一种糠酸莫米松的制备方法与流程

技术特征：
1.一种糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物ⅰ经过氰醇化反应得到化合物ⅱ，然后化合物ⅱ经过烷基化反应得到化合物ⅲ，化合物ⅲ再进行分子内取代反应得到化合物ⅳ，化合物ⅳ经过糠酰化反应得到化合物
ⅴ
，最后化合物
ⅴ
进行氯羟反应得到糠酸莫米松；反应式如下：2.根据权利要求1所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将化合物ⅰ加入到溶剂中，加入催化剂，搅拌均匀后加入氰化物进行反应，反应完毕，加水，过滤，干燥，得到化合物ⅱ；(2)在氮气保护下，将化合物ⅱ加入到溶剂中，加入催化剂，搅拌均匀，加入氯甲基二甲基氯硅烷进行反应，反应完毕，向反应液中加入碱液，静置分层，有机层进行减压浓缩，过滤，干燥，得到化合物ⅲ；(3)在氮气保护下，将化合物ⅲ加入到溶剂中，搅拌并降温，加入碱金属试剂进行反应，反应完毕，调节反应液ph值，过滤，干燥，得到化合物ⅳ；(4)在氮气保护下，将化合物ⅳ加入到溶剂中，加入催化剂，然后加入糠酰氯进行反应，反应完毕，加入酸溶液，静置分层，有机层经过水洗，浓缩，过滤，干燥，得到化合物
ⅴ
；(5)将化合物
ⅴ
加入溶剂中，加入催化剂，然后加入氯化剂进行反应，反应完毕，加入淬灭剂，过滤，干燥，得到糠酸莫米松。3.根据权利要求2所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的反应温度为25
‑
30℃；步骤(1)中所述溶剂为碳原子数小于6的醇或醚中的一种或多种；步骤(1)中所述催化剂为碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液中的一种；步骤(1)中所述氰化物为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾；步骤(1)中所述化合物ⅰ、所述催化剂、所述氰化物的物料比为1:0.5:0.5
‑
1:3:1.5，所述化合物ⅰ、所述氰化物中的氰化钠和氰化钾以g计，所述催化剂和所述氰化物中的丙酮氰醇以ml计。4.根据权利要求2所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为5
‑
10℃；步骤(2)中所述溶剂为碳原子数小于6的氯代烷类、四氢呋喃或四氢吡喃；步骤(2)中所述催化剂为咪唑、三乙胺、二乙胺或4
‑
二甲氨基吡啶；步骤(2)中所述碱液为碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液中的一种；步骤(2)中所述化合物ⅱ、所述催化剂、所述氯甲基二甲基氯硅烷的质量比为1:0.1:0.5
‑
1:1:2。5.根据权利要求2所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，步骤(3)为：在氮气保护下，将化合物ⅲ加入到溶剂中，搅拌并降温至
‑
50℃以下，加入碱金属试剂，在
‑
60～
‑
50℃下
反应，反应完毕，向反应液中加入酸溶液，调节反应液的ph值为1
‑
2，搅拌，再加入碱液调节反应液ph值为7
‑
8，过滤，干燥，得到化合物ⅳ；步骤(3)中所述溶剂为碳原子数小于6的醚类；步骤(3)中所述碱金属试剂为二异丙基氨基锂、正丁基锂或叔丁基锂；步骤(3)中所述化合物ⅲ与所述碱金属试剂的物料比为1:2
‑
1:5，所述化合物ⅲ以g计，所述碱金属试剂以ml计。6.根据权利要求2所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，步骤(4)为：在氮气保护下，将化合物ⅳ加入到溶剂中，降温至
‑
5～0℃，加入催化剂，在温度为10℃以下加入糠酰氯，然后在0
‑
10℃下反应，反应完毕加入酸溶液，静置分层，有机层水洗，浓缩，过滤，干燥，得到化合物
ⅴ
。7.根据权利要求6所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述溶剂为碳原子数小于6的氯代烷类、四氢呋喃或四氢吡喃；步骤(4)中所述催化剂为三乙胺、二乙胺或4
‑
二甲氨基吡啶；步骤(4)中所述酸溶液为盐酸溶液、硝酸溶液或硫酸溶液；步骤(4)中所述化合物ⅳ、所述催化剂、所述糠酰氯的物料比为1:0.5:0.2
‑
1:2:2，所述化合物ⅳ以g计，所述催化剂和所述糠酰氯以ml计。8.根据权利要求2所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，步骤(5)为：将化合物
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加入溶剂中，降温至
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5～0℃加入催化剂，在
‑
5～0℃下分次加入氯化剂，然后在
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5℃～0℃下反应，反应完毕，加入淬灭剂，过滤，干燥，得到糠酸莫米松粗品，糠酸莫米松粗品进行重结晶得到糠酸莫米松精品。9.根据权利要求8所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述溶剂为碳原子数小于6的酮或醚中的一种或多种；步骤(5)中所述催化剂为有机酸或无机酸，所述有机酸为甲酸或乙酸，所述无机酸为盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸中的一种；步骤(5)中所述氯化剂为n
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氯代琥珀酰亚胺或二氯海因；步骤(5)中所述淬灭剂为亚硫酸钠水溶液或亚硫酸氢钠水溶液；步骤(5)中所述化合物
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、所述氯化剂、所述催化剂、所述淬灭剂的物料比为1:0.1:0.02:0.2
‑
1:2:0.2:2,所述化合物
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和所述氯化剂以g计，所述催化剂和所述淬灭剂以ml计。10.根据权利要求1
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9任一所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，化合物ⅰ是以11α
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羟基
‑
雄甾
‑
1,4
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二烯
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3,17
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二酮为底物，经过消除反应、甲基化反应而制得。

技术总结
本发明涉及化学制药技术领域，尤其是涉及一种糠酸莫米松的制备方法。包括以下步骤：化合物Ⅰ经过氰醇化反应得到化合物Ⅱ，然后化合物Ⅱ经过烷基化反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ再进行分子内取代反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经过糠酰化反应得到化合物


技术研发人员：王海波 刘娜娜 王瑞玲 王彦峰 李合兴
受保护的技术使用者：河南利华制药有限公司
技术研发日：2021.04.21
技术公布日：2021/10/19