D-生物素中间体的制备方法与流程

d
‑
生物素中间体的制备方法
技术领域
1.本发明涉及制备d
‑
生物素中间体的改进方法。


背景技术：

2.d
‑
生物素，又称维生素h，主要用于医药卫生、营养强化剂、饲料添加剂、化妆品和饮料等领域。d
‑
生物素的分子结构式如下：
[0003][0004]
自1949年瑞士roche公司工业合成d
‑
生物素问世以来，合成方法在世界范围内仍受到许多研究。迄今为止，已经报道了许多关于总合成路线的信息。然而，d
‑
生物素的最工业化方法使用硫代内酯化合物(a)和(b)作为关键中间体，如下所示(参阅ullmann的encyclopedia of industrial chemistry，2012，第38卷，第313页)。
[0005][0006]
该方法包括通过grignard反应并随后用二氧化碳和脱水剂处理将硫代内酯化合物(a)转化为化合物(b)，化合物(b)然后通过催化氢化和脱苄基将其转化为d
‑
生物素。(参见us 3,740,416)。在该方法中，从中间体化合物(a)到中间体化合物(b)的转化需要若干单独的处理，操作复杂。
[0007]
us 5,847,152公开了制备以下中间体化合物的一锅法。然而，该方法仍然包括若干步骤，并且需要复杂的操作，这对于工业应用是不利的。另外，grignard试剂需要单独制备。
[0008]
r＝h或c1‑6烷基
[0009]
因此，仍然需要一种简单方便的方法来制备生物素的中间体化合物。


技术实现要素：

[0010]
本发明提供了制备式(i)的d
‑
生物素中间体化合物或其立体异构体或其立体异构
体混合物的改进方法，
[0011][0012]
其中：r1和r2独立地是h、低级烷基、芳基或酰基，任选地被一个或多个取代基取代；n是1至6的整数。
[0013]
根据本发明的方法在一个罐中容易且方便地进行操作，并且与现有技术相比，其提供了更高的产率和选择性以及更少的副产物。
具体实施方式
[0014]
在本发明中，所使用的术语“低级烷基”是指c1‑
c
10
烷基，即包含1
‑
10个碳原子的支链或直链、环状或非环状的饱和烃。优选地，“低级烷基”是c1‑
c8烷基，更优选地为c1‑
c6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、己基、异己基、叔己基、环己基、辛基、异辛基、叔辛基、环辛基、壬基、异壬基、叔壬基、环壬基、癸基、异癸基、叔癸基、环癸基。更优选地，“低级烷基”是甲基或乙基或丙基。
[0015]
在本发明中，术语“低级烷氧基”是指由(低级烷基)
‑
o
‑
表示的结构，其中低级烷基如上定义。
[0016]
在本发明中，所使用的术语“芳基”是指芳族烃，例如苯基、苄基、二甲苯基和萘基，优选苄基。
[0017]
在本发明中，术语“酰基”是指结构r
’‑
c(＝o)
‑
，其中r’是如上定义的低级烷基。
[0018]
在本发明中，所使用的术语“卤代”或“卤素”是指包括氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)在内的一组元素，优选是指cl或br。
[0019]
在本发明中，所使用的术语“取代基”是指低级烷基、低级烷氧基、羟基(oh)、苯基、卤素、nh2和no2。
[0020]
本发明提供了用于生产式(i)的中间体化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物的一锅法，其包括将式(ii)的化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物、镁屑和式(iii)的化合物放入反应器中与此同时通过二氧化碳(co2)用于在酸的存在下在溶剂中反应以产生式(i)的化合物：
[0021][0022]
其中：
[0023]
r1和r2独立地是h、低级烷基、芳基或酰基，任选地被一个或多个取代基取代；
[0024]
x和x’独立地是卤素，优选cl或br；和
[0025]
n是1至6的整数，优选地是2、3或4，
[0026]
其中所述反应在超声辐射下进行。
[0027]
优选地，r1和r2独立地是h、c1‑
c6烷基、芳基或c1‑
c6酰基，其任选地被一个或多个取代基取代。更优选地，r1和r2独立地是h、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、甲酰基、乙酰基，任选地被一个或多个取代基取代。最优选地，r1和r2独立地是h、苄基或乙酰基，任选地被一个或多个取代基取代。
[0028]
在本发明中，式(i)的化合物的立体异构体可以是式(ia)的异构体，并且式(ii)的化合物的立体异构体可以是式(iia)的异构体。
[0029][0030]
优选地，式(i)的化合物是以下化合物之一：
[0031][0032]
优选地，式(ii)的化合物是以下化合物之一：
[0033][0034]
在本发明的方法中，镁屑可以以每1摩尔式(ii)的化合物或其立体异构体或其立体异构混合物0.5摩尔至5摩尔、优选1.0摩尔至4.0摩尔、更优选1.5摩尔至3.0摩尔例如
1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9和3.0摩尔的量加入反应中。
[0035]
在本发明的方法中，式(iii)的化合物可以以每1摩尔式(ii)的化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物0.5摩尔至6摩尔、优选1.0摩尔至5.0摩尔、更优选1.5摩尔至3.0摩尔例如1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9和3.0摩尔的量加入反应中。
[0036]
在本发明的方法中，惰性溶剂可以是适合该反应的任何一种或多种溶剂混合物。溶剂的示例包括但不限于甲苯、醚、四氢呋喃(thf)和2
‑
甲基四氢呋喃(2
‑
methf)。溶剂可以以每1mmol式(ii)的化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物1ml至20ml、优选2ml至15ml、更优选3ml至10ml例如3、4、5、6、7、8、9和10ml的量加入到反应中。
[0037]
在本发明的方法中，酸可以是任何布朗斯特酸，例如盐酸(hcl)、硫酸(h2so4)、磷酸(h2so4)和对甲苯磺酸(p
‑
tsoh)；或任何固体酸，例如酸性离子交换树脂，例如amberlyst型，例如amberlyst 15、16和36。酸可以以每1摩尔式(ii)的化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物1.0摩尔至5.0摩尔、优选为1.1摩尔至3.0摩尔、更优选为1.2摩尔至2.5摩尔例如1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4和2.5摩尔的量加入反应中。
[0038]
在本发明的方法中，二氧化碳可以连续地或间隔地通过反应液，以确保反应顺利进行。优选地，在至少10min至60min内使二氧化碳在1巴至10巴、优选1.5巴至6巴的压力下通过反应液。
[0039]
在本发明的方法中，施加在反应上的超声优选为1khz至100khz，更优选为5khz至90khz，最优选为10khz至80khz，例如10、20、30、40、50、60、70、80、90和100khz。超声源可以位于反应液中或反应液外部。优选地，超声源位于反应液中。
[0040]
在本发明的方法中，反应可在
‑
10℃至50℃、优选15℃至30℃的温度下，在1巴至10巴、优选1.5巴至6巴的压力下进行。
[0041]
根据本发明，该方法可以分批或以连续方式进行。所获得的本发明的式(i)的化合物可以用于进一步合成生物素，其通过本领域已知的方法(例如浓缩和提取)进行分离或纯化或不进行分离或纯化。
[0042]
因此，本发明提供了一种用于制备生物素的中间体化合物的真正的“一锅”法，该方法易于操作，反应时间短，产率高，选择性高且副产物少，因此适用于工业应用。
[0043]
下列实施例旨在进一步说明本发明，而不应解释为对本发明的限制。
[0044]
实施例
[0045]
实施例1
[0046][0047]
在n2保护下，将镁(2.3g，95mmol)加入带有超声微尖的烧瓶中。加入1,4
‑
二氯丁烷
(5.73g，45.1mmol)和30ml无水thf。打开超声(20khz)，并将混合物保持30min。在30min内滴加化合物1(8.47g，30.06mmol)的thf(68ml)溶液。随后，在2巴的压力下将co2流连续鼓泡到反应混合物中。在30min后，加入15％硫酸(30ml)。将混合物搅拌30min，然后分离有机层和水层。
[0048]
在搅拌下通过naoh加入有机层。在相分离后，有机相用水洗涤。加入甲苯并加入30％硫酸直至ph＝6.5。合并水相，并用甲苯洗涤。合并有机相并浓缩，得到浅黄色油，然后将其重结晶，得到10.68g化合物2的白色粉末(纯度＝96％，产率＝84％，ee＝99％)。
[0049]
实施例2
[0050][0051]
在n2保护下，将镁(2.3g，95mmol)加入带有超声微尖的烧瓶中。加入1,4
‑
二氯丁烷(5.73g，45.1mmol)和30ml无水thf。打开超声(30khz)，并将混合物保持1h。在30min内滴加化合物1(8.47g，30.06mmol)的thf(68ml)溶液。随后，在2巴的压力下将co2流连续鼓泡到反应混合物中。在30min后，加入15％硫酸(30ml)。将混合物搅拌30min，然后分离有机层和水层。
[0052]
在搅拌下通过naoh加入有机层。在相分离后，有机相用水洗涤。加入甲苯并加入30％硫酸直至ph＝6.5。合并水相，并用甲苯洗涤。合并有机相并浓缩，得到浅黄色油，然后将其重结晶，得到10.17g白色粉末，其为最终产物(纯度＝96％，产率＝80％，ee＝99％)。
[0053]
实施例3
[0054][0055]
在n2保护下，将镁(2.3g，95mmol)加入带有超声微尖的烧瓶中。加入1,4
‑
二氯丁烷(5.73g，45.1mmol)和30ml无水thf。打开超声(40khz)并将混合物保持1h。在30min内滴加化合物1(8.47g，30.06mmol)的thf(68ml)溶液。随后，在2巴的压力下将co2流连续鼓泡到反应混合物中。在30min后，加入15％硫酸(30ml)。将混合物搅拌30min，然后分离有机层和水层。
[0056]
在搅拌下通过naoh加入有机层。在相分离后，有机相用水洗涤。加入甲苯并加入30％硫酸直至ph＝6.5。合并水相，并用甲苯洗涤。合并有机相并浓缩，得到浅黄色油，然后将其重结晶，以得到9.54g白色粉末，其为最终产物(纯度＝96％，产率＝75％，ee＝98％)。
[0057]
实施例4
[0058][0059]
在n2保护下，将镁(2.3g，95mmol)加到角状杯型超声反应器中。加入1,4
‑
二氯丁烷(5.73g，45.1mmol)和30ml无水甲苯。打开超声(20khz)，并将混合物保持1h。在30min内滴加化合物1(8.47g，30.06mmol)的甲苯(68ml)溶液。随后，在2巴的压力下将co2流连续鼓泡到反应混合物中。在30min后，加入15％硫酸(30ml)。将混合物搅拌30min，然后分离有机层和水层。
[0060]
在搅拌下通过naoh加入有机层。在相分离后，有机相用水洗涤。加入甲苯并加入30％硫酸直至ph＝6.5。合并水相，并用甲苯洗涤。合并有机相并浓缩，得到浅黄色油，然后将其重结晶，得到10.04g白色粉末，其为最终产物(纯度＝96％，产率＝79％，ee＝99％)。
[0061]
实施例5
[0062][0063]
在n2保护下，将镁(2.3g，95mmol)在3ml无水thf中的悬浮液泵入已打开(20khz)声处理的超声管反应器中。泵入在30ml无水甲苯中的1,4
‑
二氯丁烷(5.73g，45.1mmol)。还泵送化合物1(8.47g，30.06mmol)的甲苯(68ml)溶液。随后，在2巴的压力下将co2流连续鼓泡到反应混合物中。向所得溶液中加入15％硫酸(30ml)，然后分离有机层和水层。
[0064]
在搅拌下通过naoh加入有机层。在相分离后，有机相用水洗涤。加入甲苯并加入30％硫酸直至ph＝6.5。合并水相，并用甲苯洗涤。合并有机相并浓缩，得到浅黄色油，然后将其重结晶，得到10.55g白色粉末，其为最终产物(纯度＝96％，产率＝83％，ee＝99％)。
[0065]
比较例
[0066]
[0067]
在n2保护下，将镁(2.3g，95mmol)加入烧瓶中。加入1,4
‑
二氯丁烷(1g，7.874mmol)和30ml无水thf。将反应混合物加热至50℃，然后加入二碘颗粒(20mg，0.079mmol)。在碘的颜色消失后，在30min内滴加1,4
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二氯丁烷(4.73g，37.24mmol)的24ml无水thf溶液，并将混合物在50℃下加热3h。
[0068]
在将反应溶液冷却至0℃后，在30min内滴加化合物1(8.47g，30.06mmol)的thf(68ml)溶液。随后，在
‑
25℃下在2巴的压力下，将co2流连续地鼓泡到反应中。在1h后，滴加15％硫酸(30ml)。将混合物搅拌1h，然后分离有机层和水层。
[0069]
在搅拌下通过naoh加入有机层。在相分离后，有机相用水洗涤。加入甲苯并加入30％硫酸直至ph＝6.5。合并水相，并用甲苯洗涤。合并有机相并浓缩，得到浅黄色油，然后将其重结晶，得到9.15g化合物2的白色粉末(纯度＝96％，产率＝72％，ee＝97％)。