具有光学活性的取代的四氢咔唑衍生物及其合成方法

专利名称：：具有光学活性的取代的四氢咔唑衍生物及其合成方法
技术领域：
：本发明涉及各种具有光学活性的四氢咔唑衍生物的合成方法以及它作为杀菌剂的生物活性。
背景技术：
：有机催化的串联反应因为其自身的高效、操作简单及高原子经济性的优势成为有机化学新兴研究领域，被广泛应用于构建复杂分子及天然产物的合成中。四氢咔唑衍生物广泛存在于天然产物中并具有广泛的生物活性，因此备受关注。例如生物碱Uleine(1)和(-)-Gilbertine(2)，SSRI/5-HT1A抗体(3,WAY-253752)，因此合成光学活性四氢咔唑衍生物具有重要的意义。目前报道的合成四氢咔唑的方法主要通过FisherH引哚合成法及金属催化的烯基取代吲哚的分子内氢芳香化反应，而关于光学活性四氢咔唑衍生物合成的报道则很少。2-乙烯基吲哚作为二烯体被广泛应用于Diels-Aider反应中，但到目前为止还未见有关于2-乙烯基吲哚参与的有机催化的串联反应的研究。因此研究通过2-乙烯基B引哚参与的有机催化的串联反应合成光学活性四氢咔唑衍生物具有重要意义。uleine(1)(-)-gilbertine(2)WAY-253752(3)
发明内容本发明目的在于探索有机小分子催化的2-乙烯基吲哚与a,/3-不饱和醛的串联反应，提供一种直接合成具有光学活性的四氢咔唑衍生物的方法。本发明提出的一类具有光学活性的取代四氢咔唑衍生物，，具有通式I所表示的结构式，式i中r1为h、5-甲基、5-甲氧基、5-氟、5-氯、5-溴、7_甲基、5，7-二甲基、4-氯-7-甲基或者6-氯-7-甲基；尺2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、三甲基硅基或者芳基；pg为甲基、苄基、3，4-二甲氧基苄基或者4-溴苄基。以通式i所表示的具有光学活性的取代四氢咔唑衍生物的制备方法，是使通式n所表示的化合物在二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚和高氯酸的共同作用下与a,/3-不饱和醛发生串联反应，高选择性的得到目标产物，式ii中r1，r2其反应式为iiPG定义与1通式I中的定义相同,r1N一F^GCatalyst/HCI04r2^^CH。(20mol。/o)CH3CNCHO44-97%yield71:29->99:1dr85->99�式中R1，r2，PG定义与1通式I中的定义相同；catalyst表示催化剂；yield表示分离产率。上述反应中，二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚先与质量浓度70%的高氯酸溶液在乙腈中搅拌30分钟，两者的摩尔用量相对于化合物ii为20%,然后将a,/3-不饱和醛加入到反应瓶中再搅拌15分钟，最后将通式II所表示的化合物2-乙烯基吲哚加入到反应体系中搅拌6-128小时，以石油醚/乙酸乙酯柱层析直接得到目标产物I，产物I的非对映选择性dr值和对映选择性ee值用手性高效液相色谱hplc仪通过与消旋体对照而测定。HPLC分析用手性OD-H，AS-H,OJ-H或者AD-H柱。消旋体是以消旋的催化剂催化相应的底物获得。本申请人试验表明具有上述通式I的结构特点的化合物具有良好的杀菌活性，对棉花枯萎菌、水稻纹枯菌、黄瓜灰霉菌、小麦赤霉菌、苹果轮纹菌、棉花炭疽菌有具有显著的抑制作用，可用作杀菌剂的有效成分。具体实施例方式下面通过实例来具体地说明本发明的I式中化合物的制备方法。这些实施例仅对本发明进行说明，而不是对本发明进行限制。实施例1的制备在室温下称取0.0598克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-二甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈巾，降温至-15"C，加入0.0101克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将0.1051克(1.5mmol)巴豆醛加入该溶液中，在-15"C搅拌15分钟，然后将1-苄基-2-乙烯基吲哚0.1167克(0.5mmo1)加到反应体系中，该反应体系在-15。C搅拌10小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.1335克白色泡沫状产物，产率88%。元素分析实测值C�.09H%6.84N%4.66计算值C�.13H%6.98N%4.62;'H醒R(CDC13，600MHz):(S，ppm)1.62(3H，d,J=6.6Hz),2.23-2.28(2H,m),2.56(IH，s)2.69-2.83(3H，m),3.74(1H,s)，5.28(2H,s),7,06(2H,d，J=6.6Hz)，7.25-7.37(6H，m),7.77(1H,s),9.80(1H,s);13CNMR(CDC13,150MHz):(5，ppm)204.44,137,66,136.84，134.37,128.59，127.12,126.48,125.88,120.98,118.95,118.32,112.41,109.15,53.15,53.10,27.1S,21.06,20.98，19.61，19.46，17.21;MS(m/z)303;[a]14D= 15.21(C=1.06,CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量94%,非对映选择性76:24，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为5:95，v:v)，1毫升/分钟;25"C保留时间为t产19,98分钟，t2=22.99分钟，t3=27.57分钟，t4=32.79分钟。实施例2Bn的制备在室温下称取0.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中，降温至-10^C，加入0.0080克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将0.1009克(1.2mmol)反式-2-戊烯醛加入该溶液中，在-10"C搅拌15分钟，然后将l陽节基-2-乙烯基喷哚0.0933克(0.4mmoD加到反应体系中，该反应体系在-10"C搅拌60小5时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:l)柱层析提纯，得到0.1036克无色油状产物，产率82%。元素分析实测值C�.19H%7.44N%4.29计算值C�.24H%7.30N%4.41;NMR(CDC13,600MHz):(S，ppm)1.08(3H,t，J=7.5Hz)，1.67-1.75(IH，m),2.02-2.05(2H,m)2.30-2.33(1H,m)，2.29-2.69(3H,m)，3.44-3.48(1H,m)，5.20(2H，s),6.92(2H，d,J=7.8Hz)，7.09-7.27(6H,m),7.59-7,60(1H，m),9.63(1H,s);13CNMR(CDC13,75MHz):(S，ppm)204.93,137.65,136.75,134.83,128.63,127.15，126.79，125.S7,120.99,118.95,118.21，111.56,109.14,48.57,46.06,33.96，27.96,18.87,18.59,12.37;MS(m/z)317;33D= 51.25(C=1.04,CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量87%，非对映选择性99:1，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为7:93，v:v)，1毫升/分钟；20QC保留时间为t尸13.22分钟，t2=15.33分钟。实施例3Bn的制备在室温下称取0.0598克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中，降温至-5°〔，加入0.0101克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将0.1472克(1.5mmo1)反式-2-己烯醛加入该溶液中，在-50C搅拌15分钟，然后将1-苄基-2-乙烯基吲哚0.1167克(0.5mmo1)加到反应体系中，该反应体系在-5"C搅拌36小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:l)柱层析提纯，得到0.1228克浅黄色油状产物，产率74%。元素分析实测值C�.41H%7.78N%4.09计算值C�.34H%7.60N%4.23;'HNMR(CDC13，600MHz):(3,ppm)l.OO(3H,t,J=7,5Hz)，1.51-1.66(3H,m),1.92-2.06(2H,m)，2,29-2.31(1H,m),2.58-2.66(3H，m)，3.53(1H，s)，5.16(2H，s),6.90(2H,d,J=7.2),7.08-7.22(6H,m),7.58-7,60(1H，m),9.60(IH，s);13CNMR(CDC13，150MHz):(S,ppm)204.84,137.70,136.83,134.75,128.66，127.18，126.81,125.92，121.04,118.98,118.16,111.84，109.17，49.14，46.14,37.76,32.14,21.07，18.85,14.29;MS(m/z)331;32D= 41.61(C=l,13,CH2C12);6光学纯度分析产物的对映选择性过量93%,非对映选择性99:1，手性OD-H柱(异丙醇:正己垸为8:92，v:v)，1毫升/分钟；25()C保留时间为t产12.73分钟，12=19.61分钟。实施例4的制备在室温下称取0.0359克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈巾，降温至-5"C,加入0.0060克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将0.0883克(0.9mmo1)反式-2-己烯醛加入该溶液中，在-5"C搅拌15分钟，然后将1-(3,4-二甲氧基卞基)-2-乙烯基吲哚0.0880克(0.3mmol)加到反应体系中，该反应体系在-5"C搅拌45小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(10:1)柱层析提纯，得到0.1103克无色油状产物，产率94%。元素分析实测值Cv.10H%7.72N%3.45计算值Cv.70H%7.47N%3.58;'HNMR(CDC13，600MHz):(<5,ppm)1.071(3H，t，J=7.2Hz)，1.57-1.76(3H，m)，1.97-2.00(1H,m)，2.13-2.17(1H,m)，2.37-2.40(IH，m),2.65-2.80(3H，m),3.60-3.61(1H，m),3.79(3H,s),3.S6(3H，s),5.18(2H,d，J=3.6Hz),6.48-6.51(2H,m),6.78(1H,d,J=8.4Hz)，7.16-7.27(3H,m),7.65-7.67(1H,m),9.68(1H,s);13CNMR(CDC13,75MHz):(S,ppm)204.50，149.10,148.04,136.77，134.65，130.20,126.77，120.94,118.88,118.07,117.98,111.77,111.19,109.10,109.06,55.70,55.60，49.11,45.76，37.70,31.99,20,97，18.83,18.43，14.18;MS(m/z)391;32D= 45.67(C=1.27,CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量96%，非对映选择性94:6，手性OD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v),1毫升/分钟；20QC保留时间为t产28.52分钟，t2-32.03分钟，t3=36.05分钟，t4=40.34分钟。实施例5的制备7在室温下称取O.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中，降温至-l(TC，加入0.0080克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将0.1346克(1.2mmol)反式-2-庚烯酸加入该溶液中，在-10。C搅拌15分钟，然后将l-苄基-2-乙烯基吲哚0.0933克(0.3mmol)加到反应体系中，该反应体系在-10"C搅拌26小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.1161克无色油状产物，产率84%。元素分析实测值C�.15H%7.30N%3.99计算值C�.44H%7.88N%4.05;'HNMR(CDC13,600MHz):(S,ppm)0.86(3H,t,J=7.2Hz),1.40-1.61(5H,m)，1.88-1.98(2H,m)，2.23-2.24(IH，m),2.48-2.63(3H，m),3.42-3.44(1H,m)，5.10(2H,s),6.83(2H,7.2Hz),7.01-7.16(5H,m),7.52-7.50(1H,m),9.53(1Rs);13CNMR(CDC13,75MHz):(S,ppm)204,90，137.72，136.88,134.77,128.69,127.21,126.81,125.95,121.06,119.02，118.17，111.93，109.19，49.08,16.18,35.09，32.39,30.09,22.87,18.89,18.59,14.08;MS(m/z)345;20D= 45.67(C=0.91，CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量83%，非对映选择性99:1，手性AD-H柱(异丙醇:正己垸为7:93，v:v)，1毫升/分钟；20°C保留时间为t产13.51分钟，fe-15.56分钟。实施例6的制备在室温下称取0.0359克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中，降温至-5°C，加入0.0060克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将0.1009克(0.9mmol)反式-2-庚烯醛加入该溶液中，在-5°C搅拌15分钟，然后将1-(3,4-二甲氧基苄基)-2-乙烯基吲哚0.0880克(0.3mmol)加到反应体系中，该反应体系在-5"C搅拌36小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(10:1)柱层析提纯，得到0.1140克目标产物，产率94%。元素分析实测值Cw.12H%7.62N%3.31计算值Cw.01H%7.71N%3.45;&NMR(CDC13,600MHz):(S,ppm)1.00(3H,t,J=7.2Hz)，1.47-1.55(4H，m),1,74-1.75(1H,m),2.01-2.14(1H,m)，2.67-2.75(3H,m)，3.58-3.59(IH，m),83.78(3H，s)，3.85(3H,s)，5.17(2H,d，J=3.6Hz)，6.48-6.51(2H，m),6.75(1H,d，J=7.8Hz)，7.15-7.26(3H,m)，7,65(1H，d，J=6.6Hz),9.87(1H,s);13CNMR(CDC13,150MHz):(5，ppm)204.59，149.05,147,98,136.74,134.63,130.17，126.71,120.93，118.88,117.95，111.78,111.11,109.10,108.98，55.68，55.58,48.98,45.74，35.00，32,20,29.97,22.77,18.81,18.40,13,97;MS(m/z)405;32D= 50.06(C=l.ll,CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量91%，非对映选择性95:5，手性OD-H柱(异丙醇:正己垸为7:93，v:v)，1毫升/分钟，25°C;保留时间为h=39.72分钟，t;^41.14分钟，t3=51.11分钟，^=58.45分钟。实施例7,CHOBn的制备在室温下称取0.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中，降温至-15"C，加入0.0080克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将0.0841克U.2mmo1)巴豆醛加入该溶液中，在-15°C搅拌15分钟，然后将1-苄基-2-乙烯基-5-甲基吲哚0.0989克(0.4mmo1)加到反应体系中，该反应体系在-5"C搅拌16小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.0939克无色油状产物，产率74%。元素分析实测值C�.28H%7.19N%4.47计算值C�.24H%7.30N%4.41;'HNMR(CDC13,600MHz):(S，ppm)1.27(3H,d，J=7.2Hz)，1.48-1.50(IH，m),1.99-2.22(2H,m)，2.59(3H，s),2.77-2.81(3H,m),3.74-3.77(1H,m),5.22(2H，d，J=6Hz)，6.92-6.96(3H,m)，7.09-7.36(6H，m),9.92(1H，s);nCNMR(CDC13,75MHz):(S,ppm)204.66,137.81,125.18,134.46,128.61，128,14,127.09,126.66,125.S5,122.43,118.16,53.06,46.07,27.20,21,45，21.09，19.51,19.41毫升/分钟；MS(m/z)317;15D= 12.66(C=0.82,CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量94%，非对映选择性80:20，手性AD-H柱(异丙醇:正己垸为2:98，v:v),0.7毫升/分钟，20"C;保留时间为=63.27分钟，t2=67.47分钟，t3=74.06分钟，t4=90.68分钟。实施例89Bn的制备在室温下称取0.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中，降温至-5°C，加入0.0080克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将0.1009克(1.2mmol)反式-2-戊烯酸加入该溶液中，在-5°C搅拌15分钟，然后将1-节基-2-乙烯基-5-甲基P引哚0.0989克(0.4mmol)加到反应体系中，该反应体系在-5"C搅拌41小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.0976克无色油状产物，产率74%。元素分析实测值C�.44H%7.57N%4.89计算值C�.34H%7.60N%4.83;'HNMR(CDC13,400MHz):(S,ppm)1.23(3H，t，J=7.2Hz),1.80-1.S8(1H,m)，2.14-2.20(2H，m),2.42-2.45(1H,m),2.60(3H,s),2.72-2.83(3H，m)，3.55-3.57(1H,m)，5.30(2H,s),7.04-7.22(4H,m),7.33-7.53(4H,m),9.76(1H,s);13C丽R(CDC13,75MHz):(S，ppm)204,92,137.78,135.11,134.85,128.58,127.05，126.95,125.80,122.40,117.99,U1.05,108.82,48.42,46.02，33.97，27.86,21.44，18.82，18.52,12.37;MS(m/z)331;16D= 59.93(01.07，CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量95%，非对映选择性99:1，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为3:97，v:v)，1毫升/分钟，20°C;保留时间为t尸23.94分钟，t2=25.69分钟。实施例9在室温下称取0.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈屮，降温至-5°C，加入0.0080克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将0.1178克(1.2mmol)反式-2-己烯醛加入该溶液屮，在-5"C搅拌15分钟，然后将1-节基-2-乙烯基-5-甲基卩引哚0.0989克(0.4mmo1)加到反应体系中，该反应体系在-5"C搅拌12小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.0880克无色油状产物，产率70%。,CHO的制备10元素分析实测值C�.42H%7.91N%4.10计算值C�.44H%7.88N%4.05;^NMR(CDC13,400MHz):(5,ppm)1.03(3H，t，J=7.2Hz)，1.50-1.69(3H,m),1.88-2.11(2H,m),2.30-2.33(1H,m),2.43(3H,s),2.46-2.71(3H,m),3.50(1H,s)，5.17(2H,s),6.90-6.97(3H，m),7.07(1H，d，J=8Hz),7.18-7.26(3H，m)，7,37(IH，s),9,61(IH，s);13CNMR(CDC13，75MHz):(S，ppm)204.98,137.79，135.11,134.78,128.61，128.14，127.08,126.92,125.84，122.44,117.91,111.31,108.85,48.92，46.07，37.68,32.13,21.49，21.10,18.75,18.39,14.31;MS(m/z)345;[a]16D= 44.37(C=1.07,CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量91%，非对映选择性94:6，手性AD-H柱(异内醇:正己垸为7:93，v:v)，1毫升/分钟，20。C;保留时间为t尸20.60分钟，t2=22.28分钟，t尸23.95分钟，t2=28,67分钟。实施例10Bn的制备在室温下称取0.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中，降温至-5°C，加入0.0080克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将0.1246克(1.2隱ol)反式-2-庚烯醛加入该溶液中，在-5°C搅拌15分钟，然后将1-卡基-2-乙烯基-5-甲基卩引哚0.0989克(0.4mmol)加到反应体系中，该反应体系在-5"C搅拌12小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.1021克无色油状产物，产率88%。元素分析实测值C�.49H%8.15N%3.93计算值C�.52H%8.13N%3.90;NMR(CDC13,400MHz):(S,ppm)0.950(3H，t,6.8Hz),1.30-1.51(5H,m),1.96-2,07(2H，m),2.30-2.33(1H,m)，2.46(3H,s),2.46-2.69(3H,m),3.48(1H,s),5.17(2H，s),6.89-6.97(3H，m),7.07(IH，d，8Hz)，7.20-7.37(4H,m),9.61(1H，s);13CNMR(CDC13,75MHz):(5,ppm)205.05,137.82,135,14，134.80,128.64，128.18，127.10，126.91,125.86,122.46,118.3S,117.92，111.37,108.87，48.83，46.11，35.02,32.35,30.11，22.87，21.49,18.78,18.41,14.10;MS(m/z)359;MD= 35.18(C=1.04,CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量89%，非对映选择性99:1，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为7:93,v:v)，1毫升/分钟，20°C;保留时间为t尸7.74分钟，t2=10.20分钟。实施例11Bn的制备在室温下称取O.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中，降温至-5"C，加入0.0080克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将0.1009克(1.2mmol)反式-2-戊烯醛加入该溶液中，在-5"C搅拌15分钟，然后将1-苄基-2-乙烯基-5-甲氧基』引哚0.1053克(0.4mmol)加到反应体系中，该反应体系在-5"C搅拌24小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.1389克浅无色油状产物，产率97%。元素分析实测值Cy.52H%7.30N%4.19;计算值Cy.51H%7.25N%4.03;jHNMR(CDC13，600MHz):(S,ppm)1.09(3H,t,J=7.5Hz)，1.69-1.72(1H,m),2.00-2.02(2H,m)，2.29-2.33(1H,m),2.57-2.70(3H,m),3.40-3.42(1H,m)，3.87(3H,s)，5.16(2H，s)，6.75-6.77(1H,m)，6.90-7.07(3H，m)，7.24-7.26(4Hm),9.64(1H,s);13CNMR(CDC13,75MHz):(S,ppm)204.86,153.61,137.74,135.50,131.96,128.59，127.09,125.79,111.13,110.16,109.73,100.87,55.79，48.52，46.10,33.89,27.76,18.91，18.50,12.35;MS(m/z)347;32D= 56.60(C=1.01,CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量92%，非对映选择性99:1，手性OD-H柱(异丙醇:正己垸为90:10，v:v),1毫升/分钟，20"C;保留时间为t产13.90分钟，12=26.61分钟。实施例12I的制备在室温下称取0.0598克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中，降温至-10。C，加入0.0101克HC104(20mol%)搅拌30分钟后12将0.1472克(1.5mmol)反式-2-己烯醛加入该溶液中，在-10。C搅拌15分钟，然后将l-甲基-2-乙烯基-5氟』引哚0.0876克(0.5mmo1)加到反应体系中，该反应体系在-10"C搅拌26小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.1056克浅黄色油状产物，产率77%。元素分析实测值Ct.54H%7.45N°/。5.22;计算值Ct.70H%7.37N%5.12:丽R(CDC13,600MHz):(S,ppm)0.99(3H，t,J=7.2Hz)，1.47-1.62(3H,m),1.S0-1.84(1H,m),2.08-2.09(1H,m)，2.36-2.38(1H,m)，2.66-2.74(3H,m),3.42(1H,s),3.53(3H,s),6.96-6.89(1H，m),7.10-7.18(2H,m)，9.59(1H,s);13CNMR(CDC13，150MHz):(5,ppm)204.71,158.26，156.71,136.59,133.58,126.74,126.68，111.22，111.19,109.08,109.02，108.73，108.55,103,25，103.10,49.16，37.77,32.01,29.10，21,10,18.97，18.33,14.24;MS(m/z)273;31D= 54.08(C=1.03,CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量89%，非对映选择性99:1，手性OD-H柱(异丙醇:正己垸为8:92，v:v)，1毫升/分钟，25"C;保留时间为t,=9.10分钟，t2=11.24分钟。实施例13I的制备在室温下称取0.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中，降温至-l(TC，加入0.0080克HC1C)4(20mol%)搅拌30分钟后将O.1009克(1.2inmo1)反式-2-戊烯醛加入该溶液中，在-10°C搅拌15分钟，然后将1-甲基-2-乙烯基-5-氯』引哚0.0S76克(0.4mmo1)加到反应体系中，该反应体系在-10"C搅拌110小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.0874克白色固体产物，产率79%。元素分析实测值Ci.57H%6.59N%5.01;计算值Ci.68H%6.58N%5.08;NMR(CDC13，400MHz):(S,ppm)1.07(3H，t,J=7.2Hz)，1.64-1.67(1H,m),1.92-2.09(2H,m),2.36-2.40(1H,m),2,67-2.76(3H,m)，3.34-3.36(1H,m)，3.55(3H,s),7.09-7.16(2H,m),7.50(1H,d,J=2.4Hz),9.61(1H,s);13CNMR(CDC13,75MHz):(S，ppm)204.78,136.37,135.34,127.50,124.36,120.76,117.55,110.71，109.56,48.46,33.77,29.07，28.02，18.92,18.29,12.43;MS(m/z)274;13[a]= 63.51(C=1.07,CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量92%，非对映选择性99:1，手性AD-H柱(异丙醇:正己垸为5:95，v:v)，1毫升/分钟，20°C;保留时间为t,=16.96分钟，^=21.65分钟。实施例14I的制备在室温下称取0.0359克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中，降温至-10°0，加入O.0060克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将O.0757克(0.9腿o1)反式-2-戊烯醛加入该溶液中，在-10。C搅拌15分钟，然后将1-甲基-2-乙烯基-5-溴』引哚0.0708克(0.4mmo1)加到反应体系中，该反应体系在-10"C搅拌98小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.0636克白色固体产物，产率75%。元素分析实测值C`.07H°/。5.80N%4.30;计算值C`.01H%5,67N%4.37;&NMR(CDC13,600MHz):(S,ppm)1.14(3H,t,J=7.5Hz),1.71-1.76(1H,m),2.00-2.16(2H,m),2.43-2.45(1H,m),2.77-2.83(3H,m),3.41-3.43(1H,m),3.60(3H,s),7.16(1H,d,J=8.4Hz)，7.28-7.30(1H,m)，7.74(1H,d,J=1.8),9.68(IH,s);13CNMR(CDC13，150MHz):(S,ppm)204.59,136.25,135.70,128.26,123.38，120.63,11.04，110.71,110.04,48.54,33.81,29.05，28.03，18.95，18.40,12.37;MS(m/z)320;32D= 68.14(C=0,69，CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量94%，非对映选择性99:1，手性AD-H柱(异丙醇:正己垸为5:95，v:v)，1毫升/分钟，20nC;保留时间为t尸13.22分钟，t2=16.01分钟。实施例15的制备在室温下称取0.0418克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中，降温至-5BC，加入0.0070克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将0.1031克(1.05mmol)反式-2-己烯醛加入该溶液中，在-5°C搅拌15分钟，然后将l-甲基-2-乙烯基-6-氯-7-甲基-卩引哚0.0720克(0.35mmo1)加到反应体系中，该反应体系在-5"C搅拌93小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.0574克白色同体产物，产率54%。元素分析实测值Cq.29H%7.23N%4.50;计算值Cq.16H%7.30N%4.61;'HNMR(CDCl,,600MHz):(5，ppm)0.98(3H，t,J=7.5Hz)，1.58-1.60(3H,m)，1.80-1.83(1H，m)，2.06-2.08(1H,m),2.39-2.41(1H,m),2.63-2.78(3H,m),3.42(1H,s)，3.80(3H,s),7.07(1H,d，J=7.8Hz),7.26(IH，d,J=7.2Hz)，9.58(m，s);13CNMR(CDC13,150MHz):(S，ppm)204.71,136.46,136.00,128.03，126.07,120.45,IIS.60，116.20，111,48，48.80,37.67,32.55，31.72，21.14，19.24,18.30,15.55，14.25;MS(m/z)303;32D= 23.50(C=1.14，CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量94%，非对映选择性99:1，手性OJ-H柱(异丙醇:正己烷为6:94,v:v)，0,7毫升/分钟，20"C;保留时间为^=18.05分钟，t2=28.45分钟。实施例16ciCICHO的制备在室温下称取0.0359克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水二氯甲烷中，降温至-5"C，加入0.0060克HC1C)4(20mol%)搅拌30分钟后将0.1855克(0.9mmol)反式-2,4-二氯-肉桂醛加入该溶液中，在-5。C搅拌15分钟，然后将l-苄基-2-乙烯基-5-甲基-喷哚0.0742克(0.3mmo1)加到反应体系中，该反应体系在-5"C搅拌11小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.0962克白色泡沫状固体产物，产率70%。元素分析实测值Cr.09H%5.06N%3.16;计算值Cr.32H%5.17N%3.12;'HNMR(CDC13，600MHz):(5，ppm)1.S9(1H，d，J=3.6Hz),2.32-2.36(1H，m),2.38(3H,s),2.72-2.S2(2H，m),2.91(1H,s)，5.23(1H，s),5.30(2H,d,J=4.8),6.89-7.18(7H,m),7.29-7.34(3H，m),7.54(1H,s)，9.84(1H，s);13CNMR(CDC13,150MHz):(S,ppm)202.65,139.41，137.61,136.94,135.58，133.80,132.85,131.18,129.36,128.77,127.32,127.06,126.41,125.89，123.14,118.00:15108.96,107.27,51.24，46,36,34.82,21.27,18.84，18.34;MS(m/z)448;32D= 61.84(C=1.22,CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量92%，非对映选择性99:1，手性OD-H柱(异丙醇:正己烷为7:93，v:v)，1毫升/分钟，25。C;保留时间为t产17.82分钟，12=19.99分钟。实施例17JMS的制备在室温下称取0.0299克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水乙腈中，降温至0"C将0.0962克(0.75咖。1)反式-3-三甲基硅基丙烯醛加入该溶液中，在0"C搅拌30分钟，然后将l-苄基-2-乙烯基-5-甲基-H引哚0.0618克(0.25minol)加到反应体系中，该反应体系在0"C搅拌72小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.0737克白色固体产物，产率79%。元素分析实测值Cv.80H%7.93N%3.07;计算值Cv.75H%7.78N%3.73;HNMR(CDC13,600MHz):(S,ppm)-0.18(9H,s),1,29(1H,s),1.58-1.62(1H,m),1.92-1.95(1H,m)，2.25(3H，s)，2.42(1H,s),3.54(1H，s),5.04(2H,dd,J=12.9Hz，J2=8.4Hz),6.78(3H，d,J=6.6Hz)，6.93(1H，d,J=8.4Hz，7.02-7.07(3H,m),7.15(1H,s)，9.30(1H,d,J=3.6Hz);I3CNMR(CDC13,150MHz):(S,ppm)200.90,137.91,137.69,135.11,128.88,128,65,127.24，126.96，126.01，122.85，117.91，108.91，102.73,47.25,46.22,22.01,21.93，21.10,20.96,-2.21，-2.28;MS(m/z)375;22D= 16.49(C=1.09,CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量99%，非对映选择性〉99:1，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为7:93，v:v)，1毫升/分钟，20°C;保留时间为分钟，^=8.84分钟，t2=10.31分钟。实施例18了MS的制备在室温下称取0.0359克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-二甲基硅醚(20mol%)16溶于新蒸的无水乙腈中，降温至0°〔将0.1154克(0.9,ol)反式-3-三甲基硅基丙烯醛加入该溶液中，在0"C搅拌30分钟，然后将l-甲基-2-乙烯基-6-氯-7-甲基-卩引哚0.0617克(0.3mmol)加到反应体系中，该反应体系在0"C搅拌14小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.0704克白色固体产物，产率70%。元素分析实测值Cd.77H%7.22N%4.32;计算值Cd.74H%7.24N°/。4.19;'HNMR(CDC13，600MHz):(S,ppm)-0.14(9H，s),1.28(1H,s)，1.64-1.69(1H,m),1.98-2.01(1H,m),2.46-2.53(2H，m)，2.59(3H,s),3.48(1H,s),3.68(3H,s),6.90(1H，d，J=8.4Hz),7.04(1H,d，J=8.4Hz),9.22(1H,d,J=3.6Hz);13CNMR(CDC13,150MHz):(S,卯m)200.79,139.25,136.37,12S.30,126.13,121.03，118.65,116.21，102.96,47.04,32.67，22.31，22.03,20.84，15.54,-2.24,-2.33;MS(m/z)333;22D= 22.02(C=1.02,CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量>99%,非对映选择性>99:1,手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为5:95,v:v)，1毫升/分钟，25"C:保留时间为分钟，t^11.75分钟。实施例19在室温下称取O.0598克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶丁新蒸的无水二氯甲垸中，降温至-l(TC，加入0.0101克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将0.1472克(1.5mmol)反式-4-甲基-2-戊烯醛加入该溶液中，在-10"C搅拌15分钟，然后将l-甲基-2-乙烯基-5-溴-fl引哚0.11Sl克(0.5mmol)加到反应体系中，该反应体系在-10"C搅拌108小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱层析提纯，得到0.0522克白色固体产物，产率31%。兀素分析实测值Ca.21H%6.00N%4.23;计算值Ca.09H%6.03N%4.19;'HNMR(CDC13,600MHz):(S,ppm)0.99(3H，d,J=6,6Hz),1.09(3H，d,J=6.6Hz),2.05-2.10(2H,m),2.41-2.43(1H，m),2.66-2.81(3H，m)，3.17(1H，d,J=7.2Hz)，3.55(3H，s),7.09(1H,d，J=9.0Hz),7.22(1H，d，J=9.0Hz)，7.65(IH，s)，9.49(1H,s);13CNMR(CDC13,150MHz):(S,ppm)204.51,136.93,135.66，129.11,123.23，121.32,111.99，110.03,109.92，47.09,38.88，32.98,29.07，22.30,20.41,20.38，18.68,18.57;MS(m/z)334;31D= 10.26(C=0,2,CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量98%，非对映选择性99:1，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为7:93，v:v)，1毫升/分钟，20"C;保留时间为t1=13.13分钟，b-17.68分钟。实施例20的制备在室温下称取0.0598克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚(20mol%)溶于新蒸的无水二氯甲烷中，降温至-10"C，加入O.0101克HC104(20mol%)搅拌30分钟后将0.1472克(1.5mmol)反式-4-甲基-2-戊烯醛加入该溶液中，在-10。C搅拌15分钟，然后将l-甲基-2-乙烯基-5-溴-吲哚0.1181克(0.5mmol)加到反应体系屮，该反应体系在-IO"C搅拌108小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(5:1)柱层析提纯，得到0.1093克白色固体产物，产率51%。元素分析实测值Cc.68H%6.92N%3.82;计算值Cc.89H%6.99N%3.24;!HNMR(CDC13,600MHz):(S，ppm)1.10(3H，d,J=6.6Hz),1.33(3H，d,J=6.6Hz),1.35(3H,d,J=6.0Hz),1.39(3H，d,J=6.0Hz),1.85-2.10(3H,m),2.3-2.63(3H,m),2.81-3.20(3H，m),3.69-3.72(1H,m),3.84(3H,s),7.27(1H，d，J=8.4Hz),7.43(IH,d,J=8.4Hz),9.45(1H,s)，9.65(1H,s);13CNMR(CDC13，150MHz):(S,ppm)203.94,200.77,138.83，136.52,129.29,123.96,121.32,113.05,112.45,110.32,48.55,43.70,41.36，40.31，32.85，31.58,31.07,30.39,22.59,21.95,21.48,21.04,19.39;MS(m/z)432;3D= 67.02(C=0.56，CH2C12);光学纯度分析产物的对映选择性过量>99%，非对映选择性>99:1，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1毫升/分钟，25。C;保留时间为t=8.80分钟。采用上述类似方法同样可以制备其它化合物。表1中所列的为本发明合成的通式(I)的部分化合物。18CHO表中省略符号的含义Me-甲基，MeO-甲基，Et-乙基，Pr-丙基，i-Pr-异丙基，Bu-正丁基，Ally卜烯丙基，Bn-卡基，Ph-苯基，TMS-三甲基硅基.No.PGR1R2Yield(%,ee(%)dr1BnHMe88白色泡沫状9476:242BnHEt74无色油状8799:13BnHPr74浅黄色油状9399:14BnHBu84无色油状8399:153,4-(MeO)2BnHPr94无色油状9694:663,4-(MeO)2BnHBu94无色油状9195:57Bn5-MeMe74无色油状9480:208Bn5-MeEt74无色油状9599:19Bn5-MePr70无色油状9194:610Bn5-MeBu88无色油状9199:111Bn5-Mei-Pr27无色油状9199:112Bn5-MeOMe75无色油状9275:2513Bn5-MeOEt97无色油状9299:114Bn5-MeOPr73无色油状9199:115Bn5-MeOBu76无色油状9099:116Bn5-MeOi隱Pr43无色油状8699:117Bn7-MeEt74无色油状9099:118Me5-FMe90白色固体9071:2919Me5-FEt76白色固体8699:120Me5-FPr77浅黄色油状8999:121Me5-CIMe78白色固体9074:2622Me5-CIEt79白色固体9299:123Me5陽CIPr67白色固体8699:124Me5-BrMe82白色固体9572:2825Me5-BrEt75白色固体9499:126Me5-BrPr60黄色油状9099:127Me5-Bri-Pr31白色固体9899:128Me4-CI,7-MeEt44白色固体8999:129Me6-CI，7-MeMe70白色固体9080:2030Me6-CI，7陽MeEt80白色固体9199:131Me6-CI，7國MePr54白色固体9499:132Bn5,7-(Me)22，4-CIPh69白色固体8993:733Bn5-Me2，4國CIPh70白色泡沫固#9299:134已n5-MeO2,4-CIPh79白色泡沫固懒099:119<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>本发明的其它含该结构单元的化合物具有类似杀菌剂活性。本发明的化合物作为杀菌剂使用时，可将本发明的化合物与其它植保上允许的载体或稀释剂混合，借此将其调制成通常使用的各种剂型，如混剂、颗粒剂、水乳剂等来使用，也可以与其它农药如杀菌剂、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂等混合使用或同时并用。权利要求1、一类具有光学活性的取代四氢咔唑衍生物，其特征是，具有通式I所表示的结构式，式I中R1为H、5-甲基、5-甲氧基、5-氟、5-氯、5-溴、7-甲基、5，7-二甲基、4-氯-7-甲基或者6-氯-7-甲基；R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、三甲基硅基或者芳基；PG为甲基、苄基、3，4-二甲氧基苄基或者4-溴苄基。2、以通式I所表示的具有光学活性的取代四氢咔唑衍生物的制备方法，其特征是，使通式II所表示的化合物在二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚和高氯酸的共同作用下与a,^-不饱和醛发生串联反应，得到目标产物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式II中R1，R2，PG定义与权利要求1通式I中的定义相同。3、如权利要求2所述的通式I所表示的具有光学活性的取代四氢咔唑衍生物的制备方法，其特征是，催化剂二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚先与质量浓度70%的高氯酸溶液在乙腈中搅拌30分钟，两者的摩尔用量相对于11化合物为20%，然后将a,/3-不饱和醛加入到反应瓶中再搅拌15分钟，最后将通式II所表示的化合物2-乙烯基吲哚加入到反应体系中搅拌6-128小时，以石油醚/乙酸乙酯柱层析直接得到目标产物I，产物I的非对映选择性dr值和对映选择性ee值用手性高效液相色谱HPLC仪通过与消旋体对照而测定。4、权利要求1所述的通式I所表示的具有光学活性的取代四氢咔唑衍生物的应用，其特征是作为杀菌剂的有效成分。的结构式，全文摘要本发明公开了一类具有光学活性的取代的四氢咔唑衍生物及其合成方法。通式I为一类具有光学活性的取代的四氢咔唑衍生物，该类化合物可以通过2-乙烯基吲哚与在二(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基硅醚和高氯酸的共同作用下与α，β-不饱和醛发生串联反应，高选择性的得到目标产物，式I中R¹为H、5-甲基、5-甲氧基、5-氟、5-氯、5-溴、7-甲基、5，7-二甲基、4-氯-7-甲基或者6-氯-7-甲基；R²为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、三甲基硅基或者芳基；PG为甲基、苄基、3，4-二甲氧基苄基或者4-溴苄基。该类化合物对棉花枯萎菌、水稻纹枯菌、黄瓜灰霉菌、小麦赤霉菌、苹果轮纹菌、棉花炭疽菌有具有显著的抑制作用，可用作杀菌剂的有效成分。∴文档编号C07D209/00GK101456840SQ20091006043公开日2009年6月17日申请日期2009年1月6日优先权日2009年1月6日发明者曹宜菊,肖文精申请人:华中师范大学