专利名称：N-酰基-2，3-苯并环二氮己三烯衍生物及其药物组合物和制备方法
技术领域：
本发明涉及新的通式(Ⅰ)N-酰基-2，3-苯并环二氮己三烯衍生物及其立体异构体、(可能的)酸加成盐和含有该化合物的药物组合物，通式(Ⅰ)如下
式中R表示C1-6脂族酰基，可任意被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个囟原子取代;或R表示苯甲酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基;或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R不存在;
R1表示氢;或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R1不存在;
R2表示C1-3烷基;或R1和R2一起表示亚甲基并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键;
R3表示氢或C1-4脂族酰基;
R4表示氢C1-6脂族酰基，可任意被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个囟原子取代;还表示苯甲酰基、棕榈酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基;以及虚线表示可任意存在的价键，但必须当R3和R4均为氢时，N(3)和C(4)原子间不存在双键。
本发明通式(Ⅰ)化合物具有非对称分子结构，通式(Ⅰ)涉及所有可能的各种立体异构体及其混合物。
本发明还提供了制备新的通式(Ⅰ)化合物及其酸加成盐的制备方法。
本发明的目的在于研制新的通式(Ⅰ)化合物，这类化合物对中枢神经系统(CNS)，特别是对弛缓肌肉和/或抗惊厥具有重要的活性作用。在2，3-苯并环二氮己三烯类化合物中已知具有这种疗效的仅有一个化合物，即由本发明的作者制备的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(美国专利4614740)。但是在认真进行药物筛选过程中，在埃姆斯试验中已经显示上述化合物的阳性反应，即证明可被诱变。因此，本发明的特定目的在于探索新的2，3-苯并环二氮己三烯衍生物，这类衍生物应该保持其重要的弛缓肌肉和抗惊厥活性，而在埃姆斯试验中则为阴性反应。
R，R1，R2，R3，R4和虚线具有上述含义的新的通式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的酸加成盐完全能满足所述要求。
本发明的通式(Ⅰ)化合物通过下述方法制备
(a)酰化式(Ⅱ)化合物
酰化可用任意被甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或被1个或多个囟原子取代的C1-6脂族羧酸;或用苯甲酸、环丙烷羧酸或棕榈酸或用其反应衍生物;如果需要，将由此得到的新的通式(Ⅰ)化合物(其中R4表示由囟原子取代的C1-6脂族酰基)与C1-4烷基胺、二(C1-4烷基)胺或吡咯烷反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2，R3和虚线的含义同上，R4表示可任意由甲氧基、氰基、羧基、苯基-C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或吡咯烷基取代的或由1个或多个囟原子取代的C1-6脂族酰基;或表示苯甲酰基、环丙烷羰基或棕榈酰基;R和R′不存在，并且在N(3)和C(4)原子间存在双键(b)酰化通式(Ⅲ)化合物(其中R4含义同上)
酰化可用任意由甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或由1个或多个囟原子取代的C1-6脂族羧酸;或用苯甲酸或环丙烷羧酸或用其反应衍生物;如果需要，将由此得到的新的通式(Ⅰ)化合物(其中R4表示可任意由囟原子取代的C1-6脂族酰基)与C1-4烷基胺、二(C1-4烷基)胺或吡咯烷反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2，R3，R4和虚线的含义同上，R表示任意由甲氧基、氰基、羧基、苯基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或吡咯烷基取代的或由1个或多个囟原子取代的C1-6脂族酰基;或表示苯甲酰基或环丙烷羰基;并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(c)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸酰化式(Ⅱ)化合物，通式(Ⅵ)如下
式中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5的整数，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4表示任意由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，R和R′均不存在，N(3)和C(4)原子间存在双键;或(d)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5整数)酰化通式(Ⅲ)化合物(其中R4的含义同上)，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4的含义同上，但不包括氢，R表示由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，并且在N(3)和C(3)原子间不存在双键;或(e)将式(Ⅱ)化合物与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，R和R1不存在，N(3)和C(4)原子间存在双键;或(f)将通式(Ⅲ)化合物(其中R4的含义同上)与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4的含义同上，但不包括氢，R表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，在N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(g)将式(Ⅳ)硝基化合物选择性还原为新的通式(Ⅴ)化合物(式中R表示氢)，
然后将由此得到的通式(Ⅴ)的化合物按上述(b)、(d)或(f)的任何一个方法进行酰化，并将由此得到的新的通式(Ⅴ)化合物(其中R含义同上)的硝基还原为氨基，或先将硝基还原后，再按上述(b)，(d)或(f)的任何一个方法酰化所得到的通式(Ⅲ)的化合物(其中R4表示氢)，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R3和R4表示氢，R2，R和虚线的含义同上，N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(h)酰化新的通式(Ⅰ)的化合物(其中R，R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，并且N(3)和C(4)原子间不存在双键)，酰化可用由甲氧基、氰基或羧基或1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族羧酸，或用苯甲酸，或用其反应衍生物，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2，R3和虚线的含义同上，R和R4表示由甲氧基、氰基或羧基或由1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族酰基;或表示苯甲酰基;并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(i)将新的通式(Ⅰ)化合物(其中R，R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，N(3)和C(4)原子间不存在双键)与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R表示由甲氧基、氰基或羧基或由1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族酰基;或表示苯甲酰基;R3表示氢;R4表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(j)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5整数)酰化新的通式(Ⅰ)化合物(其中R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，N(3)和C(4)原子间不存在双键)，如果需要，除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物(其中R1，R2和虚线的含义同上，R表示由甲氧基、氰基或羧基或1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族酰基;或表示苯甲酰基;R3表示氢，R4表示由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，N(3)和C(4)原子间不存在双键)，如果需要，将按上述(a)至(j)的任一种方法制得的通式(Ⅰ)的碱转化为酸加成盐。
根据本发明方法的优选实施例之一，最好用适当的羧酸，在二环己基-碳化二亚胺存在下，于适当的溶剂中，最好在二氯甲烷中，在10-30℃温度条件下，将通式(Ⅰ)，(Ⅱ)，(Ⅲ)和(Ⅴ)的化合物酰化1至25小时。
根据本发明方法的优选实施例之二，在0-150℃温度条件下，用适当的可反应的酰基衍生物，即羧酸酐、混合酐或酰基氯，在存在或不存在通常用于酰化作用的溶剂(例如氯仿或二氯甲烷)和酸结合剂(例如三乙胺)的条件下，酰化通式(Ⅰ)，(Ⅱ)，(Ⅲ)和(Ⅴ)的化合物。如果另外再用异氰酸酯进行酰化，则最好在二甲基甲酰胺、苯或二氯甲烷中，于15-100℃温度条件下，反应0.5-100小时。
将通式(Ⅳ)化合物选择性还原为通式(Ⅴ)化合物(其中R表示氢原子)可用无机或无机-有机络合金属氢化物(优先用硼氢化钠)，在与所用络合金氢化物不反应或略反应的溶剂或溶剂混合物中进行。在这些反应中，C1-4的醇或吡啶是可选用的溶剂。类似的选择性还原在美国专利4423044和4835152中已有介绍。
将新的通式(Ⅴ)化合物的硝基还原为氨基可用肼或水合肼，在催化剂(例如钯、铂或阮内镍)存在下，于C1-4醇、二噁烷、四氢呋喃、苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它们的混合物中进行。
根据本发明方法的优选实施例之三，还原可在甲醇中，用肼或水合肼，在阮内镍催化剂存在下，于10-65℃温度条件下进行(参阅美国专利4614740)，但如需要，还原和除去方法(d)所述的邻苯二甲酰保护基团可在同一个反应器中进行。
含有手性碳原子的通式(Ⅳ)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示C1-4烷基，n表示1)可由DL-，L-和/或D-α-氨基酸制取。
含有碱性氨基的本发明通式(Ⅰ)的化合物(其中R3和R4表示氢原子或R和/或R4表示氨基酰基)可用已知方法转化为它们的酸加成盐。
在本发明方法中，用作原料的通式(Ⅱ)化合物的制备在美国专利4614740中已作了介绍，通式(Ⅲ)化合物(其中R表示氢原子)的制备已在美国专利4835152中作了介绍，而通式(Ⅳ)化合物的制备也已公开在法国专利8509793中。通式(Ⅲ)的化合物(其中R4表示各种酰基)则是新的化合物，其制备方法将在后文(表10前)介绍，或可按本文所述方法进行合成。新的通式(Ⅴ)的原料化合物将在实施例中介绍。通式(Ⅵ)的(α-ε)氨基酸衍生物可按文献中介绍的已知方法或通过已知方法由苯邻二甲酰亚胺钾与所要求的囟代羧酸反应制取。所述文献例如有J.Am.Chem.Soc.35，1133(1913);41，845(1919);Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 40，498，2649(1907);46，1103，3159(1913);47，3166(1914)。
按本发明方法制备的通式(Ⅰ)的化合物对中枢神经系统具有活性作用，例如抗惊厥，弛缓肌肉和保护神经的作用，药物试验可以证明这些疗效。
在对比研究中，具有与本发明化合物类似结构和药效的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(美国专利4614740，以下简称为“对比化合物”)用作对比化合物，如前所述，业已证明该化合物除了具有重要的药物性质外，在埃姆斯试验中呈阳性反应。与其相反，本发明化合物证明在埃姆斯试验中呈阴性反应。
通式(Ⅰ)化合物的药效列于表1-8。
小鼠的麻醉增效作用以三种口服剂量(每个剂量10头小鼠)测定麻醉增效作用。半数有效剂量(ED50)是将由静脉注射50mg/kg已琐巴比妥钠产生的麻醉时间延长到作为对比的仅用载体处理的对照组50%小鼠的2倍。ED50值采用Litchfield-Wilcoxon方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.96，99(1949))计算得到，结果示于表1。
表1小鼠的麻醉增效作用化合物(实施例编号) ED50(口服，mg/kg)对比化合物 7.415(16) 3.618 8.839 27.542 7.944 13.545 4.946 11.548 5-849 9.556 12.5-2560 4.462 5.266 24.069 15-2073 4.598 5.8107 6.25-12.5108 ≈12.5109 ≈12.5115 7.7
表1的数据证明若干化合物的药效近似或优于对比化合物，实施例15(16)，45，60，73和98的化合物则证明具有特殊的药效。
小鼠抗惊厥作用各化合物的抗惊厥作用是采用电休克试验测定的(SwinyardJ.Pharmacol.Exp.Ther.106，319(1952)〕;另外还使用各种化学试剂，例如戊四唑(Pentetrazole)(GoodmanJ.Pharmaeol.Exp.Ther.108，168(1953))，马钱子碱(RoskovskiJ.Pharmacol.Exp.Ther.129，75(1960))，美眠解，烟碱和4-氨基吡啶进行测定。试验的化合物分三种剂量口服给药，每种剂量10头CFLP雄小鼠。结果示于表2。
表2小鼠的抗惊厥作用化合物 电休克 戊四唑 马钱子碱 美眠解 烟 碱 4-氨基吡啶(实施例 (ED50，口编号) 服mg/kg)对比 38 115 87 73 70 43化合物15(16) 12.5 37 ＞200 16 45 918 17.5 2939 53 170 ＞200 ＞200 ＞200 2942 24 33 28 24 155 3445 27 44 ＞100 51 30-80 ≈7046 20 57 ＞100 70-80 ≈100 25-3048 10.5 35-4049 25 53 ＞100 30-35 45 2860 24 6262 12.5 56 25-5066 42 135 ≈100 ＞100 100-150 8469 57 ＞10073 16 62 50-100 49 53 2598 8.4 19 20 11 19 13.5107 23.5 120108 27 ＞100109 21 ＞100115 17.1 23.9上述数据证明，若干试验化合物(实施例15，42，45，46，73，98，107，108，109和115)的抗惊厥作用优于对比化合物。
小鼠的肌肉弛缓作用肌肉弛缓作用按两个试验测定。
在Randall倾斜筛选试验(Inclined screen test)(J.Pharmacol.Exp.Ther.129，163(1960))中，化合物使用3种腹膜内剂量，每种剂量10头CFLP小鼠。结果示于表3。
表3小鼠的倾斜筛选试验化合物(实施例编号) ED50(腹膜给药mg/kg)对比化合物 4715(16) 23.518 3142 4245 3548 20.549 3660 15062 2566 5273 2798 18.0107 ＞200108 ＞200109 61115 16.1采用rotarod试验测定肌肉紧张和运动原协调(Dunham and MiyaJ.Am.Pharm.Assoc.46，208(1957))。选择活性最高的3个化合物和对比化合物所得结果示于表4。
表4小鼠的rotarod试验化合物(实施例编号) ED50(腹膜给药mg/kg)对比化合物 2415(16) 3.742 8.198 8.6表3和表4证明，若干化合物具有很高的肌肉弛缓活性(实施例15，18，42，45，48，49，62，73，98和115的化合物)。
对脊功能的作用用最高活性的化合物(实施例15或16)和对比化合物研究对脊功能的作用。表5给出对猫的多突触屈反射的作用(Farkas and KarpatiPharm.Res.Comm.20，S1，141(1988))。
表5对脊屈反射的作用化合物 累积剂量 屈反射的抑制 ED(mg/kg)(实施例编号) (静脉注射mg/kg) (对照%)对比化合物 0.25 120.5 30 0.901.0 57 (0.46-1.76)2.0 7715(16) 0.05 110.1 190.2 310.4 52 (0.19-0.62)0.8 77将脊骨固定后的猫测定上述化合物对其脊神经根的增效作用(Farkas et al.Neuropharmacology 21，161(1989))。结果示于表6。
表6对猫脊神经根的增效作用反射抑制(对照%)化合物 累积剂量 单突触 多突触 背脊根 背脊根(实施例编号) (静脉注射mg/kg) 反射 反射 反射 的增效对比化合物 0.5 16 15 0 21.0 27 24 2 42.0 47 43 4 415(16) 0.1 10 8 1 10.2 10 16 3 20.4 32 29 5 40.8 56 51 11 81.4 78 73 14 14单突触反射抑制的ED50值对比化合物2.20(1.02-4.75)mg/kg(静脉注射)化合物15(16)2.30(1.06-5.01)mg/kg(静脉注射)多突触反射抑制的ED50值对比化合物0.60(0.32-1.13)mg/kg(静脉注射)化合物15(16)0.73(0.39-1.37)mg/kg(静脉注射)电生理试验将离体存活的大鼠新大脑皮质切片，测定其经电刺激引发的场电位的抑制作用(Fletcher et al.，Br.J.Pharmacology 95，585(1988))，测定结果总结于表7。
表7对大鼠新大脑皮质切片引发的场电位的抑制作用化合物浓度(μM) 对引发的场电位的抑制 IC50(μM)(实施例编号) (对照%)对比化合物 10 2220 3940 62 30.080 7315(16) 10 3020 4740 69 21.580 82采用Harrison和Simmonds方法(Br.J.Pharmacol.84，381(1981))对大鼠新大脑皮质切片测定非NMDA(使君子氨酸)的拮抗作用。在大鼠新大脑皮质切片中，通过灌注使君子氨酸引发的DC电位的变化，用浓度为10-50μM的对比化合物进行剂量依赖抑制。在给定的浓度范围内，证明实施例15(16)的化合物在对用10μM使君子氨酸进行2分钟灌注的反应中，其抑制活性比对比化合物高1倍。但是，两种分子对由NMDA引起的反应均无作用。然而实施例15(16)的化合物可被认为是一种选择性的非NMDA的、但是使君子氨酸类刺激性氨基酸拮抗剂。
对大鼠的急性毒性对大鼠的急性毒性数据示于表8。
表8对大鼠的急性毒性化合物性别用药方式 LD50(mg/kg)(实施例编号)15(16) 雄 腹膜内 145(128-163.1)雄 口服 ≈200雌 腹膜内 140(122-161)雌 口服 235(190-291)42 雄 腹膜内 155(109.9-218.5)雄 口服 ＞600雌 腹膜内 180(156.5-207.0)雌 口服 ＞600在有毒剂量范围内，上述化合物使剂量依赖的肌肉紧张弛缓，引起共济失调、动力缺乏和失去正位反射。在腹膜内给药后1-2小时内和口服后10-20小时内，由于呼吸机能不全的进展，出现死亡情况。
根据上述药物试验结果，本发明通式(Ⅰ)的化合物具有明显的抗惊厥、弛缓肌肉和刺激性氨基酸拮抗(保护神经)的作用。因此，它们可用于治疗癫痫以及与骨骼肌系统痉挛和脑缺血(发作)有关的各种疾病。
本发明还涉及含有作为活性组份的通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的酸加成盐的药物组合物以及制备这些组合物的方法。
用于治疗疾病时，本发明的活性化合物可通过其与常用无毒惰性的固体或液体药物载体和/或用于肠通或非肠道辅助剂相混合，适当地配制成药物组合物。用作载体的例如有水，明胶，乳糖，淀粉，果胶，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石或植物油。用作辅助剂的例如有防腐剂，增甜剂，乳化剂，分散剂，芳香剂和缓冲剂。
通过使用上述载体和辅助剂，将本发明的活性化合物转化为可用的药用组合物，例如固体组合物(如片剂，胶囊，丸剂或栓剂)或液体组合物(如水溶液或油溶液，悬浮剂，乳化剂或糖浆)以及注射液，悬浮液或乳浊液。
用于治疗时，本发明化合物的日剂量通常为0.2-1.5mg/kg体重，可以一天一次使用，最好分若干次使用。
根据以上所述，本发明还提供封阻哺乳动物中1个或多个刺激性氨基酸受体的方法。该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用药物有效量的通式(Ⅰ)的化合物;
治疗哺乳动物癫痫的方法。该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用抗癫痫量的通式(Ⅰ)化合物;
治疗哺乳动物骨骼肌系统痉挛的方法。该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用肌肉弛缓量的通式(Ⅰ)化合物;
治疗哺乳动物脑缺血(发作)的方法。该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用药物有效量的通式(Ⅰ)化合物。
按本发明方法制备的化合物经元素分析后得到鉴定，其纯度和结构经薄板层析、红外、1H-NMR，13C-NMR和质谱分析得到检查和确认。
通过以下非限制性实施例，将详细说明本发明。
实施例11-(4-二乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-亚甲基-7，8-亚甲基二氧基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并环二氮己三烯2.93g(0.01mol)的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯与20ml的乙酸酐回流6小时。减压蒸发溶液，残渣溶于2×20ml无水乙醇中，再蒸发溶液，将生成的残渣4.55g进行柱层析(吸附剂硅胶60，洗脱剂乙酸乙酯-苯4∶1)。粗制品用20ml热异丙醇研制，得到1.44g(34.4%)目的产物，m.p.240-245℃(略微分解)。
C23H21N3O5＝419，445
实施例21-(4-甲酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将3.0g(10.2mmol)的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯溶解于160ml二氯甲烷，先后加入2.75g(13.3mmol)二环己基碳化二亚胺和0.51ml(13.3mmol)的100%甲酸，该反应混合物在室温下搅拌2小时，滤出沉淀的N，N′-二环己基脲，滤液先后用2×30ml的10%碳酸钠水溶液和2×30ml蒸馏水提取，减压干燥和蒸去有机层。将残渣溶解于乙酸乙酯中，减压过滤和蒸发。生成的粗制品用20ml的50%乙醇重结晶，得到2.93g(89.3%)目的产物，m.p.152-154℃(略微分解)。
C18H15N3O3321，342实施例3-7实施例3-7的化合物按实施例2所述方法制取。
实施例31-(4-氰基乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯C20H16N4O3360，380，m.p.241-243℃(分解)。
实施例41-(4-甲氧基乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯C20H19N3O4365，396，m.p.203-205℃。
实施例51-(4-戊酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯C22H23N3O3377，450，m.p.217-219℃(分解)。
实施例61-(4-苯基乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯C25H21N3O3411，467，m.p.245-247℃(分解)。
实施例71-(4-环丙烷羰基氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯C21H19N3O3361，407，m.p.260-262℃(分解)。
实施例81-(4-乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯10g(34mmol)的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯与100ml的乙酸酐一起搅拌3小时。过滤生成的结晶，用5×10ml无水乙醇洗涤，干燥，得到9.2g粗制品，m.p.252-254℃(分解)。该产品用45ml的99.5%热乙醇处理，冷却后过滤结晶，用3×10ml乙醇洗涤，干燥，得到8.68g(76.1%)目的产物，m.p.256-258℃(分解)。
C19H17N3O3335，369实施例91-(4-丙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯C20H19N3O3349，396，m.p.228-230℃(分解)。
该产物系按实施例8所述方法制备。
实施例101-(4-新戊酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将1.56ml(11.2mmol)三乙胺和1.38ml(11.2mmol)新戊酰氯加到3g(10.2mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的二氯甲烷(160ml)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌1小时。过滤生成的沉淀物，先后用3×5ml二氯甲烷和3×20ml水洗涤，干燥，生成1.59g纯产品，m.p.225-227℃(分解)。由有机相分离出另一部份产品，滤液先后用3×20ml水和3×15ml 4%氢氧化钠水溶液，最后再用2×30ml水提取。然后减压干燥蒸发有机层。结晶残渣与先前生成的1.59g产品合并后，悬浮在20ml热乙醇中，冷却后过滤出产品，用3×3ml乙醇洗涤，干燥，得到3.38g(87.8%)纯产品，m.p.225-227℃(分解)。
C22H23N3O3377，450实施例111-(4-苯甲酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将1.0ml(15mmol)苯甲酰氯和2.1ml(15mmol)三乙胺加到4g(13.6mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的二氯甲烷溶液中，反应混合物在25℃下搅拌24小时，溶液依次用3×30ml水、3×20ml 4%氢氧化钠水溶液和2×30ml蒸馏水提取，减压干燥蒸发有机层，结晶残渣用20ml热乙醇处理，得到3.97g粗制品，m.p.242-243℃。该粗制品再用20ml热乙醇处理，次日在0-5℃下过滤，用3×3ml乙醇洗涤，在100℃下干燥，生成3.85g(71.3%)纯目的产物，m.p.246-247℃(分解)。
C24H19N3O3397，40实施例121-(4-棕榈酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例11所述方法，用50%乙醇重结晶粗制品，得到纯目的产品，m.p.138-140℃。
C33H45N3O3531，747实施例131-(4-苯基氨基甲酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将0.22ml(2.04mmol)异氰酸苯基酯加到0.50g(1.7mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌1小时，用20ml乙醚稀释，在5℃下过滤。结晶用2×5ml乙醚洗涤，在60-100℃下干燥，生成的0.70g粗制品(m.p.239-240℃，在180℃下烧结)在15ml乙醇中回流，冷却后过滤，用3×1ml乙醇洗涤，在100℃下干燥，得到0.55g(78.6%)目的产品，m.p.240-241℃(分解)。
C24H20N4O3412，456实施例141-〔4-(4-羧基丁酰基氨基)苯基〕-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯0.50g(1.7mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的无水二氯甲烷(30ml)溶液与0.18g(1.87mmol)戊二酸酐在20-25℃下搅拌6小时，次日在0-5℃下过滤生成的结晶，用3×2ml二氯甲烷洗涤，在60-80℃干燥，得到0.60g(87.0%)纯目的产物，m.p.225-227℃(分解)。
C22H21N3O5407，434实施例151-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯先后将1.68ml(12.1mmol)三乙胺和冰冷却和搅拌着的1.15ml(12.1mmol)乙酸酐加到3.58g(12.1mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的氯仿(100ml)溶液中，继续搅拌2小时，用3×100ml水提取溶液，减压干燥蒸发有机相，结晶残渣用40ml异丙醇重结晶，得到3.50g(85.7%)目的产物，m.p.220-222℃。重复再结晶后，熔点增至223-225℃。
C19H19N3O3337，385盐酸盐(C19H20N3O3)Cl＝373，850，m.p.248-252℃(分解)。
实施例161-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将约0.2g阮内镍催化剂和1.4ml(28mmol)100%水合肼加到1.91g(5.37mmol)1-(4-硝基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(实施例27产物)的甲醇(40ml)悬浮液中，反应混合物在20-25℃下搅拌1小时。在10-20分钟内，溶解原料硝基衍生物。过滤后，减压蒸发过滤液，白色结晶残渣用30ml蒸馏水洗涤到过滤器上，再用3×10ml蒸馏水洗涤，在100℃下干燥。得到1.50g粗制品，m.p.218-220℃。该粗制品用12ml热异丙醇处理纯化，冷却后在5℃下过滤，再用3×1ml异丙醇洗涤，在100℃下干燥，得到1.40g(77.35%)白色结晶粉末，m.p.221-223℃。根据分析和光谱测定，其与由另一种方法得到的实施例15产物相同。
实施例17-25按实施例16所述方法，制备以下所列通式(Ⅰ)其他的1-(4-氨基苯基)-3-R-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯化合物。所制备的产物的数据示于表9。
表9通式(Ⅰ)的产物，其中R2＝CH3，R1＝R3＝R4＝H实施例编号 R 熔点(℃)17 三氟乙酰基 215-21718 丙酰基 211-21319 戊酰基 178-18020 新戊酰基 233-235(分解)21 苯甲酰基 220-22222 苯基乙酰基 220-22123 环丙基羰基 138-14024 氰基乙酰基 123-12625 甲氧基乙酰基 125-127用于制备实施例16-25产物的新的通式(Ⅴ)的硝基化合物(其中R＝H或酰基)可按实施例26-36所述方法制备。
实施例261-(4-硝基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯先将22.5ml(0.278mol)浓盐酸在恒定搅拌下加到5.0g(15.5mmol)已知的1-(4-硝基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(法国专利8509793)的乙醇(380ml)悬浮液中，在几分钟内迅即形成溶液，然后在30分钟内将11.5g(0.3mol)的硼氢化钠分批加到该溶液中。继续搅拌15分钟，过滤生成的带色有机沉淀物，并在滤器上用4×30ml氯仿提取，将氯仿滤液合并后减压蒸发，结晶残渣用200ml蒸馏水溶于滤器中，并用3×20ml蒸馏水洗涤，在80-100℃下干燥，得到4.90g(97.2%)目的产物，m.p.162-164℃。
C17H15N3O4325，331实施例271-(4-硝基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将2.0g(6.15mmol)实施例26产物与10ml乙酸酐一起在25℃下搅拌3小时，然后加50ml蒸馏水，继续搅拌1小时，过滤生成的黄色沉淀物，用3×10ml蒸馏水洗涤，在80-100℃下干燥，得到2.6g粗制品。经10ml乙醇重结晶后，得到1.94g(85.8%)目的产物，m.p.140-142℃。
C19H17N3O5367，369实施例281-(4-硝基苯基)-3-三氟乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将0.75ml(5.3mmol)三氟乙酸酐和0.75ml(5.3mmol)三乙胺加到1.5g(4.61mmol)实施例26产物的无水二氯甲烷(30ml)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌3小时，然后用3×20ml水提取，减压干燥蒸发有机相。结晶残渣用15ml热乙醇处理，冷却、过滤后，用3×1ml乙醇洗涤，在80-100℃下干燥，得到1.84g(94.85%)淡黄色结晶的目的化合物，m.p.165-167℃(分解)。
C19H14F3N3O5421，339实施例291-(4-硝基苯基)-3-丙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将1.54g(4.7mmol)实施例26产物与8ml丙酸酐在25℃下搅拌3小时，加30ml乙醚，溶液在0-5℃下保持过夜，过滤生成的沉淀物，用3×8ml乙醚洗涤，干燥，得到1.32g(73.7%)淡黄色目的化合物，m.p.189-190℃。
C20H19N3O5381，396实施例301-(4-硝基苯基)-3-戊酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将4.75g(23mmol)二环己基碳化二亚胺和2.88g(23mmol)正戊酸加到2.5g(7.68mmol)实施例26产物的无水二氯甲烷(40ml)溶液中，反应混合物保持在25℃下中速搅拌24小时，滤去生成的副产物N，N′-二环己基脲，减压蒸发滤液，残渣与2×40ml蒸馏水混合，滗去后湿产物用50ml的50%乙醇固化，过滤固体化合物，用2×10ml的50%乙醇洗涤，在80℃下干燥，得到的粗制品经24ml乙醇重结晶，结晶在100℃下干燥，得到2.20g(70%)黄色粉末目的产物，m.p.145-147℃。
C22H23N3O5409，450实施例311-(4-硝基苯基)-3-新戊酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例28所述方法，但用新戊酰氯代替三氟乙酸酐，得到1.68g(89.4%)目的产物，m.p.164-166℃。
C22H23N3O5409，450实施例321-(4-硝基苯基)-3-苯甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例31所述方法，但用苯甲酰氯作为酰基氯，得到17.2g(86.9%)黄褐色产物，m.p.222-224℃(分解)。
C24H19N3O5429，440实施例331-(4-硝基苯基)-3-苯基乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例30所述方法，但使用50%理论摩尔量的二环己基碳化二亚胺和苯乙酸，得到淡黄色产物，m.p.193-195℃。
C25H21N3O5443，467实施例34-36按实施例33所述方法和用各酸组分，得到实施例34-36产物。
实施例341-(4-硝基苯基)-3-环丙烷羰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯m.p.225-228℃(分解)。
C21H19N3O5393，409实施例351-(4-硝基苯基)-3-氰基乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯m.p.185-188℃C20H16N4O5392，380实施例361-(4-硝基苯基)-3-甲氧基乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯m.p.187-189℃。
C20H19N3O6397，396实施例371-(4-硝基苯基)-3-(4-羧基丁酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯用实施例26产物作为原料，并按实施例14用戊二酸酐进行酰化，最后将粗制品经乙醇重结晶，得到纯目的产物。
m.p.148-150℃。
C22H21N3O7439，434实施例381-(4-氨基苯基)-3-苯基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将0.24ml(2.3mmol)异氰酸苯酯加到0.70g(2.3mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的无水苯(10ml)溶液中，反应混合物回流1小时。减压蒸发溶液，将非结晶残渣与20ml 50%热乙醇混合，悬浮液冷却至0℃，过滤。得到0.76g粗制品(m.p.190-200℃)。经99.5%乙醇重结晶并用乙酸乙酯研制后，得到目的化合物(m.p.207-209℃)。
C24H22N4O3414，472该实施例的原料可按匈牙利专利198494所述方法制备，但化合物也可按实施例16的新方法用实施例26的化合物作为原料进行制备，得率很高(84%)。粗制品可经50%乙醇重结晶，m.p.118-120℃)。
实施例391-(4-二乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将2.0g(6.7mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯与40ml乙酸酐一起回流3小时，减压蒸干。结晶残渣与25ml水转移至滤器上，用5×3ml水洗涤。干燥后，得到2.79g粗三乙酰基衍生物，再用20ml异丙醇洗涤，在100℃下干燥，得到2.39g(84.6%)纯目的产物，m.p.224-227℃。
C23H23N3O5421，461实施例40N′-〔4-(3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯-1-基)-苯基〕-N3-甲脲将0.70g(2mmol)实施例15的产物溶解于经氢化钙脱水的苯中，加入0.3ml(5mmol)异氰酸甲酯，反应混合物在50℃下搅拌4小时。冷却后生成的结晶经过滤，并用3×3ml苯洗涤，再用20ml热苯研制。过滤热混合物，沉淀物用3×3ml苯洗涤，干燥后得到0.65g(79.6%)目的产物，m.p.168-170℃(分解)。
C21H22N4O4394，439实施例41N′-〔4-(3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯-1-基)-苯基〕-N3-苯脲按实施例40所述方法，但用异氰酸苯酯代替异氰酸甲酯，反应混合物回流10小时，减压蒸发，将残渣先后悬浮于50ml乙醚和15ml乙酸乙酯中，得到0.69g(75.7%)目的产物，m.p.184-186℃(分解)。
C26H24N4O4456，510实施例421-(4-乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯在20-25℃下，1.3g(4.4mmol)1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯与5ml乙酸酐一起搅拌1小时，然后将该黄色溶液倒入100g冰水中，搅拌至过量酐完全分解。生成的沉淀物经过滤后，用3×10ml蒸馏水洗涤，干燥，得到1.6g粗制品。经20ml苯重结晶后，得到1.50g(89.85%)目的产物，m.p.158-160℃(分解)。
C21H21N3O4379，423实施例431-(4-甲酰氨基苯基)-3-甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯在0℃下和5分钟内，在保持搅拌条件下将3.0ml(0.08mol)的100%甲酸滴加到6.0ml(0.104mol)乙酸酐中，再在50℃下继续搅拌15分钟。然后将1g(3.3mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯加到由此制备的混合酐中。反应混合物在25℃下搅拌1.5小时后，倒入冰水中，生成的沉淀物经过滤，用4×5ml蒸馏水洗涤，在80℃下干燥，得到0.80g粗制品，再经3ml乙酸乙酯重结晶后，得到0.65g(56.2%)目的化合物，m.p.193-195℃。
C19H17N3O4351，369实施例441-(4-三氟乙酰氨基苯基)-3-三氟乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将1.48g(5mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯溶解于30ml无水氯仿中，然后加2.1ml(15mmol)三乙胺和在20-25℃下加2.12ml(15mmol)三氟乙酸酐，反应混合物搅拌2.5小时，先后用2×30ml水和20ml 5%盐酸提取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得到的非结晶残渣经10ml 70%乙醇重结晶，得到1.41g(57.9%)目的二酰基衍生物，m.p.177-178℃。
C21H15F6N3O4487，363实施例451-(4-丙酰氨基苯基)-3-丙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例44所述方法，但使用了均为11.2mmol的二乙胺和丙酸酐，结晶残渣先后经15ml 50%乙醇和11.5ml 99%乙醇重结晶，得到2.48g(60.9%)目的产物，m.p.152-154℃。
C23H25N3O4407，477实施例46-65列于表10中的其他通式(Ⅰ)的二酰基衍生物，式中R＝酰基，R1＝R3＝H，R2＝CH3，R4＝酰基，其中R和R4可以相同或不同。根据上述实施例所定义的方法，这些化合物部份是由通式(Ⅲ)化合物(式中R＝R1＝R3＝H，R4＝酰基)制备;部份则由通式(Ⅰ)的新化合物(式中R＝酰基，R1＝R3＝R4＝H和R2＝CH3)制备。
通式(Ⅲ)(式中R＝R1＝R3＝H，R4＝酰基)的原料的制备将在下面就R4为乙酰基的衍生物作详细说明。
1-(4-乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯方法A将1.38ml(21mmol)甲磺酸加到含6.0g(20mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的乙酸乙酯(30ml)溶液中，过滤结晶沉淀物，用5×5ml乙酸乙酯洗涤。产物的干重为7.37g，熔点在190℃以上烧结，在210-212℃时略微分解。将所得原料甲磺酸盐按以下方法进行酰化将7.37g粉状盐悬浮在110ml乙酸酐中，该悬浮液在室温下搅拌2小时，然后过滤结晶沉淀物，用5×10ml乙酸乙酯洗涤，干燥，得到6.54g目的化合物的甲磺酸盐，m.p.240-241℃(分解)。
可按下述方法由目的化合物的甲磺酸盐得到碱将6.54g盐溶解于90ml水中，溶液经活性炭澄清，然后将3.6g碳酸氢钠分批加到清沏的溶液中，过滤沉淀物，用5×10ml水洗涤，干燥，得到5.54g粗制品，经130ml异丙醇重结晶后，得到3.11g(得率46%)产物，m.p.221-223℃(略微分解)，再用15ml热苯消化后，其熔点可高至223-225℃。
C19H19N3O3337，385盐酸盐在262-264℃时分解。
方法B在温热条件下，将15.0g(44.7mmol)1-(4-乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯溶解于150ml吡啶后，加入10.2g(0.269mol)硼氢化钠，混合物在100℃的油浴上搅拌5小时。然后将反应混合物冷却至25℃左右，在连续搅拌20分钟内滴加150ml水，再在冰水冷却下，加含180ml浓盐酸和265ml水的混合物，生成淡黄色悬浮液。过滤沉淀物，用5×20ml水洗涤，干燥，得到15.2g盐，m.p.250℃以上。为了得到碱，将该盐悬浮在150ml 50%乙醇中，搅拌下分批加入5.7g碳酸氢钠，30分钟后过滤生成的悬浮液，依次用3×10ml 50%乙醇、5×20ml水和20ml 50%乙醇洗涤，干燥，得到10.95g粗制品，m.p.218-220℃(略微分解)。再先后经50ml热异丙醇和100ml热的99.5%乙醇消化该粗制品后，得到8.63g(57.2%)目的化合物，m.p.220-222℃(略微分解)。
另一个1-(4-乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的物理特征如下R4类似熔点(℃)丙酰基 237-239苯甲酰基 247-248(分解)苯基乙酰基 213-215(分解)新戊酰基 132-135(分解)
表10通式(Ⅰ)的化合物(式中R1＝R3＝H，R2＝CH3，R和R4是酰基)实施 R R4原料方法 m.p.℃例号 (实施例号) (实施例号)46 COCH3CHO 15(16) 2，30 142-14447 COCF3COCH3(Ⅲ)， 28，44 212-214R4＝COCH348 COCH3COC2H515(16) 28，44 155-15749 COC2H5COCH3(Ⅲ)， 28，44 168-170R4＝COCH350 COCH3CO-C(CH3)315(16) 31 201-20351 CO-C(CH3)3COCH3(Ⅲ)， 31 138-140R4＝COCH352 COCH3CO-CH2-OCH315(16) 2，30 118-12053 CO-CH2-OCH3COCH3(Ⅲ)， 2，30 136-R4＝COCH3138(d)54 COCH3CO-CH2-CN 15(16) 2，30 149-151(d)55 CO-CH2-CN COCH3(Ⅲ)， 2，30 128-R4＝COCH3130(d)56 CO-C6H5COCH3(Ⅲ)， 31 154-156R4＝COCH357 COCH3CO-C6H515(16) 31 214-21658 CO-(CH2)3-COOH COCH3(Ⅲ)， 14 172-174R4＝COCH3
表10(续)实施 R R4原料方法 m.p.℃例号 (实施例号) (实施例号)59 COCH3CO-(CH2)3-COOH 15(16) 14 210-212(d)60 CHO COC2H5(Ⅲ)，2 185-187R4＝COC2H561 CHO CO-C(CH3)3(Ⅲ)，2 220-R4＝CO-C(CH3)3221(d)62 COCH3COCF315(16) 28 150-152(d)63 CHO CO-C6H5(Ⅲ)， 2 202-R4＝CO-C6H5203(d)64 COCH3CO-CH2-C6H5(Ⅲ)，2 135-137R4＝CO-CH2-C6H565 COC2H5CHO 18 2 140-141(d)(d)＝分解实施例661-(4-甘氨酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将0.6ml(11.9mmol)100%水合肼加到2.89g(5.97mmol)1-(4-邻苯二甲酰甘氨酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(实施例79)的甲醇(50ml)悬浮液中，混合物回流2小时，反应混合物冷却后，减压蒸发。部份结晶的残渣与40ml二氯甲烷混合，过滤，副产品用2×10ml二氯甲烷洗涤。溶液用3×15ml的5%盐酸提取，水相用24ml的10%氢氧化钠溶液碱化，过滤生成的沉淀物，用3×10ml蒸馏水洗涤，在100℃下干燥，得到1.67g粗制品，经73ml乙醇重结晶后，得到1.50g(71.8g)目的化合物，m.p.223-225℃。
C19H18N4O3350，385实施例67-78按实施例66方法制备的其他通式(Ⅰ)化合物(式中R2＝CH3，R3＝H)及其若干酸加成盐示于表11，盐可按已知方法制取。
表11实施 R R1R4原料的 m.p.℃例号 实施例号 (盐)67 - -CO-(CH2)3-NH280 198-200(d)68 - -DL-CO-CH(CH3)-NH281 155-157(d)69 - -DL-CO-CH(CH3)-NH268 217-219(d)(H-Fu)70 CO-CH2-NH2H H 82 150-15571 CO-CH2-NH2H H 70 190-193(d)(H-Fu)72 DL-CO-CH(CH3)-NH2H H 84 193-195[H-Fu 210-213(d)]73 COCH3H CO-CH2-NH288 210-211(d)(HCl)[碱230-232(d)]74 CO-CH2-NH2H COCH389 210-212(d)75 CO-(CH2)3-NH2H COCH390 154-156(d)(Fu)76 (H-Fu)，COCH3H DL-CO-CH(CH3)-NH291 222-223(d)(H-Fu)77 DL-CO-CH(CH3)-NH2H COCH392 218-220(d)78 CO-CH2-NH2H CO-CH2-NH293 202-204(d)注H-Fu＝氢富马酸，Fu＝富马酸实施例70-72的产物分两个步骤即先后按实施例66和16的方法由相应的原料制取。
实施例791-〔4-(N-邻苯二甲酰甘氨酰氨基)苯基〕-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将1.84g(8.94mmol)二环己基碳化二亚胺和1.84g(8.94mmol)粉状苯二甲酰亚氨基乙酸加到2.0g(6.88mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的二氯甲烷溶液中，反应混合物在25℃下搅拌8小时，在0-5℃下静置过夜，过滤生成的沉淀物，用3×3ml二氯甲烷洗涤，在60-80℃下干燥，生成5g含有目的产物和N，N′-二环己基脲副产物的混合物的产物。该混合物用210ml乙醇回流30分钟纯化，过滤热混合物，并用2×10ml热乙醇洗涤，在100℃下干燥后得到2.42g(73.3%)的目的产物;m.p.266-268℃(分解)。
C27H20N4O5480，489实施例801-〔4-(N-邻苯二甲酰-γ-氨基丁酰氨基)苯基〕-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例79所述方法，但使用γ-苯二甲酰亚氨基丁酸，得到3.8g混合物，将其与二氯甲烷合并，母液预先用2×40ml的10%碳酸钠水溶液提取。减压蒸发后，将残渣进行柱层析(吸附剂硅胶60(0.063-2mm)，洗脱剂乙酸乙酯-甲醇4∶1)。蒸发后残渣用10ml热乙醇研制，冷却，过滤，用3×1ml乙醇洗涤，干燥，得到3.12g(90%)目的产物，m.p.233-235℃(分解)。
C29H24N4O5508，543实施例811-〔4-(N-邻苯二甲酰-DL-丙氨酰氨基)苯基〕-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例79所述方法，但使用N-邻苯二甲酰-DL-丙氨酸(DL-2-苯二甲酰亚氨基丙酸)。过滤生成的少量沉淀物后，蒸发滤液，残渣与15ml二氯甲烷混合，小心过滤，将得到的清沏溶液再蒸发。用60ml乙酸乙酯回流残渣，使其纯化。在热溶液中已经开始形成结晶。结晶在0-5℃下过滤，近乎白色的结晶粉末经3×3ml乙酸乙酯洗涤，在100℃下干燥，得到2.75g(80.95%)目的产物，m.p.243-245℃(分解)。
C28H22N4O5494，516实施例821-(4-硝基苯基)-3-甘氨酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例66所述方法，用实施例85制备的化合物作为原料，但二氯甲烷溶液仅用3×20ml蒸馏水提取，减压蒸发有机相，将结晶残渣悬浮在7ml乙醇中进行纯化，得到纯目的产物，产率86.1%，m.p.201-203(分解)。
C19H18N4O5382，385实施例831-(4-硝基苯基)-3-(γ-氨基丁酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例82所述方法，并用实施例86制备的化合物作为原料，得到含结晶溶剂的产物，产率89.4%，m.p.110-112℃(经50%乙醇重结晶)C21H22N4O5410，439实施例841-(4-硝基苯基)-3-(DL-丙氨酰)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例82所述方法并用实施例87制备的化合物，得到目的化合物，m.p.220-221℃(分解)。
C20H20N4O5396，412实施例85-87在实施例82-84用作原料的新的中间体是按实施例81所述方法由实施例26制备的化合物制取。
实施例851-(4-硝基苯基)-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯得率93.3%，m.p.173-174℃(分解)。
C27H20N4O7512，489实施例861-(4-硝基苯基)-3-(N-邻苯二甲酰-γ-氨基丁酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯m.p.218-220℃。
C29H24N4O7540，543实施例871-(4-硝基苯基)-3-(N-邻苯二甲酰基-DL-丙氨酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯m.p.210-212℃。
C28H22N4O7526，516实施例88-94按实施例73-78方法制备所得化合物需要的通式(Ⅰ)的中间体(式中R和/或R4表示由苯二甲酰亚氨基取代的C1-6酰基)示于表12。它们由实施例15(16)的化合物或由通式(Ⅲ)的化合物(式中R4表示氢)制备(参阅美国专利4835152)或由以上所述(表10前)的1-(4-乙酰基氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯实施例81所述方法制备。
当然，在实施例93中，使用了2倍量的邻苯二甲酰甘氨酸和二环己基碳化二亚胺。表12列出了通式(Ⅰ)的新化合物(式中R和R4均为酰基，R1＝R3＝H，R2＝CH3)。
表12实施 R R4m.p.℃例号88 COCH3CO-CH2-N(CO)2C6H4314-316(d)89 CO-CH2-N(CO)2C6H4COCH3204-206(d)90 CO-(CH2)3-N(CO)2C6H4COCH3150-15291 COCH3DL-CO-CH(CH3)-N(CO)2C6H4264-266(d)92 DL-CO-CH(CH3)-N(CO)2C6H4COCH3245-24893 CO-CH2-N(CO)2C6H4CO-CH2-N(CO)2C6H4230-232(d)94 COCH3CO-(CH2)3-N(CO)2C6H4173-175(CO)2C6H4＝邻苯二甲酰;N(CO)2C6H4＝苯二甲酰亚氨基;(d)＝分解实施例951-(4-氨基苯基)-3-(γ-氨基丁酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯氢富马酸由实施例83的化合物按实施例16的方法制备。
m.p.150-152℃(分解)。
〔C29H25N4O3〕·C4H3O4∶496，531实施例961-(4-氨基苯基)-3-(4-羧基丁酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯盐酸盐由实施例37化合物按实施例16方法制备。
m.p.224-226℃(分解)。
〔C22H24N3O5〕Cl445，915实施例971-(4-三氟乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例2方法制备。
m.p.258-260℃(分解)。
C19H14F3N3O3389，339实施例981-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例16方法，由1-(4-硝基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取。
m.p.199-201℃。
C19H20N4O3352，401盐酸盐m.p.219-221℃(分解)。
〔C19H21N4O3〕Cl＝388，866原料硝基化合物按如下方法制备将1.1ml(18.4mmol)异氰酸甲酯加到3.0g(9.22mmol)1-(4-硝基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(见实施例26)的二氯甲烷(60ml)溶液中，搅拌24小时，减压蒸发。结晶残渣用30ml热乙醇在80-100℃下研制，得到3.35g(95%)柠檬色目的产物，m.p.238-240℃(分解)。
C19H18N4O5382，385实施例991-(4-氨基苯基)-3-(1-吡咯烷基乙酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例16的方法，由1-(4-硝基苯基)-3-(1-吡咯烷基乙酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.212-214℃。
C23H26N4O3406，493原料按实施例102方法，由1-(4-硝基苯基)-3-氯乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(见实施例116)制取，m.p.189-190℃(分解)。
C23H24N4O5436，477实施例1001-(4-氨基苯基)-3-(N，N-二甲基甘氨酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯氢富马酸按实施例16方法，由1-(4-硝基苯基)-3-(N，N-二甲基甘氨酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.202-204℃(分解)。
〔C21H25N4O3〕C4H3O4496，531原料按实施例103所述方法，由1-(4-硝基苯基)-3-氯乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.158-160℃。
C21H22N4O5410，439实施例1011-(4-氯乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例2方法制备，但使用氯乙酸，m.p.209-214℃(碳化)。
C19H16ClN3O3369，818实施例1021-〔4-(1-吡咯烷基乙酰氨基)苯基〕-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将0.71ml(8.53mmol)吡咯烷加到1.5g(406mmol)1-(4-氯乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的乙醇(60ml)悬浮液中，反应混合物回流4小时，减压蒸发。残渣用水处理，得到粗制品(1.49g)，m.p.186-188℃。经12ml乙醇重结晶后，得到1.22g(74.4%)目的产物，m.p.210-212℃。
C23H24N4O3404，477实施例1031-〔4-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)苯基〕-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将0.66g(8.12mmol)二甲胺盐酸盐和1.86ml(13.4mmol)三乙胺加到1.5g(4.06mmol)1-(4-氯乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的乙醇(60ml)悬浮液中后，反应混合物回流8小时，蒸发。将残渣溶解于30ml二氯甲烷中，先后用20ml的4% NaOH溶液和2×20ml蒸馏水洗涤，减压干燥蒸发。经水处理后，过滤结晶残渣，得到1.27g粗制品，m.p.211-213℃。经10ml乙醇重结晶后，得到1.1g(71.4%)目的产物，m.p.213-215℃。
C21H22N4O6378，439实施例1041-(4-甲基氨基甲酰基氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将0.8ml(13.4mmol)异氰酸甲酯加到含1.0g(3.41mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌24小时，用80ml水稀释后，在5℃下过滤，在60-100℃下干燥，得到1.06g粗制品m.p.204-207℃(由160℃烧结)，再经5ml乙醇重结晶后，得到0.85g(71.4%)目的产物，m.p.223-224℃(分解)。
C19H18N4O3350，385实施例1051-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例42的方法，由1-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取。粗制品经乙酸乙酯重结晶后，得到71.4%目的产物，m.p.150-152℃。
C21H22N4O4394，439实施例1061-(4-氯乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-苯并环二氮己三烯按实施例2方法，由1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.139-140℃。
C21H20ClN3O4413，972实施例1071-〔4-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)苯基〕-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例103方法由实施例106的产物制取，m.p.206-208℃。
C23H26N4O4422，493实施例1081-〔4-(N，N-二乙基甘氨酰氨基)苯基〕-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例102方法由1-(4-氯乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯和二乙胺制取，m.p.175-176℃。
C25H30N4O4450，547实施例1091-〔4-(1-吡咯烷基乙酰氨基)苯基〕-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯氢富马酸按实施例2的方法，由1-(4-氯乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，并分离成氢富马酸形式，m.p.181-183℃(分解)。
〔C25H29N4O4〕·C4H3O4564，607实施例1101-(4-乙酰氨基苯基)-3-氯乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例2方法，但用氯乙酸代替甲酸，由通式(Ⅲ)化合物(式中R4＝COCH3)制取，m.p.138-140℃。
C21H20ClN3O4413，972实施例1111-〔4-(N，N-二乙基甘氨酰氨基)苯基〕-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例102方法，但用二乙胺代替吡咯烷，由1-(4-氯乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.157-158℃。
C23H26N4O3406，493实施例1121-(4-乙酰氨基苯基)-3-环丙烷羰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例42方法，由1-(4-氨基苯基)-3-环丙烷羰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.242-243℃。
C23H23N3O4405，461实施例113N′-〔4-(3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯-1-基)苯基〕-N3-甲脲将0.5ml(8.5mmol)异氰酸甲酯加到0.6g(1.7mmol)1-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的无水二氯甲烷(45ml)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌6天，过滤结晶沉淀物，用3×2ml二氯甲烷洗涤，在60-80℃下干燥，得到0.55g(79.7%)纯目的产物，m.p.181-183℃。
C21H23N5O4409，455实施例1141-(4-氨基苯基)-3-正丁基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯由1-(4-硝基苯基)-3-正丁基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.173-175℃。
C22H26N4O3394，482原料的制备按实施例98制备原料的方法，但使用异氰酸丁酯代替异氰酸甲酯，反应混合物在25℃下搅拌5天，m.p.176-178℃。
C22H24N4O5424，466实施例1151-(4-甘氨酰氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例66方法和实施例82的改进，由1-〔4-(N-邻苯二甲酰甘氨酰氨基)-苯基〕-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.163-165℃。
C21H23N5O4409，455按实施例79方法，由1-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(见实施例98)制备原料，m.p.270-271℃(分解)。
C29H25N5O6539，559实施例1161-(4-氨基苯基)-3-(N-甲基甘氨酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将1.03g(15.3mmol)甲胺盐酸盐和2.64ml(18.3mmol)三乙胺加到含1.23g(3.06mmol)1-(4-硝基苯基)-3-氯乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的乙醇(140ml)悬浮液中，反应混合物回流10小时，减压蒸发，将残渣溶解于30ml氯仿中，先后用20ml的4% NaOH溶液和2×20ml水洗涤，减压干燥蒸发，残渣按实施例16方法还原，得到的产物经柱层析(吸附剂硅胶60，洗脱剂甲醇-苯4∶1)纯化，得到的粗制品用5ml乙酸乙酯在25℃下研制，得到0.60g(53.6%)目的产物，m.p.198-200℃(略微分解)。
C20H22N4O3366，428原料化合物按实施例33方法，由1-(4-硝基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(见实施例26)和氯乙酸制取，m.p.189-191℃(分解)。
C19H16ClN3O5401，818实施例1171-〔4-(N-甲基甘氨酰氨基)苯基〕-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将1.31g(19.5mmol)甲胺盐酸盐和3.24ml(23.3mmol)三乙胺加到含1.61g(3.89mmol)1-(4-氯乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(见实施例106)的乙醇(100ml)悬浮液中，反应混合物回流10小时，减压蒸发。残渣经柱层析(吸附剂硅胶60，洗脱剂氯仿-甲醇9∶1)纯化。粗制品用3ml的50%乙醇在25℃下研制，得到0.61g(38.6%)目的产物，m.p.220-222℃(略微分解)。
C22H24N4O4408，466实施例118药物组合物的制备片剂含有25mg 1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(实施例15或16的化合物)或25mg 1-(4-乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(实施例42的化合物)或25mg 1-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(实施例98的化合物)作为活性组份，可按常规方法制备(a)每片组份活性成份 25mg马铃薯淀粉 43mg乳糖 160mg聚乙烯吡咯酮 6mg硬脂酸镁 1mg滑石 30mg(b)另一种每片的优选组份活性成份 25mg乳糖 130mg玉米淀粉 25mg微晶纤维素 10mg明胶 4mg滑石 2mg硬脂精 1mg硬脂酸镁 1mg
权利要求
1.制备新的通式(Ⅰ)的N-酰基-2，3-苯并环二氮已三烯衍生物及其立体异构体和酸加成盐的方法，通式(Ⅰ)如下
式中R表示C1-6脂族酰基，可任意被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个囟原子取代；或R表示苯甲酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基；或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R不存在；R1表示氢；或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R1不存在；R2表示C1-3烷基；或R1和R2一起表示亚甲基并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键；R3表示氢或C1-4脂族酰基；R4表示氢C1-6脂族酰基，可任意被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个囟原子取代；还表示苯甲酰基、棕榈酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基；以及虚线表示可任意存在的价键，但必须当R3和R4均为氢时，N(3)和C(4)原子间不存在双键，该方法包括(a)酰化式(Ⅱ)化合物
酰化可用任意被甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或被1个或多个囟原子取代的C1-6脂族羧酸；或用苯甲酸、环丙烷羧酸或棕榈酸或用其反应衍生物；如果需要，将由此得到的新的通式(Ⅰ)化合物(其中R4表示由囟原子取代的C1-6脂族酰基)与C1-4烷基胺、二(C1-4烷基)胺或吡咯烷反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2，R3和虚线的含义同上，R4表示可任意由甲氧基、氰基、羧基、苯基-C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或吡咯烷基取代的或由1个或多个囟原子取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基、环丙烷羰基或棕榈酰基；R和R′不存在，并且在N(3)和C(4)原子间存在双键(b)酰化通式(Ⅲ)化合物(其中R4含义同上)
酰化可用任意由甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或由1个或多个囟原子取代的C1-6脂族羧酸；或用苯甲酸或环丙烷羧酸或用其反应衍生物；如果需要，将由此得到的新的通式(Ⅰ)化合物(其中R4表示可任意由囟原子取代的C1-6脂族酰基)与C1-4烷基胺、二(C1-4烷基)胺或吡咯烷反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2，R3，R4和虚线的含义同上，R表示任意由甲氧基、氰基、羧基、苯基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或吡咯烷基取代的或由1个多个囟原子取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基或环丙烷羧基；并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键；或(c)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸酰化式(Ⅱ)化合物，通式(Ⅵ)如下
式中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5的整数，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4表示任意由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，R和R′均不存在，N(3)和C(4)原子间存在双键；或(d)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5整数)酰化通式(Ⅲ)化合物(其中R4的含义同上)，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4的含义同上，但不包括氢，R表示由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C脂族酰基，并且在N(3)和C(3)原子间不存在双键；或(e)将式(Ⅱ)化合物与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，R和R′不存在，N(3)和C(4)原子间存在双键；或(f)将通式(Ⅲ)化合物(其中R4的含义同上)与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4的含义同上，但不包括氢，R表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，在N(3)和C(4)原子间不存在双键；或(g)将式(Ⅳ)硝基化合物选择性还原为新的通式(Ⅴ)化合物(式中R表示氢)，
然后将由此得到的通式(Ⅴ)的化合物按上述(b)、(d)和(f)的任何一个方法进行酰化，并将由此得到的新的通式(Ⅴ)化合物(其中R含义同上)的硝基还原为氨基，或先将硝基还原后，再按上述(b)，(d)或(f)的任何一个方法酰化所得到的通式(Ⅲ)的化合物(其中R4表示氢)，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R3和R4表示氢，R2，R和虚线的含义同上，N(3)和C(4)原子间不存在双键；或(h)酰化新的通式(Ⅰ)的化合物(其中R，R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，并且N(3)和C(4)原子间不存在双键)，酰化可用由甲氧基、氰基或羧基或1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族羧酸，或用苯甲酸，或用其反应衍生物，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2，R3和虚线的含义同上，R和R4表示由甲氧基、氢基或羧基或由1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基；并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键；或(i)将新的通式(Ⅰ)化合物(其中R，R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，N(3)和C(4)原子间不存在双键)与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R表示由甲氧基、氰基或羧基或由1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基；R3表示氢；R4表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，N(3)和C(4)原子间不存在双键；或(j)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5整数)酰化新的通式(Ⅰ)化合物(其中R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，N(3)和C(4)原子间不存在双键)，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，(其中R1，R2和虚线的含义同上，R表示由氧基、氰基或羧基或1个或多个囟原了任意取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基；R3表示氢，R4表示由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，N(3)和C(3)原子间不存在双键)，如果需要，将按上述(a)至(j)的任一种方法制得的通式(Ⅰ)的碱转化为酸加成盐。
2.根据权利要求1的方法，其中方法(a)或(b)包括在10-30℃温度条件下和在二环己基碳化二亚胺存在下，在适宜的溶剂中，优先在二氯甲烷中，用羧酸进行酰化。
3.根据权利要求1的方法，其中方法(a)或(b)包括在0-150℃温度条件下和可任意在酸结合剂存在下，并可在或不在溶剂中，用羧酸酐、混合酐或酰基氯进行酰化。
4.根据权利要求3的方法，包括在氯仿或二氯甲烷中进行反应。
5.根据权利要求1的方法，其中方法(e)或(f)包括在15-100℃温度条件下和在二甲基甲酰胺、苯或二氯甲烷中，再用适当的异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯进行附加酰化。
6.根据权利要求1的方法，其中方法(g)包括在C1-4脂族醇溶液中，用硼氢化钠对式(Ⅳ)的硝基化合物进行选择性还原。
7.根据权利要求1的方法，其中方法(g)或权利要求3的方法包括在10-65℃温度条件下和在阮内镍或钯催化剂存在下，在甲醇介质中用肼或水合肼还原通式(Ⅴ)的硝基化合物。
8.一种药物组合物，该组合物包括作为活性组份的新的通式(Ⅰ)的N-酰基-2，3-苯并环二氮己三烯衍生物(式中R，R1，R2，R3，R4和虚线的含义如权利要求1)或其药物上可接受的酸加成盐与制药工业中通常所用的载体和/或添加剂相混合。
9.制备药物组合物的方法，该方法包括将按权利要求1中(a)至(j)之任一种方法制备的作为活性组份的新的通式(Ⅰ)的N-酰基-2，3-苯并环二氮己三烯衍生物(式中R，R1，R2，R3，R4和虚线的含义如权利要求1)或其药物上可接受的酸加成盐与制药工业中常用的载体和/或添加剂相混合，然后将其转化为药物组合物。
10.选自下列的化合物1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-氨基苯基)-3-丙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-丙酰氨基苯基)-3-丙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-丙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-乙酰氨基苯基)-3-丙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-丙酰氨基苯基)-3-甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-三氟乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-甘氨酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯盐酸盐，N′-〔4-(3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯-1-基)-苯基〕-N3-甲脲，1-〔4-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)苯基〕-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-〔4-(N，N-二乙基甘氨酰氨基)苯基〕-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-〔4-(1-吡咯烷基乙酰氨基)苯基〕-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯及其氢富马酸，以及1-(4-甘氨酰氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯。
全文摘要
本发明涉及新的通式(I)的N-酰基-2，3-苯并环二氮己三烯衍生物，其立体异构体和酸加成盐，含有该化合物的药物组合物及其制备方法。通式(I)的化合物对中枢神经系统具有重要的作用，特别是对肌肉弛缓、抗惊厥和保护神经的作用。因此该化合物可用于治疗各种源于中枢神经系统的疾病。通式(I)中的各取代基见说明书，其结构式如下
文档编号C07D491/056GK1062730SQ91111088
公开日1992年7月15日 申请日期1991年12月20日 优先权日1990年12月21日
发明者F·安德拉希, P·布茨森尼伊, P·博特卡, S·发卡斯, K·戈尔德施米特, T·哈莫里, J·克勒希, I·莫拉锡克, I·塔那瓦 申请人:药物研究院公共企业
技术领域：
本发明涉及新的通式(Ⅰ)N-酰基-2，3-苯并环二氮己三烯衍生物及其立体异构体、(可能的)酸加成盐和含有该化合物的药物组合物，通式(Ⅰ)如下
式中R表示C1-6脂族酰基，可任意被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个囟原子取代;或R表示苯甲酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基;或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R不存在;
R1表示氢;或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R1不存在;
R2表示C1-3烷基;或R1和R2一起表示亚甲基并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键;
R3表示氢或C1-4脂族酰基;
R4表示氢C1-6脂族酰基，可任意被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个囟原子取代;还表示苯甲酰基、棕榈酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基;以及虚线表示可任意存在的价键，但必须当R3和R4均为氢时，N(3)和C(4)原子间不存在双键。
本发明通式(Ⅰ)化合物具有非对称分子结构，通式(Ⅰ)涉及所有可能的各种立体异构体及其混合物。
本发明还提供了制备新的通式(Ⅰ)化合物及其酸加成盐的制备方法。
本发明的目的在于研制新的通式(Ⅰ)化合物，这类化合物对中枢神经系统(CNS)，特别是对弛缓肌肉和/或抗惊厥具有重要的活性作用。在2，3-苯并环二氮己三烯类化合物中已知具有这种疗效的仅有一个化合物，即由本发明的作者制备的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(美国专利4614740)。但是在认真进行药物筛选过程中，在埃姆斯试验中已经显示上述化合物的阳性反应，即证明可被诱变。因此，本发明的特定目的在于探索新的2，3-苯并环二氮己三烯衍生物，这类衍生物应该保持其重要的弛缓肌肉和抗惊厥活性，而在埃姆斯试验中则为阴性反应。
R，R1，R2，R3，R4和虚线具有上述含义的新的通式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的酸加成盐完全能满足所述要求。
本发明的通式(Ⅰ)化合物通过下述方法制备
(a)酰化式(Ⅱ)化合物
酰化可用任意被甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或被1个或多个囟原子取代的C1-6脂族羧酸;或用苯甲酸、环丙烷羧酸或棕榈酸或用其反应衍生物;如果需要，将由此得到的新的通式(Ⅰ)化合物(其中R4表示由囟原子取代的C1-6脂族酰基)与C1-4烷基胺、二(C1-4烷基)胺或吡咯烷反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2，R3和虚线的含义同上，R4表示可任意由甲氧基、氰基、羧基、苯基-C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或吡咯烷基取代的或由1个或多个囟原子取代的C1-6脂族酰基;或表示苯甲酰基、环丙烷羰基或棕榈酰基;R和R′不存在，并且在N(3)和C(4)原子间存在双键(b)酰化通式(Ⅲ)化合物(其中R4含义同上)
酰化可用任意由甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或由1个或多个囟原子取代的C1-6脂族羧酸;或用苯甲酸或环丙烷羧酸或用其反应衍生物;如果需要，将由此得到的新的通式(Ⅰ)化合物(其中R4表示可任意由囟原子取代的C1-6脂族酰基)与C1-4烷基胺、二(C1-4烷基)胺或吡咯烷反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2，R3，R4和虚线的含义同上，R表示任意由甲氧基、氰基、羧基、苯基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或吡咯烷基取代的或由1个或多个囟原子取代的C1-6脂族酰基;或表示苯甲酰基或环丙烷羰基;并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(c)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸酰化式(Ⅱ)化合物，通式(Ⅵ)如下
式中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5的整数，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4表示任意由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，R和R′均不存在，N(3)和C(4)原子间存在双键;或(d)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5整数)酰化通式(Ⅲ)化合物(其中R4的含义同上)，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4的含义同上，但不包括氢，R表示由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，并且在N(3)和C(3)原子间不存在双键;或(e)将式(Ⅱ)化合物与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，R和R1不存在，N(3)和C(4)原子间存在双键;或(f)将通式(Ⅲ)化合物(其中R4的含义同上)与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4的含义同上，但不包括氢，R表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，在N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(g)将式(Ⅳ)硝基化合物选择性还原为新的通式(Ⅴ)化合物(式中R表示氢)，
然后将由此得到的通式(Ⅴ)的化合物按上述(b)、(d)或(f)的任何一个方法进行酰化，并将由此得到的新的通式(Ⅴ)化合物(其中R含义同上)的硝基还原为氨基，或先将硝基还原后，再按上述(b)，(d)或(f)的任何一个方法酰化所得到的通式(Ⅲ)的化合物(其中R4表示氢)，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R3和R4表示氢，R2，R和虚线的含义同上，N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(h)酰化新的通式(Ⅰ)的化合物(其中R，R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，并且N(3)和C(4)原子间不存在双键)，酰化可用由甲氧基、氰基或羧基或1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族羧酸，或用苯甲酸，或用其反应衍生物，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2，R3和虚线的含义同上，R和R4表示由甲氧基、氰基或羧基或由1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族酰基;或表示苯甲酰基;并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(i)将新的通式(Ⅰ)化合物(其中R，R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，N(3)和C(4)原子间不存在双键)与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R表示由甲氧基、氰基或羧基或由1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族酰基;或表示苯甲酰基;R3表示氢;R4表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，N(3)和C(4)原子间不存在双键;或(j)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5整数)酰化新的通式(Ⅰ)化合物(其中R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，N(3)和C(4)原子间不存在双键)，如果需要，除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物(其中R1，R2和虚线的含义同上，R表示由甲氧基、氰基或羧基或1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族酰基;或表示苯甲酰基;R3表示氢，R4表示由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，N(3)和C(4)原子间不存在双键)，如果需要，将按上述(a)至(j)的任一种方法制得的通式(Ⅰ)的碱转化为酸加成盐。
根据本发明方法的优选实施例之一，最好用适当的羧酸，在二环己基-碳化二亚胺存在下，于适当的溶剂中，最好在二氯甲烷中，在10-30℃温度条件下，将通式(Ⅰ)，(Ⅱ)，(Ⅲ)和(Ⅴ)的化合物酰化1至25小时。
根据本发明方法的优选实施例之二，在0-150℃温度条件下，用适当的可反应的酰基衍生物，即羧酸酐、混合酐或酰基氯，在存在或不存在通常用于酰化作用的溶剂(例如氯仿或二氯甲烷)和酸结合剂(例如三乙胺)的条件下，酰化通式(Ⅰ)，(Ⅱ)，(Ⅲ)和(Ⅴ)的化合物。如果另外再用异氰酸酯进行酰化，则最好在二甲基甲酰胺、苯或二氯甲烷中，于15-100℃温度条件下，反应0.5-100小时。
将通式(Ⅳ)化合物选择性还原为通式(Ⅴ)化合物(其中R表示氢原子)可用无机或无机-有机络合金属氢化物(优先用硼氢化钠)，在与所用络合金氢化物不反应或略反应的溶剂或溶剂混合物中进行。在这些反应中，C1-4的醇或吡啶是可选用的溶剂。类似的选择性还原在美国专利4423044和4835152中已有介绍。
将新的通式(Ⅴ)化合物的硝基还原为氨基可用肼或水合肼，在催化剂(例如钯、铂或阮内镍)存在下，于C1-4醇、二噁烷、四氢呋喃、苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它们的混合物中进行。
根据本发明方法的优选实施例之三，还原可在甲醇中，用肼或水合肼，在阮内镍催化剂存在下，于10-65℃温度条件下进行(参阅美国专利4614740)，但如需要，还原和除去方法(d)所述的邻苯二甲酰保护基团可在同一个反应器中进行。
含有手性碳原子的通式(Ⅳ)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示C1-4烷基，n表示1)可由DL-，L-和/或D-α-氨基酸制取。
含有碱性氨基的本发明通式(Ⅰ)的化合物(其中R3和R4表示氢原子或R和/或R4表示氨基酰基)可用已知方法转化为它们的酸加成盐。
在本发明方法中，用作原料的通式(Ⅱ)化合物的制备在美国专利4614740中已作了介绍，通式(Ⅲ)化合物(其中R表示氢原子)的制备已在美国专利4835152中作了介绍，而通式(Ⅳ)化合物的制备也已公开在法国专利8509793中。通式(Ⅲ)的化合物(其中R4表示各种酰基)则是新的化合物，其制备方法将在后文(表10前)介绍，或可按本文所述方法进行合成。新的通式(Ⅴ)的原料化合物将在实施例中介绍。通式(Ⅵ)的(α-ε)氨基酸衍生物可按文献中介绍的已知方法或通过已知方法由苯邻二甲酰亚胺钾与所要求的囟代羧酸反应制取。所述文献例如有J.Am.Chem.Soc.35，1133(1913);41，845(1919);Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 40，498，2649(1907);46，1103，3159(1913);47，3166(1914)。
按本发明方法制备的通式(Ⅰ)的化合物对中枢神经系统具有活性作用，例如抗惊厥，弛缓肌肉和保护神经的作用，药物试验可以证明这些疗效。
在对比研究中，具有与本发明化合物类似结构和药效的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(美国专利4614740，以下简称为“对比化合物”)用作对比化合物，如前所述，业已证明该化合物除了具有重要的药物性质外，在埃姆斯试验中呈阳性反应。与其相反，本发明化合物证明在埃姆斯试验中呈阴性反应。
通式(Ⅰ)化合物的药效列于表1-8。
小鼠的麻醉增效作用以三种口服剂量(每个剂量10头小鼠)测定麻醉增效作用。半数有效剂量(ED50)是将由静脉注射50mg/kg已琐巴比妥钠产生的麻醉时间延长到作为对比的仅用载体处理的对照组50%小鼠的2倍。ED50值采用Litchfield-Wilcoxon方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.96，99(1949))计算得到，结果示于表1。
表1小鼠的麻醉增效作用化合物(实施例编号) ED50(口服，mg/kg)对比化合物 7.415(16) 3.618 8.839 27.542 7.944 13.545 4.946 11.548 5-849 9.556 12.5-2560 4.462 5.266 24.069 15-2073 4.598 5.8107 6.25-12.5108 ≈12.5109 ≈12.5115 7.7
表1的数据证明若干化合物的药效近似或优于对比化合物，实施例15(16)，45，60，73和98的化合物则证明具有特殊的药效。
小鼠抗惊厥作用各化合物的抗惊厥作用是采用电休克试验测定的(SwinyardJ.Pharmacol.Exp.Ther.106，319(1952)〕;另外还使用各种化学试剂，例如戊四唑(Pentetrazole)(GoodmanJ.Pharmaeol.Exp.Ther.108，168(1953))，马钱子碱(RoskovskiJ.Pharmacol.Exp.Ther.129，75(1960))，美眠解，烟碱和4-氨基吡啶进行测定。试验的化合物分三种剂量口服给药，每种剂量10头CFLP雄小鼠。结果示于表2。
表2小鼠的抗惊厥作用化合物 电休克 戊四唑 马钱子碱 美眠解 烟 碱 4-氨基吡啶(实施例 (ED50，口编号) 服mg/kg)对比 38 115 87 73 70 43化合物15(16) 12.5 37 ＞200 16 45 918 17.5 2939 53 170 ＞200 ＞200 ＞200 2942 24 33 28 24 155 3445 27 44 ＞100 51 30-80 ≈7046 20 57 ＞100 70-80 ≈100 25-3048 10.5 35-4049 25 53 ＞100 30-35 45 2860 24 6262 12.5 56 25-5066 42 135 ≈100 ＞100 100-150 8469 57 ＞10073 16 62 50-100 49 53 2598 8.4 19 20 11 19 13.5107 23.5 120108 27 ＞100109 21 ＞100115 17.1 23.9上述数据证明，若干试验化合物(实施例15，42，45，46，73，98，107，108，109和115)的抗惊厥作用优于对比化合物。
小鼠的肌肉弛缓作用肌肉弛缓作用按两个试验测定。
在Randall倾斜筛选试验(Inclined screen test)(J.Pharmacol.Exp.Ther.129，163(1960))中，化合物使用3种腹膜内剂量，每种剂量10头CFLP小鼠。结果示于表3。
表3小鼠的倾斜筛选试验化合物(实施例编号) ED50(腹膜给药mg/kg)对比化合物 4715(16) 23.518 3142 4245 3548 20.549 3660 15062 2566 5273 2798 18.0107 ＞200108 ＞200109 61115 16.1采用rotarod试验测定肌肉紧张和运动原协调(Dunham and MiyaJ.Am.Pharm.Assoc.46，208(1957))。选择活性最高的3个化合物和对比化合物所得结果示于表4。
表4小鼠的rotarod试验化合物(实施例编号) ED50(腹膜给药mg/kg)对比化合物 2415(16) 3.742 8.198 8.6表3和表4证明，若干化合物具有很高的肌肉弛缓活性(实施例15，18，42，45，48，49，62，73，98和115的化合物)。
对脊功能的作用用最高活性的化合物(实施例15或16)和对比化合物研究对脊功能的作用。表5给出对猫的多突触屈反射的作用(Farkas and KarpatiPharm.Res.Comm.20，S1，141(1988))。
表5对脊屈反射的作用化合物 累积剂量 屈反射的抑制 ED(mg/kg)(实施例编号) (静脉注射mg/kg) (对照%)对比化合物 0.25 120.5 30 0.901.0 57 (0.46-1.76)2.0 7715(16) 0.05 110.1 190.2 310.4 52 (0.19-0.62)0.8 77将脊骨固定后的猫测定上述化合物对其脊神经根的增效作用(Farkas et al.Neuropharmacology 21，161(1989))。结果示于表6。
表6对猫脊神经根的增效作用反射抑制(对照%)化合物 累积剂量 单突触 多突触 背脊根 背脊根(实施例编号) (静脉注射mg/kg) 反射 反射 反射 的增效对比化合物 0.5 16 15 0 21.0 27 24 2 42.0 47 43 4 415(16) 0.1 10 8 1 10.2 10 16 3 20.4 32 29 5 40.8 56 51 11 81.4 78 73 14 14单突触反射抑制的ED50值对比化合物2.20(1.02-4.75)mg/kg(静脉注射)化合物15(16)2.30(1.06-5.01)mg/kg(静脉注射)多突触反射抑制的ED50值对比化合物0.60(0.32-1.13)mg/kg(静脉注射)化合物15(16)0.73(0.39-1.37)mg/kg(静脉注射)电生理试验将离体存活的大鼠新大脑皮质切片，测定其经电刺激引发的场电位的抑制作用(Fletcher et al.，Br.J.Pharmacology 95，585(1988))，测定结果总结于表7。
表7对大鼠新大脑皮质切片引发的场电位的抑制作用化合物浓度(μM) 对引发的场电位的抑制 IC50(μM)(实施例编号) (对照%)对比化合物 10 2220 3940 62 30.080 7315(16) 10 3020 4740 69 21.580 82采用Harrison和Simmonds方法(Br.J.Pharmacol.84，381(1981))对大鼠新大脑皮质切片测定非NMDA(使君子氨酸)的拮抗作用。在大鼠新大脑皮质切片中，通过灌注使君子氨酸引发的DC电位的变化，用浓度为10-50μM的对比化合物进行剂量依赖抑制。在给定的浓度范围内，证明实施例15(16)的化合物在对用10μM使君子氨酸进行2分钟灌注的反应中，其抑制活性比对比化合物高1倍。但是，两种分子对由NMDA引起的反应均无作用。然而实施例15(16)的化合物可被认为是一种选择性的非NMDA的、但是使君子氨酸类刺激性氨基酸拮抗剂。
对大鼠的急性毒性对大鼠的急性毒性数据示于表8。
表8对大鼠的急性毒性化合物性别用药方式 LD50(mg/kg)(实施例编号)15(16) 雄 腹膜内 145(128-163.1)雄 口服 ≈200雌 腹膜内 140(122-161)雌 口服 235(190-291)42 雄 腹膜内 155(109.9-218.5)雄 口服 ＞600雌 腹膜内 180(156.5-207.0)雌 口服 ＞600在有毒剂量范围内，上述化合物使剂量依赖的肌肉紧张弛缓，引起共济失调、动力缺乏和失去正位反射。在腹膜内给药后1-2小时内和口服后10-20小时内，由于呼吸机能不全的进展，出现死亡情况。
根据上述药物试验结果，本发明通式(Ⅰ)的化合物具有明显的抗惊厥、弛缓肌肉和刺激性氨基酸拮抗(保护神经)的作用。因此，它们可用于治疗癫痫以及与骨骼肌系统痉挛和脑缺血(发作)有关的各种疾病。
本发明还涉及含有作为活性组份的通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的酸加成盐的药物组合物以及制备这些组合物的方法。
用于治疗疾病时，本发明的活性化合物可通过其与常用无毒惰性的固体或液体药物载体和/或用于肠通或非肠道辅助剂相混合，适当地配制成药物组合物。用作载体的例如有水，明胶，乳糖，淀粉，果胶，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石或植物油。用作辅助剂的例如有防腐剂，增甜剂，乳化剂，分散剂，芳香剂和缓冲剂。
通过使用上述载体和辅助剂，将本发明的活性化合物转化为可用的药用组合物，例如固体组合物(如片剂，胶囊，丸剂或栓剂)或液体组合物(如水溶液或油溶液，悬浮剂，乳化剂或糖浆)以及注射液，悬浮液或乳浊液。
用于治疗时，本发明化合物的日剂量通常为0.2-1.5mg/kg体重，可以一天一次使用，最好分若干次使用。
根据以上所述，本发明还提供封阻哺乳动物中1个或多个刺激性氨基酸受体的方法。该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用药物有效量的通式(Ⅰ)的化合物;
治疗哺乳动物癫痫的方法。该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用抗癫痫量的通式(Ⅰ)化合物;
治疗哺乳动物骨骼肌系统痉挛的方法。该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用肌肉弛缓量的通式(Ⅰ)化合物;
治疗哺乳动物脑缺血(发作)的方法。该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用药物有效量的通式(Ⅰ)化合物。
按本发明方法制备的化合物经元素分析后得到鉴定，其纯度和结构经薄板层析、红外、1H-NMR，13C-NMR和质谱分析得到检查和确认。
通过以下非限制性实施例，将详细说明本发明。
实施例11-(4-二乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-亚甲基-7，8-亚甲基二氧基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并环二氮己三烯2.93g(0.01mol)的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯与20ml的乙酸酐回流6小时。减压蒸发溶液，残渣溶于2×20ml无水乙醇中，再蒸发溶液，将生成的残渣4.55g进行柱层析(吸附剂硅胶60，洗脱剂乙酸乙酯-苯4∶1)。粗制品用20ml热异丙醇研制，得到1.44g(34.4%)目的产物，m.p.240-245℃(略微分解)。
C23H21N3O5＝419，445
实施例21-(4-甲酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将3.0g(10.2mmol)的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯溶解于160ml二氯甲烷，先后加入2.75g(13.3mmol)二环己基碳化二亚胺和0.51ml(13.3mmol)的100%甲酸，该反应混合物在室温下搅拌2小时，滤出沉淀的N，N′-二环己基脲，滤液先后用2×30ml的10%碳酸钠水溶液和2×30ml蒸馏水提取，减压干燥和蒸去有机层。将残渣溶解于乙酸乙酯中，减压过滤和蒸发。生成的粗制品用20ml的50%乙醇重结晶，得到2.93g(89.3%)目的产物，m.p.152-154℃(略微分解)。
C18H15N3O3321，342实施例3-7实施例3-7的化合物按实施例2所述方法制取。
实施例31-(4-氰基乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯C20H16N4O3360，380，m.p.241-243℃(分解)。
实施例41-(4-甲氧基乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯C20H19N3O4365，396，m.p.203-205℃。
实施例51-(4-戊酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯C22H23N3O3377，450，m.p.217-219℃(分解)。
实施例61-(4-苯基乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯C25H21N3O3411，467，m.p.245-247℃(分解)。
实施例71-(4-环丙烷羰基氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯C21H19N3O3361，407，m.p.260-262℃(分解)。
实施例81-(4-乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯10g(34mmol)的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯与100ml的乙酸酐一起搅拌3小时。过滤生成的结晶，用5×10ml无水乙醇洗涤，干燥，得到9.2g粗制品，m.p.252-254℃(分解)。该产品用45ml的99.5%热乙醇处理，冷却后过滤结晶，用3×10ml乙醇洗涤，干燥，得到8.68g(76.1%)目的产物，m.p.256-258℃(分解)。
C19H17N3O3335，369实施例91-(4-丙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯C20H19N3O3349，396，m.p.228-230℃(分解)。
该产物系按实施例8所述方法制备。
实施例101-(4-新戊酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将1.56ml(11.2mmol)三乙胺和1.38ml(11.2mmol)新戊酰氯加到3g(10.2mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的二氯甲烷(160ml)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌1小时。过滤生成的沉淀物，先后用3×5ml二氯甲烷和3×20ml水洗涤，干燥，生成1.59g纯产品，m.p.225-227℃(分解)。由有机相分离出另一部份产品，滤液先后用3×20ml水和3×15ml 4%氢氧化钠水溶液，最后再用2×30ml水提取。然后减压干燥蒸发有机层。结晶残渣与先前生成的1.59g产品合并后，悬浮在20ml热乙醇中，冷却后过滤出产品，用3×3ml乙醇洗涤，干燥，得到3.38g(87.8%)纯产品，m.p.225-227℃(分解)。
C22H23N3O3377，450实施例111-(4-苯甲酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将1.0ml(15mmol)苯甲酰氯和2.1ml(15mmol)三乙胺加到4g(13.6mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的二氯甲烷溶液中，反应混合物在25℃下搅拌24小时，溶液依次用3×30ml水、3×20ml 4%氢氧化钠水溶液和2×30ml蒸馏水提取，减压干燥蒸发有机层，结晶残渣用20ml热乙醇处理，得到3.97g粗制品，m.p.242-243℃。该粗制品再用20ml热乙醇处理，次日在0-5℃下过滤，用3×3ml乙醇洗涤，在100℃下干燥，生成3.85g(71.3%)纯目的产物，m.p.246-247℃(分解)。
C24H19N3O3397，40实施例121-(4-棕榈酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例11所述方法，用50%乙醇重结晶粗制品，得到纯目的产品，m.p.138-140℃。
C33H45N3O3531，747实施例131-(4-苯基氨基甲酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将0.22ml(2.04mmol)异氰酸苯基酯加到0.50g(1.7mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌1小时，用20ml乙醚稀释，在5℃下过滤。结晶用2×5ml乙醚洗涤，在60-100℃下干燥，生成的0.70g粗制品(m.p.239-240℃，在180℃下烧结)在15ml乙醇中回流，冷却后过滤，用3×1ml乙醇洗涤，在100℃下干燥，得到0.55g(78.6%)目的产品，m.p.240-241℃(分解)。
C24H20N4O3412，456实施例141-〔4-(4-羧基丁酰基氨基)苯基〕-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯0.50g(1.7mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的无水二氯甲烷(30ml)溶液与0.18g(1.87mmol)戊二酸酐在20-25℃下搅拌6小时，次日在0-5℃下过滤生成的结晶，用3×2ml二氯甲烷洗涤，在60-80℃干燥，得到0.60g(87.0%)纯目的产物，m.p.225-227℃(分解)。
C22H21N3O5407，434实施例151-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯先后将1.68ml(12.1mmol)三乙胺和冰冷却和搅拌着的1.15ml(12.1mmol)乙酸酐加到3.58g(12.1mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的氯仿(100ml)溶液中，继续搅拌2小时，用3×100ml水提取溶液，减压干燥蒸发有机相，结晶残渣用40ml异丙醇重结晶，得到3.50g(85.7%)目的产物，m.p.220-222℃。重复再结晶后，熔点增至223-225℃。
C19H19N3O3337，385盐酸盐(C19H20N3O3)Cl＝373，850，m.p.248-252℃(分解)。
实施例161-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将约0.2g阮内镍催化剂和1.4ml(28mmol)100%水合肼加到1.91g(5.37mmol)1-(4-硝基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(实施例27产物)的甲醇(40ml)悬浮液中，反应混合物在20-25℃下搅拌1小时。在10-20分钟内，溶解原料硝基衍生物。过滤后，减压蒸发过滤液，白色结晶残渣用30ml蒸馏水洗涤到过滤器上，再用3×10ml蒸馏水洗涤，在100℃下干燥。得到1.50g粗制品，m.p.218-220℃。该粗制品用12ml热异丙醇处理纯化，冷却后在5℃下过滤，再用3×1ml异丙醇洗涤，在100℃下干燥，得到1.40g(77.35%)白色结晶粉末，m.p.221-223℃。根据分析和光谱测定，其与由另一种方法得到的实施例15产物相同。
实施例17-25按实施例16所述方法，制备以下所列通式(Ⅰ)其他的1-(4-氨基苯基)-3-R-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯化合物。所制备的产物的数据示于表9。
表9通式(Ⅰ)的产物，其中R2＝CH3，R1＝R3＝R4＝H实施例编号 R 熔点(℃)17 三氟乙酰基 215-21718 丙酰基 211-21319 戊酰基 178-18020 新戊酰基 233-235(分解)21 苯甲酰基 220-22222 苯基乙酰基 220-22123 环丙基羰基 138-14024 氰基乙酰基 123-12625 甲氧基乙酰基 125-127用于制备实施例16-25产物的新的通式(Ⅴ)的硝基化合物(其中R＝H或酰基)可按实施例26-36所述方法制备。
实施例261-(4-硝基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯先将22.5ml(0.278mol)浓盐酸在恒定搅拌下加到5.0g(15.5mmol)已知的1-(4-硝基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(法国专利8509793)的乙醇(380ml)悬浮液中，在几分钟内迅即形成溶液，然后在30分钟内将11.5g(0.3mol)的硼氢化钠分批加到该溶液中。继续搅拌15分钟，过滤生成的带色有机沉淀物，并在滤器上用4×30ml氯仿提取，将氯仿滤液合并后减压蒸发，结晶残渣用200ml蒸馏水溶于滤器中，并用3×20ml蒸馏水洗涤，在80-100℃下干燥，得到4.90g(97.2%)目的产物，m.p.162-164℃。
C17H15N3O4325，331实施例271-(4-硝基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将2.0g(6.15mmol)实施例26产物与10ml乙酸酐一起在25℃下搅拌3小时，然后加50ml蒸馏水，继续搅拌1小时，过滤生成的黄色沉淀物，用3×10ml蒸馏水洗涤，在80-100℃下干燥，得到2.6g粗制品。经10ml乙醇重结晶后，得到1.94g(85.8%)目的产物，m.p.140-142℃。
C19H17N3O5367，369实施例281-(4-硝基苯基)-3-三氟乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将0.75ml(5.3mmol)三氟乙酸酐和0.75ml(5.3mmol)三乙胺加到1.5g(4.61mmol)实施例26产物的无水二氯甲烷(30ml)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌3小时，然后用3×20ml水提取，减压干燥蒸发有机相。结晶残渣用15ml热乙醇处理，冷却、过滤后，用3×1ml乙醇洗涤，在80-100℃下干燥，得到1.84g(94.85%)淡黄色结晶的目的化合物，m.p.165-167℃(分解)。
C19H14F3N3O5421，339实施例291-(4-硝基苯基)-3-丙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将1.54g(4.7mmol)实施例26产物与8ml丙酸酐在25℃下搅拌3小时，加30ml乙醚，溶液在0-5℃下保持过夜，过滤生成的沉淀物，用3×8ml乙醚洗涤，干燥，得到1.32g(73.7%)淡黄色目的化合物，m.p.189-190℃。
C20H19N3O5381，396实施例301-(4-硝基苯基)-3-戊酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将4.75g(23mmol)二环己基碳化二亚胺和2.88g(23mmol)正戊酸加到2.5g(7.68mmol)实施例26产物的无水二氯甲烷(40ml)溶液中，反应混合物保持在25℃下中速搅拌24小时，滤去生成的副产物N，N′-二环己基脲，减压蒸发滤液，残渣与2×40ml蒸馏水混合，滗去后湿产物用50ml的50%乙醇固化，过滤固体化合物，用2×10ml的50%乙醇洗涤，在80℃下干燥，得到的粗制品经24ml乙醇重结晶，结晶在100℃下干燥，得到2.20g(70%)黄色粉末目的产物，m.p.145-147℃。
C22H23N3O5409，450实施例311-(4-硝基苯基)-3-新戊酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例28所述方法，但用新戊酰氯代替三氟乙酸酐，得到1.68g(89.4%)目的产物，m.p.164-166℃。
C22H23N3O5409，450实施例321-(4-硝基苯基)-3-苯甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例31所述方法，但用苯甲酰氯作为酰基氯，得到17.2g(86.9%)黄褐色产物，m.p.222-224℃(分解)。
C24H19N3O5429，440实施例331-(4-硝基苯基)-3-苯基乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例30所述方法，但使用50%理论摩尔量的二环己基碳化二亚胺和苯乙酸，得到淡黄色产物，m.p.193-195℃。
C25H21N3O5443，467实施例34-36按实施例33所述方法和用各酸组分，得到实施例34-36产物。
实施例341-(4-硝基苯基)-3-环丙烷羰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯m.p.225-228℃(分解)。
C21H19N3O5393，409实施例351-(4-硝基苯基)-3-氰基乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯m.p.185-188℃C20H16N4O5392，380实施例361-(4-硝基苯基)-3-甲氧基乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯m.p.187-189℃。
C20H19N3O6397，396实施例371-(4-硝基苯基)-3-(4-羧基丁酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯用实施例26产物作为原料，并按实施例14用戊二酸酐进行酰化，最后将粗制品经乙醇重结晶，得到纯目的产物。
m.p.148-150℃。
C22H21N3O7439，434实施例381-(4-氨基苯基)-3-苯基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将0.24ml(2.3mmol)异氰酸苯酯加到0.70g(2.3mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的无水苯(10ml)溶液中，反应混合物回流1小时。减压蒸发溶液，将非结晶残渣与20ml 50%热乙醇混合，悬浮液冷却至0℃，过滤。得到0.76g粗制品(m.p.190-200℃)。经99.5%乙醇重结晶并用乙酸乙酯研制后，得到目的化合物(m.p.207-209℃)。
C24H22N4O3414，472该实施例的原料可按匈牙利专利198494所述方法制备，但化合物也可按实施例16的新方法用实施例26的化合物作为原料进行制备，得率很高(84%)。粗制品可经50%乙醇重结晶，m.p.118-120℃)。
实施例391-(4-二乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将2.0g(6.7mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯与40ml乙酸酐一起回流3小时，减压蒸干。结晶残渣与25ml水转移至滤器上，用5×3ml水洗涤。干燥后，得到2.79g粗三乙酰基衍生物，再用20ml异丙醇洗涤，在100℃下干燥，得到2.39g(84.6%)纯目的产物，m.p.224-227℃。
C23H23N3O5421，461实施例40N′-〔4-(3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯-1-基)-苯基〕-N3-甲脲将0.70g(2mmol)实施例15的产物溶解于经氢化钙脱水的苯中，加入0.3ml(5mmol)异氰酸甲酯，反应混合物在50℃下搅拌4小时。冷却后生成的结晶经过滤，并用3×3ml苯洗涤，再用20ml热苯研制。过滤热混合物，沉淀物用3×3ml苯洗涤，干燥后得到0.65g(79.6%)目的产物，m.p.168-170℃(分解)。
C21H22N4O4394，439实施例41N′-〔4-(3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯-1-基)-苯基〕-N3-苯脲按实施例40所述方法，但用异氰酸苯酯代替异氰酸甲酯，反应混合物回流10小时，减压蒸发，将残渣先后悬浮于50ml乙醚和15ml乙酸乙酯中，得到0.69g(75.7%)目的产物，m.p.184-186℃(分解)。
C26H24N4O4456，510实施例421-(4-乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯在20-25℃下，1.3g(4.4mmol)1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯与5ml乙酸酐一起搅拌1小时，然后将该黄色溶液倒入100g冰水中，搅拌至过量酐完全分解。生成的沉淀物经过滤后，用3×10ml蒸馏水洗涤，干燥，得到1.6g粗制品。经20ml苯重结晶后，得到1.50g(89.85%)目的产物，m.p.158-160℃(分解)。
C21H21N3O4379，423实施例431-(4-甲酰氨基苯基)-3-甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯在0℃下和5分钟内，在保持搅拌条件下将3.0ml(0.08mol)的100%甲酸滴加到6.0ml(0.104mol)乙酸酐中，再在50℃下继续搅拌15分钟。然后将1g(3.3mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯加到由此制备的混合酐中。反应混合物在25℃下搅拌1.5小时后，倒入冰水中，生成的沉淀物经过滤，用4×5ml蒸馏水洗涤，在80℃下干燥，得到0.80g粗制品，再经3ml乙酸乙酯重结晶后，得到0.65g(56.2%)目的化合物，m.p.193-195℃。
C19H17N3O4351，369实施例441-(4-三氟乙酰氨基苯基)-3-三氟乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将1.48g(5mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯溶解于30ml无水氯仿中，然后加2.1ml(15mmol)三乙胺和在20-25℃下加2.12ml(15mmol)三氟乙酸酐，反应混合物搅拌2.5小时，先后用2×30ml水和20ml 5%盐酸提取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得到的非结晶残渣经10ml 70%乙醇重结晶，得到1.41g(57.9%)目的二酰基衍生物，m.p.177-178℃。
C21H15F6N3O4487，363实施例451-(4-丙酰氨基苯基)-3-丙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例44所述方法，但使用了均为11.2mmol的二乙胺和丙酸酐，结晶残渣先后经15ml 50%乙醇和11.5ml 99%乙醇重结晶，得到2.48g(60.9%)目的产物，m.p.152-154℃。
C23H25N3O4407，477实施例46-65列于表10中的其他通式(Ⅰ)的二酰基衍生物，式中R＝酰基，R1＝R3＝H，R2＝CH3，R4＝酰基，其中R和R4可以相同或不同。根据上述实施例所定义的方法，这些化合物部份是由通式(Ⅲ)化合物(式中R＝R1＝R3＝H，R4＝酰基)制备;部份则由通式(Ⅰ)的新化合物(式中R＝酰基，R1＝R3＝R4＝H和R2＝CH3)制备。
通式(Ⅲ)(式中R＝R1＝R3＝H，R4＝酰基)的原料的制备将在下面就R4为乙酰基的衍生物作详细说明。
1-(4-乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯方法A将1.38ml(21mmol)甲磺酸加到含6.0g(20mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的乙酸乙酯(30ml)溶液中，过滤结晶沉淀物，用5×5ml乙酸乙酯洗涤。产物的干重为7.37g，熔点在190℃以上烧结，在210-212℃时略微分解。将所得原料甲磺酸盐按以下方法进行酰化将7.37g粉状盐悬浮在110ml乙酸酐中，该悬浮液在室温下搅拌2小时，然后过滤结晶沉淀物，用5×10ml乙酸乙酯洗涤，干燥，得到6.54g目的化合物的甲磺酸盐，m.p.240-241℃(分解)。
可按下述方法由目的化合物的甲磺酸盐得到碱将6.54g盐溶解于90ml水中，溶液经活性炭澄清，然后将3.6g碳酸氢钠分批加到清沏的溶液中，过滤沉淀物，用5×10ml水洗涤，干燥，得到5.54g粗制品，经130ml异丙醇重结晶后，得到3.11g(得率46%)产物，m.p.221-223℃(略微分解)，再用15ml热苯消化后，其熔点可高至223-225℃。
C19H19N3O3337，385盐酸盐在262-264℃时分解。
方法B在温热条件下，将15.0g(44.7mmol)1-(4-乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯溶解于150ml吡啶后，加入10.2g(0.269mol)硼氢化钠，混合物在100℃的油浴上搅拌5小时。然后将反应混合物冷却至25℃左右，在连续搅拌20分钟内滴加150ml水，再在冰水冷却下，加含180ml浓盐酸和265ml水的混合物，生成淡黄色悬浮液。过滤沉淀物，用5×20ml水洗涤，干燥，得到15.2g盐，m.p.250℃以上。为了得到碱，将该盐悬浮在150ml 50%乙醇中，搅拌下分批加入5.7g碳酸氢钠，30分钟后过滤生成的悬浮液，依次用3×10ml 50%乙醇、5×20ml水和20ml 50%乙醇洗涤，干燥，得到10.95g粗制品，m.p.218-220℃(略微分解)。再先后经50ml热异丙醇和100ml热的99.5%乙醇消化该粗制品后，得到8.63g(57.2%)目的化合物，m.p.220-222℃(略微分解)。
另一个1-(4-乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的物理特征如下R4类似熔点(℃)丙酰基 237-239苯甲酰基 247-248(分解)苯基乙酰基 213-215(分解)新戊酰基 132-135(分解)
表10通式(Ⅰ)的化合物(式中R1＝R3＝H，R2＝CH3，R和R4是酰基)实施 R R4原料方法 m.p.℃例号 (实施例号) (实施例号)46 COCH3CHO 15(16) 2，30 142-14447 COCF3COCH3(Ⅲ)， 28，44 212-214R4＝COCH348 COCH3COC2H515(16) 28，44 155-15749 COC2H5COCH3(Ⅲ)， 28，44 168-170R4＝COCH350 COCH3CO-C(CH3)315(16) 31 201-20351 CO-C(CH3)3COCH3(Ⅲ)， 31 138-140R4＝COCH352 COCH3CO-CH2-OCH315(16) 2，30 118-12053 CO-CH2-OCH3COCH3(Ⅲ)， 2，30 136-R4＝COCH3138(d)54 COCH3CO-CH2-CN 15(16) 2，30 149-151(d)55 CO-CH2-CN COCH3(Ⅲ)， 2，30 128-R4＝COCH3130(d)56 CO-C6H5COCH3(Ⅲ)， 31 154-156R4＝COCH357 COCH3CO-C6H515(16) 31 214-21658 CO-(CH2)3-COOH COCH3(Ⅲ)， 14 172-174R4＝COCH3
表10(续)实施 R R4原料方法 m.p.℃例号 (实施例号) (实施例号)59 COCH3CO-(CH2)3-COOH 15(16) 14 210-212(d)60 CHO COC2H5(Ⅲ)，2 185-187R4＝COC2H561 CHO CO-C(CH3)3(Ⅲ)，2 220-R4＝CO-C(CH3)3221(d)62 COCH3COCF315(16) 28 150-152(d)63 CHO CO-C6H5(Ⅲ)， 2 202-R4＝CO-C6H5203(d)64 COCH3CO-CH2-C6H5(Ⅲ)，2 135-137R4＝CO-CH2-C6H565 COC2H5CHO 18 2 140-141(d)(d)＝分解实施例661-(4-甘氨酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将0.6ml(11.9mmol)100%水合肼加到2.89g(5.97mmol)1-(4-邻苯二甲酰甘氨酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(实施例79)的甲醇(50ml)悬浮液中，混合物回流2小时，反应混合物冷却后，减压蒸发。部份结晶的残渣与40ml二氯甲烷混合，过滤，副产品用2×10ml二氯甲烷洗涤。溶液用3×15ml的5%盐酸提取，水相用24ml的10%氢氧化钠溶液碱化，过滤生成的沉淀物，用3×10ml蒸馏水洗涤，在100℃下干燥，得到1.67g粗制品，经73ml乙醇重结晶后，得到1.50g(71.8g)目的化合物，m.p.223-225℃。
C19H18N4O3350，385实施例67-78按实施例66方法制备的其他通式(Ⅰ)化合物(式中R2＝CH3，R3＝H)及其若干酸加成盐示于表11，盐可按已知方法制取。
表11实施 R R1R4原料的 m.p.℃例号 实施例号 (盐)67 - -CO-(CH2)3-NH280 198-200(d)68 - -DL-CO-CH(CH3)-NH281 155-157(d)69 - -DL-CO-CH(CH3)-NH268 217-219(d)(H-Fu)70 CO-CH2-NH2H H 82 150-15571 CO-CH2-NH2H H 70 190-193(d)(H-Fu)72 DL-CO-CH(CH3)-NH2H H 84 193-195[H-Fu 210-213(d)]73 COCH3H CO-CH2-NH288 210-211(d)(HCl)[碱230-232(d)]74 CO-CH2-NH2H COCH389 210-212(d)75 CO-(CH2)3-NH2H COCH390 154-156(d)(Fu)76 (H-Fu)，COCH3H DL-CO-CH(CH3)-NH291 222-223(d)(H-Fu)77 DL-CO-CH(CH3)-NH2H COCH392 218-220(d)78 CO-CH2-NH2H CO-CH2-NH293 202-204(d)注H-Fu＝氢富马酸，Fu＝富马酸实施例70-72的产物分两个步骤即先后按实施例66和16的方法由相应的原料制取。
实施例791-〔4-(N-邻苯二甲酰甘氨酰氨基)苯基〕-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将1.84g(8.94mmol)二环己基碳化二亚胺和1.84g(8.94mmol)粉状苯二甲酰亚氨基乙酸加到2.0g(6.88mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的二氯甲烷溶液中，反应混合物在25℃下搅拌8小时，在0-5℃下静置过夜，过滤生成的沉淀物，用3×3ml二氯甲烷洗涤，在60-80℃下干燥，生成5g含有目的产物和N，N′-二环己基脲副产物的混合物的产物。该混合物用210ml乙醇回流30分钟纯化，过滤热混合物，并用2×10ml热乙醇洗涤，在100℃下干燥后得到2.42g(73.3%)的目的产物;m.p.266-268℃(分解)。
C27H20N4O5480，489实施例801-〔4-(N-邻苯二甲酰-γ-氨基丁酰氨基)苯基〕-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例79所述方法，但使用γ-苯二甲酰亚氨基丁酸，得到3.8g混合物，将其与二氯甲烷合并，母液预先用2×40ml的10%碳酸钠水溶液提取。减压蒸发后，将残渣进行柱层析(吸附剂硅胶60(0.063-2mm)，洗脱剂乙酸乙酯-甲醇4∶1)。蒸发后残渣用10ml热乙醇研制，冷却，过滤，用3×1ml乙醇洗涤，干燥，得到3.12g(90%)目的产物，m.p.233-235℃(分解)。
C29H24N4O5508，543实施例811-〔4-(N-邻苯二甲酰-DL-丙氨酰氨基)苯基〕-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例79所述方法，但使用N-邻苯二甲酰-DL-丙氨酸(DL-2-苯二甲酰亚氨基丙酸)。过滤生成的少量沉淀物后，蒸发滤液，残渣与15ml二氯甲烷混合，小心过滤，将得到的清沏溶液再蒸发。用60ml乙酸乙酯回流残渣，使其纯化。在热溶液中已经开始形成结晶。结晶在0-5℃下过滤，近乎白色的结晶粉末经3×3ml乙酸乙酯洗涤，在100℃下干燥，得到2.75g(80.95%)目的产物，m.p.243-245℃(分解)。
C28H22N4O5494，516实施例821-(4-硝基苯基)-3-甘氨酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例66所述方法，用实施例85制备的化合物作为原料，但二氯甲烷溶液仅用3×20ml蒸馏水提取，减压蒸发有机相，将结晶残渣悬浮在7ml乙醇中进行纯化，得到纯目的产物，产率86.1%，m.p.201-203(分解)。
C19H18N4O5382，385实施例831-(4-硝基苯基)-3-(γ-氨基丁酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例82所述方法，并用实施例86制备的化合物作为原料，得到含结晶溶剂的产物，产率89.4%，m.p.110-112℃(经50%乙醇重结晶)C21H22N4O5410，439实施例841-(4-硝基苯基)-3-(DL-丙氨酰)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例82所述方法并用实施例87制备的化合物，得到目的化合物，m.p.220-221℃(分解)。
C20H20N4O5396，412实施例85-87在实施例82-84用作原料的新的中间体是按实施例81所述方法由实施例26制备的化合物制取。
实施例851-(4-硝基苯基)-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯得率93.3%，m.p.173-174℃(分解)。
C27H20N4O7512，489实施例861-(4-硝基苯基)-3-(N-邻苯二甲酰-γ-氨基丁酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯m.p.218-220℃。
C29H24N4O7540，543实施例871-(4-硝基苯基)-3-(N-邻苯二甲酰基-DL-丙氨酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯m.p.210-212℃。
C28H22N4O7526，516实施例88-94按实施例73-78方法制备所得化合物需要的通式(Ⅰ)的中间体(式中R和/或R4表示由苯二甲酰亚氨基取代的C1-6酰基)示于表12。它们由实施例15(16)的化合物或由通式(Ⅲ)的化合物(式中R4表示氢)制备(参阅美国专利4835152)或由以上所述(表10前)的1-(4-乙酰基氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯实施例81所述方法制备。
当然，在实施例93中，使用了2倍量的邻苯二甲酰甘氨酸和二环己基碳化二亚胺。表12列出了通式(Ⅰ)的新化合物(式中R和R4均为酰基，R1＝R3＝H，R2＝CH3)。
表12实施 R R4m.p.℃例号88 COCH3CO-CH2-N(CO)2C6H4314-316(d)89 CO-CH2-N(CO)2C6H4COCH3204-206(d)90 CO-(CH2)3-N(CO)2C6H4COCH3150-15291 COCH3DL-CO-CH(CH3)-N(CO)2C6H4264-266(d)92 DL-CO-CH(CH3)-N(CO)2C6H4COCH3245-24893 CO-CH2-N(CO)2C6H4CO-CH2-N(CO)2C6H4230-232(d)94 COCH3CO-(CH2)3-N(CO)2C6H4173-175(CO)2C6H4＝邻苯二甲酰;N(CO)2C6H4＝苯二甲酰亚氨基;(d)＝分解实施例951-(4-氨基苯基)-3-(γ-氨基丁酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯氢富马酸由实施例83的化合物按实施例16的方法制备。
m.p.150-152℃(分解)。
〔C29H25N4O3〕·C4H3O4∶496，531实施例961-(4-氨基苯基)-3-(4-羧基丁酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯盐酸盐由实施例37化合物按实施例16方法制备。
m.p.224-226℃(分解)。
〔C22H24N3O5〕Cl445，915实施例971-(4-三氟乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例2方法制备。
m.p.258-260℃(分解)。
C19H14F3N3O3389，339实施例981-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例16方法，由1-(4-硝基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取。
m.p.199-201℃。
C19H20N4O3352，401盐酸盐m.p.219-221℃(分解)。
〔C19H21N4O3〕Cl＝388，866原料硝基化合物按如下方法制备将1.1ml(18.4mmol)异氰酸甲酯加到3.0g(9.22mmol)1-(4-硝基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(见实施例26)的二氯甲烷(60ml)溶液中，搅拌24小时，减压蒸发。结晶残渣用30ml热乙醇在80-100℃下研制，得到3.35g(95%)柠檬色目的产物，m.p.238-240℃(分解)。
C19H18N4O5382，385实施例991-(4-氨基苯基)-3-(1-吡咯烷基乙酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例16的方法，由1-(4-硝基苯基)-3-(1-吡咯烷基乙酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.212-214℃。
C23H26N4O3406，493原料按实施例102方法，由1-(4-硝基苯基)-3-氯乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(见实施例116)制取，m.p.189-190℃(分解)。
C23H24N4O5436，477实施例1001-(4-氨基苯基)-3-(N，N-二甲基甘氨酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯氢富马酸按实施例16方法，由1-(4-硝基苯基)-3-(N，N-二甲基甘氨酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.202-204℃(分解)。
〔C21H25N4O3〕C4H3O4496，531原料按实施例103所述方法，由1-(4-硝基苯基)-3-氯乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.158-160℃。
C21H22N4O5410，439实施例1011-(4-氯乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例2方法制备，但使用氯乙酸，m.p.209-214℃(碳化)。
C19H16ClN3O3369，818实施例1021-〔4-(1-吡咯烷基乙酰氨基)苯基〕-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将0.71ml(8.53mmol)吡咯烷加到1.5g(406mmol)1-(4-氯乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的乙醇(60ml)悬浮液中，反应混合物回流4小时，减压蒸发。残渣用水处理，得到粗制品(1.49g)，m.p.186-188℃。经12ml乙醇重结晶后，得到1.22g(74.4%)目的产物，m.p.210-212℃。
C23H24N4O3404，477实施例1031-〔4-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)苯基〕-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将0.66g(8.12mmol)二甲胺盐酸盐和1.86ml(13.4mmol)三乙胺加到1.5g(4.06mmol)1-(4-氯乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的乙醇(60ml)悬浮液中后，反应混合物回流8小时，蒸发。将残渣溶解于30ml二氯甲烷中，先后用20ml的4% NaOH溶液和2×20ml蒸馏水洗涤，减压干燥蒸发。经水处理后，过滤结晶残渣，得到1.27g粗制品，m.p.211-213℃。经10ml乙醇重结晶后，得到1.1g(71.4%)目的产物，m.p.213-215℃。
C21H22N4O6378，439实施例1041-(4-甲基氨基甲酰基氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将0.8ml(13.4mmol)异氰酸甲酯加到含1.0g(3.41mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌24小时，用80ml水稀释后，在5℃下过滤，在60-100℃下干燥，得到1.06g粗制品m.p.204-207℃(由160℃烧结)，再经5ml乙醇重结晶后，得到0.85g(71.4%)目的产物，m.p.223-224℃(分解)。
C19H18N4O3350，385实施例1051-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例42的方法，由1-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取。粗制品经乙酸乙酯重结晶后，得到71.4%目的产物，m.p.150-152℃。
C21H22N4O4394，439实施例1061-(4-氯乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-苯并环二氮己三烯按实施例2方法，由1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.139-140℃。
C21H20ClN3O4413，972实施例1071-〔4-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)苯基〕-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例103方法由实施例106的产物制取，m.p.206-208℃。
C23H26N4O4422，493实施例1081-〔4-(N，N-二乙基甘氨酰氨基)苯基〕-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例102方法由1-(4-氯乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯和二乙胺制取，m.p.175-176℃。
C25H30N4O4450，547实施例1091-〔4-(1-吡咯烷基乙酰氨基)苯基〕-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯氢富马酸按实施例2的方法，由1-(4-氯乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，并分离成氢富马酸形式，m.p.181-183℃(分解)。
〔C25H29N4O4〕·C4H3O4564，607实施例1101-(4-乙酰氨基苯基)-3-氯乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例2方法，但用氯乙酸代替甲酸，由通式(Ⅲ)化合物(式中R4＝COCH3)制取，m.p.138-140℃。
C21H20ClN3O4413，972实施例1111-〔4-(N，N-二乙基甘氨酰氨基)苯基〕-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例102方法，但用二乙胺代替吡咯烷，由1-(4-氯乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.157-158℃。
C23H26N4O3406，493实施例1121-(4-乙酰氨基苯基)-3-环丙烷羰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例42方法，由1-(4-氨基苯基)-3-环丙烷羰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.242-243℃。
C23H23N3O4405，461实施例113N′-〔4-(3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯-1-基)苯基〕-N3-甲脲将0.5ml(8.5mmol)异氰酸甲酯加到0.6g(1.7mmol)1-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的无水二氯甲烷(45ml)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌6天，过滤结晶沉淀物，用3×2ml二氯甲烷洗涤，在60-80℃下干燥，得到0.55g(79.7%)纯目的产物，m.p.181-183℃。
C21H23N5O4409，455实施例1141-(4-氨基苯基)-3-正丁基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯由1-(4-硝基苯基)-3-正丁基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.173-175℃。
C22H26N4O3394，482原料的制备按实施例98制备原料的方法，但使用异氰酸丁酯代替异氰酸甲酯，反应混合物在25℃下搅拌5天，m.p.176-178℃。
C22H24N4O5424，466实施例1151-(4-甘氨酰氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯按实施例66方法和实施例82的改进，由1-〔4-(N-邻苯二甲酰甘氨酰氨基)-苯基〕-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯制取，m.p.163-165℃。
C21H23N5O4409，455按实施例79方法，由1-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(见实施例98)制备原料，m.p.270-271℃(分解)。
C29H25N5O6539，559实施例1161-(4-氨基苯基)-3-(N-甲基甘氨酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将1.03g(15.3mmol)甲胺盐酸盐和2.64ml(18.3mmol)三乙胺加到含1.23g(3.06mmol)1-(4-硝基苯基)-3-氯乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯的乙醇(140ml)悬浮液中，反应混合物回流10小时，减压蒸发，将残渣溶解于30ml氯仿中，先后用20ml的4% NaOH溶液和2×20ml水洗涤，减压干燥蒸发，残渣按实施例16方法还原，得到的产物经柱层析(吸附剂硅胶60，洗脱剂甲醇-苯4∶1)纯化，得到的粗制品用5ml乙酸乙酯在25℃下研制，得到0.60g(53.6%)目的产物，m.p.198-200℃(略微分解)。
C20H22N4O3366，428原料化合物按实施例33方法，由1-(4-硝基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(见实施例26)和氯乙酸制取，m.p.189-191℃(分解)。
C19H16ClN3O5401，818实施例1171-〔4-(N-甲基甘氨酰氨基)苯基〕-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯将1.31g(19.5mmol)甲胺盐酸盐和3.24ml(23.3mmol)三乙胺加到含1.61g(3.89mmol)1-(4-氯乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(见实施例106)的乙醇(100ml)悬浮液中，反应混合物回流10小时，减压蒸发。残渣经柱层析(吸附剂硅胶60，洗脱剂氯仿-甲醇9∶1)纯化。粗制品用3ml的50%乙醇在25℃下研制，得到0.61g(38.6%)目的产物，m.p.220-222℃(略微分解)。
C22H24N4O4408，466实施例118药物组合物的制备片剂含有25mg 1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(实施例15或16的化合物)或25mg 1-(4-乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(实施例42的化合物)或25mg 1-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯(实施例98的化合物)作为活性组份，可按常规方法制备(a)每片组份活性成份 25mg马铃薯淀粉 43mg乳糖 160mg聚乙烯吡咯酮 6mg硬脂酸镁 1mg滑石 30mg(b)另一种每片的优选组份活性成份 25mg乳糖 130mg玉米淀粉 25mg微晶纤维素 10mg明胶 4mg滑石 2mg硬脂精 1mg硬脂酸镁 1mg
权利要求
1.制备新的通式(Ⅰ)的N-酰基-2，3-苯并环二氮已三烯衍生物及其立体异构体和酸加成盐的方法，通式(Ⅰ)如下
式中R表示C1-6脂族酰基，可任意被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个囟原子取代；或R表示苯甲酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基；或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R不存在；R1表示氢；或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R1不存在；R2表示C1-3烷基；或R1和R2一起表示亚甲基并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键；R3表示氢或C1-4脂族酰基；R4表示氢C1-6脂族酰基，可任意被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个囟原子取代；还表示苯甲酰基、棕榈酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基；以及虚线表示可任意存在的价键，但必须当R3和R4均为氢时，N(3)和C(4)原子间不存在双键，该方法包括(a)酰化式(Ⅱ)化合物
酰化可用任意被甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或被1个或多个囟原子取代的C1-6脂族羧酸；或用苯甲酸、环丙烷羧酸或棕榈酸或用其反应衍生物；如果需要，将由此得到的新的通式(Ⅰ)化合物(其中R4表示由囟原子取代的C1-6脂族酰基)与C1-4烷基胺、二(C1-4烷基)胺或吡咯烷反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2，R3和虚线的含义同上，R4表示可任意由甲氧基、氰基、羧基、苯基-C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或吡咯烷基取代的或由1个或多个囟原子取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基、环丙烷羰基或棕榈酰基；R和R′不存在，并且在N(3)和C(4)原子间存在双键(b)酰化通式(Ⅲ)化合物(其中R4含义同上)
酰化可用任意由甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或由1个或多个囟原子取代的C1-6脂族羧酸；或用苯甲酸或环丙烷羧酸或用其反应衍生物；如果需要，将由此得到的新的通式(Ⅰ)化合物(其中R4表示可任意由囟原子取代的C1-6脂族酰基)与C1-4烷基胺、二(C1-4烷基)胺或吡咯烷反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2，R3，R4和虚线的含义同上，R表示任意由甲氧基、氰基、羧基、苯基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或吡咯烷基取代的或由1个多个囟原子取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基或环丙烷羧基；并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键；或(c)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸酰化式(Ⅱ)化合物，通式(Ⅵ)如下
式中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5的整数，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4表示任意由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，R和R′均不存在，N(3)和C(4)原子间存在双键；或(d)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5整数)酰化通式(Ⅲ)化合物(其中R4的含义同上)，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4的含义同上，但不包括氢，R表示由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C脂族酰基，并且在N(3)和C(3)原子间不存在双键；或(e)将式(Ⅱ)化合物与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，R和R′不存在，N(3)和C(4)原子间存在双键；或(f)将通式(Ⅲ)化合物(其中R4的含义同上)与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4的含义同上，但不包括氢，R表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，在N(3)和C(4)原子间不存在双键；或(g)将式(Ⅳ)硝基化合物选择性还原为新的通式(Ⅴ)化合物(式中R表示氢)，
然后将由此得到的通式(Ⅴ)的化合物按上述(b)、(d)和(f)的任何一个方法进行酰化，并将由此得到的新的通式(Ⅴ)化合物(其中R含义同上)的硝基还原为氨基，或先将硝基还原后，再按上述(b)，(d)或(f)的任何一个方法酰化所得到的通式(Ⅲ)的化合物(其中R4表示氢)，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R3和R4表示氢，R2，R和虚线的含义同上，N(3)和C(4)原子间不存在双键；或(h)酰化新的通式(Ⅰ)的化合物(其中R，R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，并且N(3)和C(4)原子间不存在双键)，酰化可用由甲氧基、氰基或羧基或1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族羧酸，或用苯甲酸，或用其反应衍生物，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2，R3和虚线的含义同上，R和R4表示由甲氧基、氢基或羧基或由1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基；并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键；或(i)将新的通式(Ⅰ)化合物(其中R，R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，N(3)和C(4)原子间不存在双键)与C1-5异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R表示由甲氧基、氰基或羧基或由1个或多个囟原子任意取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基；R3表示氢；R4表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，N(3)和C(4)原子间不存在双键；或(j)用通式(Ⅵ)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5整数)酰化新的通式(Ⅰ)化合物(其中R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，N(3)和C(4)原子间不存在双键)，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(Ⅰ)的化合物，(其中R1，R2和虚线的含义同上，R表示由氧基、氰基或羧基或1个或多个囟原了任意取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基；R3表示氢，R4表示由氨基或苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，N(3)和C(3)原子间不存在双键)，如果需要，将按上述(a)至(j)的任一种方法制得的通式(Ⅰ)的碱转化为酸加成盐。
2.根据权利要求1的方法，其中方法(a)或(b)包括在10-30℃温度条件下和在二环己基碳化二亚胺存在下，在适宜的溶剂中，优先在二氯甲烷中，用羧酸进行酰化。
3.根据权利要求1的方法，其中方法(a)或(b)包括在0-150℃温度条件下和可任意在酸结合剂存在下，并可在或不在溶剂中，用羧酸酐、混合酐或酰基氯进行酰化。
4.根据权利要求3的方法，包括在氯仿或二氯甲烷中进行反应。
5.根据权利要求1的方法，其中方法(e)或(f)包括在15-100℃温度条件下和在二甲基甲酰胺、苯或二氯甲烷中，再用适当的异氰酸烷基酯或异氰酸苯基酯进行附加酰化。
6.根据权利要求1的方法，其中方法(g)包括在C1-4脂族醇溶液中，用硼氢化钠对式(Ⅳ)的硝基化合物进行选择性还原。
7.根据权利要求1的方法，其中方法(g)或权利要求3的方法包括在10-65℃温度条件下和在阮内镍或钯催化剂存在下，在甲醇介质中用肼或水合肼还原通式(Ⅴ)的硝基化合物。
8.一种药物组合物，该组合物包括作为活性组份的新的通式(Ⅰ)的N-酰基-2，3-苯并环二氮己三烯衍生物(式中R，R1，R2，R3，R4和虚线的含义如权利要求1)或其药物上可接受的酸加成盐与制药工业中通常所用的载体和/或添加剂相混合。
9.制备药物组合物的方法，该方法包括将按权利要求1中(a)至(j)之任一种方法制备的作为活性组份的新的通式(Ⅰ)的N-酰基-2，3-苯并环二氮己三烯衍生物(式中R，R1，R2，R3，R4和虚线的含义如权利要求1)或其药物上可接受的酸加成盐与制药工业中常用的载体和/或添加剂相混合，然后将其转化为药物组合物。
10.选自下列的化合物1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-氨基苯基)-3-丙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-丙酰氨基苯基)-3-丙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-丙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-乙酰氨基苯基)-3-丙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-丙酰氨基苯基)-3-甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-三氟乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-(4-甘氨酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯盐酸盐，N′-〔4-(3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯-1-基)-苯基〕-N3-甲脲，1-〔4-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)苯基〕-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-〔4-(N，N-二乙基甘氨酰氨基)苯基〕-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯，1-〔4-(1-吡咯烷基乙酰氨基)苯基〕-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯及其氢富马酸，以及1-(4-甘氨酰氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并环二氮己三烯。
全文摘要
本发明涉及新的通式(I)的N-酰基-2，3-苯并环二氮己三烯衍生物，其立体异构体和酸加成盐，含有该化合物的药物组合物及其制备方法。通式(I)的化合物对中枢神经系统具有重要的作用，特别是对肌肉弛缓、抗惊厥和保护神经的作用。因此该化合物可用于治疗各种源于中枢神经系统的疾病。通式(I)中的各取代基见说明书，其结构式如下
文档编号C07D491/056GK1062730SQ91111088
公开日1992年7月15日 申请日期1991年12月20日 优先权日1990年12月21日
发明者F·安德拉希, P·布茨森尼伊, P·博特卡, S·发卡斯, K·戈尔德施米特, T·哈莫里, J·克勒希, I·莫拉锡克, I·塔那瓦 申请人:药物研究院公共企业
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