一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法与流程

一种2
‑
氯
‑3‑
溴苯胺的制备方法
技术领域
1.本发明涉及医药化工技术领域，尤其是涉及一种2
‑
氯
‑3‑
溴苯胺的制备方法。


背景技术：

[0002]2‑
氯
‑3‑
溴苯胺是一类关键中间体，wo2017/15562公开了如下合成2
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氯
‑3‑
溴苯胺化合物i的路线：
[0003][0004]
上述合成方法中，在合成2
‑
氯
‑3‑
溴苯胺化合物i的过程中起始物料非常昂贵，且起始物料的制备通过硝化制得；硝化收率不仅低，且产生大量的废水，对环境不友好，不利于工业化放大生产。


技术实现要素：

[0005]
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种2
‑
氯
‑3‑
溴苯胺的制备方法。本发明方法产率更高、产品价格更低廉。
[0006]
本发明的技术方案如下：
[0007]
一种2
‑
氯
‑3‑
溴苯胺的制备方法，所述制备方法按照下述合成路线进行：
[0008][0009]
具体步骤为：
[0010]
(1)化合物ii与溴代丁二酰亚胺发生亲电取代反应，生成化合物iii；
[0011]
(2)将化合物iii的磺酸基脱除，生成化合物iv；
[0012]
(3)采用保险粉将化合物iv还原成化合物i，即所述2
‑
氯
‑3‑
溴苯胺。
[0013]
步骤(1)中，亲电取代反应的具体过程为：
[0014]
将化合物ii与溴代丁二酰亚胺、浓硫酸混合，40～80℃下反应2～16h，hplc跟踪反应至4
‑
氯
‑3‑
硝基苯磺酸反应完全后，进行萃取，有机相浓缩，得化合物iii。所述化合物ii与溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2；萃取选用体积比为1:1的水和正丁醇。所述浓硫酸的质量浓度为70～90％；所述化合物化合物ii与浓硫酸的质量比为1:1～10。
[0015]
步骤(2)中，脱除反应的温度为100～150℃，反应时间为1～3h。
[0016]
步骤(3)中，化合物iv与保险粉的摩尔比为1：3.0～5.0。还原反应采用的溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或多种。还原反应的反应条件为：温度为50～70℃，反应时间为1～10h。
[0017]
本发明有益的技术效果在于：
[0018]
本发明以4
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氯
‑3‑
硝基苯磺酸为起始原料的全合成路线过程中避免了大量毒性大、污染大的试剂，同时原料价格低廉，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤中最低的收率也达83.0％，总收率也达73.4％左右。
附图说明
[0019]
图1为实施例1所得2
‑
氯
‑3‑
溴苯胺的1h
‑
nmr图谱；
[0020]
图2为实施例1所得2
‑
氯
‑3‑
溴苯胺的gc图谱。
具体实施方式
[0021]
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
[0022]
实施例1
[0023]
一种2
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氯
‑3‑
溴苯胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0024]
(1)化合物iii的合成
[0025]
向反应瓶中加入237g(1mol)4
‑
氯
‑3‑
硝基苯磺酸，1000ml浓硫酸，40℃下加入213.6g(1.2mol)溴代丁二酰亚胺，保持该温度反应16小时，hplc跟踪反应直至4
‑
氯
‑3‑
硝基苯磺酸反应完全；加1000ml水，1000ml正丁醇分层，有机相浓缩，得252g的化合物iii，摩尔收率：80％。
[0026]
(2)化合物iv的合成
[0027]
向反应瓶中加入157.5g(0.5mol)化合物iii，70％硫酸1575g，100℃反应3h，hplc跟踪反应直至化合物iii反应完全；降温，淬灭到3000ml水中，过滤得99.9g化合物iv，摩尔收率：85％。
[0028]
(3)化合物i的合成
[0029]
向反应瓶中加入23.5g(100mmol)化合物iv，100ml甲醇，200ml水，加入保险粉52.2g(300mmol)，加热至70℃反应10h，hplc跟踪反应直至化合物iv反应完全；浓缩甲醇，加200ml乙酸乙酯萃取，有机相再浓缩，甲苯打浆，固体过滤，烘干得19.1g化合物i，摩尔收率：93.1％。
[0030]
图1为2
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氯
‑3‑
溴苯胺化合物i的氢谱，1h
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nmr(400mhz,cdcl3)δ:6.99～6.97(dd,1h，ph
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h),6.90～6.86(t,1h，ph
‑
h)，6.67～6.64(dd,1h，ph
‑
h)，4.14(s,2h，nh2)。
[0031]
图2为2
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氯
‑3‑
溴苯胺化合物i气相色谱图，可以看出2
‑
氯
‑3‑
溴苯胺化合物i的纯度大于99％。
[0032]
实施例2
[0033]
一种2
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氯
‑3‑
溴苯胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0034]
(1)化合物iii的合成
[0035]
向反应瓶中加入237g(1mol)4
‑
氯
‑3‑
硝基苯磺酸，1000ml浓硫酸，60℃下加入195.8g(1.1mol)溴代丁二酰亚胺，保持该温度反应8小时，hplc跟踪反应直至4
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氯
‑3‑
硝基苯磺酸反应完全；加1000ml水，1000ml正丁醇分层，有机相浓缩，得261.5g的化合物iii，摩尔收率：83％。
[0036]
(2)化合物iv的合成
[0037]
向反应瓶中加入157.5g(0.5mol)化合物iii，80％硫酸787.5g，120℃下反应3h，hplc跟踪反应直至化合物iii反应完全；降温，淬灭到3000ml水中，过滤得103.4g化合物iv，摩尔收率：88％。
[0038]
(3)化合物i的合成
[0039]
向反应瓶中加入23.5g(100mmol)化合物iv，100ml乙醇，200ml水，加入保险粉69.6g(400mmol)，加热至60℃反应5h，hplc跟踪反应直至化合物iv反应完全；浓缩甲醇，加200ml乙酸乙酯萃取，有机相再浓缩，甲苯打浆，固体过滤，烘干得19.27g化合物i，摩尔收率：94％。
[0040]
实施例3
[0041]
一种2
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氯
‑3‑
溴苯胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0042]
(1)化合物iii的合成
[0043]
向反应瓶中加入237g(1mol)4
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氯
‑3‑
硝基苯磺酸，1000ml浓硫酸，80℃加入178g(1.0mol)溴代丁二酰亚胺，保持该温度反应2小时，hplc跟踪反应直至4
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氯
‑3‑
硝基苯磺酸反应完全；加1000ml水，1000ml正丁醇分层，有机相浓缩，得258.3g的化合物iii，摩尔收率：82％。
[0044]
(2)化合物iv的合成
[0045]
向反应瓶中加入157.5g(0.5mol)化合物iii，90％硫酸157.5g，150℃反应1h，hplc跟踪反应直至化合物iii反应完全；降温，淬灭到3000ml水中，过滤得108.1g化合物iv，摩尔收率：92％。
[0046]
(3)化合物i的合成
[0047]
向反应瓶中加入23.5g(100mmol)化合物iv，100ml甲醇，200ml水，加入保险粉87g(500mmol)，加热至50度反应1h，hplc跟踪反应直至化合物iv反应完全；浓缩甲醇，加200ml乙酸乙酯萃取，有机相再浓缩，甲苯打浆，固体过滤，烘干得19.7g化合物i，摩尔收率：96.1％。