专利名称：新的血管紧张肽ii拮抗剂及其制剂的制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物，其制备方法及含有它们的组合物。
由欧洲专利申请0419048，已知1-(2′-四唑基联苯基)嘧啶酮和1-(2′-羧基联苯基)嘧啶酮。这些化合物可用作血管紧张肽Ⅱ拮抗剂。血管紧张肽Ⅱ是一种动脉血管收缩剂，它可与细胞膜受体相互作用。因此，血管紧张肽Ⅱ受体的拮抗作用被认为尤其是对于防止或减轻高血压是有效的。
已经报导了其它几种化合物也可用作血管紧张肽Ⅱ拮抗剂，如在EP399731中，以及EP434249的咪唑苯并呋喃衍生物，EP430709的咪唑苯并噻吩衍生物，和EP429257的咪唑吲哚衍生物。最近，在WO91/12001中已经描述了嘧啶和三唑啉苯乙酸衍生物也可用作血管紧张肽Ⅱ拮抗剂。
我们已经发现了一组新的化合物，例如它们作为血管紧张肽Ⅱ受体阻滞剂时具有优越的特性。
本发明提供式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐、酯、酰胺、互变异构体和对映体，
其中A为-N-或-CR5-，R2为氢，C1-C6的烷基，卤素或-COOR21，或R1和R2一起形成链-B＝CR7-CR8＝CR9-，其中B在8位上，B为-N-或-CR6-，R6、R7、R8和R9可以是相同的，也可以是不同的，各自为氢，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，-S(O)qR22或-COOR23，R3为氢，羟基，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，-(CH2)，COOR10-(CH2)tOR31或-NR26R27，R5为氢，C1-C6烷基，C2-C7链烷酰基，苯基，卤素，腈基，硝基，-NR24R25，-CONR11R12，-(CH2)mOR13或-COOR14，Z为式Ⅱ或Ⅲ的基团，
X为-O-，-S-，或-NR18-，R15和R16各自为氢或一起形成链-CH＝CH-CH＝CH-，R17是氢，卤素，C1-C6的烷基或腈基，Y为-(CH2)s-，-OCHR20-，-SCHR20-，或－
，R4和R20之一为-COOH或四唑基，而余者为氢。
R12，R24和R27可以相同或不同，各自为氢，C1-C6的烷基，C2-C7的链烷酰基，苯基，-(CH2)pCOOR30或C7-C12的苯基烷基，R10，R14和R30可以相同或不同，各自为氢，C1-C6的烷基，苯基，C7-C12的苯基烷基或-(CH2)lCH(苯基)2，R11、R13、R18、R21、R23、R25、R28、R31及R32可以相同或不同，各自代表氢，或C1-C6的烷基，或R11和R12可以一起形成基团-CH2CH2MCH2CH2-，R26为氢，C1-C6的烷基或－
，R1，R22和R29可以相同或不同，各自代表C1-C6的烷基，M为-O-或-NR32-，n，m和p可以相同或不同，各自表示1至6的整数，条件是当R27为-(CH2)pCOOR30时，p可以为O，l，r，s和t可以相同或不同，各自表示0至6的整数，以及，q为0，1或2，本发明还提供了制备式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐，酯，酰胺，对映体或互变异构体的方法，它包括a)将其中的一个或多个氨基，羟基，羧酸基团或四唑基团被保护起来的式Ⅰ化合物的保护基团除去，b)制备式Ⅰ化合物，包括将式Ⅳ化合物
其中A，R1，R2，和R3如上所定义，与式Ⅴ化合物反应，
其中Y，Z，R4和n如上所定义，且Lb为离去基团，c)制备式Ⅰ化合物，其中A为-CR5-，R1为C1-C6的烷基，R2为氢，C1-C6的烷基或-COOR21，R3为羟基，及R5为氢，C1-C6的烷基，苯基或-(CH2)mOR13-，它包括将式Ⅵ化合物，
其中R1c为C1-C6的烷基，R2c为氢，C1-C6的烷基或-COOR21，R3c为羟基，及R5c为氢，C1-C6的烷基，苯基或-(CH2)mOR13，与式Ⅶ化合物反应，
其中Y，Z，R4和n的定义如上，d)制备式Ⅰ化合物，其中A为-CR5-，R3为羟基，R1和R2一起形成链-CR6＝CR7-CR8＝CR9，且R5为氢，C1-C6的烷基，苯基，-NR24R25或-(CH2)mOR13，它包括加热式ⅩⅤ化合物，
其中Z，Y，n，R4，R5，R6，R7，R8及R9的定义如上所述，R5d是氢，C1-C6的烷基，苯基，-NR24R25，或-(CH2)mOR13，且Rd为C1-C6的烷基，e)制备式Ⅰ化合物，其中至少R3或R5之一为氨基，羟基或C1-C6的羟基烷基，它包括还原式Ⅰ化合物，其中至少R3和R5之一含有基团-NO2，-COOH，-ORe或烷基-ORe，其中Re为C1-C6的烷基，f)制备其中R7为-S(O)qR22且q为1或2的式Ⅰ化合物，它是通过氧化其中q为0的式Ⅰ化合物来进行，g)制备其中至少R2和R5之一代表卤素的式Ⅰ化合物，它包括卤化其中至少R2和R5之一为氢的式Ⅰ化合物，h)制备其中R5为-COCH3的式Ⅰ化合物，它包括水解式Ⅻ化合物，
其中Z，Y，R1，R2，R4和n的定义如上所述，ⅰ)制备其中R4或R20为四唑基的式Ⅰ化合物，它包括将式Ⅷ或Ⅸ化合物与叠氮化物反应。
其中A，Z，Y，R1，R2，R3和n的定义如上所述，且Xi为-O-，-S-。
j)制备其中R4和R20之一为-COOH的式Ⅰ化合物，它包括水解式Ⅷ或Ⅸ化合物，k)制备其中R5为NO2的式Ⅰ化合物，它包括硝化其中R5为氢的式Ⅰ，Ⅷ，或Ⅸ化合物，这对于水解或形成最终化合物的四唑是必须的，l)制备式Ⅰ化合物，其中的一个或多个羟基，氨基或羧酸基团被烷基化或酰化，它包括将其中羟基，氨基或羧酸基团未被烷基化或酰化的合适的式Ⅰ化合物与烷基化或酰化基团反应，m)制备式Ⅰ化合物的药物上可接受的盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，它通过用含有可得到的药物上可接受的离子并且能将式Ⅰ化合物或它们的其他盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体转化为式Ⅰ化合物的药物上可接受的盐的化合物来处理式Ⅰ化合物或其另一种盐、酯或酰胺。
在步骤a)中，保护基团可以是任意的通常使用的合适的保护基团，并可以用常规方法将其除去。因此，可以使用的酸保护基团为C1-C6的烷基，它可以是直链的或支链的烷基，例如叔丁基;或C7-C12的苯基烷基，如苄基。这些基团可以通过水解而除去，例如碱性水解，如使用甲醇的氢氧化物水溶液;或裂解，例如使用三氟乙酸;或通过氢解，如用载于活性炭上的钯。其它的酸保护基团包括三烷基甲硅烷基烷基，如三甲基甲硅烷基乙基，它可以通过氟离子分解而被除去。
可以涉及到的氨基保护基团包括C2-C7的烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基或C8-C13的苯基烷氧基羰基，如苄氧基羰基。优选使用那些其羧基已被保护起来的初始原料。
当R4或R20之一为四唑基对，可以使用一种连接到四唑基的氮原子上的适合的保护基团，如三苯甲基，二苯甲基，三烷基锡(例如三甲基锡或三丁基锡)或三苯基锡。
可以通过分解来进行四唑基的去保护，例如，当保护基是三苯甲基，二苯甲基，三烷基锡或三苯基锡时，分解条件可包括，例如，在质子酸如盐酸水溶液中在通常的水溶性溶剂如二噁烷或2-丙醇水溶液中的酸催化水解。另一种方法是可以通过氢解来除去三苯甲游基或二苯甲基。
羟基保护基团包括，例如，C1-C6的烷基，尤其是甲基;C7-C12的苯基烷基，尤其是苄基;C2-C6的链烷酰基，如乙酰基和C2-C6的卤代链烷酰基，特别是三氟乙酰基。
羟基保护基团的除去依赖于保护基团的性质;一般可采用常规方法，包括酸性或碱性裂解或氢解。例如，保护烷基或苯基烷基可以通过裂解而除去，采用质子酸，如盐酸或氢溴酸在约0至150℃的温度下进行，或采用路易斯酸，如通过与三卤化硼在卤化碳溶剂中反应而进行。1-苯基烷基，如苄基可以通过采用适合的催化剂，如钯，在适合的溶剂如甲醇或乙酸中进行催化氢化而除去。
方法b)的反应优选在极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至该溶剂的沸点温度之间进行。反应优选在碱存在下进行，例如氢化物，如氢化钠。
方法c)的反应可以在极性溶剂中进行，例如醇，如乙醇，二甲基甲酰胺，或水或极性溶剂的混合物。该反应可以在高温下进行，如在溶剂的沸点下。
方法d)的反应可以在高温下进行，如超过150℃，并且优选超过200℃，如可达到250℃。尽管在反应中可以根据所需温度而使用溶剂，但优选该反应在无溶剂存在的情况下进行。
方法e)还原反应可采用已知的普通还原方法来进行。还原剂可以是，例如当还原羰基时，亲电试剂如乙硼烷，或亲核试剂如金属氢化物配合物如硼氢化钠。优选非质子传递溶剂，如四氢呋喃，乙醚或1，2-二甲氧基乙烷。该反应优选在低温下完成，例如0℃至-30℃，如-15℃。对于如硝基到氨基的还原，还原剂可以是于酸性溶剂中的金属，如在冰乙酸中的铁，不过也可以采用其它已知的还原剂。这样的还原反应优选在高温下进行，如在该溶剂的沸点下。
方法f)的氧化反应可以采用通常的氧化剂来进行，如过一硫酸钾，该反应优选在质子型溶剂如水中，并在高温下如溶剂的沸点下进行。
方法g)的卤化反应可采用通常的卤化试剂来进行。例如，二卤化反应可以通过与分子卤素反应而完成。这样的反应优选在室温下并在卤素可以溶解于其中的质子型溶剂如水中进行。单卤化反应可以通过与选择性卤化试剂如N-卤代酰胺或N-卤代酰亚胺如琥珀酰亚胺反应而完成。这种情况下优选的卤素为溴。
方法h)的反应优选在碱性条件下进行，例如采用金属氢氧化物如氢氧化钠。该反应可以在质子型溶剂或质子型溶剂如甲醇与水的混合物中进行。该反应可以在高温如在溶剂的沸点下进行。
方法i)的反应可以在惰性溶剂如甲苯中于高温下进行。可以采用任何通常的叠氮化物，例如叠氮烷基锡如叠氮三甲基锡。
方法j)的反应可以在碱性条件下进行，例如采用金属氢氧化物如氢氧化钠。该反应优选在质子型溶剂如水或溶剂的混合物中并优选于高温下如溶剂的沸点下进行。
方法k)的硝化反应优选在酸性条件下进行，采用硝酸和酸性溶剂如链烷酸如乙酸或质子酸如硫酸。该反应优选在高温下，如溶剂的沸点下进行。
在方法l)中，可以使用常用的烷基化或酰基化基团，如方法a)中描述的那些。可以采用通常的烷基化条件，如烷基化反应可以在碱性或酸性条件下进行，且酰基化反应可以在催化剂存在下进行，例如在金属卤化物如氯化铝存在下进行。
在方法m)中，盐可以通过将它们的游离酸，或盐，酯，酰胺，或其衍生物，或它们的游离碱，或盐，酯，酰胺，对映体，互变异构体或其保护起来的衍生物，与一当量或多当量的合适的碱或酸反应而形成。该反应可以在溶剂中进行，或在一种盐不溶于其中的介质中进行，或在一种盐溶于其中的溶剂中进行，如水，二噁烷，乙醇，四氢呋喃，或乙醚，或溶剂的混合物，这些溶剂可以在真空中除去或通过冷冻干燥而除去。该反应也可以是一种复分解过程，或该反应可以在离子交换树脂上进行。
式Ⅳ，Ⅴ，和Ⅶ化合物或是已知的或是可以采用已知的常规方法由已知化合物来制备。特别是，式Ⅳ化合物可以由公开于美国专利4451469和/或J.Med.Chem.，(1985)28，第1790页的方法来制备。
式Ⅴ和Ⅶ化合物，其中Z为式Ⅲ基团，可以通过描述于欧洲专利申请434249(苯并呋喃)，429257(吲哚)和430709(苯并噻吩)中的方法来制备。
式Ⅴ和Ⅶ化合物，其中Z为式Ⅱ基团，且Y为非-(CH2)s-，可以通过描述于WO91/12001中的方法来制备。
式Ⅴ和Ⅶ的化合物，其中Z为式Ⅱ基团，且Y表示-(CH2)s-，可以通过描述于欧洲专利申请0419048中的方法来制备。
式Ⅵ化合物可以通过描述于J.Chem.Soc.(C)，1997(1969)中的方法来制备，由丙酮二羧酸开始，但区别在于在制备中间体3，5-二酰基-4，6-二羟基-2-吡喃酮的起始步骤中，使用一种催化剂，如浓硫酸，1%mol/mol，和四当量的酸酐。
式Ⅷ和Ⅸ化合物可以通过与制备式Ⅰ化合物时描述的方法相似的方法来制备。
式Ⅻ化合物可以通过下列的反应顺序来制备，例如;
其中Z，n，R6，R7，R8和R9的定义如上，R4e和Ye与R4和Y具有相同的意义，只是任何羧酸或四唑基团均被保护起来，Ly为离去基团，如卤素，以及Lx为保护基团，如-COCF3，或氢式Ⅻ化合物也可以用与ClCOCH2CO2Et相似的试剂来制备，如halCOCH2CO2Rd，其中Rd的定义如上。
相似地，式ⅩⅤ化合物可以通过将式ⅩⅩⅠ化合物与式ⅩⅩⅡ化合物反应而制备，
其中R5d和Rd的定义如上，以及hal为卤素。
式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐包括铵盐，碱金属盐，如钠盐和钾盐;碱土金属盐，如钙盐和镁盐;与有机碱形成的盐，如与二环己胺或N-甲基-D-葡糖胺形成的盐;以及与氨基酸形成的盐，如与精氨酸，赖氨酸等形成的盐。此外，当分子中含有碱性基团时，与有机或无机酸形成的盐，如与HCl，HBr，H2SO4;H3PO4，甲磺酸，苯甲磺酸，马来酸，富马酸或樟脑磺酸。非毒性的生理上可接受的盐是优选的，尽管其它的盐也可用于如分离或纯化产物过程中。
药学上可接受的酯包括与C1-C10的醇形成的酯，如C1-C6的烷基酯及与苯甲醇形成的酯。酰胺可以是，例如，未取代的或单或双C1-C6的烷基酰胺，且可以通过常规方法来制备，如相应酸的酯与氨或适合的胺的反应。
根据本发明的进一步的特点，我们提供了可用作中间体的式Ⅵ化合物。
式Ⅵ化合物可以通过将式ⅩⅢ化合物，
与式ⅩⅣ化合物反应而制备，
其中R1c，R2c，和R5c的定义如上，并且Lc为离去基团。
式ⅩⅢ和ⅩⅣ的化合物或者本身是已知的，或者是可以用已知的方法由已知的中间体来制备。
优选的一类化合物是其中A为-CR5-，B为-CR6-的式Ⅰ化合物。
一些其它类型的式Ⅰ化合物也可以当作优选的化合物类型。例如，优选的一类化合物是式Ⅰ化合物，或其盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，其中A为-CR5-，n为1，Z为式Ⅱ基团，Y为一条键，以及
R1、R2、R3、R4、R5、R15及R16的定义如上。
下列小类的化合物也是优选的。
式Ⅰ化合物，或其盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，其中A为-CR5-，R1为C1-C6的烷基，R2为氢，C1-C6的烷基，卤素或-COOR21，及Z、Y、R3、R4R5和n的定义如上。
式Ⅰ化合物，其盐、酯、酰胺、对映体，或互变异构体，其中A为-CR5-，R1和R2形成基团-CR6＝CR7-CR8＝CR9-，R7是氢，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，S(O)qR22或-COOR23，R6、R8和R9各自为氢，及Z、Y、R3、R4和R5的定义如上。
式Ⅰ化合物，或其盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，其中A为-CR5-，R1为C1-C6的烷基，R2和R5各自为氢，R3为羟基，C1-C6的烷氧基，或-(CH2)，COOR10，n为1，Z为式Ⅱ基团，Y为一条键，及R4、R15和R16的定义如上。
另一小类化合物为式Ⅰ化合物，或其盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，其中Z为式Ⅲ基团。
A代表-CR5-，n为1，Y为一条键，及R1、R2、R3和R4的定义如上。
另一小类化合物为式Ⅰ化合物，或其盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，其中Z为式Ⅱ基团，A代表-CR5-，n为1，Y为-OCHR20-，-SCHR20-，或
，及R1、R2和R3的定义如上，及R4为氢。
优选的另一类化合物是式Ⅰ化合物，或其盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，其中R1是丙基或乙基，R2是氢或卤素，或R1和R2一起形成基团-CR6＝CR7-CR8＝CR9-，R7是甲氧基或乙氧基，R6、R8和R9各自为氢，R3是氢，羟基或-(CH2)，COOR10，n为1，Z为式Ⅱ基团，Y为一条键，及R4和R5的定义如上。
还可以举出下面的优选方案我们优选R1为C1-C6的烷基，当R1为C1-C6的烷基时，它优选为C1-C4的烷基，优选为丁基，特别是丙基。
R2优选为-COOR21，卤素或C1-C6的烷基，但特别优选是氢。
R5优选为氢。
n优选为1至2，且特别优选1。
R15和R16优选为均是氢。
R4优选为四唑基，且特别优选四唑-5-基。
R3优选为氢，C1-C6的烷基，或-NR26R27，更为优选地是C1-C6的烷氧基，-(CH2)，COOR10，且特别优选地是羟基。
R7优选为C1-C6的烷基，如乙基，且特别优选为C1-C6的烷氧基，如甲氧基或乙氧基，R6、R8和R9优选为氢。
R21优选为C1-C6的烷基，如甲基或乙基。
q，r，s和l各自优选为0。
R22优选为C1-C6的烷基，如甲基。
R10、R26、R27、R24、R25、R13、R15、R16、R18和R28各自优选为氢。
R27优选为C7-C12的苯基烷基，如苯甲基或苯乙基。
R17优选为卤素，且特别是溴。
X优选为-O-。
Y优选为-OCHR20，R20为四唑基，但Y更优选地为一条键，即-(CH2)s-，当S＝0时。
R29优选为乙基，且特别优选为甲基。
R30优选为C7-C12的苯基烷基，如苯甲基或苯乙基。
术语“烷基”表示直链的，支链的或环状的烷基，如含有多达且包括6个碳原子的烷基，但尤其优选的烷基是直链的烷基。
可以被提及的具体化合物包括，4-羟基-6-丙基-1-(｛2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基｝甲基)-2(1H)-吡啶酮，6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸，6-丁基-4-羟基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮。
本发明的化合物的优点在于，它们更为有效，产生较少的副作用，作用时间较长，更容易被吸收，更低的毒性，以不同的方式在身体组织中分布，或者当与相似结构的化合物比较时具有其它优良的性质。
本发明的化合物因为其具有药物性质而有用。特别地，它们对血管紧张肽Ⅱ(参见实施例A)的拮抗作用。血管紧张肽Ⅱ是哺乳动物中的一种潜在的血管收缩剂。它也刺激醛甾酮的释放，而醛甾酮会导致盐和液体的潴留。血压升高就是这些变化的生理结果。因此，血管紧张肽Ⅱ拮抗剂在各种动物模型(参见实施例D)中是有效的抗高血压剂，而且显示出可临床应用于所有对血管紧张肽Ⅱ拮抗作用可能是有效的病例中，例如，用于患有肾血管的、恶性的或自发的高血压或慢性充血性心力衰竭的病人。参见，例如，D.W.Cushman等人，Biochemistry16，5484(1977))和E W Petrillo和M A Ondetti，Med.Res.Rev.93(1982)。
最近，血管紧张肽Ⅱ拮抗药已被发现对于治疗中枢神精系统的失调是有效的。
因此，对于治疗高血压的包括人在内的哺乳动物，本发明的化合物可有效地用作抗高血压药，它们可以被用来达到降低血压的目的，例如在含有适合的药物上可接受的赋形剂，稀释剂或载体的制剂中。特别地，本发明的化合物可以用于治疗或预防高血压。本发明的化合物也可以用作识别增强剂，如抗焦虑药，以及用于治疗或预防识别失调症如痴呆(如早老性痴呆)、精神分裂症和其它疾病如肾功能衰竭、醛甾酮过多症，心力不足，充血性心力衰竭，后心肌梗塞形成、脑血管失调、手术期间的器官保护，青光眼，糖尿病性视网膜病，以及细胞内的hemeostasis。
根据本发明的进一步的特征，我们提供了式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体作为药物，尤其是在治疗前述疾病如高血压中的用途。
根据本发明的另一特征，我们提供了式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体在制造用于治疗前述疾病且尤其是高血压的药物方面的用途。
本发明的化合物可以按1至500mg的单位剂量，一般地每天给药数次，如1-4次来服用(对动物或人)，因此，每天的给药总日剂量为1-2000mg。剂量的多少将取决于疾病的种类和严重程度，患者的体重以及其它为本领域技术人员所认识到的因素。
本发明的化合物可以与其它药物活性化合物如利尿药或抗高血压药结合给药。其它药物活性化合物的剂量可以是该化合物单独服用时的常用量，最好是低一些。为了说明这种结合，本发明的化合物可以与其它药物活性化合物如利尿药或抗高血压药结合给药。其它药物活性化合物的剂量可以是该化合物单独服用时的常用量，但最好是低一些。为了说明这种结合，本发明的化合物之一以临床有效范围，如每天1-200mg的化合物可被结合使用的水平范围是，如以每天1-200mg的量与下列抗高血压药及利尿药以每天如示出的剂量范围结合使用双氢氯噻嗪(15-200mg)、氯噻嗪(125-2000mg)、利尿酸(15-200mg)、氨氯吡脒(5-20mg)、利尿磺胺(5-80mg)，心得安(20-480mg)、噻吗心安(5-50mg)、硝苯吡啶(20-100mg)、异博停(120-480mg)和甲基多巴(65-2000mg)。上述剂量范围可以根据允许分配的日剂量所必须的单位基准进行调节。此外，该剂量还可以随着疾病的严重程度、患者的体重以及本领域技术人员考虑到的其它因素而变化。
本发明化合物也可以与ACE抑制剂结合使用，如巯甲丙脯酸、迪拉丙脯酸盐酸盐、苯脂丙脯酸、苯脂丙脯酸盐、佛西诺丙脯酸(fosinopril)钠、利西诺丙脯酸(lisinopril)、喷托丙脯酸、喹那丙脯酸盐酸盐、拉马丙脯酸(ramapril)及尤替巴丙脯酸(utibapril)。
本发明还提供一种药物制剂，它包括治疗有效量的式Ⅰ化合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，它们与药物可接受的添加剂、稀释剂或载体混合。
该制剂优选含有小于80%(重量)、较优选小于50%(重量)，例如1至20%(重量)的式Ⅰ化合物。
化合物可以配制成片剂、胶囊剂、糖锭剂、栓剂、悬浮液、溶液、注射液、植入物、表面的如透过皮肤的制剂，制成如凝胶、乳油、软膏、气溶胶或聚合物方式，或吸入剂型如气雾剂或粉末制剂。
最好将混合制剂制成口服的并可在食道内释放其包容物。因此，优选例如可以通过直接压制而制成的片剂。在这种方法中，将活性组分与一种或多种变形的淀粉、磷酸钙、糖如乳糖。微晶纤维素和/或其它可直接压制的赋形剂，以及润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁、助流剂如滑石或胶体二氧化硅、崩解剂如淀粉或以商标Nymcel、Ac-Di-Sol、Explotab及Plasdone XL出售的物质一起混合。然后经直接压制做成片剂，片剂可以是糖或用羟丙甲基纤维素包覆的膜层。
用另一种方法，在制片前将活性组分制成颗粒。在这种情况下，将活性组分与一种或多种淀粉、磷酸钙、糖如乳糖、微晶纤维素或其他合适的赋形剂混合，并与粘合剂如淀粉、预胶凝淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、变形明胶、或纤维素衍生物如羟丙甲基纤维素一起制成颗粒。然后将此物质干燥、过筛，并与前段所述的润滑剂、助流剂和崩解剂混合。
然后通过压制颗粒制成片剂，片剂可以是糖或用如羟丙甲基纤维素包覆其膜层。
作为如上所述的制片中的中间体，另外可供选择的粉末，混合物或颗粒可被填充到合适的(如明胶)胶襄中。
为了提高活性组分的生物药效率，或减少药效率的变异性，可将化合物a)溶于合适的溶剂中，如聚乙二醇、Gelucaire、花生油、(氢化)植物油或蜂蜡，然后将此溶液注入明胶胶襄中，
b)在与其它赋形剂混合之前制成喷雾干燥冷冻干燥的形式，c)在与其它赋形剂混合之前磨碎和/或微粉化，以便制备具有大表面积的粉末，d)制成溶液并分散于具有大表面积的(如胶体二氧化硅)惰性赋形剂中，将溶剂蒸发再加入赋形剂，e)在与其他赋形剂混合之前，与环糊精形成配合物。这种配合物还有助于增加光稳定性，或f)在与其它赋形剂混合之前，制成固体溶液或与例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、改性纤维素、羟丙甲基纤维素、尿素或糖共沉淀。
化合物以其正常形式或以其变形形式(如前文所述)可被配制成受控释放形式。因此，化合物可以分散或包容在聚合物基质中，该聚合物基质由例如乙基纤维素、羟丙甲基纤维素或以商标Eudragit出售的产品来进行制备。用另一种方法，可将化合物配制作成片剂或被半透膜如紫胶片、乙基纤维素或丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯聚合物包裹的小球。
式Ⅰ、Ⅳ、Ⅷ和Ⅸ化合物可以各种互变异构形式存在。例如，式Ⅰ、Ⅳ、Ⅷ和Ⅸ中R3为羟基的化合物可以2-羟基-4-酮衍生物存在。同样，式Ⅳ化合物可以不饱和的2-羟基衍生物存在，例如
式Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、ⅩⅤ、Ⅻ、Ⅷ和Ⅸ化合物可以不同的立体异构体存在，特别是其中Y为-OCHR20-、-SCHR20-的化合物可以不同的立体异构体存在。
现通过下列实施例说明本发明，其中温度为摄氏度。
实施例14′-[(6-丁基-3-氰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸二环己基胺盐(a)4′-[(6-丁基-3-氰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯将不含油的氢化钠(0.28g80%悬浮液，0.0009M)悬浮在氮气氛下的无水二甲基甲酰胺(20ml)中。
滴加溶于无水二甲基甲酰胺(10ml)的6-丁基-3-氰基-2(1H)-吡啶酮(1.62g，0.009M)，溶液在室温搅拌30分钟。然后滴加溶于无水二甲基甲酰胺(10ml)的4′-溴甲基-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯(3.09g;0.01M)，所得溶液在室温搅拌过夜。
溶液用盐水处理并用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤并干燥。蒸发，残余物用色谱法(硅胶，25%乙酸乙酯/己烷)提纯，得到小标题化合物(1.18g)，为油液。
(b)4′-[(6-丁基-3-氰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸二环己基胺盐实施例1(a)的产物(1.1g;0.0003M)与氢氧化锂-水合物(0.12g;0.003M)在4/1四氢呋喃/水(20ml)中回流过夜。
将混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。水溶液相用2N盐酸溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。然后用盐水洗涤有机相。蒸发，残余物用色谱法(硅胶，3%乙醇/二氯甲烷)提纯，得到标题酸(0.4g)，为黄色油液。然后将此油液溶于乙醇(20ml)，加入二环己基胺(1当量)。蒸发并用己烷研制，得到黄色固体，经乙腈重结晶得到标题盐(0.49g)，为黄色晶体，mp196-198°元素分析实测值C，76.1;H，7.7;N，7.6%计算值(C36H45N3O3)C，76.2;H，8.0;N，7.4%按照实施例1的方法进行实施例2至3的制备。
实施例24′-[(3-氰基-1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 231-234°实施例34′-[(3-氰基-1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-5-丙基吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 186-187.5°实施例46-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸(a)6-丁基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸甲酯
6-丁基-3-氰基-2(1H)-吡啶酮(9.0g)在浓盐酸溶液(100ml)中回流6小时。将溶液倾入水中并用乙酸乙酯萃取，然后用饱和碳酸氢钠溶液萃取。水相用2N盐酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物用乙醚研制，得到6-丁基-1，2-二氢-2-氧化吡啶-3-羧酸(7.03g)，为膏状固体。
该酸(2g)、甲醇(100ml)和浓硫酸溶液(1ml)回流过夜。将混合物倾入水中，用2N氢氧化钠溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤。蒸发并用乙醚研制，得到小标题产物(1.6g)，为膏状固体。
(b)6-丁基-1-[(2′-甲氧羰基(1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸甲酯。
用实施例1(a)的方法将步骤(a)的产物与4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯反应，得到小标题化合物(0.51g)，为无色固体，mp 126-127°。
(c)6-丁基-1-[(2′-羧基[(1，1′-联苯基)]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸用实施例1(b)的方法将步骤(b)的产物水解，得到标题化合物(用乙酸乙酯重结晶)(0.36g)mp 185-187°。
元素分析实测值C，70.8;H，5.8;N，3.1%计算值(C24H23NO5)C，71.1;H，5.7;N，3.5%实施例54′-[(6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸(a)6-丁基-1，2-二氢-2-(1H)-吡啶酮6-丁基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸(3.95g)在300°加热15分钟。色谱法(硅胶，3%乙醇/二氯甲烷)提纯得到小标题化合物(2.77g)。
mp 70-71°(b)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯用实施例1(a)的方法将步骤(a)的产品与4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯反应得到小标题化合物(1.5g)，为固体。
(c)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸用实施例1(b)的方法将步骤(b)的产品水解得到标题酸(经乙酸乙酯重结晶)(0.74g).
mp 169-171°元素分析实测值C，76.5;H，6.4;N，3.9%计算值(C23H23NO3)C，76.4;H，6.4;N，3.9%按照实施例5和8 e)的方法进行实施例6的制备。
实施例62-[4-[(6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]萘-1-基]苯甲酸钠盐mp 288°(分解)
实施例74′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸(a)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯将水(10 ml)加到4′-氨甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(0.55g)(按照EP399731的方法制备)和6-丁基-4-羟基-2H-1-吡喃-2-酮(0.25g)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中。
溶液加热回流20小时。冷却后使溶液在乙酸乙酯和2N盐酸之间分配，接着用水和盐水洗涤有机相。蒸发并进行色谱法(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)提纯，得到小标题化合物(0.41g)，mp155.5-156°。
(b)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸按照实施例1(b)的方法将步骤(a)的酯水解，得到标题酸，mp259-260°。
实施例86-丁基-1-[(2′-羧基[(1，1′-联苯基)]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸苄酯钠盐a)6-丁基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸苄酯在-15℃氮气氛中搅拌下向6-丁基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸(1g)和三乙胺(0.72ml)的无水四氢呋喃(25ml)溶液中加入氯甲酸异丁酯。2分钟后加入苄醇(0.53ml)。将混合物搅拌16小时然后蒸发。残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液间分配。
有机相用稀盐酸和盐水洗涤，干燥并蒸发得到油液，此油液经色谱法(硅胶二氯甲烷/乙酸乙酯(2%))提纯，得到小标题化合物(0.58g)，为固体。
b)2-三甲基甲硅乙基4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸酯将4′-甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸(12g)、亚硫酰氯(8.3ml)和二甲基甲酰胺(2滴)在二氯甲烷(200ml)中回流3小时。
蒸发溶剂，残余物溶于无水吡啶(30ml)。然后在搅拌下滴加三甲基甲硅烷基乙醇(8.9ml)的吡啶(30ml)溶液。16小时后将混合物加入稀硫酸中，然后用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。干燥并蒸发得到油液，将此油液用色谱法(硅胶己烷/乙酸乙酯(3%)提纯，得到2-三甲基甲硅乙基4-甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸酯(14.7g)，为油液。在氮气氛同时用卤灯照射的条件下，将此油液、N-溴丁二酰亚胺(8.39g)和偶氮二异丁腈(100mg)的无水二氯甲烷(500ml)溶液回流16小时。所得溶液用盐水洗涤并蒸发。残余物进行色谱法(硅胶己烷/乙酸乙酯(1%))提纯，得到小标题的酯(14.9g)，为蜡状固体。
MSm/z390/392(M )1HNMR(特征峰)δ4.6(s，2H，CH2Br);4.14(m，2H，OCH2);0.75(m，2H，CH2Si);0.0(s，9H，Si(CH3)3)c)6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[2-三甲基甲硅基乙氧羰基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-3-羧酸苄酯按照实施例1(a)的方法，将6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-3-羧酸苄酯(1.7g)与2-三甲基甲硅乙基4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸酯(2.8g)反应，得到小标题产物(1.37g)，mp77-79°。
d)6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸苄酯向步骤c)的二酯产物(0.9g)的无水乙腈(20ml)溶液中加入氟化四丁铵(3ml的1M溶液)。混合物搅拌16小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸洗涤乙酸乙酯并用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸和盐水洗涤乙酸乙酯，蒸发得到油液，将油液进行色谱法(硅胶二氯甲烷/乙醇/甲酸98/2/0.02)提纯，得到小标题产物(0.49g)，为泡沫体。
e)6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸苄酯钠盐将步骤d)的酸-酯产物(0.49g)与碳酸氢钠(0.083g)一起溶于水(50ml)和二噁烷(10ml)中。所得溶液冷冻干燥，得到标题的钠盐，为固体。
MSm/z 518(M 1)元素分析实测值C，65.5;H，5.2;N，2.6;Na，4.4%计算值(C31H26NO5Na)C，65.16;H，5.95;N，2.45;Na，4.0%按照实施例8和实施例1 b)的方法进行实施例9的制备。
实施例9
6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸甲酯二环己基胺盐mp 188-189°实施例104′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-((苯甲氧基)羰基甲基)氨基羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸a)6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-[(2′-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基]羰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]吡啶-3-羧酸将在乙醇(30ml)中的6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]羰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲氧基｝吡啶-3-羧酸苄酯(0.2g)经10%钯/炭催化剂氢化2小时。过滤混合物，蒸发滤液得到小标题酸酯(0.16g)，mp 89-90°。
b)2-三甲基甲硅乙基4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(苯基甲氧基)羰基甲基)氨基羰基-2-氧代吡啶-1-基]甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸酯按照实施例8 a)的方法，将步骤a)的产物与甘氨酸苄酯反应，得到小标题产物，为油液。
MSm/z 653(M 1)，283(BP)1HNMR(特征峰)δ 8.5(d，吡啶酮-H);6.35(d，吡啶酮-H);5.5(bs，NCH2Ar);5.2(S，OCH2ph);4.3(dd，NHCH2CO);4.15(m，Co2CH2);0.8(m，CH2Si).
c)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-((苯基甲氧基)羰基甲基)氨基羰基-2-氧代吡啶-1-基)甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸按照实施例8 d)的方法，将步骤b)的产物转化为标题产物。
元素分析实测值C，72.0;H，6.0;N，5.3%计算值(C33H32N2O6)C，71.7;H，5.8;N，5.1%mp 159-160°按照实施例10的方法进行实施例11至15的制备。
实施例114′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-苯基甲基氨基羰基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 98-100°实施例124′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(N-甲氧基羰基甲基-N-甲基氨基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸元素分析计算值(C28H30N2O6)C，68.55;H，6.2;N，5.7%实测值C，68.3;H，6.5;N，5.6%实施例134′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(4-吗啉基)羰基-2-氧-代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 165-166°实施例144′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 173-175°实施例156-丁基-1-[2′-羧基-[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-4-羧酸乙酯mp 80-85°实施例164′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(二苯基甲氧基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1.1′-联苯基]-2-羧酸将6-丁基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸(5.0g)和二苯基重氮甲烷(28g)在氮气氛下于乙酸乙酯中回流3小时。蒸发溶剂，残余物用色谱法(硅胶己烷/乙酸乙酯(20%))提纯，得到6-丁基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸二苯甲基酯(7.6g)。
mp 136-137°按照与实施例8类似的方法，将这种酯转化为标题产物2-三甲基甲硅烷基乙基酯，mp 97-99°然后转化为标题化合物酸酯，得到熔点不定的泡沫体。
元素分析实测值C，77.15;H，6.1;N，2.5%计算值(C37H33NO5)C，77.7;H，5.8;N，2.45%实施例174′-[(6-丁基-3-(羧甲基)氨基羰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸在乙醇(30ml)中的4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-苯基甲氧基羰基甲基)氨基羰基-2-氧代吡啶-1-基)甲基[1，1-联苯基]-2-羧酸(0.2g)经10%钯/炭催化氢化4小时。
过滤并蒸发滤液，得到泡沫体，将其溶于碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯洗涤。酸化后得到标题产物。
mp 130°(分解)元素分析实测值C，66.0;H，5.9;N，5.58%计算值(C26H26N2O60.7EtOAc)C，66.0;H，6.1;N，5.4%按照实施例10和17的方法进行实施例18和19的制备。
实施例184′-[(6-丁基-3-(2-羧乙基)氨基羰基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 186-187°实施例194′-[(6-丁基-3-(N-羧甲基-N-甲基)氨基羰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸元素分析计算值(C27H26N2O6·H2O)C，65.6;H，6.1;N，5.7%实测值C，65.6;H，6.3;N，5.5%实施例20
6-丁基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2-(1H)-吡啶酮二钾盐a)4′-((6-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)甲基)[1，1′-联苯基]-2-腈在氮气氛下，向搅拌着的氢化钠(280mg的80%油悬浮液，9mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml)悬浮液中滴加6-丁基-2(1H)-吡啶酮(1.36g;9mmol)的无水二甲基甲酰胺(10ml)溶液。搅拌后得到-溶液，在20°下向此溶液中滴加4′-(溴甲基)[1，1′-联苯基]-2-腈(2.72g，10mmol)的无水二甲基甲酰胺(10ml)溶液。所得橙色溶液在20℃搅拌24小时，然后倾入饱和盐水(250ml)和乙酸乙酯(100ml)中。分离有机相，干燥(MgSo4)，真空下浓缩，得到琥珀色浆状物(3.1g)。通过色谱法在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷混合物为洗脱液，将其分离成两个组分。4′-((6-丁基-吡啶-2-基)氧甲基)[1，1′-联苯基]-2-腈为洗脱的第一组分，得到粘稠油液(2.0g，65%)。小标题化合物为洗脱的第二组分，得到浅黄色片状物(0.55g，18%)，用乙醚研制后mp为109-110°。
b)6-丁基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2-(1H)-吡啶酮将步骤a)产物(0.5g，1.5mmol)和三甲基甲锡烷基叠氮化物(0.9g，4.4mmol)的无水甲苯(10ml)溶液在氮气氛下加热回流24小时。然后加入新鲜的叠氮化物(0.3g)，继续加热18小时。使溶液冷却，减压蒸发除去溶剂。残余的胶状物用在甲醇(100ml)中的硅胶(10g)处理，得到的悬浮液在室温搅拌30分钟。蒸发除去甲醇，将硅胶及吸附的物质加到用二氯甲烷灌注的硅胶柱顶端。用二氯甲烷/甲醇混合物作洗脱剂进行色谱展开，合并含产物的馏分，浓缩得到无色泡沫体(0.5g，89%)。用乙醚反复研制，得到纯的标题化合物，为淡黄色粉末，mp 193-194°(分解)。
c)6-丁基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-吡啶酮二钾盐将6-丁基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-吡啶酮(0.050g)悬浮在甲醇(10ml)和0.1M碳酸钾水溶液(1.246ml)中。
将混合物放在超声浴槽内15分钟，得到澄清的溶液，将此溶液部分蒸发然后冷冻干燥。残余物经乙腈/甲醇结晶得到标题的二钾盐，为固体。
元素分析实测值C，55.8;H，4.7;N，14.7%计算值(C23H21N5O2K20.76mol H2O)C，56.2;H，4.6;N，14.25%用类似于实施例20的方法进行实施例21-23的制备。
实施例212-｛4-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]萘-1-基｝苯甲酸mp 178-179°实施例226-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝吡啶-3-羧酸苯基甲基酯实施例236-丁基-1，2-二氢-2-氧代-(N-苯基甲基)-1-｛[2′-1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝吡啶-3-羧酰胺实施例246-丁基-4-羟基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮a)4′-｛(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈将2-(4′-氨甲基)苯基苄腈(1.10g)(按照 EP419048的方法制备)和6-丁基-4-羟基-2-吡喃酮(1.06g)在二甲基甲酰胺水溶液(10ml，1∶1)中的溶液在110°加热20小时。然后将反应物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，干燥并蒸发。残余油液进行色谱法(硅胶;二氯甲烷/甲醇5%)提纯，得到小标题化合物(1.14g)，为浅黄色固体，mp206-207°b)6-丁基-4-羟基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮按照实施例20 b)的方法，步骤a)得到的腈与三甲基锡叠氮化物反应，得到标题化合物，mp 239-240°元素分析实测值C，68.85;H，5.8;N，17.65%计算值(C23H23N5O2)C，68.8;H，5.8;N17.4%实施例254′-[4-丁基-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-1-基]-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸
a)4-丁基-2(1H)-嘧啶酮在-78°氮气氛下;将2-羟基-4-甲基嘧啶盐酸盐(2.2g)分批加到二异丙基胺锂(3当量)的无水四氢呋喃溶液中。使温度升至-25°。然后再冷却到-78°，一次加入1-碘代丙烷(2.6g)，使混合物温热至室温达16小时。将混合物倾入水中，加入2N盐酸酸化至PH5，并用氯化钠饱和。产物用二氯甲烷萃取并用盐水洗涤有机相。蒸发并进行色谱法(硅胶，3%乙醇/二氯甲烷)提纯，得到小标题产物(1.25g)。
mp 104-106°(b)4′-[4-丁基-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-1-基]甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸用实施例1(a)的方法将步骤(a)的产物与4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯缩合，形成标题产物的甲酯，mp 92-94°。
通过质子NMR谱中的核极化效应确定烷基化的位置。
按照实施例1(b)的方法将酯水解，得到标题的酸，为胶状物。
m/z＝385(BP M 1)实施例264′-[(1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸a)4′-｛[N-(3-甲氧基苯基)-N-三氟乙酰氨基]甲基｝[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯将3-甲氧基-N-三氟乙酰苯胺(2.2g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液加到搅拌过的氢化钠(0.26g)的二甲基甲酰胺(15ml)悬浮液中。2小时后加入4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(3g)的二甲基甲酰胺溶液。16小时后将溶液倾入盐水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤、干燥并蒸发，得到棕色油液。将其在硅胶上进行色谱(石油醚，乙醚，二氯甲烷80∶15∶15)提纯，得到小标题产物3.8g)，为一油液。
MSm/z 443 BP 225NMR(CDCl3)δH 7.83(1H，d，ArH)，7.55(1H，m，ArH)，7.4(1H，m，ArH)，7.33(1H，m，ArH)，7.25(5H，m，5 ArH)，6.9(1H，m，ArH)，6.65(1H，m，ArH)，6.54(1H，s，ArH)，4.94(2H，s，NcH2)，3.73(3H，s，cH3)，3.65(3H，s，Co2CH6)。
b)4′-[(3-甲氧基苯基)氨甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯向步骤a)产物(3.2g)的甲醇/水8∶1混合物的溶液中加入碳酸钠水溶液(10%)。16小时后将溶液浓缩，加入水中并用乙酸乙酯萃取有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到油液，将其经硅胶(石油醚，乙醚，二氯甲烷80∶15∶5)色谱法提纯，得到小标题产物(2.2g)，为油液。
MSm/z 347 BP 225NMR(CDCL3)δH 7.83(1H，m，ArH)，7.5(1H，m，ArH)，7.5(4H，m，4xArH)，7.25(3H，m，3xArH)，7.1(1H，t，NH)，6.35(2H，m，2xArH)，6.25(1H，m，ArH)，4.37(2H，m，NcH2)，3.7(3H，s，OCH3)，3.65(3H，s，Co2CH3)c)4′-[(1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯步骤b)产物与苯基丙二酸二乙酯的混合物在220°加热5小时。粗产物经硅胶(二氯甲烷、乙酸乙酯100∶0-70∶30)色谱法提纯，得到小标题产物(0.8g)，为粉末，mp 209-10°d)4′-[(1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸向步骤c)产物(0.8g)的甲醇/水(5∶1)溶液中加入10%氢氧化钠溶液(20ml)。回流6小时后使溶液冷却，浓缩至小体积并加到水中。混合物酸化至PH1，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粉末，将其用乙醇重结晶，得到标题化合物(0.32g)。
m.pt 239-41°元素分析计算值(C30H23NO5·0.25H2O)C，74.70;H，4.91;N，2.90%实测值C，74.53;H，4.87;N，3.15%实施例274′-[(3-乙酰基-1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸a)2-(N-(｛2′-(甲氧基羰基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基)-N-(3-甲氧基苯基))氨基羰基-3-氧代-1，5-戊二酸二乙酯搅拌下将乙基丙二酰氯(1.2g)的无水二氯甲烷(20ml)溶液滴加到4′-(3-(甲氧基苯基)氨甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(2.3g)和吡啶(0.65g)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中。18小时后再加入乙基丙二酰氯(0.6g)和吡啶(0.32g)，继续搅拌4小时。然后加入水(100ml)，分离有机相，用2M盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥并蒸发，得到粉红色油液(3.2g)。色谱法(硅胶/乙醚/石油醚(40∶60)混合物)提纯，首先得到小标题化合物(0.9g)，为无色浆状物(MSm/z576(M 1)，然后得到3-(N-(｛2′-甲氧基羰基)[1，1′-联苯基]-4-基｝甲基)-N-(3-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代-丙酸乙酯(1.54g)。
b)4′-(3，4，5，6-四氢-8-甲氧基-2，4，5-三氧代-2H-吡喃并[3，2-C]喹啉-6-基)甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯将步骤a)的小标题化合物(0.5g)在220°加热90分钟。使得到的黑色油液冷却，用乙酸乙酯研制，得到小标题化合物(150mg)，为浅黄色无定形粉末。
MSm/z 484(M 1)NMRδ(DMSO)3.30(2H，S，CoCH2CO)，5.70(2H，bs，NCH2)(特征峰)c)4′-[(3-乙酰基-1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸将步骤b)的小标题化合物(120mg)与氢氧化钠(100mg)在水(5ml)和甲醇(5ml)中加热回流8小时。将溶液倾入水中，用2N盐酸酸化，分出沉淀的产物，用水洗涤并干燥。用乙酸乙酯研制得到标题化合物(66mg)，为浅黄色固体。
m.p.236-9°(分解)MSm/z 444(M 1)NMR δ(DMSO)2.76(3H，SS，COCH3)，3.81(3H，S，OCH3)，5.53(2H，bs，NCH2)(特征峰)
实施例284-羟基-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-吡啶酮a)4′-｛(1，2-二氢-4-羟基-2氧代-6-丙基吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈按照实施例24 a)的方法由4-羟基-6-丙基-2-吡喃酮制备小标题化合物。
得到的化合物为油液。
MSm/z 345(M H )，′HNMR (特征峰)0.95(t，CH3)，1.16(m，CH3CH2)，2.52(t，CH3CH2CH2)，5.39(br，s，NCH2)，6.09(s，NC＝CH)，6.25(s，o-c＝CH)b)4-羟基-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-吡啶酮按照实施例24 b)的方法将步骤a)的产物转化为标题化合物。
mp 265-266(分解)。
按照实施例1 b)和15的方法进行实施例29的制备。
实施例296-丁基-1-｛(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-1，2-二氢-2-氧代吡啶-4-羧酸实施例304′-[(3-丁基-1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸a)4′-｛N-(2-[乙氧羰基]-1-氧代己基)-N-(3-甲氧基苯基)氨甲基｝[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯在0℃搅拌下向4′-[(3-甲氧基苯基)氨甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(4.0g)和三乙胺(1.6ml)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中滴加2-(氯羰基)己酸乙酯(2.4g)。将混合物温热至室温6小时，然后加到水中。有机相用水洗涤、干燥并蒸发，得到小标题化合物(6.4g)，为油液。
b)4′-[(3-丁基-1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯步骤a)的产物(6.4g)在220-240°加热14小时。残余物用热的二氯甲烷萃取，然后蒸发得到胶状物。此胶状物经色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯(3%))提纯，得到一固体，将其用甲苯结晶得到氧小标题产物(0.45g)。
mp 161-164°c)4′-[(3-丁基-1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸按照实施例26 d)的方法将步骤b)的产物水解，得到产物。
mp 216-217°元素分析实测值C，71.75;H，5.8;N，3.1%计算值(C28H27NO5)C，72.1;H，6.0;N，3.0%实施例314-羟基-7-甲氧基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-喹啉酮
a)4′-[(3-甲氧基苯基)氨甲基][1，1′-联苯基]-2-腈按照实施例26 a)和b)的方法，使3-甲氧基-N-三氟乙酰基苯胺和4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-腈反应，转化为小标题产物，为油液。
MSm/z 315(M 1)1HNMR(δ CDCL3，特征峰)7.75(d，1H，ArH，与CN相邻);4.4(s，2H，NCH2);4.1(br s，1H，NH);3.75(s，3H，OCH3).
b)4′-｛(1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈按照实施例26 c)的方法，使步骤 a)产物与苯基丙二酸二乙酯反应，得到小标题产物，为油液。
MSm/z 459(M 1)1HNMR(δ CDCL3，特征峰)7.79(d，1H，喹啉-H5);6.8(dd，1H，喹啉-H6);6.78(d，1H，喹啉-H8);5.6(br s，2H，NCH2);3.2(s，3H，OCH3)。
c)4-羟基-7-甲氧基-3-苯基-1-(2′-[1H-四唑-5-基][1.1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-喹啉酮步骤b)产物腈(1.0g)和三甲基锡叠氮化物(2g)在甲苯(150ml)中氮气氛下搅拌并回流16小时。然后再加入三甲基锡叠氮化物(2g)混合物再回流3天。冷却后，将所得固体溶于二氯甲烷/甲醇(1∶1)混合物中，与硅胶(20g)一起搅拌。30分钟后除去溶剂，残余物置于色谱柱顶端。用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到一固体，经乙醇结晶得到标题产物(0.38g)。
mp 227-211°元素分析实测值C，72.1;H，4.6;N，14.0%计算值(C20H23N5O3)C，71.85;H，4.6，N，14.2%按照实施例26的方法进行实施例32和33的制备。
实施例324′-[(7-乙基-1，2-二氢-4-羟基-3-苯基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 229-232实施例334′-[(1，2-二氢-7-乙氧基-4-羟基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 193-195°实施例347-乙氧基-4-羟基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-喹啉酮a)4′-｛(7-乙氧基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-3-苯基-喹啉-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈按照实施例26 a)、26 b)和26 c)的方法，使2-乙氧基-N-三氟乙酰基苯胺反应，得到小标题化合物。
mp 119-124°b)7-乙氧基-4-羟基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮按照实施例31 c)的方法，将步骤 a)产物转化为标题化合物。
按照实施例30的方法进行实施例35的制备。
实施例354′-[(1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 303-5°实施例364′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸a)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-甲氧基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯在室温及氮气氛下，将4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][(1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(0.20g)和碳酸钾(0.091g)在硫酸二甲酯(62μl)的2-丁酮(20ml)溶液中搅拌30小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液，蒸发，残余的油液通过柱色谱(硅胶，用40%乙酸乙酯/60%己烷洗脱)提纯，得到小标题化合物(0.19g，91%)，为油液。
MSm/z 405(M )，225(BP)1HNMR(δ CDCL3)3.62(S，Co2CH3)，3.79(S，OCH3)，5.35(brs，NCH2)，5.81(S，NC＝CH)，5.96(S，O-C＝CH)(特征峰)b)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1-基)甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸按照实施例1 b)的方法，将步骤a)所得的酯水解，得到标题的酸。
mp 119-120°实施例376-丁基-4-羟基-3-硝基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶-2-酮a)4′-｛(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-3-硝基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈将4′-｛(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈(1.00g)的冰醋酸(10ml)和浓硝酸(2.0ml，d＝1.42)溶液加热至90°，持续15分钟。冷却后小标题化合物结晶出来，过滤收集，用水洗涤，真空干燥。得到小标题化合物(0.95g)，为黄色固体。
mp 126-127°(分解)b)6-丁基-4-羟基-3-硝基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基-2(1H)-吡啶酮按照实施例20 b)的方法，将步骤 a)的产物与三甲基锡叠氮化物反应得到标题化合物。
mp 130-131°实施例386-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[(1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸按照实施例1 b)的方法，将6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[(1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸乙酯水解，得到标题化合物。
实施例391，2-二氢-4-羟基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-5-羧酸乙酯a)｛(2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-1，2-二氢-4-羟基-3-甲基-2-氧代-6-丙基吡啶-5-羧酸乙酯在90°氮气氛下，向搅拌着的甲基丙二酰二氯(9.4g)的无水甲苯(30ml)溶液中滴加3-氧代已酸乙酯(12g)。混合物在90°下加热18小时，然后冷却，用10%碳酸钠溶液重复萃取。将水相酸化并用乙醚萃取，用盐水洗涤、干燥并蒸发，得到油液。
此油液经色谱(硅胶，二氯甲烷)提纯，得到4-羟基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-(2H)-吡喃-5-羧酸乙酯(2g)，为油液。
1HNMR(CDCL3，特征峰)δ 11.6(s，1H，OH)，4.4(q，2H，Co2CH2);2.9(t，2H，-CH2-吡喃酮);2.0(s，3H，吡喃酮-CH3);1.4(t，3H，酯CH3)。
按照实施例24 a)的方法，将上面的吡喃酮(2g)和4′-氨基[1，1′-联苯基]-2-腈(1.7g)在二甲基甲酰胺水溶液中回流，得到小标题化合物，为胶状物。
1HNMR(CDCL3，特征峰)δ 11.7(s，1H，OH);7.76(d，1H，ArH，与CN相邻);5.3(s，2H，NCH2);3.0(v.br，2H，吡啶-CH2);2.1(s，3H，吡啶-CH3)。
b)1，2-二氢-4-羟基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-5-羧酸乙酯按照实施例20 b)的方法，将步骤a)的产物转化为小标题的四唑。
c)1，2-二氢-4-羟基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-5-羧酸按照实施例1 b)的方法，将1，2-二氢-4-羟基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基]甲基)吡啶-5-羧酸乙酯水解，得到标题产物。
实施例406-丁基-4-羟基-1-[(3-溴-2-(2-1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲基]-2-(1H)-吡啶酮a)5-(叠氮甲基)-3-溴-2-(2-(2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)-苯并[b]呋喃将叠氮化钠(0.68g，10.46mmol)加到3-溴-5-(溴甲基)-2-(2-(2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)-苯并[b]呋喃(按照EP434249的方法制备)(5.9g，8.73mmol)的无水二甲基甲酰胺溶液中。得到的悬浮液在20°下搅拌18小时，然后倾入水(250ml)中。收集沉淀，用水洗涤，并用乙醚萃取形成的固体。用水洗涤萃取液，干燥，真空浓缩，得到的固体用少量冰冷的乙醚研制，得到小标题化合物(4.7g)，为白色粉末。
mp 161-3°(分解)
b)3-溴-2-(2-(2-三苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[b]呋喃-5-甲胺在20°氮气氛下，将三苯基膦(1.88g，7.2mmol)在搅拌下加到步骤a)产物(4.46g，7mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中，24小时后加入水(0.5ml)并继续搅拌18小时。将所得溶液真空浓缩至干，胶状残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，用盐水洗涤，干燥并蒸发。泡沫状残余物用冷乙醚研制，得到粗产物胺(3.6g)，为白色无定形粉末，mp148-151°c)6-丁基-4-羟基-1-[(3-溴-2-(2-1H-四唑-5-基)苯基)苯并[b]呋喃-5-基)甲基]-2-(1H)-吡啶酮将步骤b)产物(1.53g，2.5mmoles)和6-丁基-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(0.42g)2.5mmoles)在二甲基甲酰胺(10ml)和水(15ml)中的悬浮液在125°搅拌18小时。所得到的澄清黄色溶液从焦油状残余物中倾析出来，并在冰中冷却。过滤析出的固体，用水洗涤并干燥。将此固体溶于乙酸乙酯(50ml)和碳酸氢钠溶液(50ml)中，分离水相并用2M盐酸酸化。将分出的物质萃取到乙酸乙酯中，萃取液用水洗涤并干燥。
蒸发溶剂，得到标题化合物(0.2g)，用乙醚研制后为无定形粉末。
mp 190°(分解)按照实施例40的方法，进行实施例41至42的制备。
实施例412-｛3-溴-5-[(7-乙氧基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基]苯并呋喃-2-基｝苯甲酸实施例427-乙氧基-4-羟基-3-苯基-1-｛[(3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基]甲基｝-2-(1H)-喹啉酮按照实施例7的方法，用WO 91/12001的中间体和前面实施例的中间体进行实施例43至46的制备。
实施例431-[(3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲基]-4-羟基-6-丙基-2(1H)-吡啶酮实施例44α-｛4-([1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基-吡啶-1-基]甲基)苯氧基｝苯乙酸用实施例7的中间体制备。
实施例45α-｛4-([6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基]甲基)苯氧基｝苯乙酸实施例464-羟基-1-｛(4-(苯基[1H-四唑-5-基]甲氧基)苯基]甲基｝-6-丙基-2(1H)-吡啶酮用实施例28的中间体制备实施例476-丁基-4-羟基-1-｛[4-(苯基[1H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)甲基｝-2-(1H)-吡啶酮用实施例7的中间体制备实施例484′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-羟甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸a)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-羟甲基-2-氧代吡啶-1-基)甲基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸三甲基甲硅烷基酯在氮气氛及冷至-15°的条件下，将6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-3-羧酸(1.4g)溶于二甲氧基乙烷(5ml)中。加入三乙胺(0.43ml)，接着加入氯甲酸异丁酯(0.4ml)，将悬浮液在-15°搅拌5分钟，然后过滤。将滤液再冷至-15°，加入硼氢化钠(0.16g)的水(1.4ml)溶液。混合物搅拌2分钟，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。然后用盐水洗涤有机相并干燥。蒸发，残余物进行色谱(硅胶;乙醇/二氯甲烷/甲酸1∶99∶0.1)提纯，得到小标题化合物(0.85g)，为油液。
1HNMR δ(CDCL3)，(特征峰)7.25-7.3(m，4H，Ar-H和吡啶酮-4H);6.1(d，1H，吡啶酮-5H);4.6(s，2H，CH2OH);4.15(m，2H，CO2CH2);0.85(m，2H，CH2Si);0.0(SiMe3).
b)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-羟甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸按照实施例8d)的方法，将步骤a)产物转化为标题化合物。
mp 156-157°
实施例493，5-二溴-6-丁基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2(1H)-吡啶酮a)4′-｛[3，5-二溴-6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈将4′-｛(6-丁基-1，2-二羟基-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈(1g)悬浮在水(10ml)中。加入溴(0.32ml)，混合物在室温下搅拌2小时。通过蒸发及与乙醇共蒸发除去水，得到的固体用乙醚研制。用热甲醇萃取该固体，过滤并蒸发，得到小标题的腈(0.65g)m.p 198°(分解)b)3，5-二溴-6-丁基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2(1H)吡啶酮按照实施例20 b)的方法，将步骤 a)产物转化为标题化合物。
m.p 212-215°(分解)实施例503-溴-6-丁基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2-(1H)-吡啶酮a)4′-｛(3-溴-6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈将4′-｛(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基)[1，1′-联苯基]-2-腈(0.8g)在二氯甲烷(30ml)和甲醇(1ml)中搅拌。加入N-溴丁二酰亚胺(0.4g)，混合物在室温下搅拌20分钟。所得悬浮液经过滤得到小标题化合物(0.83g)，为固体。
m.p 246-247°(分解)b)3-溴-6-丁基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2(1H)-吡啶酮按照实施例20 b)的方法，将步骤 a)产物转化为标题化合物。
实施例516-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸乙酯a)6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-(｛2′-(三苯甲基)-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基｝甲基)吡啶-4-羧酸乙酯通过相应的酸和醇及浓硫酸进行酯化来制备6-丁基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-4-羧酸乙酯(mp 101-102°)。将这种酯(1.56g)的无水二甲基甲酰胺(5ml)溶液加到搅拌着的氢化钠(60%悬浮液，0.34g，8.5mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中。30分钟后加入4-溴甲基-2′[(2-(三苯甲基)-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯](3.9g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液，继续搅拌12小时。加入水(100ml)并用乙酸乙酯萃取溶液，用盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物经色谱法(95∶5二氯甲烷∶甲醇)提纯，得到小标题化合物。
b)6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸乙酯将步骤 a)产物在含有浓盐酸(0.8ml)的乙醇(80ml)中搅拌16小时。混合物蒸发，残余物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到标题的酯。
实施例524-羟基-7-甲硫基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮a)4′-[(3-甲硫基苯基)氨甲基][1，1′-联苯基]-2-腈制备3-甲硫基-N-三氟乙酰苯胺，并按照实施例26 a)的方法将其与4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-腈反应，得到小标题产物N-三氟乙酰基衍生物，为油液。按照实施例26 b)的方法水解，得到小标题的腈，为油液。
MSm/z 331(M 1)1HNMR(δ DMSO，特征峰);7.0(t，1H，ArH，在CH3S的间位);6.51(s，1H，ArH，在CH3S与NH的邻位);4.36(d，2H，N-CH2)2.36(s，3H，CH3)。
b)4′-｛(1，2-二氢-4-羟基-7-甲硫基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈按照实施例26 c)的方法，将步骤 a)产物(4.7g)和苯基丙二酸二乙酯(3.4g)在220°加热熔融，搅拌5小时，得到小标题的腈(0.39g)，为油液。
MSm/z 475(M 1)1HNMR(δDMSO，特征峰)10.26(s，1H，OH);5.62(brs，2H，NCH2;2.45(s，3H，CH3s)c)4-羟基-7-甲硫基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-喹啉酮按照实施例31 c)的方法，将步骤b)产物与三甲基锡叠氮化物一起在甲苯中回流，得到标题化合物。
mp 211°实施例534-羟基-7-甲磺酰基-3-苯基-1-｛(2′-(1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮向实施例52的4-羟基-7-甲硫基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮(0.6g)的甲醇(20ml)溶液中加入过一硫酸钾(1.95g)的水(20ml)滴液。混合物回流2小时。冷却，然后使其在乙酸乙酯和饱和的亚硫酸氢钠水溶液间分配。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，残余物用少量乙醇结晶，得到标题的砜(0.1g)，mp 214°MSm/z 550(M 1)1HNMR(δ DMSO，特征峰)5.58(s，2H，NCH2);3.21(s，3H，SO2CH3)。
实施例546-丁基-4-甲氧基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-吡啶酮a)4′-｛(6-丁基-1，2-二氢-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝(1，1′-联苯基)-2-腈按照实施例36的方法，由4′｛(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯]-2-腈制备小标题化合物，得到一油液。
MSm/z 373(M H ，BP)1HNMR(特征峰)δ 3.81(s，OCH3);5.37(br s NCH2);5.86(s，NC＝CH);6.02(s，o-c＝CH)b)6-丁基-4-甲氧基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)吡啶酮按照实施例20 b)的方法，将步骤a)产物转化为标题产物。
mp 191-191.5°实施例554′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-3-硝基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸按照实施例37的方法，将4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯硝化。反应混合物用水稀释，得到标题酸的甲酯。
MSm/z 437(M H )，225(BP)1HNMR(特征峰)δ 3.65(s，Co2CH3);5.26(br.s，NcH2);6.00(s，pyr-H5);13.05(br，s，OH)。
按照实施例1 b)的方法将酯水解，得到标题的酸。
mp 130-131°实施例564-羟基-7-甲基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-萘啶酮(naphthyridone)a)2-｛(2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝氨基-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯将6-甲基-2-氯吡啶-3-羧酸甲酯(6.84g)和4′-氨甲基[1，1′-联苯基]-2-腈(7.67g)在乙腈中在100°加热16小时。冷却后加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物经色谱法提纯，得到小标题化合物。
m/z 358(M )1HNMR(CDCL6，特征峰)δ 8.01(d，1H，吡啶-H4);6.45(d，1H，吡啶-H5);4.87(d，2H，NCH2);3.87(s，3H，Co2CH3);2.43(s，3H，吡啶-CH3)。
b)4-羟基-7-甲基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-萘啶酮在含有三乙胺的二氯甲烷中，将步骤a)产物与苯乙酰氯反应，得到2-｛n-[2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-N-(苯乙酰基)氨基-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯，将其用等当量的甲醇钠在甲醇中处理，得到4′-｛(1，2-二氢-4-羟基-7-甲基-2-氧代-3-苯基萘啶-1-基｝甲基[1，1′-联苯基]-2-腈。
按照实施例31 c)的方法，将上述化合物转化为标题产物。
实施例574′-[(3-乙酰氨基-6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸将4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-硝基-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸(0.58g)和铁粉(0.23g)的冰醋酸(25ml)悬浮液在回流温度下加热1小时。然后将反应物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水及盐水洗涤、干燥，蒸发溶剂。粗产物用色谱法(硅胶，用2%乙醇的二氯甲烷溶液洗脱)提纯，然后用乙酸乙酯/环己烷重结晶，得到标题化合物(0.50g)。
mp 217-218°实施例A血管紧张肽Ⅱ共结合的抑制剂的体外鉴定血管紧张肽Ⅱ的潜在拮抗剂可以通过其抑制3H-AⅡ结合到鼠的肾上腺皮质微粒体的受体上的能力而得到确证，正如Glossman等人在J Biol.Chem.1974，249，825中所描述的那样。
实施例B血管紧张肽Ⅱ亲肌效应的拮抗作用试验化合物的拮抗作用可以通过抑制离体的兔子主动脉收缩的程度来测定，兔子主动脉保持在37°的生理盐溶液中，并经积累剂量的血管紧张肽来诱导。
实施例C在神志清醒的鼠体内的效能及持续时间经肠胃外或口给神志清醒血压正常的鼠服用的试验化合物的效果可以按照与Wong等人在J Pharm.Exp.，Ther.，259(2)，861，(1991)中所述的方法相类似的方法进行评定，只是鼠按组定时被麻醉，并测定由静脉内的血管紧张肽Ⅱ引起的鼠的血压升高值。
实施例D在Okamoto种的神志清醒自发性高血压鼠(SHR)中进行抗高血压作用试验，正如Carr等人在Brit.J.Pharmacol.(1990)，100，83中所描述的那样。进行此项试验可以用或不用口服双氢氯噻嗪利尿药的预处理。通过尾套方法用电子血压计测量服药前1小时和口服化合物(剂量0.1-100mg/kg P.O.)后1，3，5和24小时以及多至48小时的其他时间的收缩血压和心率。测量相对于预处理的对照样数值每一参数的百分变化量。
实施例E抑制狗的增压作用基本上按照Carr等人在Brit.J.Pharmacol，(1990)，100，83中所描述的方法，在神志清醒并插入导管的狗中进行经肠胃外或口服给药的试验化合物的抗高血压作用试验。测定对于由静脉内的血管紧张肽Ⅱ引起的增压的抑制。
实施例F抗焦虑活性试验化合物的抗焦虑活性以安定为基准进行对比，用在高架迷宫中的鼠进行试验，该迷宫为交叉形状，带有两个敞开支路和两个封闭支路。使用不同剂量的化合物，测定鼠对于封闭支路选择几率的减少。
权利要求
1.一种制备式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐、酯、酰胺、互变异构体和对映体的方法，
其中A为-N-或-CR5-，R2为氢、C1-C6的烷基，卤素或-COOR21，或R1和R2一起形成链-B=CR7-CR8=CR9-，其中B在8位上，B为-N-或-CR6-，R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自为氢，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，-S(O)qR22，或-COOR23，R3为氢，羟基，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，-(CH2)rCOOR10，-(CH2)tOR31或-NR26R27，R5为氢，C1-C6的烷基，C2-C7的链烷酰基，苯基，卤素，腈基，硝基，-NR24R25，-CONR11R12，-(CH2)mOR13或-COOR14，Z为式Ⅱ或式Ⅲ基团
X为-O-，-S-，或-NR18-，R15和R16各自为氢或一起形成链-CH=CH-CH=CH-，R17为氢，卤素，C1-C6的烷基或腈基，Y为-(CH2)s-，-OCHR20-，-SCHR20-，或
，R4和R20之一为-COOH或四唑基而余者为氢，R12，R24，和R27可以相同或不同，各自为氢，C1-C6的烷基，C2-C7的链烷酰基，苯基，-(CH2)pCOOR30或C7-C12的苯基烷基，R10，R14和R30可以相同或不同，各自为氢，C1-C6的烷基，苯基，C7-C12的苯基烷基或-(CH2)1CH(苯基)2，R11、R13、R18、R21、R23、R25、R28、R31和R32可以相同或不同，各自为氢，或C1-C6的烷基，或R11和R12一起可以形成基团-CH2CH2MCH2CH2-，R26为氢，C1-C6的烷基，或-COR29，R1、R22和R29可以相同或不同，各自为C1-C6的烷基，M为-O-或-NR32-，n，m和p可以相同或不同，各自为1至6的整数，条件是当R27为-(CH2)pCOOR30时，P可以是0，l，r，s和t可以相同或不同，各自为0至6的整数，以及q为0，1或2，该方法包括，a)从式Ⅰ化合物除去保护基团，该化合物中的一个或多个氨基，羟基，羧酸基，或四唑基被保护起来，b)制备式Ⅰ化合物，它包括将式Ⅳ化合物，
其中A，R1，R2和R3的定义如上，与式Ⅴ化合物反应，
Ⅴ其中Y，Z，R4和n的定义如上，及Lb为离去基团，c)制备式Ⅰ化合物，其中A为-CR5-，R1为C1-C6的烷基，R2为氢，C1-C6的烷基，或-COOR21，R3为羟基，及R5为氢，C1-C6的烷基，苯基或-(CH2)mOR13，该方法包括将式Ⅵ化合物，
Ⅵ其中R1c为C1-C6的烷基，R2c为氢，C1-C6的烷基或-COOR21R3c为羟基，及R5c为氢，C1-C6的烷基，苯基或-(CH2)mOR13，与式Ⅶ化合物反应，
其中Y，Z，R4和n如上所定义，d)制备式Ⅰ化合物，其中A为-CR5-，R3为羟基，R1和R2一起形成链-CR6=CR7-CR8=CR9，及R5为氢，C1-C6的烷基，苯基，-NR24R25，或-(CH2)mOR13，该方法包括，加热式XV化合物，
其中Z，Y，n，R4，R5，R6，R7，R8和R9如上所定义，R5d为氢，C1-C6的烷基，苯基，-NR24R25或-(CH2)mOR13，及Rd为C1-C6的烷基，e)制备式Ⅰ化合物，其中至少R3或R5之一为氨基，羟基，或C1-C6的羟烷基，该方法包括还原式Ⅰ化合物，其中至少R3和R5之一含有基团-NO2-，-COOH，-ORe或烷基ORe，其中Re为烷基，f)制备式Ⅰ化合物，其中R7为-S(O)qR22-及q为1或2，该方法是通过氧化其中q为0的式Ⅰ化合物，g)制备式Ⅰ化合物，其中至少R2和R5之一代表卤素，该方法包括卤代式Ⅰ化合物，在该化合物中至少R2和R5之一为氢，h)制备其中R5为-COCH3的式Ⅰ化合物，该方法包括水解式Ⅻ化合物
i)制备其中R4或R20为四唑基的式Ⅰ化合物，该方法包括将式Ⅷ或式Ⅸ化合物与叠氮化物反应，
其中A，Z，Y，R1，R2，R3和n如上定义，及X为-O-，-S-，或NR28C-，j)制备其中R4和R20之一为-COOH的式Ⅰ化合物，该方法包括水解式Ⅷ或式Ⅸ化合物，k)制备其中R5为-NO2的式Ⅰ化合物，该方法包括硝化式Ⅰ，Ⅷ，或Ⅸ化合物，其中R5为氢，且这对水解或形成最终化合物的四唑是必须的，l)制备式Ⅰ化合物，其中的一个或多个羟基，氨基或羧酸基团被烷基化或酰基化，该方法包括将其中的羟基，氨基，或羧酸基团未被烷基化或酰基化的合适的式Ⅰ化合物与烷基化或酰基化基团反应，m)制备式Ⅰ化合物的药物上可接受的盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，这是通过将式Ⅰ化合物，或其另一种盐、酯、或酰胺，用含有可得到的药物上可接受的离子且能够将式Ⅰ化合物或其其它盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体转化成式Ⅰ化合物的药物上可接受的盐的化合物来处理。
2.根据权利要求1的方法，其中A为-CR5-，n为1，Z为式Ⅱ基团，Y为一条键，及R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的方法，其中A为-CR5-，R1为C1-C6的烷基，R2为氢，C1-C6的烷基，卤素或-COOR21及Z，Y，R3，R4，R5和n如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1的方法，其中A为-CR5-，R1和R2形成基-CR6＝CR7-CR8＝CR9-，R7为氢，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，S(O)qR22，或-COOR23，R6、R8和R9各自为氢，及Z、Y、R3、R4、R5和n如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1的方法，其中A为-CR5-，R1为C1-C6的烷基，R2和R5各自为氢，R3为羟基，C1-C6的烷氧基或-(CH2)，COOR10，n为1，Z为式Ⅱ基团，Y为一条键，及R4、R10和r如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物为，4′-[(6-丁基-3-氰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸二环己基胺盐，4′-[(3-氰基-1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(3-氰基-1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-5-丙基-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，2-｛4-[6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]萘-1-基｝苯甲酸，钠盐，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基]甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸，6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸苄酯钠盐，6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸甲酯二环己基胺盐，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-((苯基甲氧基)羰基甲基)氨基羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-苯基甲基氨基羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(N-甲氧基羰基甲基-N-甲氨基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(4-吗啉基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，6-丁基-1-[2′-羧基-[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-4-羧酸乙酯，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(二苯基甲氧基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-3-(羧甲基)氨基羰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-3-(2-羧乙基)氨基羰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-3-(N-羧甲基-N-甲基)氨基羰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1-联苯基]-2-羧酸，6-丁基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-吡啶酮二钾盐，2-｛4-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]萘-1-基｝苯甲酸，6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝吡啶-3-羧酸苯基甲基酯，6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-(N-苯基甲基)-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝吡啶-3-羧酸酰胺，6-丁基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮，4′-[(4-丁基-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-1-基]-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)-甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(3-乙酰基-1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)-甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4-羟基-6-丙基-1-｛(2-(1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-吡啶酮，6-丁基-1-｛(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-1，2-二氢-2-氧代吡啶-4-羧酸，4′-[(3-丁基-1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4-羟基-7-甲氧基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-喹啉酮，4′-[(7-乙基-1，2-二氢-4-羟基-3-苯基-2-氧代喹啉-1-基)-甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(1，2-二氢-7-乙氧基-4-羟基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)-甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-3-硝基-1-｛(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝吡啶-2-酮，6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝吡啶-4-羧酸，1，2-二氢-4-羟基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-5-羧酸乙酯，6-丁基-4-羟基-1-[(3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲基]-2-(1H)-吡啶酮，2-｛3-溴-5-[(7-乙氧基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基]苯并呋喃-2-基｝苯甲酸;7-乙氧基-4-羟基-3-苯基-1-｛[3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基]甲基｝-2(1H)-喹啉酮，1-[(3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲基]-4-羟基-6-丙基-2(1H)-吡啶酮，α-｛4-([1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基吡啶-1-基]甲基)苯氧基｝苯乙酸，α-｛4-([6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基]甲基)苯氧基｝苯乙酸，4-羟基-1-｛[4-(苯基[1H-四唑-5-基]甲氧基)苯基]甲基｝-6-丙基-2(1H)-吡啶酮，6-丁基-4-羟基-1-｛[4-(苯基[1H-四唑-5-基]甲氧基)苯基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-羟甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，3，5-二溴-6-丁基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2(1H)-吡啶酮，3-溴-6-丁基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2(1H)-吡啶酮，6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸乙酯，4-羟基-7-甲硫基-3-苯基-1-[(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮，4-羟基-7-甲磺酰基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮，6-丁基-4-甲氧基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-3-硝基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，7-乙氧基-4-羟基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮，4-羟基-7-甲基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-萘啶酮，4′-｛(3-乙酰氨基-6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，或它们的药物上可接受的盐、酯、对映体或互变异构体。
7.一种制备含有治疗有效量的式Ⅰ化合物，或其药物上可接受的盐、酯、对映体或互变异构体的药物制剂的方法，该方法包括将式Ⅰ化合物与药物上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合。
全文摘要
本文描述了通式I的取代杂环化合物，它可有效地作为血管紧张肽II拮抗药，本文还描述了制备该化合物及含有它们的药物制剂的方法，如用于治疗高血压。
文档编号C07D401/10GK1068109SQ9210162
公开日1993年1月20日 申请日期1992年2月14日 优先权日1991年2月16日
发明者J·R·班蒂克, T·麦因纽利, A·C·廷克, S·C·赫斯特 申请人:菲索斯有限公司
技术领域：
本发明涉及新的化合物，其制备方法及含有它们的组合物。
由欧洲专利申请0419048，已知1-(2′-四唑基联苯基)嘧啶酮和1-(2′-羧基联苯基)嘧啶酮。这些化合物可用作血管紧张肽Ⅱ拮抗剂。血管紧张肽Ⅱ是一种动脉血管收缩剂，它可与细胞膜受体相互作用。因此，血管紧张肽Ⅱ受体的拮抗作用被认为尤其是对于防止或减轻高血压是有效的。
已经报导了其它几种化合物也可用作血管紧张肽Ⅱ拮抗剂，如在EP399731中，以及EP434249的咪唑苯并呋喃衍生物，EP430709的咪唑苯并噻吩衍生物，和EP429257的咪唑吲哚衍生物。最近，在WO91/12001中已经描述了嘧啶和三唑啉苯乙酸衍生物也可用作血管紧张肽Ⅱ拮抗剂。
我们已经发现了一组新的化合物，例如它们作为血管紧张肽Ⅱ受体阻滞剂时具有优越的特性。
本发明提供式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐、酯、酰胺、互变异构体和对映体，
其中A为-N-或-CR5-，R2为氢，C1-C6的烷基，卤素或-COOR21，或R1和R2一起形成链-B＝CR7-CR8＝CR9-，其中B在8位上，B为-N-或-CR6-，R6、R7、R8和R9可以是相同的，也可以是不同的，各自为氢，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，-S(O)qR22或-COOR23，R3为氢，羟基，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，-(CH2)，COOR10-(CH2)tOR31或-NR26R27，R5为氢，C1-C6烷基，C2-C7链烷酰基，苯基，卤素，腈基，硝基，-NR24R25，-CONR11R12，-(CH2)mOR13或-COOR14，Z为式Ⅱ或Ⅲ的基团，
X为-O-，-S-，或-NR18-，R15和R16各自为氢或一起形成链-CH＝CH-CH＝CH-，R17是氢，卤素，C1-C6的烷基或腈基，Y为-(CH2)s-，-OCHR20-，-SCHR20-，或－
，R4和R20之一为-COOH或四唑基，而余者为氢。
R12，R24和R27可以相同或不同，各自为氢，C1-C6的烷基，C2-C7的链烷酰基，苯基，-(CH2)pCOOR30或C7-C12的苯基烷基，R10，R14和R30可以相同或不同，各自为氢，C1-C6的烷基，苯基，C7-C12的苯基烷基或-(CH2)lCH(苯基)2，R11、R13、R18、R21、R23、R25、R28、R31及R32可以相同或不同，各自代表氢，或C1-C6的烷基，或R11和R12可以一起形成基团-CH2CH2MCH2CH2-，R26为氢，C1-C6的烷基或－
，R1，R22和R29可以相同或不同，各自代表C1-C6的烷基，M为-O-或-NR32-，n，m和p可以相同或不同，各自表示1至6的整数，条件是当R27为-(CH2)pCOOR30时，p可以为O，l，r，s和t可以相同或不同，各自表示0至6的整数，以及，q为0，1或2，本发明还提供了制备式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐，酯，酰胺，对映体或互变异构体的方法，它包括a)将其中的一个或多个氨基，羟基，羧酸基团或四唑基团被保护起来的式Ⅰ化合物的保护基团除去，b)制备式Ⅰ化合物，包括将式Ⅳ化合物
其中A，R1，R2，和R3如上所定义，与式Ⅴ化合物反应，
其中Y，Z，R4和n如上所定义，且Lb为离去基团，c)制备式Ⅰ化合物，其中A为-CR5-，R1为C1-C6的烷基，R2为氢，C1-C6的烷基或-COOR21，R3为羟基，及R5为氢，C1-C6的烷基，苯基或-(CH2)mOR13-，它包括将式Ⅵ化合物，
其中R1c为C1-C6的烷基，R2c为氢，C1-C6的烷基或-COOR21，R3c为羟基，及R5c为氢，C1-C6的烷基，苯基或-(CH2)mOR13，与式Ⅶ化合物反应，
其中Y，Z，R4和n的定义如上，d)制备式Ⅰ化合物，其中A为-CR5-，R3为羟基，R1和R2一起形成链-CR6＝CR7-CR8＝CR9，且R5为氢，C1-C6的烷基，苯基，-NR24R25或-(CH2)mOR13，它包括加热式ⅩⅤ化合物，
其中Z，Y，n，R4，R5，R6，R7，R8及R9的定义如上所述，R5d是氢，C1-C6的烷基，苯基，-NR24R25，或-(CH2)mOR13，且Rd为C1-C6的烷基，e)制备式Ⅰ化合物，其中至少R3或R5之一为氨基，羟基或C1-C6的羟基烷基，它包括还原式Ⅰ化合物，其中至少R3和R5之一含有基团-NO2，-COOH，-ORe或烷基-ORe，其中Re为C1-C6的烷基，f)制备其中R7为-S(O)qR22且q为1或2的式Ⅰ化合物，它是通过氧化其中q为0的式Ⅰ化合物来进行，g)制备其中至少R2和R5之一代表卤素的式Ⅰ化合物，它包括卤化其中至少R2和R5之一为氢的式Ⅰ化合物，h)制备其中R5为-COCH3的式Ⅰ化合物，它包括水解式Ⅻ化合物，
其中Z，Y，R1，R2，R4和n的定义如上所述，ⅰ)制备其中R4或R20为四唑基的式Ⅰ化合物，它包括将式Ⅷ或Ⅸ化合物与叠氮化物反应。
其中A，Z，Y，R1，R2，R3和n的定义如上所述，且Xi为-O-，-S-。
j)制备其中R4和R20之一为-COOH的式Ⅰ化合物，它包括水解式Ⅷ或Ⅸ化合物，k)制备其中R5为NO2的式Ⅰ化合物，它包括硝化其中R5为氢的式Ⅰ，Ⅷ，或Ⅸ化合物，这对于水解或形成最终化合物的四唑是必须的，l)制备式Ⅰ化合物，其中的一个或多个羟基，氨基或羧酸基团被烷基化或酰化，它包括将其中羟基，氨基或羧酸基团未被烷基化或酰化的合适的式Ⅰ化合物与烷基化或酰化基团反应，m)制备式Ⅰ化合物的药物上可接受的盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，它通过用含有可得到的药物上可接受的离子并且能将式Ⅰ化合物或它们的其他盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体转化为式Ⅰ化合物的药物上可接受的盐的化合物来处理式Ⅰ化合物或其另一种盐、酯或酰胺。
在步骤a)中，保护基团可以是任意的通常使用的合适的保护基团，并可以用常规方法将其除去。因此，可以使用的酸保护基团为C1-C6的烷基，它可以是直链的或支链的烷基，例如叔丁基;或C7-C12的苯基烷基，如苄基。这些基团可以通过水解而除去，例如碱性水解，如使用甲醇的氢氧化物水溶液;或裂解，例如使用三氟乙酸;或通过氢解，如用载于活性炭上的钯。其它的酸保护基团包括三烷基甲硅烷基烷基，如三甲基甲硅烷基乙基，它可以通过氟离子分解而被除去。
可以涉及到的氨基保护基团包括C2-C7的烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基或C8-C13的苯基烷氧基羰基，如苄氧基羰基。优选使用那些其羧基已被保护起来的初始原料。
当R4或R20之一为四唑基对，可以使用一种连接到四唑基的氮原子上的适合的保护基团，如三苯甲基，二苯甲基，三烷基锡(例如三甲基锡或三丁基锡)或三苯基锡。
可以通过分解来进行四唑基的去保护，例如，当保护基是三苯甲基，二苯甲基，三烷基锡或三苯基锡时，分解条件可包括，例如，在质子酸如盐酸水溶液中在通常的水溶性溶剂如二噁烷或2-丙醇水溶液中的酸催化水解。另一种方法是可以通过氢解来除去三苯甲游基或二苯甲基。
羟基保护基团包括，例如，C1-C6的烷基，尤其是甲基;C7-C12的苯基烷基，尤其是苄基;C2-C6的链烷酰基，如乙酰基和C2-C6的卤代链烷酰基，特别是三氟乙酰基。
羟基保护基团的除去依赖于保护基团的性质;一般可采用常规方法，包括酸性或碱性裂解或氢解。例如，保护烷基或苯基烷基可以通过裂解而除去，采用质子酸，如盐酸或氢溴酸在约0至150℃的温度下进行，或采用路易斯酸，如通过与三卤化硼在卤化碳溶剂中反应而进行。1-苯基烷基，如苄基可以通过采用适合的催化剂，如钯，在适合的溶剂如甲醇或乙酸中进行催化氢化而除去。
方法b)的反应优选在极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至该溶剂的沸点温度之间进行。反应优选在碱存在下进行，例如氢化物，如氢化钠。
方法c)的反应可以在极性溶剂中进行，例如醇，如乙醇，二甲基甲酰胺，或水或极性溶剂的混合物。该反应可以在高温下进行，如在溶剂的沸点下。
方法d)的反应可以在高温下进行，如超过150℃，并且优选超过200℃，如可达到250℃。尽管在反应中可以根据所需温度而使用溶剂，但优选该反应在无溶剂存在的情况下进行。
方法e)还原反应可采用已知的普通还原方法来进行。还原剂可以是，例如当还原羰基时，亲电试剂如乙硼烷，或亲核试剂如金属氢化物配合物如硼氢化钠。优选非质子传递溶剂，如四氢呋喃，乙醚或1，2-二甲氧基乙烷。该反应优选在低温下完成，例如0℃至-30℃，如-15℃。对于如硝基到氨基的还原，还原剂可以是于酸性溶剂中的金属，如在冰乙酸中的铁，不过也可以采用其它已知的还原剂。这样的还原反应优选在高温下进行，如在该溶剂的沸点下。
方法f)的氧化反应可以采用通常的氧化剂来进行，如过一硫酸钾，该反应优选在质子型溶剂如水中，并在高温下如溶剂的沸点下进行。
方法g)的卤化反应可采用通常的卤化试剂来进行。例如，二卤化反应可以通过与分子卤素反应而完成。这样的反应优选在室温下并在卤素可以溶解于其中的质子型溶剂如水中进行。单卤化反应可以通过与选择性卤化试剂如N-卤代酰胺或N-卤代酰亚胺如琥珀酰亚胺反应而完成。这种情况下优选的卤素为溴。
方法h)的反应优选在碱性条件下进行，例如采用金属氢氧化物如氢氧化钠。该反应可以在质子型溶剂或质子型溶剂如甲醇与水的混合物中进行。该反应可以在高温如在溶剂的沸点下进行。
方法i)的反应可以在惰性溶剂如甲苯中于高温下进行。可以采用任何通常的叠氮化物，例如叠氮烷基锡如叠氮三甲基锡。
方法j)的反应可以在碱性条件下进行，例如采用金属氢氧化物如氢氧化钠。该反应优选在质子型溶剂如水或溶剂的混合物中并优选于高温下如溶剂的沸点下进行。
方法k)的硝化反应优选在酸性条件下进行，采用硝酸和酸性溶剂如链烷酸如乙酸或质子酸如硫酸。该反应优选在高温下，如溶剂的沸点下进行。
在方法l)中，可以使用常用的烷基化或酰基化基团，如方法a)中描述的那些。可以采用通常的烷基化条件，如烷基化反应可以在碱性或酸性条件下进行，且酰基化反应可以在催化剂存在下进行，例如在金属卤化物如氯化铝存在下进行。
在方法m)中，盐可以通过将它们的游离酸，或盐，酯，酰胺，或其衍生物，或它们的游离碱，或盐，酯，酰胺，对映体，互变异构体或其保护起来的衍生物，与一当量或多当量的合适的碱或酸反应而形成。该反应可以在溶剂中进行，或在一种盐不溶于其中的介质中进行，或在一种盐溶于其中的溶剂中进行，如水，二噁烷，乙醇，四氢呋喃，或乙醚，或溶剂的混合物，这些溶剂可以在真空中除去或通过冷冻干燥而除去。该反应也可以是一种复分解过程，或该反应可以在离子交换树脂上进行。
式Ⅳ，Ⅴ，和Ⅶ化合物或是已知的或是可以采用已知的常规方法由已知化合物来制备。特别是，式Ⅳ化合物可以由公开于美国专利4451469和/或J.Med.Chem.，(1985)28，第1790页的方法来制备。
式Ⅴ和Ⅶ化合物，其中Z为式Ⅲ基团，可以通过描述于欧洲专利申请434249(苯并呋喃)，429257(吲哚)和430709(苯并噻吩)中的方法来制备。
式Ⅴ和Ⅶ化合物，其中Z为式Ⅱ基团，且Y为非-(CH2)s-，可以通过描述于WO91/12001中的方法来制备。
式Ⅴ和Ⅶ的化合物，其中Z为式Ⅱ基团，且Y表示-(CH2)s-，可以通过描述于欧洲专利申请0419048中的方法来制备。
式Ⅵ化合物可以通过描述于J.Chem.Soc.(C)，1997(1969)中的方法来制备，由丙酮二羧酸开始，但区别在于在制备中间体3，5-二酰基-4，6-二羟基-2-吡喃酮的起始步骤中，使用一种催化剂，如浓硫酸，1%mol/mol，和四当量的酸酐。
式Ⅷ和Ⅸ化合物可以通过与制备式Ⅰ化合物时描述的方法相似的方法来制备。
式Ⅻ化合物可以通过下列的反应顺序来制备，例如;
其中Z，n，R6，R7，R8和R9的定义如上，R4e和Ye与R4和Y具有相同的意义，只是任何羧酸或四唑基团均被保护起来，Ly为离去基团，如卤素，以及Lx为保护基团，如-COCF3，或氢式Ⅻ化合物也可以用与ClCOCH2CO2Et相似的试剂来制备，如halCOCH2CO2Rd，其中Rd的定义如上。
相似地，式ⅩⅤ化合物可以通过将式ⅩⅩⅠ化合物与式ⅩⅩⅡ化合物反应而制备，
其中R5d和Rd的定义如上，以及hal为卤素。
式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐包括铵盐，碱金属盐，如钠盐和钾盐;碱土金属盐，如钙盐和镁盐;与有机碱形成的盐，如与二环己胺或N-甲基-D-葡糖胺形成的盐;以及与氨基酸形成的盐，如与精氨酸，赖氨酸等形成的盐。此外，当分子中含有碱性基团时，与有机或无机酸形成的盐，如与HCl，HBr，H2SO4;H3PO4，甲磺酸，苯甲磺酸，马来酸，富马酸或樟脑磺酸。非毒性的生理上可接受的盐是优选的，尽管其它的盐也可用于如分离或纯化产物过程中。
药学上可接受的酯包括与C1-C10的醇形成的酯，如C1-C6的烷基酯及与苯甲醇形成的酯。酰胺可以是，例如，未取代的或单或双C1-C6的烷基酰胺，且可以通过常规方法来制备，如相应酸的酯与氨或适合的胺的反应。
根据本发明的进一步的特点，我们提供了可用作中间体的式Ⅵ化合物。
式Ⅵ化合物可以通过将式ⅩⅢ化合物，
与式ⅩⅣ化合物反应而制备，
其中R1c，R2c，和R5c的定义如上，并且Lc为离去基团。
式ⅩⅢ和ⅩⅣ的化合物或者本身是已知的，或者是可以用已知的方法由已知的中间体来制备。
优选的一类化合物是其中A为-CR5-，B为-CR6-的式Ⅰ化合物。
一些其它类型的式Ⅰ化合物也可以当作优选的化合物类型。例如，优选的一类化合物是式Ⅰ化合物，或其盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，其中A为-CR5-，n为1，Z为式Ⅱ基团，Y为一条键，以及
R1、R2、R3、R4、R5、R15及R16的定义如上。
下列小类的化合物也是优选的。
式Ⅰ化合物，或其盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，其中A为-CR5-，R1为C1-C6的烷基，R2为氢，C1-C6的烷基，卤素或-COOR21，及Z、Y、R3、R4R5和n的定义如上。
式Ⅰ化合物，其盐、酯、酰胺、对映体，或互变异构体，其中A为-CR5-，R1和R2形成基团-CR6＝CR7-CR8＝CR9-，R7是氢，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，S(O)qR22或-COOR23，R6、R8和R9各自为氢，及Z、Y、R3、R4和R5的定义如上。
式Ⅰ化合物，或其盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，其中A为-CR5-，R1为C1-C6的烷基，R2和R5各自为氢，R3为羟基，C1-C6的烷氧基，或-(CH2)，COOR10，n为1，Z为式Ⅱ基团，Y为一条键，及R4、R15和R16的定义如上。
另一小类化合物为式Ⅰ化合物，或其盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，其中Z为式Ⅲ基团。
A代表-CR5-，n为1，Y为一条键，及R1、R2、R3和R4的定义如上。
另一小类化合物为式Ⅰ化合物，或其盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，其中Z为式Ⅱ基团，A代表-CR5-，n为1，Y为-OCHR20-，-SCHR20-，或
，及R1、R2和R3的定义如上，及R4为氢。
优选的另一类化合物是式Ⅰ化合物，或其盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，其中R1是丙基或乙基，R2是氢或卤素，或R1和R2一起形成基团-CR6＝CR7-CR8＝CR9-，R7是甲氧基或乙氧基，R6、R8和R9各自为氢，R3是氢，羟基或-(CH2)，COOR10，n为1，Z为式Ⅱ基团，Y为一条键，及R4和R5的定义如上。
还可以举出下面的优选方案我们优选R1为C1-C6的烷基，当R1为C1-C6的烷基时，它优选为C1-C4的烷基，优选为丁基，特别是丙基。
R2优选为-COOR21，卤素或C1-C6的烷基，但特别优选是氢。
R5优选为氢。
n优选为1至2，且特别优选1。
R15和R16优选为均是氢。
R4优选为四唑基，且特别优选四唑-5-基。
R3优选为氢，C1-C6的烷基，或-NR26R27，更为优选地是C1-C6的烷氧基，-(CH2)，COOR10，且特别优选地是羟基。
R7优选为C1-C6的烷基，如乙基，且特别优选为C1-C6的烷氧基，如甲氧基或乙氧基，R6、R8和R9优选为氢。
R21优选为C1-C6的烷基，如甲基或乙基。
q，r，s和l各自优选为0。
R22优选为C1-C6的烷基，如甲基。
R10、R26、R27、R24、R25、R13、R15、R16、R18和R28各自优选为氢。
R27优选为C7-C12的苯基烷基，如苯甲基或苯乙基。
R17优选为卤素，且特别是溴。
X优选为-O-。
Y优选为-OCHR20，R20为四唑基，但Y更优选地为一条键，即-(CH2)s-，当S＝0时。
R29优选为乙基，且特别优选为甲基。
R30优选为C7-C12的苯基烷基，如苯甲基或苯乙基。
术语“烷基”表示直链的，支链的或环状的烷基，如含有多达且包括6个碳原子的烷基，但尤其优选的烷基是直链的烷基。
可以被提及的具体化合物包括，4-羟基-6-丙基-1-(｛2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基｝甲基)-2(1H)-吡啶酮，6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸，6-丁基-4-羟基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮。
本发明的化合物的优点在于，它们更为有效，产生较少的副作用，作用时间较长，更容易被吸收，更低的毒性，以不同的方式在身体组织中分布，或者当与相似结构的化合物比较时具有其它优良的性质。
本发明的化合物因为其具有药物性质而有用。特别地，它们对血管紧张肽Ⅱ(参见实施例A)的拮抗作用。血管紧张肽Ⅱ是哺乳动物中的一种潜在的血管收缩剂。它也刺激醛甾酮的释放，而醛甾酮会导致盐和液体的潴留。血压升高就是这些变化的生理结果。因此，血管紧张肽Ⅱ拮抗剂在各种动物模型(参见实施例D)中是有效的抗高血压剂，而且显示出可临床应用于所有对血管紧张肽Ⅱ拮抗作用可能是有效的病例中，例如，用于患有肾血管的、恶性的或自发的高血压或慢性充血性心力衰竭的病人。参见，例如，D.W.Cushman等人，Biochemistry16，5484(1977))和E W Petrillo和M A Ondetti，Med.Res.Rev.93(1982)。
最近，血管紧张肽Ⅱ拮抗药已被发现对于治疗中枢神精系统的失调是有效的。
因此，对于治疗高血压的包括人在内的哺乳动物，本发明的化合物可有效地用作抗高血压药，它们可以被用来达到降低血压的目的，例如在含有适合的药物上可接受的赋形剂，稀释剂或载体的制剂中。特别地，本发明的化合物可以用于治疗或预防高血压。本发明的化合物也可以用作识别增强剂，如抗焦虑药，以及用于治疗或预防识别失调症如痴呆(如早老性痴呆)、精神分裂症和其它疾病如肾功能衰竭、醛甾酮过多症，心力不足，充血性心力衰竭，后心肌梗塞形成、脑血管失调、手术期间的器官保护，青光眼，糖尿病性视网膜病，以及细胞内的hemeostasis。
根据本发明的进一步的特征，我们提供了式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体作为药物，尤其是在治疗前述疾病如高血压中的用途。
根据本发明的另一特征，我们提供了式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体在制造用于治疗前述疾病且尤其是高血压的药物方面的用途。
本发明的化合物可以按1至500mg的单位剂量，一般地每天给药数次，如1-4次来服用(对动物或人)，因此，每天的给药总日剂量为1-2000mg。剂量的多少将取决于疾病的种类和严重程度，患者的体重以及其它为本领域技术人员所认识到的因素。
本发明的化合物可以与其它药物活性化合物如利尿药或抗高血压药结合给药。其它药物活性化合物的剂量可以是该化合物单独服用时的常用量，最好是低一些。为了说明这种结合，本发明的化合物可以与其它药物活性化合物如利尿药或抗高血压药结合给药。其它药物活性化合物的剂量可以是该化合物单独服用时的常用量，但最好是低一些。为了说明这种结合，本发明的化合物之一以临床有效范围，如每天1-200mg的化合物可被结合使用的水平范围是，如以每天1-200mg的量与下列抗高血压药及利尿药以每天如示出的剂量范围结合使用双氢氯噻嗪(15-200mg)、氯噻嗪(125-2000mg)、利尿酸(15-200mg)、氨氯吡脒(5-20mg)、利尿磺胺(5-80mg)，心得安(20-480mg)、噻吗心安(5-50mg)、硝苯吡啶(20-100mg)、异博停(120-480mg)和甲基多巴(65-2000mg)。上述剂量范围可以根据允许分配的日剂量所必须的单位基准进行调节。此外，该剂量还可以随着疾病的严重程度、患者的体重以及本领域技术人员考虑到的其它因素而变化。
本发明化合物也可以与ACE抑制剂结合使用，如巯甲丙脯酸、迪拉丙脯酸盐酸盐、苯脂丙脯酸、苯脂丙脯酸盐、佛西诺丙脯酸(fosinopril)钠、利西诺丙脯酸(lisinopril)、喷托丙脯酸、喹那丙脯酸盐酸盐、拉马丙脯酸(ramapril)及尤替巴丙脯酸(utibapril)。
本发明还提供一种药物制剂，它包括治疗有效量的式Ⅰ化合物、或其药物可接受的盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，它们与药物可接受的添加剂、稀释剂或载体混合。
该制剂优选含有小于80%(重量)、较优选小于50%(重量)，例如1至20%(重量)的式Ⅰ化合物。
化合物可以配制成片剂、胶囊剂、糖锭剂、栓剂、悬浮液、溶液、注射液、植入物、表面的如透过皮肤的制剂，制成如凝胶、乳油、软膏、气溶胶或聚合物方式，或吸入剂型如气雾剂或粉末制剂。
最好将混合制剂制成口服的并可在食道内释放其包容物。因此，优选例如可以通过直接压制而制成的片剂。在这种方法中，将活性组分与一种或多种变形的淀粉、磷酸钙、糖如乳糖。微晶纤维素和/或其它可直接压制的赋形剂，以及润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁、助流剂如滑石或胶体二氧化硅、崩解剂如淀粉或以商标Nymcel、Ac-Di-Sol、Explotab及Plasdone XL出售的物质一起混合。然后经直接压制做成片剂，片剂可以是糖或用羟丙甲基纤维素包覆的膜层。
用另一种方法，在制片前将活性组分制成颗粒。在这种情况下，将活性组分与一种或多种淀粉、磷酸钙、糖如乳糖、微晶纤维素或其他合适的赋形剂混合，并与粘合剂如淀粉、预胶凝淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、变形明胶、或纤维素衍生物如羟丙甲基纤维素一起制成颗粒。然后将此物质干燥、过筛，并与前段所述的润滑剂、助流剂和崩解剂混合。
然后通过压制颗粒制成片剂，片剂可以是糖或用如羟丙甲基纤维素包覆其膜层。
作为如上所述的制片中的中间体，另外可供选择的粉末，混合物或颗粒可被填充到合适的(如明胶)胶襄中。
为了提高活性组分的生物药效率，或减少药效率的变异性，可将化合物a)溶于合适的溶剂中，如聚乙二醇、Gelucaire、花生油、(氢化)植物油或蜂蜡，然后将此溶液注入明胶胶襄中，
b)在与其它赋形剂混合之前制成喷雾干燥冷冻干燥的形式，c)在与其它赋形剂混合之前磨碎和/或微粉化，以便制备具有大表面积的粉末，d)制成溶液并分散于具有大表面积的(如胶体二氧化硅)惰性赋形剂中，将溶剂蒸发再加入赋形剂，e)在与其他赋形剂混合之前，与环糊精形成配合物。这种配合物还有助于增加光稳定性，或f)在与其它赋形剂混合之前，制成固体溶液或与例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、改性纤维素、羟丙甲基纤维素、尿素或糖共沉淀。
化合物以其正常形式或以其变形形式(如前文所述)可被配制成受控释放形式。因此，化合物可以分散或包容在聚合物基质中，该聚合物基质由例如乙基纤维素、羟丙甲基纤维素或以商标Eudragit出售的产品来进行制备。用另一种方法，可将化合物配制作成片剂或被半透膜如紫胶片、乙基纤维素或丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯聚合物包裹的小球。
式Ⅰ、Ⅳ、Ⅷ和Ⅸ化合物可以各种互变异构形式存在。例如，式Ⅰ、Ⅳ、Ⅷ和Ⅸ中R3为羟基的化合物可以2-羟基-4-酮衍生物存在。同样，式Ⅳ化合物可以不饱和的2-羟基衍生物存在，例如
式Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、ⅩⅤ、Ⅻ、Ⅷ和Ⅸ化合物可以不同的立体异构体存在，特别是其中Y为-OCHR20-、-SCHR20-的化合物可以不同的立体异构体存在。
现通过下列实施例说明本发明，其中温度为摄氏度。
实施例14′-[(6-丁基-3-氰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸二环己基胺盐(a)4′-[(6-丁基-3-氰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯将不含油的氢化钠(0.28g80%悬浮液，0.0009M)悬浮在氮气氛下的无水二甲基甲酰胺(20ml)中。
滴加溶于无水二甲基甲酰胺(10ml)的6-丁基-3-氰基-2(1H)-吡啶酮(1.62g，0.009M)，溶液在室温搅拌30分钟。然后滴加溶于无水二甲基甲酰胺(10ml)的4′-溴甲基-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯(3.09g;0.01M)，所得溶液在室温搅拌过夜。
溶液用盐水处理并用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤并干燥。蒸发，残余物用色谱法(硅胶，25%乙酸乙酯/己烷)提纯，得到小标题化合物(1.18g)，为油液。
(b)4′-[(6-丁基-3-氰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸二环己基胺盐实施例1(a)的产物(1.1g;0.0003M)与氢氧化锂-水合物(0.12g;0.003M)在4/1四氢呋喃/水(20ml)中回流过夜。
将混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。水溶液相用2N盐酸溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。然后用盐水洗涤有机相。蒸发，残余物用色谱法(硅胶，3%乙醇/二氯甲烷)提纯，得到标题酸(0.4g)，为黄色油液。然后将此油液溶于乙醇(20ml)，加入二环己基胺(1当量)。蒸发并用己烷研制，得到黄色固体，经乙腈重结晶得到标题盐(0.49g)，为黄色晶体，mp196-198°元素分析实测值C，76.1;H，7.7;N，7.6%计算值(C36H45N3O3)C，76.2;H，8.0;N，7.4%按照实施例1的方法进行实施例2至3的制备。
实施例24′-[(3-氰基-1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 231-234°实施例34′-[(3-氰基-1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-5-丙基吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 186-187.5°实施例46-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸(a)6-丁基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸甲酯
6-丁基-3-氰基-2(1H)-吡啶酮(9.0g)在浓盐酸溶液(100ml)中回流6小时。将溶液倾入水中并用乙酸乙酯萃取，然后用饱和碳酸氢钠溶液萃取。水相用2N盐酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物用乙醚研制，得到6-丁基-1，2-二氢-2-氧化吡啶-3-羧酸(7.03g)，为膏状固体。
该酸(2g)、甲醇(100ml)和浓硫酸溶液(1ml)回流过夜。将混合物倾入水中，用2N氢氧化钠溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤。蒸发并用乙醚研制，得到小标题产物(1.6g)，为膏状固体。
(b)6-丁基-1-[(2′-甲氧羰基(1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸甲酯。
用实施例1(a)的方法将步骤(a)的产物与4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯反应，得到小标题化合物(0.51g)，为无色固体，mp 126-127°。
(c)6-丁基-1-[(2′-羧基[(1，1′-联苯基)]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸用实施例1(b)的方法将步骤(b)的产物水解，得到标题化合物(用乙酸乙酯重结晶)(0.36g)mp 185-187°。
元素分析实测值C，70.8;H，5.8;N，3.1%计算值(C24H23NO5)C，71.1;H，5.7;N，3.5%实施例54′-[(6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸(a)6-丁基-1，2-二氢-2-(1H)-吡啶酮6-丁基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸(3.95g)在300°加热15分钟。色谱法(硅胶，3%乙醇/二氯甲烷)提纯得到小标题化合物(2.77g)。
mp 70-71°(b)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯用实施例1(a)的方法将步骤(a)的产品与4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯反应得到小标题化合物(1.5g)，为固体。
(c)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸用实施例1(b)的方法将步骤(b)的产品水解得到标题酸(经乙酸乙酯重结晶)(0.74g).
mp 169-171°元素分析实测值C，76.5;H，6.4;N，3.9%计算值(C23H23NO3)C，76.4;H，6.4;N，3.9%按照实施例5和8 e)的方法进行实施例6的制备。
实施例62-[4-[(6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]萘-1-基]苯甲酸钠盐mp 288°(分解)
实施例74′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸(a)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯将水(10 ml)加到4′-氨甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(0.55g)(按照EP399731的方法制备)和6-丁基-4-羟基-2H-1-吡喃-2-酮(0.25g)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中。
溶液加热回流20小时。冷却后使溶液在乙酸乙酯和2N盐酸之间分配，接着用水和盐水洗涤有机相。蒸发并进行色谱法(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)提纯，得到小标题化合物(0.41g)，mp155.5-156°。
(b)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸按照实施例1(b)的方法将步骤(a)的酯水解，得到标题酸，mp259-260°。
实施例86-丁基-1-[(2′-羧基[(1，1′-联苯基)]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸苄酯钠盐a)6-丁基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸苄酯在-15℃氮气氛中搅拌下向6-丁基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸(1g)和三乙胺(0.72ml)的无水四氢呋喃(25ml)溶液中加入氯甲酸异丁酯。2分钟后加入苄醇(0.53ml)。将混合物搅拌16小时然后蒸发。残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液间分配。
有机相用稀盐酸和盐水洗涤，干燥并蒸发得到油液，此油液经色谱法(硅胶二氯甲烷/乙酸乙酯(2%))提纯，得到小标题化合物(0.58g)，为固体。
b)2-三甲基甲硅乙基4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸酯将4′-甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸(12g)、亚硫酰氯(8.3ml)和二甲基甲酰胺(2滴)在二氯甲烷(200ml)中回流3小时。
蒸发溶剂，残余物溶于无水吡啶(30ml)。然后在搅拌下滴加三甲基甲硅烷基乙醇(8.9ml)的吡啶(30ml)溶液。16小时后将混合物加入稀硫酸中，然后用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。干燥并蒸发得到油液，将此油液用色谱法(硅胶己烷/乙酸乙酯(3%)提纯，得到2-三甲基甲硅乙基4-甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸酯(14.7g)，为油液。在氮气氛同时用卤灯照射的条件下，将此油液、N-溴丁二酰亚胺(8.39g)和偶氮二异丁腈(100mg)的无水二氯甲烷(500ml)溶液回流16小时。所得溶液用盐水洗涤并蒸发。残余物进行色谱法(硅胶己烷/乙酸乙酯(1%))提纯，得到小标题的酯(14.9g)，为蜡状固体。
MSm/z390/392(M )1HNMR(特征峰)δ4.6(s，2H，CH2Br);4.14(m，2H，OCH2);0.75(m，2H，CH2Si);0.0(s，9H，Si(CH3)3)c)6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[2-三甲基甲硅基乙氧羰基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-3-羧酸苄酯按照实施例1(a)的方法，将6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-3-羧酸苄酯(1.7g)与2-三甲基甲硅乙基4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸酯(2.8g)反应，得到小标题产物(1.37g)，mp77-79°。
d)6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸苄酯向步骤c)的二酯产物(0.9g)的无水乙腈(20ml)溶液中加入氟化四丁铵(3ml的1M溶液)。混合物搅拌16小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸洗涤乙酸乙酯并用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸和盐水洗涤乙酸乙酯，蒸发得到油液，将油液进行色谱法(硅胶二氯甲烷/乙醇/甲酸98/2/0.02)提纯，得到小标题产物(0.49g)，为泡沫体。
e)6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸苄酯钠盐将步骤d)的酸-酯产物(0.49g)与碳酸氢钠(0.083g)一起溶于水(50ml)和二噁烷(10ml)中。所得溶液冷冻干燥，得到标题的钠盐，为固体。
MSm/z 518(M 1)元素分析实测值C，65.5;H，5.2;N，2.6;Na，4.4%计算值(C31H26NO5Na)C，65.16;H，5.95;N，2.45;Na，4.0%按照实施例8和实施例1 b)的方法进行实施例9的制备。
实施例9
6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸甲酯二环己基胺盐mp 188-189°实施例104′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-((苯甲氧基)羰基甲基)氨基羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸a)6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-[(2′-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基]羰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]吡啶-3-羧酸将在乙醇(30ml)中的6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]羰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲氧基｝吡啶-3-羧酸苄酯(0.2g)经10%钯/炭催化剂氢化2小时。过滤混合物，蒸发滤液得到小标题酸酯(0.16g)，mp 89-90°。
b)2-三甲基甲硅乙基4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(苯基甲氧基)羰基甲基)氨基羰基-2-氧代吡啶-1-基]甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸酯按照实施例8 a)的方法，将步骤a)的产物与甘氨酸苄酯反应，得到小标题产物，为油液。
MSm/z 653(M 1)，283(BP)1HNMR(特征峰)δ 8.5(d，吡啶酮-H);6.35(d，吡啶酮-H);5.5(bs，NCH2Ar);5.2(S，OCH2ph);4.3(dd，NHCH2CO);4.15(m，Co2CH2);0.8(m，CH2Si).
c)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-((苯基甲氧基)羰基甲基)氨基羰基-2-氧代吡啶-1-基)甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸按照实施例8 d)的方法，将步骤b)的产物转化为标题产物。
元素分析实测值C，72.0;H，6.0;N，5.3%计算值(C33H32N2O6)C，71.7;H，5.8;N，5.1%mp 159-160°按照实施例10的方法进行实施例11至15的制备。
实施例114′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-苯基甲基氨基羰基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 98-100°实施例124′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(N-甲氧基羰基甲基-N-甲基氨基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸元素分析计算值(C28H30N2O6)C，68.55;H，6.2;N，5.7%实测值C，68.3;H，6.5;N，5.6%实施例134′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(4-吗啉基)羰基-2-氧-代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 165-166°实施例144′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 173-175°实施例156-丁基-1-[2′-羧基-[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-4-羧酸乙酯mp 80-85°实施例164′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(二苯基甲氧基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1.1′-联苯基]-2-羧酸将6-丁基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸(5.0g)和二苯基重氮甲烷(28g)在氮气氛下于乙酸乙酯中回流3小时。蒸发溶剂，残余物用色谱法(硅胶己烷/乙酸乙酯(20%))提纯，得到6-丁基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸二苯甲基酯(7.6g)。
mp 136-137°按照与实施例8类似的方法，将这种酯转化为标题产物2-三甲基甲硅烷基乙基酯，mp 97-99°然后转化为标题化合物酸酯，得到熔点不定的泡沫体。
元素分析实测值C，77.15;H，6.1;N，2.5%计算值(C37H33NO5)C，77.7;H，5.8;N，2.45%实施例174′-[(6-丁基-3-(羧甲基)氨基羰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸在乙醇(30ml)中的4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-苯基甲氧基羰基甲基)氨基羰基-2-氧代吡啶-1-基)甲基[1，1-联苯基]-2-羧酸(0.2g)经10%钯/炭催化氢化4小时。
过滤并蒸发滤液，得到泡沫体，将其溶于碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯洗涤。酸化后得到标题产物。
mp 130°(分解)元素分析实测值C，66.0;H，5.9;N，5.58%计算值(C26H26N2O60.7EtOAc)C，66.0;H，6.1;N，5.4%按照实施例10和17的方法进行实施例18和19的制备。
实施例184′-[(6-丁基-3-(2-羧乙基)氨基羰基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 186-187°实施例194′-[(6-丁基-3-(N-羧甲基-N-甲基)氨基羰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸元素分析计算值(C27H26N2O6·H2O)C，65.6;H，6.1;N，5.7%实测值C，65.6;H，6.3;N，5.5%实施例20
6-丁基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2-(1H)-吡啶酮二钾盐a)4′-((6-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)甲基)[1，1′-联苯基]-2-腈在氮气氛下，向搅拌着的氢化钠(280mg的80%油悬浮液，9mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml)悬浮液中滴加6-丁基-2(1H)-吡啶酮(1.36g;9mmol)的无水二甲基甲酰胺(10ml)溶液。搅拌后得到-溶液，在20°下向此溶液中滴加4′-(溴甲基)[1，1′-联苯基]-2-腈(2.72g，10mmol)的无水二甲基甲酰胺(10ml)溶液。所得橙色溶液在20℃搅拌24小时，然后倾入饱和盐水(250ml)和乙酸乙酯(100ml)中。分离有机相，干燥(MgSo4)，真空下浓缩，得到琥珀色浆状物(3.1g)。通过色谱法在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷混合物为洗脱液，将其分离成两个组分。4′-((6-丁基-吡啶-2-基)氧甲基)[1，1′-联苯基]-2-腈为洗脱的第一组分，得到粘稠油液(2.0g，65%)。小标题化合物为洗脱的第二组分，得到浅黄色片状物(0.55g，18%)，用乙醚研制后mp为109-110°。
b)6-丁基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2-(1H)-吡啶酮将步骤a)产物(0.5g，1.5mmol)和三甲基甲锡烷基叠氮化物(0.9g，4.4mmol)的无水甲苯(10ml)溶液在氮气氛下加热回流24小时。然后加入新鲜的叠氮化物(0.3g)，继续加热18小时。使溶液冷却，减压蒸发除去溶剂。残余的胶状物用在甲醇(100ml)中的硅胶(10g)处理，得到的悬浮液在室温搅拌30分钟。蒸发除去甲醇，将硅胶及吸附的物质加到用二氯甲烷灌注的硅胶柱顶端。用二氯甲烷/甲醇混合物作洗脱剂进行色谱展开，合并含产物的馏分，浓缩得到无色泡沫体(0.5g，89%)。用乙醚反复研制，得到纯的标题化合物，为淡黄色粉末，mp 193-194°(分解)。
c)6-丁基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-吡啶酮二钾盐将6-丁基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-吡啶酮(0.050g)悬浮在甲醇(10ml)和0.1M碳酸钾水溶液(1.246ml)中。
将混合物放在超声浴槽内15分钟，得到澄清的溶液，将此溶液部分蒸发然后冷冻干燥。残余物经乙腈/甲醇结晶得到标题的二钾盐，为固体。
元素分析实测值C，55.8;H，4.7;N，14.7%计算值(C23H21N5O2K20.76mol H2O)C，56.2;H，4.6;N，14.25%用类似于实施例20的方法进行实施例21-23的制备。
实施例212-｛4-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]萘-1-基｝苯甲酸mp 178-179°实施例226-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝吡啶-3-羧酸苯基甲基酯实施例236-丁基-1，2-二氢-2-氧代-(N-苯基甲基)-1-｛[2′-1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝吡啶-3-羧酰胺实施例246-丁基-4-羟基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮a)4′-｛(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈将2-(4′-氨甲基)苯基苄腈(1.10g)(按照 EP419048的方法制备)和6-丁基-4-羟基-2-吡喃酮(1.06g)在二甲基甲酰胺水溶液(10ml，1∶1)中的溶液在110°加热20小时。然后将反应物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，干燥并蒸发。残余油液进行色谱法(硅胶;二氯甲烷/甲醇5%)提纯，得到小标题化合物(1.14g)，为浅黄色固体，mp206-207°b)6-丁基-4-羟基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮按照实施例20 b)的方法，步骤a)得到的腈与三甲基锡叠氮化物反应，得到标题化合物，mp 239-240°元素分析实测值C，68.85;H，5.8;N，17.65%计算值(C23H23N5O2)C，68.8;H，5.8;N17.4%实施例254′-[4-丁基-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-1-基]-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸
a)4-丁基-2(1H)-嘧啶酮在-78°氮气氛下;将2-羟基-4-甲基嘧啶盐酸盐(2.2g)分批加到二异丙基胺锂(3当量)的无水四氢呋喃溶液中。使温度升至-25°。然后再冷却到-78°，一次加入1-碘代丙烷(2.6g)，使混合物温热至室温达16小时。将混合物倾入水中，加入2N盐酸酸化至PH5，并用氯化钠饱和。产物用二氯甲烷萃取并用盐水洗涤有机相。蒸发并进行色谱法(硅胶，3%乙醇/二氯甲烷)提纯，得到小标题产物(1.25g)。
mp 104-106°(b)4′-[4-丁基-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-1-基]甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸用实施例1(a)的方法将步骤(a)的产物与4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯缩合，形成标题产物的甲酯，mp 92-94°。
通过质子NMR谱中的核极化效应确定烷基化的位置。
按照实施例1(b)的方法将酯水解，得到标题的酸，为胶状物。
m/z＝385(BP M 1)实施例264′-[(1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸a)4′-｛[N-(3-甲氧基苯基)-N-三氟乙酰氨基]甲基｝[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯将3-甲氧基-N-三氟乙酰苯胺(2.2g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液加到搅拌过的氢化钠(0.26g)的二甲基甲酰胺(15ml)悬浮液中。2小时后加入4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(3g)的二甲基甲酰胺溶液。16小时后将溶液倾入盐水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤、干燥并蒸发，得到棕色油液。将其在硅胶上进行色谱(石油醚，乙醚，二氯甲烷80∶15∶15)提纯，得到小标题产物3.8g)，为一油液。
MSm/z 443 BP 225NMR(CDCl3)δH 7.83(1H，d，ArH)，7.55(1H，m，ArH)，7.4(1H，m，ArH)，7.33(1H，m，ArH)，7.25(5H，m，5 ArH)，6.9(1H，m，ArH)，6.65(1H，m，ArH)，6.54(1H，s，ArH)，4.94(2H，s，NcH2)，3.73(3H，s，cH3)，3.65(3H，s，Co2CH6)。
b)4′-[(3-甲氧基苯基)氨甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯向步骤a)产物(3.2g)的甲醇/水8∶1混合物的溶液中加入碳酸钠水溶液(10%)。16小时后将溶液浓缩，加入水中并用乙酸乙酯萃取有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到油液，将其经硅胶(石油醚，乙醚，二氯甲烷80∶15∶5)色谱法提纯，得到小标题产物(2.2g)，为油液。
MSm/z 347 BP 225NMR(CDCL3)δH 7.83(1H，m，ArH)，7.5(1H，m，ArH)，7.5(4H，m，4xArH)，7.25(3H，m，3xArH)，7.1(1H，t，NH)，6.35(2H，m，2xArH)，6.25(1H，m，ArH)，4.37(2H，m，NcH2)，3.7(3H，s，OCH3)，3.65(3H，s，Co2CH3)c)4′-[(1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯步骤b)产物与苯基丙二酸二乙酯的混合物在220°加热5小时。粗产物经硅胶(二氯甲烷、乙酸乙酯100∶0-70∶30)色谱法提纯，得到小标题产物(0.8g)，为粉末，mp 209-10°d)4′-[(1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸向步骤c)产物(0.8g)的甲醇/水(5∶1)溶液中加入10%氢氧化钠溶液(20ml)。回流6小时后使溶液冷却，浓缩至小体积并加到水中。混合物酸化至PH1，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粉末，将其用乙醇重结晶，得到标题化合物(0.32g)。
m.pt 239-41°元素分析计算值(C30H23NO5·0.25H2O)C，74.70;H，4.91;N，2.90%实测值C，74.53;H，4.87;N，3.15%实施例274′-[(3-乙酰基-1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸a)2-(N-(｛2′-(甲氧基羰基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基)-N-(3-甲氧基苯基))氨基羰基-3-氧代-1，5-戊二酸二乙酯搅拌下将乙基丙二酰氯(1.2g)的无水二氯甲烷(20ml)溶液滴加到4′-(3-(甲氧基苯基)氨甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(2.3g)和吡啶(0.65g)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中。18小时后再加入乙基丙二酰氯(0.6g)和吡啶(0.32g)，继续搅拌4小时。然后加入水(100ml)，分离有机相，用2M盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥并蒸发，得到粉红色油液(3.2g)。色谱法(硅胶/乙醚/石油醚(40∶60)混合物)提纯，首先得到小标题化合物(0.9g)，为无色浆状物(MSm/z576(M 1)，然后得到3-(N-(｛2′-甲氧基羰基)[1，1′-联苯基]-4-基｝甲基)-N-(3-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代-丙酸乙酯(1.54g)。
b)4′-(3，4，5，6-四氢-8-甲氧基-2，4，5-三氧代-2H-吡喃并[3，2-C]喹啉-6-基)甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯将步骤a)的小标题化合物(0.5g)在220°加热90分钟。使得到的黑色油液冷却，用乙酸乙酯研制，得到小标题化合物(150mg)，为浅黄色无定形粉末。
MSm/z 484(M 1)NMRδ(DMSO)3.30(2H，S，CoCH2CO)，5.70(2H，bs，NCH2)(特征峰)c)4′-[(3-乙酰基-1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸将步骤b)的小标题化合物(120mg)与氢氧化钠(100mg)在水(5ml)和甲醇(5ml)中加热回流8小时。将溶液倾入水中，用2N盐酸酸化，分出沉淀的产物，用水洗涤并干燥。用乙酸乙酯研制得到标题化合物(66mg)，为浅黄色固体。
m.p.236-9°(分解)MSm/z 444(M 1)NMR δ(DMSO)2.76(3H，SS，COCH3)，3.81(3H，S，OCH3)，5.53(2H，bs，NCH2)(特征峰)
实施例284-羟基-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-吡啶酮a)4′-｛(1，2-二氢-4-羟基-2氧代-6-丙基吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈按照实施例24 a)的方法由4-羟基-6-丙基-2-吡喃酮制备小标题化合物。
得到的化合物为油液。
MSm/z 345(M H )，′HNMR (特征峰)0.95(t，CH3)，1.16(m，CH3CH2)，2.52(t，CH3CH2CH2)，5.39(br，s，NCH2)，6.09(s，NC＝CH)，6.25(s，o-c＝CH)b)4-羟基-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-吡啶酮按照实施例24 b)的方法将步骤a)的产物转化为标题化合物。
mp 265-266(分解)。
按照实施例1 b)和15的方法进行实施例29的制备。
实施例296-丁基-1-｛(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-1，2-二氢-2-氧代吡啶-4-羧酸实施例304′-[(3-丁基-1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸a)4′-｛N-(2-[乙氧羰基]-1-氧代己基)-N-(3-甲氧基苯基)氨甲基｝[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯在0℃搅拌下向4′-[(3-甲氧基苯基)氨甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(4.0g)和三乙胺(1.6ml)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中滴加2-(氯羰基)己酸乙酯(2.4g)。将混合物温热至室温6小时，然后加到水中。有机相用水洗涤、干燥并蒸发，得到小标题化合物(6.4g)，为油液。
b)4′-[(3-丁基-1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯步骤a)的产物(6.4g)在220-240°加热14小时。残余物用热的二氯甲烷萃取，然后蒸发得到胶状物。此胶状物经色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯(3%))提纯，得到一固体，将其用甲苯结晶得到氧小标题产物(0.45g)。
mp 161-164°c)4′-[(3-丁基-1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸按照实施例26 d)的方法将步骤b)的产物水解，得到产物。
mp 216-217°元素分析实测值C，71.75;H，5.8;N，3.1%计算值(C28H27NO5)C，72.1;H，6.0;N，3.0%实施例314-羟基-7-甲氧基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-喹啉酮
a)4′-[(3-甲氧基苯基)氨甲基][1，1′-联苯基]-2-腈按照实施例26 a)和b)的方法，使3-甲氧基-N-三氟乙酰基苯胺和4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-腈反应，转化为小标题产物，为油液。
MSm/z 315(M 1)1HNMR(δ CDCL3，特征峰)7.75(d，1H，ArH，与CN相邻);4.4(s，2H，NCH2);4.1(br s，1H，NH);3.75(s，3H，OCH3).
b)4′-｛(1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈按照实施例26 c)的方法，使步骤 a)产物与苯基丙二酸二乙酯反应，得到小标题产物，为油液。
MSm/z 459(M 1)1HNMR(δ CDCL3，特征峰)7.79(d，1H，喹啉-H5);6.8(dd，1H，喹啉-H6);6.78(d，1H，喹啉-H8);5.6(br s，2H，NCH2);3.2(s，3H，OCH3)。
c)4-羟基-7-甲氧基-3-苯基-1-(2′-[1H-四唑-5-基][1.1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-喹啉酮步骤b)产物腈(1.0g)和三甲基锡叠氮化物(2g)在甲苯(150ml)中氮气氛下搅拌并回流16小时。然后再加入三甲基锡叠氮化物(2g)混合物再回流3天。冷却后，将所得固体溶于二氯甲烷/甲醇(1∶1)混合物中，与硅胶(20g)一起搅拌。30分钟后除去溶剂，残余物置于色谱柱顶端。用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到一固体，经乙醇结晶得到标题产物(0.38g)。
mp 227-211°元素分析实测值C，72.1;H，4.6;N，14.0%计算值(C20H23N5O3)C，71.85;H，4.6，N，14.2%按照实施例26的方法进行实施例32和33的制备。
实施例324′-[(7-乙基-1，2-二氢-4-羟基-3-苯基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 229-232实施例334′-[(1，2-二氢-7-乙氧基-4-羟基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 193-195°实施例347-乙氧基-4-羟基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-喹啉酮a)4′-｛(7-乙氧基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-3-苯基-喹啉-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈按照实施例26 a)、26 b)和26 c)的方法，使2-乙氧基-N-三氟乙酰基苯胺反应，得到小标题化合物。
mp 119-124°b)7-乙氧基-4-羟基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮按照实施例31 c)的方法，将步骤 a)产物转化为标题化合物。
按照实施例30的方法进行实施例35的制备。
实施例354′-[(1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸mp 303-5°实施例364′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸a)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-甲氧基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯在室温及氮气氛下，将4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][(1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(0.20g)和碳酸钾(0.091g)在硫酸二甲酯(62μl)的2-丁酮(20ml)溶液中搅拌30小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液，蒸发，残余的油液通过柱色谱(硅胶，用40%乙酸乙酯/60%己烷洗脱)提纯，得到小标题化合物(0.19g，91%)，为油液。
MSm/z 405(M )，225(BP)1HNMR(δ CDCL3)3.62(S，Co2CH3)，3.79(S，OCH3)，5.35(brs，NCH2)，5.81(S，NC＝CH)，5.96(S，O-C＝CH)(特征峰)b)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1-基)甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸按照实施例1 b)的方法，将步骤a)所得的酯水解，得到标题的酸。
mp 119-120°实施例376-丁基-4-羟基-3-硝基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶-2-酮a)4′-｛(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-3-硝基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈将4′-｛(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈(1.00g)的冰醋酸(10ml)和浓硝酸(2.0ml，d＝1.42)溶液加热至90°，持续15分钟。冷却后小标题化合物结晶出来，过滤收集，用水洗涤，真空干燥。得到小标题化合物(0.95g)，为黄色固体。
mp 126-127°(分解)b)6-丁基-4-羟基-3-硝基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基-2(1H)-吡啶酮按照实施例20 b)的方法，将步骤 a)的产物与三甲基锡叠氮化物反应得到标题化合物。
mp 130-131°实施例386-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[(1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸按照实施例1 b)的方法，将6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[(1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸乙酯水解，得到标题化合物。
实施例391，2-二氢-4-羟基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-5-羧酸乙酯a)｛(2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-1，2-二氢-4-羟基-3-甲基-2-氧代-6-丙基吡啶-5-羧酸乙酯在90°氮气氛下，向搅拌着的甲基丙二酰二氯(9.4g)的无水甲苯(30ml)溶液中滴加3-氧代已酸乙酯(12g)。混合物在90°下加热18小时，然后冷却，用10%碳酸钠溶液重复萃取。将水相酸化并用乙醚萃取，用盐水洗涤、干燥并蒸发，得到油液。
此油液经色谱(硅胶，二氯甲烷)提纯，得到4-羟基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-(2H)-吡喃-5-羧酸乙酯(2g)，为油液。
1HNMR(CDCL3，特征峰)δ 11.6(s，1H，OH)，4.4(q，2H，Co2CH2);2.9(t，2H，-CH2-吡喃酮);2.0(s，3H，吡喃酮-CH3);1.4(t，3H，酯CH3)。
按照实施例24 a)的方法，将上面的吡喃酮(2g)和4′-氨基[1，1′-联苯基]-2-腈(1.7g)在二甲基甲酰胺水溶液中回流，得到小标题化合物，为胶状物。
1HNMR(CDCL3，特征峰)δ 11.7(s，1H，OH);7.76(d，1H，ArH，与CN相邻);5.3(s，2H，NCH2);3.0(v.br，2H，吡啶-CH2);2.1(s，3H，吡啶-CH3)。
b)1，2-二氢-4-羟基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-5-羧酸乙酯按照实施例20 b)的方法，将步骤a)的产物转化为小标题的四唑。
c)1，2-二氢-4-羟基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-5-羧酸按照实施例1 b)的方法，将1，2-二氢-4-羟基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基]甲基)吡啶-5-羧酸乙酯水解，得到标题产物。
实施例406-丁基-4-羟基-1-[(3-溴-2-(2-1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲基]-2-(1H)-吡啶酮a)5-(叠氮甲基)-3-溴-2-(2-(2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)-苯并[b]呋喃将叠氮化钠(0.68g，10.46mmol)加到3-溴-5-(溴甲基)-2-(2-(2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)-苯并[b]呋喃(按照EP434249的方法制备)(5.9g，8.73mmol)的无水二甲基甲酰胺溶液中。得到的悬浮液在20°下搅拌18小时，然后倾入水(250ml)中。收集沉淀，用水洗涤，并用乙醚萃取形成的固体。用水洗涤萃取液，干燥，真空浓缩，得到的固体用少量冰冷的乙醚研制，得到小标题化合物(4.7g)，为白色粉末。
mp 161-3°(分解)
b)3-溴-2-(2-(2-三苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯并[b]呋喃-5-甲胺在20°氮气氛下，将三苯基膦(1.88g，7.2mmol)在搅拌下加到步骤a)产物(4.46g，7mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中，24小时后加入水(0.5ml)并继续搅拌18小时。将所得溶液真空浓缩至干，胶状残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，用盐水洗涤，干燥并蒸发。泡沫状残余物用冷乙醚研制，得到粗产物胺(3.6g)，为白色无定形粉末，mp148-151°c)6-丁基-4-羟基-1-[(3-溴-2-(2-1H-四唑-5-基)苯基)苯并[b]呋喃-5-基)甲基]-2-(1H)-吡啶酮将步骤b)产物(1.53g，2.5mmoles)和6-丁基-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(0.42g)2.5mmoles)在二甲基甲酰胺(10ml)和水(15ml)中的悬浮液在125°搅拌18小时。所得到的澄清黄色溶液从焦油状残余物中倾析出来，并在冰中冷却。过滤析出的固体，用水洗涤并干燥。将此固体溶于乙酸乙酯(50ml)和碳酸氢钠溶液(50ml)中，分离水相并用2M盐酸酸化。将分出的物质萃取到乙酸乙酯中，萃取液用水洗涤并干燥。
蒸发溶剂，得到标题化合物(0.2g)，用乙醚研制后为无定形粉末。
mp 190°(分解)按照实施例40的方法，进行实施例41至42的制备。
实施例412-｛3-溴-5-[(7-乙氧基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基]苯并呋喃-2-基｝苯甲酸实施例427-乙氧基-4-羟基-3-苯基-1-｛[(3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基]甲基｝-2-(1H)-喹啉酮按照实施例7的方法，用WO 91/12001的中间体和前面实施例的中间体进行实施例43至46的制备。
实施例431-[(3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲基]-4-羟基-6-丙基-2(1H)-吡啶酮实施例44α-｛4-([1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基-吡啶-1-基]甲基)苯氧基｝苯乙酸用实施例7的中间体制备。
实施例45α-｛4-([6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基]甲基)苯氧基｝苯乙酸实施例464-羟基-1-｛(4-(苯基[1H-四唑-5-基]甲氧基)苯基]甲基｝-6-丙基-2(1H)-吡啶酮用实施例28的中间体制备实施例476-丁基-4-羟基-1-｛[4-(苯基[1H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)甲基｝-2-(1H)-吡啶酮用实施例7的中间体制备实施例484′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-羟甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸a)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-羟甲基-2-氧代吡啶-1-基)甲基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸三甲基甲硅烷基酯在氮气氛及冷至-15°的条件下，将6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-3-羧酸(1.4g)溶于二甲氧基乙烷(5ml)中。加入三乙胺(0.43ml)，接着加入氯甲酸异丁酯(0.4ml)，将悬浮液在-15°搅拌5分钟，然后过滤。将滤液再冷至-15°，加入硼氢化钠(0.16g)的水(1.4ml)溶液。混合物搅拌2分钟，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。然后用盐水洗涤有机相并干燥。蒸发，残余物进行色谱(硅胶;乙醇/二氯甲烷/甲酸1∶99∶0.1)提纯，得到小标题化合物(0.85g)，为油液。
1HNMR δ(CDCL3)，(特征峰)7.25-7.3(m，4H，Ar-H和吡啶酮-4H);6.1(d，1H，吡啶酮-5H);4.6(s，2H，CH2OH);4.15(m，2H，CO2CH2);0.85(m，2H，CH2Si);0.0(SiMe3).
b)4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-羟甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸按照实施例8d)的方法，将步骤a)产物转化为标题化合物。
mp 156-157°
实施例493，5-二溴-6-丁基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2(1H)-吡啶酮a)4′-｛[3，5-二溴-6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈将4′-｛(6-丁基-1，2-二羟基-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈(1g)悬浮在水(10ml)中。加入溴(0.32ml)，混合物在室温下搅拌2小时。通过蒸发及与乙醇共蒸发除去水，得到的固体用乙醚研制。用热甲醇萃取该固体，过滤并蒸发，得到小标题的腈(0.65g)m.p 198°(分解)b)3，5-二溴-6-丁基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2(1H)吡啶酮按照实施例20 b)的方法，将步骤 a)产物转化为标题化合物。
m.p 212-215°(分解)实施例503-溴-6-丁基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2-(1H)-吡啶酮a)4′-｛(3-溴-6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈将4′-｛(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基)[1，1′-联苯基]-2-腈(0.8g)在二氯甲烷(30ml)和甲醇(1ml)中搅拌。加入N-溴丁二酰亚胺(0.4g)，混合物在室温下搅拌20分钟。所得悬浮液经过滤得到小标题化合物(0.83g)，为固体。
m.p 246-247°(分解)b)3-溴-6-丁基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2(1H)-吡啶酮按照实施例20 b)的方法，将步骤 a)产物转化为标题化合物。
实施例516-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸乙酯a)6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-(｛2′-(三苯甲基)-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基｝甲基)吡啶-4-羧酸乙酯通过相应的酸和醇及浓硫酸进行酯化来制备6-丁基-1，2-二氢-2-氧代吡啶-4-羧酸乙酯(mp 101-102°)。将这种酯(1.56g)的无水二甲基甲酰胺(5ml)溶液加到搅拌着的氢化钠(60%悬浮液，0.34g，8.5mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中。30分钟后加入4-溴甲基-2′[(2-(三苯甲基)-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯](3.9g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液，继续搅拌12小时。加入水(100ml)并用乙酸乙酯萃取溶液，用盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物经色谱法(95∶5二氯甲烷∶甲醇)提纯，得到小标题化合物。
b)6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸乙酯将步骤 a)产物在含有浓盐酸(0.8ml)的乙醇(80ml)中搅拌16小时。混合物蒸发，残余物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到标题的酯。
实施例524-羟基-7-甲硫基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮a)4′-[(3-甲硫基苯基)氨甲基][1，1′-联苯基]-2-腈制备3-甲硫基-N-三氟乙酰苯胺，并按照实施例26 a)的方法将其与4′-溴甲基[1，1′-联苯基]-2-腈反应，得到小标题产物N-三氟乙酰基衍生物，为油液。按照实施例26 b)的方法水解，得到小标题的腈，为油液。
MSm/z 331(M 1)1HNMR(δ DMSO，特征峰);7.0(t，1H，ArH，在CH3S的间位);6.51(s，1H，ArH，在CH3S与NH的邻位);4.36(d，2H，N-CH2)2.36(s，3H，CH3)。
b)4′-｛(1，2-二氢-4-羟基-7-甲硫基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基｝[1，1′-联苯基]-2-腈按照实施例26 c)的方法，将步骤 a)产物(4.7g)和苯基丙二酸二乙酯(3.4g)在220°加热熔融，搅拌5小时，得到小标题的腈(0.39g)，为油液。
MSm/z 475(M 1)1HNMR(δDMSO，特征峰)10.26(s，1H，OH);5.62(brs，2H，NCH2;2.45(s，3H，CH3s)c)4-羟基-7-甲硫基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-喹啉酮按照实施例31 c)的方法，将步骤b)产物与三甲基锡叠氮化物一起在甲苯中回流，得到标题化合物。
mp 211°实施例534-羟基-7-甲磺酰基-3-苯基-1-｛(2′-(1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮向实施例52的4-羟基-7-甲硫基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮(0.6g)的甲醇(20ml)溶液中加入过一硫酸钾(1.95g)的水(20ml)滴液。混合物回流2小时。冷却，然后使其在乙酸乙酯和饱和的亚硫酸氢钠水溶液间分配。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，残余物用少量乙醇结晶，得到标题的砜(0.1g)，mp 214°MSm/z 550(M 1)1HNMR(δ DMSO，特征峰)5.58(s，2H，NCH2);3.21(s，3H，SO2CH3)。
实施例546-丁基-4-甲氧基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2-(1H)-吡啶酮a)4′-｛(6-丁基-1，2-二氢-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝(1，1′-联苯基)-2-腈按照实施例36的方法，由4′｛(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基)甲基｝[1，1′-联苯]-2-腈制备小标题化合物，得到一油液。
MSm/z 373(M H ，BP)1HNMR(特征峰)δ 3.81(s，OCH3);5.37(br s NCH2);5.86(s，NC＝CH);6.02(s，o-c＝CH)b)6-丁基-4-甲氧基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)吡啶酮按照实施例20 b)的方法，将步骤a)产物转化为标题产物。
mp 191-191.5°实施例554′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-3-硝基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸按照实施例37的方法，将4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯硝化。反应混合物用水稀释，得到标题酸的甲酯。
MSm/z 437(M H )，225(BP)1HNMR(特征峰)δ 3.65(s，Co2CH3);5.26(br.s，NcH2);6.00(s，pyr-H5);13.05(br，s，OH)。
按照实施例1 b)的方法将酯水解，得到标题的酸。
mp 130-131°实施例564-羟基-7-甲基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-萘啶酮(naphthyridone)a)2-｛(2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝氨基-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯将6-甲基-2-氯吡啶-3-羧酸甲酯(6.84g)和4′-氨甲基[1，1′-联苯基]-2-腈(7.67g)在乙腈中在100°加热16小时。冷却后加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物经色谱法提纯，得到小标题化合物。
m/z 358(M )1HNMR(CDCL6，特征峰)δ 8.01(d，1H，吡啶-H4);6.45(d，1H，吡啶-H5);4.87(d，2H，NCH2);3.87(s，3H，Co2CH3);2.43(s，3H，吡啶-CH3)。
b)4-羟基-7-甲基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-萘啶酮在含有三乙胺的二氯甲烷中，将步骤a)产物与苯乙酰氯反应，得到2-｛n-[2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-N-(苯乙酰基)氨基-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯，将其用等当量的甲醇钠在甲醇中处理，得到4′-｛(1，2-二氢-4-羟基-7-甲基-2-氧代-3-苯基萘啶-1-基｝甲基[1，1′-联苯基]-2-腈。
按照实施例31 c)的方法，将上述化合物转化为标题产物。
实施例574′-[(3-乙酰氨基-6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸将4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-硝基-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸(0.58g)和铁粉(0.23g)的冰醋酸(25ml)悬浮液在回流温度下加热1小时。然后将反应物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水及盐水洗涤、干燥，蒸发溶剂。粗产物用色谱法(硅胶，用2%乙醇的二氯甲烷溶液洗脱)提纯，然后用乙酸乙酯/环己烷重结晶，得到标题化合物(0.50g)。
mp 217-218°实施例A血管紧张肽Ⅱ共结合的抑制剂的体外鉴定血管紧张肽Ⅱ的潜在拮抗剂可以通过其抑制3H-AⅡ结合到鼠的肾上腺皮质微粒体的受体上的能力而得到确证，正如Glossman等人在J Biol.Chem.1974，249，825中所描述的那样。
实施例B血管紧张肽Ⅱ亲肌效应的拮抗作用试验化合物的拮抗作用可以通过抑制离体的兔子主动脉收缩的程度来测定，兔子主动脉保持在37°的生理盐溶液中，并经积累剂量的血管紧张肽来诱导。
实施例C在神志清醒的鼠体内的效能及持续时间经肠胃外或口给神志清醒血压正常的鼠服用的试验化合物的效果可以按照与Wong等人在J Pharm.Exp.，Ther.，259(2)，861，(1991)中所述的方法相类似的方法进行评定，只是鼠按组定时被麻醉，并测定由静脉内的血管紧张肽Ⅱ引起的鼠的血压升高值。
实施例D在Okamoto种的神志清醒自发性高血压鼠(SHR)中进行抗高血压作用试验，正如Carr等人在Brit.J.Pharmacol.(1990)，100，83中所描述的那样。进行此项试验可以用或不用口服双氢氯噻嗪利尿药的预处理。通过尾套方法用电子血压计测量服药前1小时和口服化合物(剂量0.1-100mg/kg P.O.)后1，3，5和24小时以及多至48小时的其他时间的收缩血压和心率。测量相对于预处理的对照样数值每一参数的百分变化量。
实施例E抑制狗的增压作用基本上按照Carr等人在Brit.J.Pharmacol，(1990)，100，83中所描述的方法，在神志清醒并插入导管的狗中进行经肠胃外或口服给药的试验化合物的抗高血压作用试验。测定对于由静脉内的血管紧张肽Ⅱ引起的增压的抑制。
实施例F抗焦虑活性试验化合物的抗焦虑活性以安定为基准进行对比，用在高架迷宫中的鼠进行试验，该迷宫为交叉形状，带有两个敞开支路和两个封闭支路。使用不同剂量的化合物，测定鼠对于封闭支路选择几率的减少。
权利要求
1.一种制备式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐、酯、酰胺、互变异构体和对映体的方法，
其中A为-N-或-CR5-，R2为氢、C1-C6的烷基，卤素或-COOR21，或R1和R2一起形成链-B=CR7-CR8=CR9-，其中B在8位上，B为-N-或-CR6-，R6、R7、R8和R9可以相同或不同，各自为氢，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，-S(O)qR22，或-COOR23，R3为氢，羟基，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，-(CH2)rCOOR10，-(CH2)tOR31或-NR26R27，R5为氢，C1-C6的烷基，C2-C7的链烷酰基，苯基，卤素，腈基，硝基，-NR24R25，-CONR11R12，-(CH2)mOR13或-COOR14，Z为式Ⅱ或式Ⅲ基团
X为-O-，-S-，或-NR18-，R15和R16各自为氢或一起形成链-CH=CH-CH=CH-，R17为氢，卤素，C1-C6的烷基或腈基，Y为-(CH2)s-，-OCHR20-，-SCHR20-，或
，R4和R20之一为-COOH或四唑基而余者为氢，R12，R24，和R27可以相同或不同，各自为氢，C1-C6的烷基，C2-C7的链烷酰基，苯基，-(CH2)pCOOR30或C7-C12的苯基烷基，R10，R14和R30可以相同或不同，各自为氢，C1-C6的烷基，苯基，C7-C12的苯基烷基或-(CH2)1CH(苯基)2，R11、R13、R18、R21、R23、R25、R28、R31和R32可以相同或不同，各自为氢，或C1-C6的烷基，或R11和R12一起可以形成基团-CH2CH2MCH2CH2-，R26为氢，C1-C6的烷基，或-COR29，R1、R22和R29可以相同或不同，各自为C1-C6的烷基，M为-O-或-NR32-，n，m和p可以相同或不同，各自为1至6的整数，条件是当R27为-(CH2)pCOOR30时，P可以是0，l，r，s和t可以相同或不同，各自为0至6的整数，以及q为0，1或2，该方法包括，a)从式Ⅰ化合物除去保护基团，该化合物中的一个或多个氨基，羟基，羧酸基，或四唑基被保护起来，b)制备式Ⅰ化合物，它包括将式Ⅳ化合物，
其中A，R1，R2和R3的定义如上，与式Ⅴ化合物反应，
Ⅴ其中Y，Z，R4和n的定义如上，及Lb为离去基团，c)制备式Ⅰ化合物，其中A为-CR5-，R1为C1-C6的烷基，R2为氢，C1-C6的烷基，或-COOR21，R3为羟基，及R5为氢，C1-C6的烷基，苯基或-(CH2)mOR13，该方法包括将式Ⅵ化合物，
Ⅵ其中R1c为C1-C6的烷基，R2c为氢，C1-C6的烷基或-COOR21R3c为羟基，及R5c为氢，C1-C6的烷基，苯基或-(CH2)mOR13，与式Ⅶ化合物反应，
其中Y，Z，R4和n如上所定义，d)制备式Ⅰ化合物，其中A为-CR5-，R3为羟基，R1和R2一起形成链-CR6=CR7-CR8=CR9，及R5为氢，C1-C6的烷基，苯基，-NR24R25，或-(CH2)mOR13，该方法包括，加热式XV化合物，
其中Z，Y，n，R4，R5，R6，R7，R8和R9如上所定义，R5d为氢，C1-C6的烷基，苯基，-NR24R25或-(CH2)mOR13，及Rd为C1-C6的烷基，e)制备式Ⅰ化合物，其中至少R3或R5之一为氨基，羟基，或C1-C6的羟烷基，该方法包括还原式Ⅰ化合物，其中至少R3和R5之一含有基团-NO2-，-COOH，-ORe或烷基ORe，其中Re为烷基，f)制备式Ⅰ化合物，其中R7为-S(O)qR22-及q为1或2，该方法是通过氧化其中q为0的式Ⅰ化合物，g)制备式Ⅰ化合物，其中至少R2和R5之一代表卤素，该方法包括卤代式Ⅰ化合物，在该化合物中至少R2和R5之一为氢，h)制备其中R5为-COCH3的式Ⅰ化合物，该方法包括水解式Ⅻ化合物
i)制备其中R4或R20为四唑基的式Ⅰ化合物，该方法包括将式Ⅷ或式Ⅸ化合物与叠氮化物反应，
其中A，Z，Y，R1，R2，R3和n如上定义，及X为-O-，-S-，或NR28C-，j)制备其中R4和R20之一为-COOH的式Ⅰ化合物，该方法包括水解式Ⅷ或式Ⅸ化合物，k)制备其中R5为-NO2的式Ⅰ化合物，该方法包括硝化式Ⅰ，Ⅷ，或Ⅸ化合物，其中R5为氢，且这对水解或形成最终化合物的四唑是必须的，l)制备式Ⅰ化合物，其中的一个或多个羟基，氨基或羧酸基团被烷基化或酰基化，该方法包括将其中的羟基，氨基，或羧酸基团未被烷基化或酰基化的合适的式Ⅰ化合物与烷基化或酰基化基团反应，m)制备式Ⅰ化合物的药物上可接受的盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，这是通过将式Ⅰ化合物，或其另一种盐、酯、或酰胺，用含有可得到的药物上可接受的离子且能够将式Ⅰ化合物或其其它盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体转化成式Ⅰ化合物的药物上可接受的盐的化合物来处理。
2.根据权利要求1的方法，其中A为-CR5-，n为1，Z为式Ⅱ基团，Y为一条键，及R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的方法，其中A为-CR5-，R1为C1-C6的烷基，R2为氢，C1-C6的烷基，卤素或-COOR21及Z，Y，R3，R4，R5和n如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1的方法，其中A为-CR5-，R1和R2形成基-CR6＝CR7-CR8＝CR9-，R7为氢，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，S(O)qR22，或-COOR23，R6、R8和R9各自为氢，及Z、Y、R3、R4、R5和n如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1的方法，其中A为-CR5-，R1为C1-C6的烷基，R2和R5各自为氢，R3为羟基，C1-C6的烷氧基或-(CH2)，COOR10，n为1，Z为式Ⅱ基团，Y为一条键，及R4、R10和r如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物为，4′-[(6-丁基-3-氰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸二环己基胺盐，4′-[(3-氰基-1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(3-氰基-1，2-二氢-6-甲基-2-氧代-5-丙基-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，2-｛4-[6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]萘-1-基｝苯甲酸，钠盐，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基]甲基[1，1′-联苯基]-2-羧酸，6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸苄酯钠盐，6-丁基-1-[(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1，2-二氢-2-氧代吡啶-3-羧酸甲酯二环己基胺盐，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-((苯基甲氧基)羰基甲基)氨基羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-苯基甲基氨基羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(N-甲氧基羰基甲基-N-甲氨基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(4-吗啉基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，6-丁基-1-[2′-羧基-[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-4-羧酸乙酯，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-(二苯基甲氧基)羰基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-3-(羧甲基)氨基羰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-3-(2-羧乙基)氨基羰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-3-(N-羧甲基-N-甲基)氨基羰基-1，2-二氢-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1-联苯基]-2-羧酸，6-丁基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-吡啶酮二钾盐，2-｛4-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基]萘-1-基｝苯甲酸，6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝吡啶-3-羧酸苯基甲基酯，6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-(N-苯基甲基)-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝吡啶-3-羧酸酰胺，6-丁基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮，4′-[(4-丁基-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-1-基]-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)-甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(3-乙酰基-1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)-甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4-羟基-6-丙基-1-｛(2-(1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-吡啶酮，6-丁基-1-｛(2′-羧基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-1，2-二氢-2-氧代吡啶-4-羧酸，4′-[(3-丁基-1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4-羟基-7-甲氧基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-喹啉酮，4′-[(7-乙基-1，2-二氢-4-羟基-3-苯基-2-氧代喹啉-1-基)-甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(1，2-二氢-7-乙氧基-4-羟基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(1，2-二氢-4-羟基-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1-基)-甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-3-硝基-1-｛(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝吡啶-2-酮，6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝吡啶-4-羧酸，1，2-二氢-4-羟基-3-甲基-2-氧代-6-丙基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-5-羧酸乙酯，6-丁基-4-羟基-1-[(3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲基]-2-(1H)-吡啶酮，2-｛3-溴-5-[(7-乙氧基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-3-苯基喹啉-1-基)甲基]苯并呋喃-2-基｝苯甲酸;7-乙氧基-4-羟基-3-苯基-1-｛[3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基]甲基｝-2(1H)-喹啉酮，1-[(3-溴-2-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲基]-4-羟基-6-丙基-2(1H)-吡啶酮，α-｛4-([1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基吡啶-1-基]甲基)苯氧基｝苯乙酸，α-｛4-([6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基]甲基)苯氧基｝苯乙酸，4-羟基-1-｛[4-(苯基[1H-四唑-5-基]甲氧基)苯基]甲基｝-6-丙基-2(1H)-吡啶酮，6-丁基-4-羟基-1-｛[4-(苯基[1H-四唑-5-基]甲氧基)苯基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-3-羟甲基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，3，5-二溴-6-丁基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2(1H)-吡啶酮，3-溴-6-丁基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2(1H)-吡啶酮，6-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝吡啶-4-羧酸乙酯，4-羟基-7-甲硫基-3-苯基-1-[(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮，4-羟基-7-甲磺酰基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮，6-丁基-4-甲氧基-1-｛[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基｝-2(1H)-吡啶酮，4′-[(6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-3-硝基-2-氧代-吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，7-乙氧基-4-羟基-3-苯基-1-｛(2′-[1H-四唑-5-基][1，1′-联苯基]-4-基)甲基｝-2(1H)-喹啉酮，4-羟基-7-甲基-3-苯基-1-((2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2(1H)-萘啶酮，4′-｛(3-乙酰氨基-6-丁基-1，2-二氢-4-羟基-2-氧代吡啶-1-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-羧酸，或它们的药物上可接受的盐、酯、对映体或互变异构体。
7.一种制备含有治疗有效量的式Ⅰ化合物，或其药物上可接受的盐、酯、对映体或互变异构体的药物制剂的方法，该方法包括将式Ⅰ化合物与药物上可接受的辅剂，稀释剂或载体相混合。
全文摘要
本文描述了通式I的取代杂环化合物，它可有效地作为血管紧张肽II拮抗药，本文还描述了制备该化合物及含有它们的药物制剂的方法，如用于治疗高血压。
文档编号C07D401/10GK1068109SQ9210162
公开日1993年1月20日 申请日期1992年2月14日 优先权日1991年2月16日
发明者J·R·班蒂克, T·麦因纽利, A·C·廷克, S·C·赫斯特 申请人:菲索斯有限公司
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