度≤
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0.08mpa，蒸至几乎无液体再流出时，停止蒸馏。将减压蒸馏的浓缩物冷却至65℃，搅拌下加入冰醋酸122g溶解，冷却至室温，得到n
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(2
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羟乙基)烟酰胺溶液。采用hplc法检验n
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(2
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羟乙基)烟酰胺溶液其中n
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(2
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羟乙基)烟酰胺含量，收率为89.6％。
[0060]
步骤(2)：取反应溶剂甲基叔丁基醚200g置于反应釜中，通入氮气保护，降温至15℃，搅拌下加入乙酸酐、67％硝酸和浓硫酸，控制反应釜内温不得超过30℃，加完后继续搅拌30min；搅拌下加入步骤(1)制得的n
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(2
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羟乙基)烟酰胺溶液，滴加时长控制为80min，控制反应温度在15～22℃，加完n
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(2
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羟乙基)烟酰胺溶液后继续反应1h。其中，n
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(2
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羟乙基)烟酰胺与硝酸加入的摩尔比为1：1.4，n
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(2
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羟乙基)烟酰胺与浓硫酸加入的摩尔比为1：0.5，n
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(2
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羟乙基)烟酰胺与乙酸酐加入的摩尔比为1：7。
[0061]
反应结束后，将反应产物降温至12℃，搅拌下滴入析晶溶剂甲基叔丁基醚600g，控制滴加温度不超过20℃，加完后搅拌析晶1.5h，滤过，得尼可地尔盐，收率为93.1％。
[0062]
步骤(3)：取纯化水600g加入反应釜中，再加入步骤(2)制得的尼可地尔盐，搅拌下加热至26℃溶解，加入12g的活性炭搅拌脱色10min，过滤，将滤液降温至12℃，滴加氨水，滴加的时长控制为130min，控制滤液温度在20℃以内，用氨水调节滤液ph值至6.8；冷却至15℃继续搅拌析晶2h，再过滤得到尼可地尔粗品。收率为83.0％，纯度为99.71％。
[0063]
步骤(4)：取重结晶溶剂甲醇230g加入反应釜中，搅拌下加入步骤(3)得到的尼可地尔粗品加热至33℃溶解，加入4.6g的活性炭搅拌脱色10min，过滤，搅拌下将滤液冷却到12℃，加入纯化水460g，搅拌析晶1.5h，再过滤得尼可地尔湿品，置于烘箱中40℃减压干燥10h，每2h翻料一次，干燥结束后得到尼可地尔成品。收率为82.7％，纯度为99.98％。
[0064]
实施例3
[0065]
本实施例提供了一种尼可地尔的制备方法，包括以下步骤：
[0066]
步骤(1)：取烟酰胺12.2kg、催化剂硼酸和乙醇胺，分别加入到反应釜中，硼酸与烟酰胺加入的摩尔比为0.1：1，乙醇胺与烟酰胺加入的摩尔比为1.6：1，加热温度为160℃，搅拌反应8h。反应结束后进行减压蒸馏除去过量乙醇胺，温度为160℃，开启真空，控制真空度≤
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0.08mpa，蒸至几乎无液体再流出时，停止蒸馏。将减压蒸馏的产物冷却至70℃，搅拌下加入冰醋酸12.2kg溶解，冷却至室温，得到n
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(2
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羟乙基)烟酰胺溶液。采用hplc法检验n
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(2
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羟乙基)烟酰胺溶液其中n
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(2
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羟乙基)烟酰胺含量，收率为90.0％。
[0067]
步骤(2)：取反应溶剂甲基叔丁基醚22.8kg置于反应釜中，通入氮气保护，降温至18℃，搅拌下加入乙酸酐、68％硝酸和浓硫酸，控制反应釜内温不得超过30℃；滴加硝酸的滴加时长控制为160min，加完后继续搅拌30min。
[0068]
取步骤(1)制得的n
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羟乙基)烟酰胺溶液滴加到反应釜中，滴加时长控制为110min，控制反应温度在15～22℃。n
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羟乙基)烟酰胺与硝酸加入的摩尔比为1：1.4，n
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(2
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羟乙基)烟酰胺与浓硫酸加入的摩尔比为1：0.5，n
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(2
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羟乙基)烟酰胺与乙酸酐加入的摩尔比为1：7，加完后继续反应1h。反应结束后，将反应产物降温至13℃，搅拌下加入析晶溶剂甲基叔丁基醚67.8kg，控制滴加温度不超过20℃，加完甲基叔丁基醚后冷却至15～20℃搅拌析晶1.5h，滤过，甲基叔丁基醚淋洗2次，得尼可地尔盐，收率为92.5％。
[0069]
步骤(3)：取纯化水60kg加入反应釜中，再加入步骤(2)制得的尼可地尔盐，搅拌下加热至28℃溶解，加入120g的活性炭搅拌脱色10min，过滤，将滤液降温至12℃，滴加氨水，滴加的时长控制在150min，控制滤液温度在20℃以内，用氨水调节滤液ph值至7.0；ph值合格后将滤液温度冷却至10℃继续搅拌析晶0.5h，再过滤得到尼可地尔粗品。收率为83.4％，纯度为99.78％。
[0070]
步骤(4)：取重结晶溶剂甲醇22kg加入反应釜中，搅拌下加入步骤(3)得到的尼可地尔粗品，加热至33℃溶解，加入44g的活性炭搅拌脱色10min，过滤，将滤液冷却到13℃，加入纯化水44kg，搅拌析晶1.5h，再过滤得尼可地尔湿品，将尼可地尔湿品置于烘箱中40℃减压干燥12h，每4h翻料一次，干燥结束后得到尼可地尔成品。收率为83.1％，纯度为99.99％。
[0071]
本实施例为尼可地尔制备方法在工业中放大生产的实施方式，可以看出本实施例与实施例1～2中尼可地尔的小批量生产所得的收率和纯度几乎无差别，说明本发明提供的尼可地尔的制备方法能较好地应用于工业生产中，具有较高的生产应用价值。
[0072]
以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。