基于奈帕芬胺的化学和物理稳定的局部眼科制剂的制作方法

基于奈帕芬胺的化学和物理稳定的局部眼科制剂
1.描述
2.本发明可应用于医学领域，以及特别地涉及基于奈帕芬胺(npf)的特别稳定的局部眼科制剂。
3.在眼科学中，奈帕芬胺(npf)的局部使用优于许多其他非甾体抗炎药，因为其出色的药代动力学特征，甚至在视网膜水平下。
4.出于此原因，npf被广泛用于治疗手术后炎症和疼痛状态，并被批准用于预防囊样黄斑水肿以及某些影响视网膜的神经退行性疾病。
5.然而，从化学观点来看，奈帕芬胺的特征是非常低的水溶解度(0.014mg/ml)，这使得其难以在水性溶液中配制。
6.事实上，迄今为止，仅可商购的用于眼科用途的药用制品以浓度为0.1％和0.3％的npf混悬剂为代表。
7.已知的是，混悬剂的特征是患者依从性差，由于异物感和由颗粒引起的刺激，诱导过度流泪，随后药物被冲走，因此防止其在眼组织中达到高浓度。
8.奈帕芬胺也是如此。
9.已经致力于其混悬剂的相当大的配制努力，其目的是改善其药代动力学特征。
10.若干作者已经评估了在热敏水凝胶中使用泊洛沙姆、透皮吸收促进剂、粘稠(viscosizing)或胶凝聚合物以及甚至纳米颗粒体系(nlc)，其目的是增加药物的角膜前的停留时间并改善其经角膜渗透性。
11.在2013年，alcon介绍了新的0.3％npf混悬剂(ilevro 0.3％或nevanac 0.3％)，由于某些技术权宜之计，其示出更好的眼生物利用度；事实上，新的混悬剂提供了除了卡波姆(已知增加角膜前的停留时间的聚合物)之外的hp
‑
瓜尔胶的使用，以及将npf的粒度减小到0.1％混悬剂的粒度的约三分之一两者。
12.虽然这种类型的药物释放系统在技术上是先进的，但它仍然涉及非常粘的混悬剂，其具有以上列出的限制。
13.相比之下，迄今为止，用于获得稳定的水性npf溶液的制剂研究一直贫乏。
14.仅有的一些涉及与β
‑
环糊精(β
‑
cd)，特别地与羟丙基β
‑
cd(hpβ
‑
cd)a,b,c和磺丁基醚β
‑
cd(sbeβ
‑
cd)a,b形成复合物，其中所研究的最大npf浓度为0.1％。
15.已进行这样的研究以研究npf/β
‑
cd复合物的化学计量以及相对于商业混悬剂在经角膜渗透性和角膜前的停留时间方面的可能的药代动力学改善两者。
16.结果已经示出，溶液中的npf具有是nevanac 0.1％的18倍的经角膜渗透速率以及11倍的停留时间。
17.尽管如此，这些工作都没有能够描述随着时间推移足够稳定以能够产生其药用制品的制剂。


技术实现要素：

18.本专利申请的诸位发明人已经出人意料地发现，可以制造从化学和物理观点两者
来看稳定的基于奈帕芬胺的眼科制剂；这样的制剂可以在室温下储存至少24个月，始终保持奈帕芬胺滴度高于90％。
19.发明目的
20.在第一目的中，本专利申请描述了用于眼科用途的包括甲基
‑
β
‑
环糊精的基于奈帕芬胺的局部药物制剂。
21.在本发明的一方面，这样的制剂包括合适的亲水性聚合物。
22.在另一方面，本发明的制剂包括另外的活性成分。
23.在另外的方面，所描述的制剂具有的ph包括在7.1与7.9之间以及优选地包括在7.5
‑
7.8之间。
24.在本发明的第二目的中，描述了甲基
‑
β
‑
环糊精用于稳定用于局部使用的包括奈帕芬胺的眼科药物制剂的用途。
25.在第三目的中，描述了用于制备本发明的制剂的方法。
26.在第四目的中，描述了本发明的制剂用于医疗用途。
27.特别地，医疗用途被描述为用于治疗手术后炎症和疼痛状态、用于预防囊样黄斑水肿、用于治疗视网膜神经退行性疾病。
28.在第五目的中，描述了一种用于眼科治疗手术后炎症和/或疼痛状态、用于预防囊样黄斑水肿、用于治疗视网膜神经退行性疾病的方法，包括向有此需要的患者给药本发明的制剂。
具体实施方式
29.根据第一目的，本发明描述了用于局部使用的基于奈帕芬胺的眼科药物制剂，其从化学和物理观点来看是稳定的。
30.特别地，本发明的制剂包括以下量的奈帕芬胺：包括在约0.1％
‑
0.5％之间以及优选地包括在约0.1％
‑
0.3％之间(重量/制剂的总重量)。
31.从化学观点来看，稳定意指活性成分奈帕芬胺示出即使在本发明的制剂中长时间后仍不被降解并且保持高滴度。
32.这样的稳定作用还可以示出与包括在制剂中的任何另外的活性成分有关。
33.出于本发明的目的，在所描述的制剂中，奈帕芬胺滴度在6个月时≥97％，优选地在9个月时≥96％，更优选地在12个月时≥95％，甚至更优选地在18个月时≥93％，以及更加优选地在24个月时≥92％。
34.从物理观点来看，稳定意指在本发明的制剂中没有观察到沉淀、聚结、絮凝、相分离的现象。
35.优选地，在6个月、优选地在9个月、更优选地在12个月、甚至更优选地在18个月以及更加优选地在24个月没有观察到这样的现象。
36.根据本发明，所描述的制剂是稳定的，因为它们包括甲基
‑
β
‑
环糊精(下文缩写为metβ
‑
cd)。
37.在本发明的一方面，metβ
‑
cd的存在量包括在约1
‑
5％之间以及优选地包括在约3
‑
5％之间(重量
‑
制剂的总重量)。
38.根据本发明的一方面，本发明的制剂可以包括一种或多种亲水性聚合物。
39.优选地，这样的聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和聚乙烯醇(pva)；因此，制剂中可以存在聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙酸乙烯酯。
40.这样的聚合物各自以包括在约0.5
‑
1.5％之间(重量/制剂的总重量)的量存在于制剂中。
41.出于本发明的目的，优选的聚乙烯吡咯烷酮是pvp 30，尽管其他类型的pvp是同样可以的，诸如，例如pvp 15、60、90、120等。
42.出于本发明的目的，优选的聚乙酸乙烯酯是pva28
‑
99，尽管其他类型的pva是同样可以的，诸如，例如pva4
‑
88、8
‑
88、28
‑
99等。
43.pvp和pva的使用不排除使用与眼科应用相容的其他亲水性聚合物或它们之间的缔合。
44.根据本发明的替代方面，除了以上描述的亲水性聚合物之外，还可以使用透明质酸，优选地量为约0.05
‑
0.15％以及更优选地约0.10
‑
0.15％(重量/制剂的总重量)，以便使制品更具粘膜粘附性并赋予提高患者对其的可接受性的流变学特征。
45.出于本发明的目的，制剂具有的ph包括在约7.1与7.9之间以及优选地包括在约7.5
‑
7.8之间。
46.本发明的制剂可以包括具有抑菌作用的防腐剂，例如选自包括以下的组：苯扎氯铵、西曲铵(cetrimide)或聚己缩胍(polyhexanide)(phmb)和焦亚硫酸钠。
47.根据本发明的另一方面，所描述的制剂还可以预期其他药理活性分子(活性成分)的存在。
48.这些可以选自包括以下的组：多不饱和脂肪酸epa和dha(呈乙基酯ee和酸aa形式两者)，选自以下的可的松类：地塞米松(dex)；倍他米松和氢化可的松(hyd)，呈磷酸盐(dex
‑
p，hyd
‑
p)和游离醇(dex
‑
oh，hyd
‑
oh)形式两者；用于眼科用途的其他可的松类。
49.关于本发明的制剂的其他组分，这些可以包括：
50.‑
缓冲系统，包括选自包括以下的组的缓冲剂：磷酸钠缓冲系统，其可以被柠檬酸钠和/或柠檬酸钾或与眼科用途相容的其他缓冲液替代；
51.‑
渗透剂，选自包括以下的组：甘油、甘露醇、海藻糖、山梨糖醇，其浓度适合以得到具有的渗量包括在约240与350mosm/kg之间的溶液。特别是后两者，不引起制剂稳定性的变化。
52.在本发明的一方面，所描述的制剂包括量为约0.1
‑
0.5％的奈帕芬胺、量为约3
‑
5％的metβ
‑
cd、量为约0.5
‑
1％的亲水性聚合物，并且具有约7.5
‑
7.8的ph。
53.这样的制备的制剂的具体实例展示在下表1中(以％w/制剂的总重量的组成)：
54.表1
[0055][0056]
在本发明的优选的方面，所描述的制剂包括量为约0.1
‑
0.3％的奈帕芬胺、量为约3.5
‑
4％的metβ
‑
cd、量为约0.5
‑
1％的亲水性聚合物，并且具有约7.5
‑
7.8的ph。
[0057]
这样的制备的制剂的具体实例展示在下表2a和2b中(以％w/制剂的总重量的组成)：
[0058]
表2a
[0059][0060]
[0061]
表2b
[0062][0063]
[0064]
根据本发明的第二目的，描述了甲基
‑
β
‑
环糊精用于化学和物理稳定用于局部使用的包括奈帕芬胺的眼科药物制剂的用途。
[0065]
特别地，这样的制剂是本专利申请中描述的制剂。
[0066]
根据第三目的，描述了一种用于制备用于局部使用的包括奈帕芬胺的眼科药物制剂的方法。
[0067]
特别地，该方法包括将活性成分奈帕芬胺溶解在包括metβ
‑
cd和任选的选择的亲水性聚合物的溶液中的步骤，其中这样的溶液具有的ph包括在7.1与7.9之间以及优选地包括在7.5
‑
7.8之间。
[0068]
在本发明的一方面，这样的溶解步骤可以在包括在20℃与120℃之间的温度下进行。
[0069]
在本发明的另一方面，这样的步骤可以在包括在10与30分钟之间的时间内进行。
[0070]
在完成溶解步骤后，添加渗透剂、任何其他亲水性聚合物，以及最后进行将ph调节至所需值的最后的步骤。
[0071]
在第四目的中，描述了根据前述的本发明的制剂用于医疗用途。
[0072]
特别地，医疗用途被描述为用于治疗手术后炎症和/或疼痛状态、用于预防囊样黄斑水肿、用于治疗视网膜神经退行性疾病。
[0073]
在第五目的中，本发明描述了一种用于眼科治疗手术后炎症和/或疼痛状态、用于预防囊样黄斑水肿、用于治疗视网膜神经退行性疾病的方法，包括向有此需要的患者给药如在本专利申请中描述的制剂。
[0074]
通过以下实施例将更好地说明本发明，这些实施例不被解释为限制性的。
[0075]
实施例1
‑6[0076]
稳定性
[0077]
以下是包含metβ
‑
cd的眼科制剂与包含其他β
‑
环糊精的制剂之间的比较研究。与包含metβ
‑
cd的制剂不同，包含其他环糊精的那些示出活性成分的降解速率，几个月之后，这导致npf的含量显著低于其初始滴度的90％，或甚至经历形成沉淀物(参见表3)。
[0078]
[0079][0080]
下表4示出了关于实施例1至6的制剂的稳定性数据。
[0081]
[0082][0083]
如进行的测定结果示出，当在亲水性聚合物，特别地聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和聚乙烯醇(pva)存在下配制时，包含与metβ
‑
cd复合的npf的制剂具有相当大的另外的稳定性。这些聚合物允许在25℃下储存24个月后将npf的稳定性增加至98％，将降解限制为少数副产物，这些副产物中的每一种都不超过相对于npf的标称滴度的1％。当npf与metβ
‑
cd以外的环糊精一起配制时，没有观察到这样的优点。
[0084]
实施例7
[0085]
稳定性
[0086]
下表5
‑
10示出了对本专利申请中描述的制剂1
‑
6进行的稳定性研究的结果。
[0087]
表5.制剂1在25℃下的稳定性研究
[0088]
[0089]
表5.制剂2在25℃下的稳定性研究
[0090][0091]
表7.制剂3在25℃下的稳定性研究
[0092][0093]
表8.制剂4在25℃下的稳定性研究
[0094][0095]
表9.制剂5在25℃下的稳定性研究
[0096][0097]
表10.制剂6在25℃下的稳定性研究
[0098][0099]
实施例8
[0100]
稳定性
[0101]
表11
‑
15示出了制剂9
‑
13在25℃下的稳定性研究，其中预期了可的松或ω
‑
3的存在。
[0102]
表11.制剂9在25℃下的稳定性研究。
[0103][0104]
表12.制剂10在25℃下的稳定性研究
[0105][0106]
表13.制剂11在25℃下的稳定性研究
[0107]
[0108][0109]
表14.制剂12在25℃下的稳定性研究
[0110][0111]
表15.制剂13在25℃下的稳定性研究。
[0112]
[0113][0114]
在这样的制剂中，另外的活性成分(dex
‑
p、hyd
‑
p、dex
‑
oh和epa和dha)在25℃下在24个月后示出了大于90％的化学稳定性，并且如出人意料地可以看到的，它们的存在不影响npf的稳定性。
[0115]
从以上描述的来看，由本发明的制剂提供的优点对本领域技术人员来说将变得显而易见。
[0116]
首先，可以制备患者高度需要并因此示出高的可接受性(依从性)的液体眼科制剂。
[0117]
此外，从物理和化学观点两者来看，这些制剂已经示出高稳定性，有助于出人意料地长保质期，最长达24个月。
[0118]
本发明的制剂中的另外的活性成分的存在不以任何方式导致降低其稳定性；因此，本发明允许制备包含多于一种药物的制剂。