用于治疗过剂量和奖赏系障碍的组合物、装置和方法与流程

用于治疗过剂量和奖赏系障碍的组合物、装置和方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2018年12月20日提交的美国序号62/782,943和2018年12月20日提交的美国序号16/311,944的根据35u.s.c.
§
119(e)规定的优先权，两者的全部内容被认为是本技术公开内容的一部分并以其整体通过引用并入本技术的公开内容中。本技术还通过引用合并pct公开号wo2017/223566和wo2018/089709的公开内容，如同其整体写入本文。
技术领域
3.本发明总体上涉及药物组合物，并且更具体地涉及包含纳曲酮及其形式的鼻内制剂，以及其用于治疗状况如阿片样物质过剂量及其症状和障碍如酒精使用障碍的方法，包括给予阿片样物质拮抗剂纳曲酮的鼻内制剂。


背景技术：

4.纳曲酮最初因其阻断阿片样物质的欣快作用而被开发用于治疗阿片样物质依赖。自1984年以来，用于口服给予的纳曲酮片剂制剂已被用于治疗阿片样物质成瘾。开发了每月或更长时间给予一次的长效储存形式(long
‑
acting depot forms)的纳曲酮以提高依从性。来自临床试验的数据表明，储存制剂有效减少阿片样物质使用的复发。目前，fda批准了用于每月给予的纳曲酮的一种肌内缓释制剂和一种口服制剂这些制剂旨在始终保持足以防止纳曲酮中毒的纳曲酮量的相对稳定状态。
5.阿片样物质过剂量，一种相关但有些不同的问题，是严重的公众卫生问题。在2017年，约72,000人死于药物过剂量。其中大部分(约49,000名)涉及阿片样物质。这些死亡中超过19,000起涉及非美沙酮合成药物以外的处方阿片样物质镇痛剂；近3,300起涉及美沙酮；约16,000起涉及海洛因；这些死亡中近30,000起归因于芬太尼和相关的合成阿片样物质，相对于前些年大幅增加。总体而言，2016年阿片样物质相关的过剂量死亡数量远远超过h.i.v相关死亡的峰值数量以及与枪支相关的死亡峰值数量，并且相对于过去九年急剧增加。一直需要有效的治疗来逆转阿片样物质过剂量。
6.同时，还一直需要对“奖赏系(reward
‑
based)”障碍的治疗，通常涉及阿片样物质或其它滥用性物质如酒精，而且涉及刺激脑部愉悦、奖赏和加强中心并导致那些物质不健康过度消耗或在那些行为中参与的其它活动。
7.例如，酒精可以刺激脑部的奖赏回路，并且可以加强持续饮酒。变得足够严重的问题性饮酒被给出酒精使用障碍(aud)的医学诊断。在2014年，美国超过18岁者约6.8％(1630万成年人)具有aud。这包括1060万男性和570万女性。另外，在2014年，估计679,000名12
–
17岁的青少年(此年龄群的2.7％)具有aud。在2012年，330万死亡或全球死亡的5.9％(男性7.6％，女性4.0％)归因于饮酒(who global status report on alcohol and health，2014)。
8.在美国为诊断aud，个体必须符合diagnostic and statistical manual of mental disorders(dsm)中列出的某些标准。例如，根据第五版dsm，在相同12个月时期期间
满足11项标准中的两项的任何个体接受aud诊断。aud的严重程度——轻度、中度或重度——基于满足的标准数量。在欧洲，利用alcohol use disorders identification test(audit)对个体进行筛选。具有aud的人饮酒过度，因此可能危及自身和他人。
9.酒精滥用(alcohol abuse)是导致严重和反复不良后果的饮酒方式。酒精滥用者可能不能履行主要的学校、工作或家庭义务。酒精滥用(也称为酒精依赖)的人已丧失对其酒精使用的可靠控制，并且通常一旦开始就无法停止饮酒。酒精依赖的特征在于耐受(需要饮用更多以实现相同的“高度”)和如果突然停止饮酒的戒断症状(withdrawal symptoms)。戒断症状可能包括恶心、出汗、坐立不安、易怒、震颤、幻觉和抽搐。
10.饮酒问题有多种原因，遗传、生理、心理和社会因素均有作用。并非每个个体受到各原因的同等影响。对于具有aud的一些人，心理特点，如冲动、低自尊和认可需求导致不适当的饮酒。遗传因素使一些人特别容易发生酒精依赖。aud可以导致生理变化，其使更多饮酒成为避免不适的唯一方式，而具有aud的个体可能部分为减轻或避免戒断症状而饮酒。
11.患有奖赏系行为相关障碍(如aud)的人可以从包括医生、营养师、精神病学家、心理学家、临床社会工作者在内的健康专业人员或通过参加(12
‑
step alcoholic anonymous meetings寻求咨询和心理治疗。然而，由于各种原因，这种资源的机会、接受和成功可能是有限的。
12.对使用药物来治疗奖赏系行为相关障碍(如aud)的显著抗拒一直存在，并且当前证据表明药物在aud治疗中使用不足。在欧洲，口服纳美芬已被批准，并且可以被患者在饮酒时服用。然而，截至2015年1月，双硫仑、阿坎酸和口服或缓释注射纳曲酮是仅有的被drug administration in the united states批准的专用于治疗aud的药物。然而，所有这些药物必须用于能够在治疗开始前戒酒或已完成戒酒的患者。因此，仍需要治疗仍在饮酒的具有aud的对象的药物。
13.非药物奖赏系障碍以与物质使用障碍相似的心理和行为模式表现。具体地，在有成瘾行为(其对人的身体、心理、社会或财务健康状况产生负面影响)的对象中可以看到渴望，行为控制削弱，耐受，戒断和高复发率(参见，例如，marks,1990；lejoyeux等，2000；national institute on drug abuse(nida)等，2002；potenza,2006；和olsen,2011)。药物和非药物奖赏也显示相似的生理表现。例如，人类功能性神经影像学研究表明，赌博(breiter等，2001)、购物(knutson等，2007)、性高潮(komisaruk等，2004)、玩电子游戏(koepp等，1998；hoeft等2008)和看到开胃食物(wang等，2004)激活多个与滥用药物相同的脑区(即，中皮质边缘系统(mesocorticolimbic system)和延伸的杏仁核)(volkow等，2004)。
14.纳曲酮的鼻内(in)制剂具有逆转阿片样物质过剂量和在不使用针头或缓释制剂的情况下治疗奖赏系障碍的潜力。尽管研究已显示以口服或注射形式给予的阿片样物质拮抗剂(如纳曲酮)可以逆转阿片样物质过剂量并且可以减少饮酒和其动作响应，但仍然显著需要简单、快速和依从性的手段来治疗这种状况。


技术实现要素：

15.本文公开了鼻内制剂，其包含水溶液，所述水溶液包含纳曲酮或其药学上可接受的盐。
16.本文还公开了治疗对象的阿片样物质过剂量或奖赏系障碍(如酒精使用障碍(aud))的方法，包括向对象给予包含治疗有效量的纳曲酮或其药学上可接受的盐的in制剂。
17.本文还公开了适于将药物组合物鼻部递送至经历阿片样物质过剂量或具有奖赏系障碍(如酒精使用障碍(aud))的对象的装置，该装置包括治疗有效量的本文公开的药物制剂。在某些实施方式中，装置是预先装备的(pre
‑
primed)。在某些实施方式中，装置可以在使用前装备。在某些实施方式中，装置是单剂量装置。在某些实施方式中，装置是多剂量装置。
附图说明
18.图1显示了给予测试产品1、测试产品2、测试产品3和参考产品后的平均纳曲酮血浆浓度vs时间曲线，线性标度，到12小时。
19.图2显示了给予测试产品1、测试产品2、测试产品3和参考产品后的平均纳曲酮血浆浓度vs时间曲线，半对数标度，到12小时。
20.图3显示了给予测试产品1、测试产品2、测试产品3和参考产品后的平均6β
‑
纳曲醇(6β
‑
naltrexol)(主要纳曲酮代谢物)血浆浓度vs时间(截于12h)曲线，线性标度，到12小时。
21.图4显示了给予测试产品1、测试产品2、测试产品3和参考产品后的平均6β
‑
纳曲醇(主要纳曲酮代谢物)血浆浓度vs时间(截于12h)曲线，半对数标度，到12小时。
具体实施方式
22.以下实施方式进一步示例了本文公开的发明。
23.本文提供了实施方式1：鼻内制剂，其包含水溶液，该水溶液包含约1mg至约4mg的纳曲酮或其药学上可接受的盐。
24.本文还提供了实施方式2：鼻内制剂，其包含体积约50至约250μl(优选地约50至约150μl)的水溶液，该水溶液包含约10mg/ml至约40mg/ml(优选地约10mg/ml至约30mg/ml)的纳曲酮或其药学上可接受的盐。
25.本公开进一步提供了以下实施方式。
26.实施方式3：根据实施方式1或实施方式2所述的制剂，其另外包含：
27.等渗剂；
28.防腐剂；
29.稳定剂；
30.吸收增强剂(absorption enhancer)；和
31.足以达到约50至约250μl(优选地约50至约150μl)最终体积的水量。
32.实施方式4：根据实施方式3所述的制剂，包含：
33.约1mg至约3mg的纳曲酮或其药学上可接受的盐；
34.约0.1mg至约1.2mg的等渗剂；
35.约0.001mg至约0.1mg的防腐剂；
36.约0.1mg至约0.5mg的稳定剂；
37.约0.05mg至约2.5mg的吸收增强剂；和
38.足以达到约50至约250μl(优选地约50至约150μl)最终体积的水量。
39.实施方式5：根据实施方式3所述的制剂，包含：
40.约1％至约3％的纳曲酮或其药学上可接受的盐；
41.约0.1％至约1.2％的等渗剂；
42.约0.001％至约0.1％的防腐剂；
43.约0.1％至约0.5％的稳定剂；
44.约0.05％至约2.5％的吸收增强剂。
45.实施方式6：根据实施方式4或实施方式5所述的制剂，其中：
46.等渗剂是nacl；
47.防腐剂是苯扎氯铵；
48.稳定剂是依地酸二钠；和
49.吸收增强剂是烷基糖。
50.实施方式7：根据实施方式6所述的制剂，其中烷基糖是十二烷基麦芽糖苷。
51.实施方式8：根据实施方式7所述的制剂，包含：
52.约1mg至约3mg的纳曲酮或其药学上可接受的盐；
53.约0.1mg至约1.2mg的nacl；
54.约0.001mg至约0.1mg的苯扎氯铵；
55.约0.15mg至约0.5mg的依地酸二钠；
56.约0.05mg至约2.5mg的十二烷基麦芽糖苷；和
57.足以达到约50至约250μl(优选地约50至约150μl)最终体积的水量。
58.实施方式9：根据实施方式8所述的制剂，包含约0.1mg至约0.5mg的十二烷基麦芽糖苷。
59.实施方式10：根据实施方式9所述的制剂，包含约0.25mg的十二烷基麦芽糖苷。
60.实施方式11：根据实施方式8所述的制剂，包含约0.2mg至约0.3mg的依地酸二钠。
61.实施方式12：根据实施方式9所述的制剂，包含：
62.约1mg至约3mg的纳曲酮或其药学上可接受的盐；
63.约0.3mg至约0.7mg的nacl；
64.约0.02mg的苯扎氯铵；
65.约0.3mg的依地酸二钠；
66.约0.25mg的十二烷基麦芽糖苷；和
67.足以达到约50至约250μl(优选地约50至约150μl)最终体积的水量。
68.实施方式13：根据实施方式10所述的制剂，其中水量足以达到约80至约120μl的最终体积。
69.实施方式14：根据实施方式11所述的制剂，其中水量足以达到约100μl的最终体积。
70.实施方式15：根据实施方式7所述的制剂，包含：
71.约1％至约3％的纳曲酮或其药学上可接受的盐；
72.约0.1％至约1.2％的nacl；
73.约0.001％至约0.1％的苯扎氯铵；
74.约0.15％至约0.5％的依地酸二钠；
75.约0.05％至约2.5％的十二烷基麦芽糖苷；和
76.水。
77.实施方式16：根据实施方式15所述的制剂，包含约0.1％至约0.5％的十二烷基麦芽糖苷。
78.实施方式17：根据实施方式16所述的制剂，包含约0.25％的十二烷基麦芽糖苷。
79.实施方式18：根据实施方式15所述的制剂，包含约0.2％至约0.3％的依地酸二钠。
80.实施方式19：根据实施方式17所述的制剂，包含：
81.约1％至约3％的纳曲酮或其药学上可接受的盐；
82.约0.3％至约0.7％的nacl；
83.约0.02％的苯扎氯铵；
84.约0.3％的依地酸二钠；
85.约0.25％的十二烷基麦芽糖苷；和
86.水。
87.实施方式20：根据实施方式19所述的制剂，其中水量足以达到约50至约150μl的最终体积。
88.实施方式21：根据实施方式20所述的制剂，其中水量足以达到约100μl的最终体积。
89.实施方式22：根据实施方式1
‑
21中任一项所述的制剂，其中纳曲酮是盐酸纳曲酮。
90.实施方式23：根据实施方式22所述的制剂，包含约1.2mg、约1.6mg、约2.0mg或约3.0mg的纳曲酮或等量的盐酸纳曲酮。
91.本文还提供了实施方式24：治疗对象的阿片样物质过剂量或奖赏系障碍的方法，包括向对象给予鼻内制剂，其包含水溶液，该水溶液包含约1mg至约4mg的纳曲酮或其药学上可接受的盐。
92.本文还提供了实施方式25：治疗对象的阿片样物质过剂量或奖赏系障碍的方法，包括向对象给予第一鼻内制剂，其包含水溶液，该水溶液包含约1mg至约4mg的纳曲酮或其药学上可接受的盐；以及给予第二鼻内制剂，其包含水溶液，该水溶液包含约1mg至约4mg的纳曲酮或其药学上可接受的盐。
93.本文还提供了实施方式26：治疗对象的阿片样物质过剂量或奖赏系障碍的方法，包括向对象给予鼻内制剂，其包含约50至约250μl(优选地约50至约150μl)体积的水溶液，该水溶液包含约10mg/ml至约40mg/ml(优选地约10mg/ml至约30mg/ml)的纳曲酮或其药学上可接受的盐。
94.本文还提供了实施方式27：治疗对象的阿片样物质过剂量或奖赏系障碍的方法，包括向对象给予第一鼻内制剂，其包含约50至约250ul体积的水溶液，该水溶液包含约10mg/ml至约40mg/ml的纳曲酮或其药学上可接受的盐；以及给予第二鼻内制剂，其包含约50至约250μl体积的水溶液，该水溶液包含约10mg/ml至约40mg/ml的纳曲酮或其药学上可接受的盐。
95.实施方式28：根据实施方式25或实施方式27所述的方法，其中在给予第一鼻内制
剂后约1小时至约3小时给予第二鼻内制剂。
96.实施方式29：根据实施方式24
‑
28中任一项所述的方法，其中鼻内制剂另外包含：
97.等渗剂；
98.防腐剂；
99.稳定剂；
100.吸收增强剂；和
101.足以达到约50至约250μl(优选地约50至约150μl)最终体积的水量。
102.实施方式30：根据实施方式29所述的方法，其中鼻内制剂包含：
103.约1mg至约3mg的纳曲酮或其药学上可接受的盐；
104.约0.1mg至约1.2mg的等渗剂；
105.约0.001mg至约0.1mg的防腐剂；
106.约0.1mg至约0.5mg的稳定剂；
107.约0.05mg至约2.5mg的吸收增强剂；和
108.足以达到约50至约250μl(优选地约50至约150μl)最终体积的水量。
109.实施方式31：根据实施方式29所述的方法，其中鼻内制剂包含：
110.约1％至约3％的纳曲酮或其药学上可接受的盐；
111.约0.1％至约1.2％的等渗剂；
112.约0.001％至约0.1％的防腐剂；
113.约0.1％至约0.5％的稳定剂；
114.约0.05％至约2.5％的吸收增强剂。
115.实施方式32：根据实施方式30或实施方式28所述的方法，其中：
116.等渗剂是nacl；
117.防腐剂是苯扎氯铵；
118.稳定剂是依地酸二钠；和
119.吸收增强剂是烷基糖。
120.实施方式33：根据实施方式32所述的方法，其中烷基糖是十二烷基麦芽糖苷。
121.实施方式34：根据实施方式33所述的方法，其中鼻内制剂包含：
122.约1mg至约3mg的纳曲酮或其药学上可接受的盐；
123.约0.1mg至约1.2mg的nacl；
124.约0.001mg至约0.1mg的苯扎氯铵；
125.约0.15mg至约0.5mg的依地酸二钠；
126.约0.05mg至约2.5mg的十二烷基麦芽糖苷；和
127.足以达到约50至约250μl(优选地约50至约150μl)最终体积的水量。
128.实施方式35：根据实施方式34所述的方法，其中鼻内制剂包含约0.1mg至约0.5mg的十二烷基麦芽糖苷。
129.实施方式36：根据实施方式35所述的方法，其中鼻内制剂包含约0.25mg的十二烷基麦芽糖苷。
130.实施方式37：根据实施方式34所述的方法，其中鼻内制剂包含约0.2mg至约0.3mg的依地酸二钠。
131.实施方式38：根据实施方式36所述的方法，其中鼻内制剂包含：
132.约1mg至约3mg的纳曲酮或其药学上可接受的盐；
133.约0.3mg至约0.7mg的nacl；
134.约0.02mg的苯扎氯铵；
135.约0.3mg的依地酸二钠；
136.约0.25mg的十二烷基麦芽糖苷；和
137.足以达到约50至约250μl(优选地约50至约150μl)最终体积的水量。
138.实施方式39：根据实施方式38所述的方法，其中水量足以达到约50至约150μl的最终体积。
139.实施方式40：根据实施方式39所述的方法，其中水量足以达到约100μl的最终体积。
140.实施方式41：根据实施方式33所述的方法，包括：
141.约1％至约3％的纳曲酮或其药学上可接受的盐；
142.约0.1％至约1.2％的nacl；
143.约0.001％至约0.1％的苯扎氯铵；
144.约0.1％至约0.5％的依地酸二钠；
145.约0.05％至约2.5％的十二烷基麦芽糖苷；和
146.水。
147.实施方式42：根据实施方式41所述的方法，其中鼻内制剂包含约0.1％至约0.5％的十二烷基麦芽糖苷。
148.实施方式43：根据实施方式42所述的方法，其中鼻内制剂包含约0.25％的十二烷基麦芽糖苷。
149.实施方式44：根据实施方式41所述的方法，其中鼻内制剂包含约0.2％至约0.3％的依地酸二钠。
150.实施方式45：根据实施方式43所述的方法，其中鼻内制剂包含：
151.约1％至约3％的纳曲酮或其药学上可接受的盐；
152.约0.3％至约0.7％的nacl；
153.约0.02％的苯扎氯铵；
154.约0.3％的依地酸二钠；
155.约0.25％的十二烷基麦芽糖苷；和
156.水。
157.实施方式46：根据实施方式45所述的方法，其中水量足以达到约50至约150μl的最终体积。
158.实施方式47：根据实施方式46所述的方法，其中水量足以达到约100μl的最终体积。
159.实施方式48：根据实施方式24
‑
47中任一项所述的方法，其中纳曲酮是盐酸纳曲酮。
160.实施方式49：根据实施方式48所述的方法，其中鼻内制剂包含约1.2mg、约1.6mg、约2.0mg或约3.0mg的纳曲酮或等量的盐酸纳曲酮。
161.实施方式50：根据实施方式24
‑
49中任一项所述的方法，其中该方法包括治疗阿片样物质过剂量。
162.实施方式51：根据实施方式24
‑
49中任一项所述的方法，其中该方法治疗奖赏系障碍。
163.实施方式52：根据实施方式48所述的方法，其中奖赏系障碍是物质使用障碍。
164.实施方式53：根据实施方式48所述的方法，其中物质使用障碍是酒精使用障碍。
165.实施方式54：根据实施方式53所述的方法，其中在摄入酒精之前给予包含纳曲酮的鼻内制剂。
166.实施方式55：根据实施方式54所述的方法，其中在摄入酒精前约1
‑
2小时给予包含纳曲酮的鼻内制剂。
167.实施方式56：根据实施方式54所述的方法，其中在摄入酒精之前约0.5至约1小时给予包含纳曲酮的鼻内制剂。
168.实施方式57：根据实施方式54所述的方法，其中在摄入酒精之前约10至约30分钟给予包含纳曲酮的鼻内制剂。
169.实施方式58：根据实施方式54所述的方法，其中在摄入酒精之前约5至约10分钟给予包含纳曲酮的鼻内制剂。
170.实施方式59：根据实施方式53所述的方法，其中在摄入酒精同时给予包含纳曲酮的鼻内制剂。
171.实施方式57：根据实施方式53所述的方法，其中在开始摄入酒精后0.5小时内给予包含纳曲酮的鼻内制剂。
172.实施方式58：根据实施方式24
‑
57中任一项所述的方法，其中每天一至四次向对象给予包含纳曲酮的鼻内制剂。
173.实施方式59：根据实施方式58所述的方法，其中按照对象需要，贯穿全天以约1.2mg、约1.6mg、约2mg或约3mg的剂量给予包含纳曲酮的鼻内制剂。
174.实施方式60：根据实施方式58所述的方法，其中早晨以约1.2mg、约1.6mg、约2mg或约3mg的第一剂量，以及在饮酒前按需以约1.2mg、约1.6mg、约2mg或约3mg的后续剂量，给予包含纳曲酮的鼻内制剂。
175.本文还提供了实施方式61：适于将药物制剂鼻部递送至经历阿片样物质过剂量或具有奖赏系障碍的对象的多剂量装置，包括：多个剂量，每个剂量包含实施方式1
‑
23中任一项所述的鼻内制剂。
176.实施方式62：根据实施方式61所述的装置，其中在每个剂量中向对象递送约0.05至约0.2ml(优选地约0.05至约0.15ml)的所述制剂。
177.实施方式63：根据实施方式62所述的装置，其中在每个剂量中向对象递送约0.1ml的所述制剂。
178.本文还提供了实施方式64：根据前述实施方式中任一项所述的制剂、方法或装置，其中：
179.在“包含约1mg至约4mg的纳曲酮或其药学上可接受的盐”的情况下，包含量为约3mg的纳曲酮或其药学上可接受的盐；或
180.在方法限定“包含约10mg/ml至约40mg/ml(优选地约10mg/ml至约30mg/ml)的纳曲
酮或其药学上可接受的盐”的情况下，包含浓度为约30mg/ml的纳曲酮或其药学上可接受的盐。
181.实施方式64：还提供了制剂，其选自本文公开的实施例中所述的那些。
182.还提供了实施方式，其中上述任何实施方式可以与这些实施方式中的任一个或多个组合，条件是该组合不相互排斥。
183.定义
184.如本文所用，以下术语具有所示的含义。
185.当公开数值范围时，除非另有说明，此表述旨在包括数值本身以及其间的范围。此范围可以是端值之间整数的或连续的并且包括端值。例如，范围“2至6个剂量”的范围旨在包括两个、三个、四个、五个和六个剂量，因为剂量数以整数单位出现。例如，范围“1至3μm(微摩尔)”——旨在包括1μm、3μm以及其间各值——相当于有效数字的任何数值(例如，1.255μm、2.1μm、2.9999μm等)。
186.如本文所用，术语“约”旨在限定其所修饰的数值，表示这种数值是在一定范围内可变的。当没有叙述具体范围(如在数据图表或表格中给出的平均值的误差幅度或标准偏差)时，术语“约”应被理解为表示包围所述值的范围和通过该数字四舍五入而包括的范围中的较大者——将有效数字纳入考虑，以及包围所述值加减20％的范围。
187.如本文所用，术语“吸收增强剂”指代被包含在制剂中以改善药理活性药物的吸收的功能性赋形剂。此术语总体上指代这样的用剂：其功能是通过增强膜渗透，而不是增加溶解度，来增加吸收。因此，这种用剂有时被称为渗透增强剂。吸收增强剂的实例包括：抑肽酶、苯扎氯铵、苯甲醇、癸酸、神经酰胺、氯化十六烷基吡啶鎓、壳聚糖、环糊精、脱氧胆酸、癸酰肉碱、十二烷基麦芽糖苷、edta、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、糖原质(glycofurol)、糖基化鞘氨醇、甘草次酸、2
‑
羟丙基
‑
β
‑
环糊精、月桂醇聚醚
‑
9(laureth
‑
9)、月桂酸、月桂酰肉碱、月桂基硫酸钠、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、泊洛沙姆407或f68、聚
‑
l
‑
精氨酸、聚氧乙烯
‑9‑
月桂基醚、聚山梨醇酯80、丙二醇、皂树皂苷、水杨酸、钠盐、β
‑
谷固醇
‑
β
‑
d
‑
葡萄糖苷、蔗糖椰油酸酯、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺二氢夫西地酸(taurodihydrofusidic acid)和十四烷基麦芽糖苷。烷基糖(例如，非离子烷基糖表面活性剂，如脂肪酸的烷基糖苷和蔗糖酯，其分别由通过糖苷键或酯键与糖部分偶联的脂肪烃链组成)、环糊精(具有中心腔的由六个或更多个单糖单元构成的环状寡糖，其与疏水分子形成包合物并且其主要用于增加药物溶解度和溶解以及增强低分子量药物吸收)、壳聚糖(由几丁质的脱乙酰化产生的线性阳离子多糖)、和胆汁盐及其衍生物(如甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠和牛磺二氢夫西地酸钠)倾向于属于耐受最好的吸收增强剂。参见，例如，aungst,aaps journal14(1):10
‑
8,2011；maggio,j.excipients and food chem.5(2):100
‑
12,2014。
188.如本文所用，术语“成瘾”指代医学状况，其特征在于强迫性地参与奖赏性刺激而不顾不利后果。如本文所用，术语“成瘾行为”指代奖赏性和加强性(reinforcing)的行为。
189.如本文所用，术语“激动剂”指代与受体相互作用并激活受体从而引发此受体的生理或药理学响应特征的部分。如本文所用，术语“拮抗剂”指代在与激动剂(例如，内源性配体)相同的位点竞争性结合至受体但不激活由受体活性形式引起的胞内响应并且可以从而抑制通过激动剂或部分激动剂导致的胞内响应的部分。在不存在激动剂或部分激动剂的情况下，拮抗剂不减弱基线胞内响应。术语“反向激动剂”指代结合至受体的内源形式或受体
的组成型激活形式并且抑制受体活性形式所引起的基线胞内响应到在没有激动剂或部分激动剂的情况下观察到的正常基础活性水平以下的部分。
190.术语“酒精使用障碍”由美国diagnostic and statistical manual of mental disorders(dsm，最新修订版，当前dsm
‑
v)提出的标准限定，或由相应的广为接受的标准如world health organization的icd(international statistical classification of diseases and related health problems，最新修订版，当前icd
‑
10)中提出的类似标准限定。相关术语和障碍包括“酒精滥用”和“酒精依赖”(在dsm
‑
iv使用)、“酒精有害使用”和“酒精依赖综合征”(在icd
‑
10中使用)以及酒精中毒。
191.如本文所用，术语“抗微生物防腐剂”指代添加至药物组合物中以保持微生物稳定性的具有抗微生物性质的药学上可接受的赋形剂。化合物同时充当防腐剂和稳定剂。
192.如本文所用，术语“疾病”旨在与术语“障碍”、“综合征”和“状况”(如在医学状况中)总体上是同义的，并且被可互换地使用，因为其都反映人体或动物体或其一部分的削弱正常功能的异常状况，通常表现为区别性体征和症状，并导致人或动物的寿命或生活质量下降。
193.术语“药物组合物”在本文中与术语“药物制剂”或只是“制剂”可互换地使用，并表示与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体组合的活性药物成分(即，药物物质)。
194.如本文所用，术语“等同”指代与指定重量的盐酸纳曲酮等摩尔量的阿片样物质拮抗剂纳曲酮及其药学上可接受的盐的重量。
195.如本文所用，术语“赋形剂”指代与药物活性成分一起配制的天然或合成物质，其被包含的目的是长期稳定作用、增量固体制剂或赋予最终剂型中的活性成分以治疗增强作用，如促进药物吸收、降低粘度或增强溶解度。
196.如本文所用，术语“治疗有效剂量”指代有效治疗疾病、减少疾病的一种或多种可观察的症状、或延迟更严重状况(其通常追随患者目前正在经历的状况)的发作或进展或减轻更严重状况的症状的剂量。治疗有效剂量可以，但不一定需要，完全消除疾病的所有症状。
197.术语“需要治疗”和术语“有(此)需要”在涉及治疗时被可互换地使用，并且指代由护理人员(例如，医生、护士和执业护士)所做出的对象将从治疗受益的判断。
198.如本文所用，两种实施方式是“互斥”的——当一者被限定为与另一者不同时。例如，其中盐酸纳曲酮量被指定为3mg的实施方式与其中盐酸纳曲酮量被指定为2mg的实施方式互斥。然而，其中盐酸纳曲酮量被指定为4mg的实施方案不与其中小于所述药物组合物的约10％通过引流到鼻咽部而离开鼻腔或外部离开鼻腔的实施方式互斥。
199.如本文所用，术语“纳洛酮”指代以下结构的化合物：
200.201.或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。纳洛酮的cas注册号是465
‑
65
‑
6。纳洛酮的其它名称包括：17
‑
烯丙基
‑
4,5a
‑
环氧
‑
3,14
‑
二羟基吗啡喃
‑6‑
酮；(
‑
)
‑
17
‑
烯丙基
‑
4,5α
‑
环氧
‑
3,14
‑
二羟基吗啡喃
‑6‑
酮；4,5a
‑
环氧
‑
3,14
‑
二羟基
‑
17
‑
(2
‑
丙烯基)吗啡喃
‑6‑
酮；和(
‑
)
‑
12
‑
烯丙基
‑
7,7a,8,9
‑
四氢
‑
3,7a
‑
二羟基
‑
4ah
‑
8,9c
‑
亚氨基乙醇菲并[4,5
‑
bcd]呋喃
‑
5(6h)
‑
酮。盐酸纳洛酮可以是无水的(cas注册号357
‑
08
‑
4)，并且还形成二水合物(cas号51481
‑
60
‑
8)。
[0202]
其以各种商标名出售，包括其以各种商标名出售，包括和
[0203]
如本文所用，术语“纳曲酮”指代以下结构的化合物：
[0204][0205]
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。纳曲酮的cas注册号是16590
‑
41
‑
3。纳曲酮的其它名称包括：17
‑
(环丙基甲基)
‑
4,5α
‑
环氧
‑
3,14
‑
二羟基吗啡喃
‑6‑
酮；(5α)
‑
17
‑
(环丙基甲基)
‑
3,14
‑
二羟基
‑
4,5
‑
环氧吗啡喃
‑6‑
酮；和(1s,5r,13r,17s)
‑4‑
(环丙基甲基)
‑
10,17
‑
二羟基
‑
12
‑
氧杂
‑4‑
氮杂五环[9.6.1.01,13.05,17.07,18]十八碳
‑
7(18),8,10
‑
三烯
‑
14
‑
酮。术语“纳曲酮”包括“盐酸纳曲酮”。盐酸纳曲酮(cas注册号16676
‑
29
‑
2)已以商品名以商品名和市售。
[0206]
如本文所用，术语“甲基纳曲酮”指代包含阳离子(5α)
‑
17
‑
(环丙基甲基)
‑
3,14
‑
二羟基
‑
17
‑
甲基
‑
4,5
‑
环氧吗啉
‑
17
‑‑6‑
酮的药学上可接受的盐，具有以下结构的化合物：
[0207][0208]
其中x
‑
是药学上可接受的阴离子。溴化甲基纳曲酮(cas注册号75232
‑
52
‑
7)已以商品名市售。
[0209]
如本文所用，术语“纳美芬”指代17
‑
环丙基甲基
‑
4,5α
‑
环氧
‑6‑
亚甲基吗啡喃
‑
3,14
‑
二醇，具有以下结构的化合物：
[0210][0211]
盐酸纳美芬(cas注册号58895
‑
64
‑
0)已以商品名0)已以商品名和市售。
[0212]
如本文所用，术语“鼻孔(nostril)”与“鼻孔(naris)”同义。
[0213]
除了纳曲酮及其药学上可接受的盐之外，术语“阿片样物质拮抗剂”还包括：纳洛酮、甲基纳曲酮和纳美芬及其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是纳洛酮。在某些实施方式中，阿片样物质拮抗剂是溴化甲基纳曲酮。在某些实施方式中，鼻部给予利用本文所述的装置完成。
[0214]
如本文所用，术语“药物组合物”指代包含至少一种活性成分的组合物；该活性成分包括但不限于阿片样物质拮抗剂纳曲酮的盐、溶剂化物和水合物，由此该组合物适合用于哺乳动物(例如但不限于人)以得到指定有效结果。
[0215]
如本文所用，术语“加强性刺激”指代这样的刺激；增加重复进行其配对(匹配，paired)行为的可能性。
[0216]
如本文所用，术语“奖赏性刺激”指代这样的刺激：对象的脑部将其解释为是本质上积极的或相近的某种事物。奖赏性刺激通常导致对象的脑部中释放多巴胺。
[0217]
如本文所用，“奖赏系障碍”是与奖赏系行为相关的障碍，其中使用者不顾不利后果而追求参与和/或参与奖赏性刺激。奖赏系障碍包括物质使用障碍如酒精使用障碍，以及成瘾，以及活动参与障碍，如赌博障碍(强迫性赌博)、饮食障碍(暴饮暴食(binge eating)、神经性贪食症(bulimia nervosa))、盗窃癖(kleptomania)、放火癖(pyromania)等。
[0218]
如本文所用，术语“对象”旨在与“患者”同义，并且指代患有很可能从治疗有效量的阿片样物质拮抗剂纳曲酮或其盐的治疗受益的状况的任何哺乳动物(优选人类)。
[0219]
术语“物质使用障碍”由美国diagnostic and statistical manual of mental disorders(dsm，最新修订版，当前dsm
‑
y)中提出的标准限定，或由相应的广为接受的标准如world health organization的icd(international statistical classification of diseases and related health problems,，最新修订版，当前icd
‑
10)中提出的类似标准限定。相关术语和障碍包括“物质滥用”和“物质依赖”(在dsm
‑
iv中使用)。物质使用障碍发生在酒精和/或药物的反复使用导致临床和功能显著的损害，如健康问题、残疾以及不能履行工作、学校或家庭的主要责任时。根据dsm
‑
5，物质使用障碍的诊断基于控制削弱、社交障碍、危险使用和药理学标准的证据。可能是物质使用障碍的重点的物质包括可滥用物质，如阿片样物质、酒精、烟草、大麻素(cannabinoids)、兴奋剂如可卡因和安非他明、镇静剂如苯并二氮类、致幻剂、吸入剂等。酒精使用障碍是物质使用障碍。物质使用障碍可以被视为
“
奖赏系障碍”。
[0220]
如本文所用，术语“张度剂”指代改变制剂的渗透压的化合物，例如以使其等渗。张度剂包括右旋糖、乳糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁、山梨糖醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖、聚乙二醇、羟乙基淀粉、甘氨酸等。
[0221]
如本文所用，“治疗”、“处理”等意为改善障碍，以减少或消除其原因、其进展、其严重程度或其一个或多个症状，或以其它方式有益地改变对象的疾病。
[0222]
如本文所用，术语“auc”指代药物血浆浓度
‑
时间曲线下方的面积。如本文所用，术语“auc0‑
t”指代从t＝0到最后可测量浓度的药物血浆浓度
‑
时间曲线下方的面积。如本文所用，术语“auc0‑
∞”或“auc0‑
inf”指代外推至∞(无穷)的药物血浆浓度
‑
时间曲线下方的面积。
[0223]
如本文所用，术语“生物利用度(f)”指代从其药物给予位点吸收并且以无变化形式达到全身循环的药物剂量分数。如本文所用，当吸收的药物分数与其iv生物利用度相关时，使用术语“绝对生物利用度”。其可以用下式计算：
[0224][0225]
术语相对利用度(f
rel
)用于比较两种不同的血管外药物给予途径，并且其可以用下式计算：
[0226][0227]
如本文所用，术语“清除率(cl)”指代药物消除速率除以其血浆浓度——给出每单位时间药物所被完全去除的血浆的体积。cl等于消除速率常数(λ)乘以分布体积(v
d
)，其中“v
d”是包含与血浆中浓度相同的体内存在药物量所需的液体体积。如本文所用，术语“表观清除率(cl/f)”指代不考虑药物的生物利用度的清除率。其是剂量与auc的比。
[0228]
如本文所用，术语“c
max”指代最大观察血浆浓度。
[0229]
如本文所用，术语“t
1/2”或“半衰期”指代一半药物从体内清除所需的时间量或药物浓度下降一半所需的时间量。
[0230]
如本文所用，术语“变异系数(cv)”指代样品标准偏差与样品平均值的比。其通常以百分比表示。
[0231]
如本文所用，术语“置信区间”指代以指定倍数百分比包括某参数的真实平均值的值的范围。
[0232]
如本文所用，术语“消除速率常数(λ)”指代药物从体内去除的分数速率。此速率在一级动力学中是恒定的，并且与体内药物浓度无关。λ是血浆浓度
‑
时间线的斜率(在对数y标度上)。如本文所用，术语“λ
z”指代终末期消除速率常数，其中药物血浆浓度
‑
时间曲线的“终末期”在半对数图上作图时为直线。终末期通常被称为“消除期”，因为在终末期降低药物浓度的主要机制是药物从体内的消除。终末消除期的区别特征是血浆和周围分布体积中药物的相对比例保持恒定。在此“终末期”期间，药物从快速和缓慢分布体积返回至血浆，并通过代谢或肾脏排泄从血浆永久去除。
[0233]
阿片样物质拮抗剂
[0234]
阿片样物质受体拮抗剂是公认的一类化学剂。其已在科学和专利文献中被详细描
述。纳曲酮及其活性代谢物6β
‑
纳曲醇是阿片样物质拮抗剂，在μ
‑
阿片样物质受体(mor)、κ
‑
阿片样物质受体(kor)和δ
‑
阿片样物质受体(dor)处无激动剂性质。纳曲酮通过可逆地阻断阿片样物质受体从而减弱阿片样物质的效果而工作。其在酒精依赖中的作用机制尚不完全清楚，然而，不受理论限制，纳曲酮很可能调节多巴胺能中脑边缘通路(dopaminergic mesolimbic pathway)(脑中风险
‑
奖赏分析的主要中心之一，三级愉悦中心)——其被认为是与所有主要滥用药物被认为激活的成瘾相关的主要奖赏中心。作用机制可能是对内源性阿片类(如四氢罂粟林)的拮抗作用，内源性阿片类的产生在酒精存在时增加。
[0235]
纳曲酮作为盐酸盐是商业可得的。盐酸纳曲酮(17
‑
(环丙基甲基)
‑
4,5α
‑
环氧
‑
3,14
‑
二羟基吗啡喃
‑6‑
酮)在阿片样物质成瘾患者的治疗中用于防止欣快作用。其显著阻断对静脉给予的阿片样物质的生理依赖，并促进阿片样物质依赖戒断，而患者不产生对纳曲酮的耐受或依赖。纳曲酮还在治疗酒精中毒时有效减少对酒精的渴望，特别是与心理社会治疗相结合时。
[0236]
当以鼻内方式而不是口服给予纳曲酮时，生物利用度显著更高。当被口服给予时，尽管被几乎完全从胃肠道吸收，但纳曲酮经历快速和广泛的第一程代谢(first
‑
pass metabolism)，形成6
‑
β
‑
纳曲醇。因此，到达全身循环的纳曲酮量是有限的。已报道纳曲酮的口服生物利用度低达5％。gonzalez和brogden,drugs 35:192
‑
213,1988。本文提出的研究发现纳曲酮的口服生物利用度是同样低的，约9％。
[0237]
本文提供了利用药物组合物鼻部递送至患者的治疗方法，其包含治疗有效量的阿片样物质拮抗剂纳曲酮。在某些实施方式中，每剂的治疗有效量相当于约1至约4mg的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，治疗有效量相当于约1至约3mg的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，每剂的治疗有效量相当于约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9或约4.0mg的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，每剂的治疗有效量相当于约1.2mg的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，每剂的治疗有效量相当于约1.6mg的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，每剂的治疗有效量相当于约2.0mg的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，每剂的治疗有效量相当于约3.0mg的盐酸纳曲酮。可以连续服用多个剂量以达到治疗功效。在某些实施方式中，阿片样物质拮抗剂为无水盐酸纳曲酮。
[0238]
尽管本文所述的药物组合物的多个实施方式将用纳曲酮进行描述和示例，但基于说明书的教导，其它阿片样物质拮抗剂可适于鼻部递送。事实上，根据本文的教导，对于本领域普通技术人员应显而易见的是，本文描述的装置和药物组合物可以适于其它阿片样物质拮抗剂。本文所述的阿片样物质受体拮抗剂包括μ
‑
阿片样物质、κ
‑
阿片样物质和δ
‑
阿片样物质受体拮抗剂。有用的阿片样物质受体拮抗剂的实例包括纳曲酮、纳洛酮、甲基纳曲酮和纳美芬。其它有用的阿片样物质受体拮抗剂是本领域已知的(例如，美国专利号4,987,136)。
[0239]
药物制剂
[0240]
还提供了包含阿片样物质拮抗剂纳曲酮的药物组合物。在某些实施方式中，药物组合物包含阿片样物质拮抗剂纳曲酮和药学上可接受的载体。载体(一种或多种)必须在与制剂其它成分相容并且对其接受者不过度有害的意义上是“可接受的”。本发明的一些实施
方式包括生产药物组合物的方法，包括将阿片样物质拮抗剂纳曲酮和药学上可接受的载体混合。利用本文所述的装置，药物组合物被直接施用于鼻腔。在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
[0241]
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水
‑
丙二醇溶液。液体制剂中的其他成分可以包括：抗微生物防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸钠、苯甲酸、苯乙醇等及其混合物；表面活性剂，如聚山梨醇酯80nf、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(5)脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三月桂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯等及其混合物；张度剂，如：右旋糖、乳糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁、山梨糖醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖、聚乙二醇、羟乙基淀粉、甘氨酸等及其混合物；和悬浮剂，如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠nf、聚丙烯酸、硅酸镁铝、黄原胶等及其混合物。
[0242]
理想地，当在摄入酒精之前鼻内给予阿片样物质拮抗剂以治疗aud时，阿片样物质拮抗剂被快速(即，在约十五至约三十分钟内)吸收，和/或产生约25至约40分钟的最大血浆浓度达到时间(t
max
)。例如，在某些实施方式中，阿片样物质拮抗剂在给予后前15分钟内被吸收，并且最大血浆浓度达到时间(t
max
)为25min或更短。可选地，阿片样物质拮抗剂在给予后的前30min内被吸收，并且t
max
为40min或更短。
[0243]
使用吸收增强剂如烷基糖(本文也称为烷基糖苷)、环糊精和壳聚糖可以增加纳曲酮吸收速率并减少t
max
。这种吸收增强剂通常通过影响鼻吸收的两个主要机制而工作：通过打开细胞之间的紧密接合而进行的细胞旁运输，以及经由囊泡载体通过细胞进行的跨细胞运输或胞转作用。
[0244]
在各种方面，本发明的烷基糖苷可以包括但不限于：烷基糖苷，如辛基
‑
、壬基
‑
、癸基
‑
、十一烷基
‑
、十二烷基
‑
、十三烷基
‑
、十四烷基
‑
、十五烷基
‑
、十六烷基
‑
、十七烷基
‑
和十八烷基
‑‑
或
‑
d
‑
麦芽糖苷、
‑
葡萄糖苷或
‑
蔗糖苷；烷基硫代麦芽糖苷，如庚基、辛基、十二烷基
‑
、十三烷基
‑
和十四烷基
‑‑
d
‑
硫代麦芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷，如庚基
‑
或辛基1
‑
硫代α
‑
或
‑
d
‑
吡喃葡萄糖苷；烷基硫代蔗糖；烷基麦芽三糖苷；蔗糖
‑
氨基
‑
烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺；通过酰胺键与烷基链连接的异麦芽酮糖(palatinose)和异麦芽胺(isomaltamine)的衍生物；通过尿素连接到烷基链的异麦芽胺的衍生物；蔗糖
‑
氨基
‑
烷基醚的长链脂肪族碳酸酰脲；和蔗糖
‑
氨基
‑
烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺。
[0245]
如上所述，疏水性烷基可以因此根据所期望的疏水性和糖部分的亲水性而被选择具有任何期望的尺寸。例如，烷基链的一个优选范围是约9至约24个碳原子。甚至更优选的范围是约9至约16或约14个碳原子。类似地，一些优选的糖苷包括通过糖苷键连接至9、10、12、13、14、16、18、20、22或24个碳原子的烷基链的麦芽糖、蔗糖和葡萄糖(例如，壬基
‑
、癸基
‑
、十二烷基
‑
和十四烷基蔗糖苷、葡萄糖苷和麦芽糖苷等)。这些组合物是无毒的，因为其被降解为醇或脂肪酸和寡糖，并且是两亲性的。另外，疏水性烷基和亲水性糖之间的键可以包括糖苷键、硫代糖苷键、酰胺键、酰脲键或酯键等。
[0246]
如本文所用，“糖”包括直链或环状形式的单糖、寡糖或多糖或其组合以形成糖链。寡糖是具有两个或更多个单糖残基的糖。因此，糖的实例包括葡萄糖、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽四糖、蔗糖和海藻糖。
[0247]
在一个实施方式中，示例性烷基糖是烷基麦芽糖苷。烷基麦芽糖苷是二糖麦芽糖和醇的糖苷。一般的烷基麦芽糖苷是十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷和十六烷基麦芽糖苷，其分别由与麦芽糖糖苷地连接的12、14和16碳直链醇组成。在示例性的实施方式中，烷基糖苷是十四烷基麦芽糖苷。
[0248]
例如，一种烷基糖是1
‑
o
‑
n
‑
十二烷基
‑
β
‑
d
‑
吡喃麦芽糖苷(可选地称为月桂基
‑
β
‑
d
‑
吡喃麦芽糖苷、十二烷基吡喃麦芽糖苷、十二烷基麦芽糖苷、和ddm；c
24
h
46
q
11
)。烷基糖用于商品食品和个人护理产品，并且已被指定为用于食品应用的公认安全(generally recognized as safe，gras)物质。其是无嗅、无味、无毒、非诱变和在draize测试中上至25％浓度非致敏的经粘膜吸收的无刺激性增强剂。烷基糖通过增加细胞旁通透性来增加吸收，如跨上皮电阻降低指示；其也可增加胞转作用。该作用是短暂的。其它烷基糖包括十四烷基麦芽糖苷(tdm)和蔗糖十二烷酸酯。
[0249]
在糖化学中，异头物是糖或糖苷的一对环状立体异构体(命名为α或β)中的任一种，区别仅在于半缩醛(或半缩酮)碳(也称为异头碳或还原碳)处的构型。如果结构类似于在葡萄糖轴向位置的异头碳上具有羟基，则糖是α异头物。然而，如果该羟基是赤道附近的(equatorial)，则糖是β异头物。例如，α
‑
d
‑
吡喃葡萄糖和β
‑
d
‑
吡喃葡萄糖(葡萄糖的两种环状形式)是异头物。同样，烷基糖苷作为异头物存在。例如，十二烷基β
‑
d
‑
麦芽糖苷和十二烷基α
‑
d
‑
麦芽糖苷是十二烷基麦芽糖苷的两种环状形式。这两种不同的异头物是两种不同的化学结构，因此具有不同的物理和化学性质。在本发明的一个方面，本发明的烷基糖苷是β异头物。在示例性方面，烷基糖苷是烷基麦芽糖苷的β异头物，如十四烷基
‑
β
‑
d
‑
麦芽糖苷(tdm)。
[0250]
因此，在本发明的一个方面，使用的烷基糖苷为基本上纯的烷基糖苷。如本文所用，“基本上纯的”烷基糖苷指代烷基糖苷的一种异头形式(α或β异头形式)，带有小于约2％的另一种异头形式，优选地小于约1.5％的另一种异头形式，更优选地小于约1％的另一种异头形式。在一方面，基本上纯的烷基糖苷含有大于98％的α或β异头物。在另一方面，基本上纯的烷基糖苷含有大于99％的α或β异头物。在另一方面，基本上纯的烷基糖苷含有大于99.5％的α或β异头物。在另一方面，基本上纯的烷基糖苷含有大于99.9％的α或β异头物。
[0251]
在某些实施方式中，鼻内制剂包含按重量计约0.001％至约5.0％的十二烷基麦芽糖苷。在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.01％至约2.5％的十二烷基麦芽糖苷。在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.05％至约2.5％的十二烷基麦芽糖苷。在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.1％至约0.5％的十二烷基麦芽糖苷。在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.15％至约0.35％的十二烷基麦芽糖苷。在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.15％至约0.2％的十二烷基麦芽糖苷。在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.18％的十二烷基麦芽糖苷。在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.2％至约0.3％的十二烷基麦芽糖苷。在某些实施方式中，鼻内制剂包含约0.25％的十二烷基麦芽糖苷。
[0252]
当将0.18％十二烷基麦芽糖苷添加至舒马普坦的鼻内制剂时，与imitrex鼻喷雾相比，最大血浆浓度增加几乎4倍，并且t
max
从1
‑
2小时减少至8
‑
10分钟。通过浓度
‑
时间曲线
下方面积(auc)测量的总暴露量增加32％。纳曲酮的鼻内制剂具有在不使用针头或缓释制剂的情况下用于治疗aud的潜力。在一些应用中，加入十二烷基麦芽糖苷可以改善药代动力学参数。
[0253]
一些吸收增强赋形剂可以改变细胞旁和/或跨细胞通路，其它可以延长在鼻腔中的停留时间或防止代谢变化。在没有吸收增强剂的情况下，鼻部吸收的分子量限制为约1kda，而药物结合吸收增强剂的给予可能够实现吸收1
‑
30kda的分子。然而，大多数吸收增强剂的鼻内给予可以导致鼻粘膜损伤。maggio,j.excipients and food chem.5(2):100
‑
12,2014。
[0254]
吸收增强剂的实例包括抑肽酶、苯扎氯铵、苯甲醇、癸酸、神经酰胺、氯化十六烷基吡啶鎓、壳聚糖、环糊精、脱氧胆酸、癸酰肉碱、十二烷基麦芽糖苷、edta、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、糖原质、糖基化鞘氨醇、甘草次酸、2
‑
羟丙基
‑
β
‑
环糊精、月桂醇聚醚
‑
9、月桂酸、月桂酰肉碱、月桂基硫酸盐(酯)、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、泊洛沙姆407、泊洛沙姆f68、聚
‑
l
‑
精氨酸、聚氧乙烯
‑9‑
月桂基醚、聚山梨醇酯80、丙二醇、皂树皂苷、水杨酸、β
‑
谷固醇
‑
β
‑
d
‑
葡萄糖苷、蔗糖可可脂(sucrose cocoate)、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺二氢夫西地酸、和十四烷基麦芽糖苷。
[0255]
本文所述的阿片样物质拮抗剂纳曲酮可以利用本领域技术人员公知的技术配制成药物组合物。除本文提及的那些之外，合适的药学上可接受的载体是本领域已知的。
[0256]
本文所述的阿片样物质拮抗剂纳曲酮可以任选地以药学上可接受的盐存在，包括由药学上可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)制备的药学上可接受的酸加成盐。代表性酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，如berge等，journal of pharmaceutical sciences,66:1
‑
19(1977)中列出的那些药学上可接受的盐。酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。可选地，可以将游离碱溶解在含有适当酸的适当溶剂中，并且通过蒸发溶剂或以其他其它方式分离盐和溶剂而分离盐。本文所述的阿片样物质拮抗剂纳曲酮可以利用技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
[0257]
因此，本文提供了用于鼻内给予的药物制剂，其包含纳曲酮或其盐，例如盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，制剂为水溶液。在某些实施方式中，制剂包含每剂量约25至约200μl的水溶液。在某些实施方式中，制剂包含每剂量约50至约200μl的水溶液。在某些实施方式中，制剂包含每剂量不多于约140μl。在某些实施方式中，制剂包含每剂量不多于约100μl。
[0258]
在某些实施方式中，制剂包含约1％(w/w)至约4％(w/w)的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，制剂包含约1％(w/w)至约3％(w/w)的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，制剂包含约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、或约4.0％(w/w)的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，制剂包含约1.2％(w/w)的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，制剂包含约1.6％(w/w)的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，制剂包含约2％(w/w)的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，制剂包含约3％(w/w)的盐酸纳曲酮。
[0259]
在某些实施方式中，制剂包含约1mg至约4mg的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，制剂包含约1mg至约3mg的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，制剂包含约2mg至约4mg的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，制剂包含约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、或约4.0mg的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，制剂包含约1.2mg的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，制剂包含约1.6mg的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，制剂包含约2mg的盐酸纳曲酮。在某些实施方式中，制剂包含约3mg的盐酸纳曲酮。
[0260]
本文公开的用于鼻内给予的水性制剂还可以包括药学上可接受的赋形剂，如一种或多种等渗剂、一种或多种防腐剂、一种或多种稳定剂、一种或多种吸收增强剂以及一种或多种调节ph或使溶液缓冲的用剂。
[0261]
在某些实施方式中，鼻内制剂另外包含等渗剂，如氯化钠(nacl)。
[0262]
在某些实施方式中，鼻内制剂另外包含化合物，该化合物是防腐剂和/或表面活性剂。
[0263]
在某些实施方式中，防腐剂和/或表面活性剂选自苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸钠、苯甲酸、苯乙醇等及其混合物；表面活性剂，如聚山梨醇酯80nf、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(5)脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三月桂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯等及其混合物。
[0264]
在某些实施方式中，鼻内制剂另外包含稳定剂。
[0265]
在某些实施方式中，稳定剂是依地酸二钠(edta)。
[0266]
在某些实施方式中，药物组合物在约100μl的水溶液中。
[0267]
在某些实施方式中，在将所述药物组合物鼻部递送至所述患者后，少于约10％的所述组合物通过引流至鼻咽部而离开鼻腔或外部离开鼻腔。
[0268]
鼻部药物递送装置和试剂盒
[0269]
还提供了在适于鼻部递送至具有aud的对象的装置中的药物组合物，其包含治疗有效量的阿片样物质拮抗剂纳曲酮或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，装置是预先装备的。在某些实施方式中，装置可以在使用前装备。在某些实施方式中，装置可以用一只手致动。
[0270]
鼻部递送被认为是有吸引力的全身药物递送途径，特别是在期望快速吸收和作用时。另外，鼻部递送可以帮助解决与令人不快的味道、不良生物利用度、缓慢吸收、药物降解、胃肠道不利事件(ae)相关的问题，并且避免纳曲酮长期口服使用相关的第一程代谢和肝脏毒性。
[0271]
液体鼻部制剂主要是水溶液，但也可以递送悬浮液和乳液。
[0272]
一些紧急医疗服务(ems)项目已开发了系统，该系统使用已批准的药物和现有医疗装置的现有技术来鼻内给予阿片样物质拮抗剂纳洛酮，尽管是以非fda批准的方式。这已
通过使用注射制剂(1mg/ml)和通过市售的鼻雾化器/喷雾器装置每个鼻孔给予1ml来实现。该系统组合了fda批准的纳洛酮注射产品(具有luer适配末梢，无针头)与被称为粘膜雾化装置(mad
tm
nasal,wolfe tory medical,inc.)的市售医疗装置。此举措符合u.s.needlestick safety and prevention act(公法106
‑
430)。ems项目认识到了此系统的限制，一个限制是其是非组装和即用的。虽然这种给予模式呈现有效逆转麻醉，但制剂不集中停留在鼻腔内。每个鼻孔1ml递送体积大于一般用于鼻内给予的递送体积。因此，存在药物从鼻腔流失——由于引流到鼻咽部或从鼻腔外部流失。本文所述的装置是专门优化的、集中的和配制用于鼻部递送的改进的即用产品。
[0273]
计量喷雾泵自其被引入以来已主导鼻部药物递送市场。该泵通常每次喷雾递送100μl(或25
‑
200μl范围内的其它体积和更高体积)，并且其在体外测试中提供高度再现性的喷出剂量和羽流几何形状(plume geometry)。
[0274]
标准计量喷雾泵的实例包括由aptar pharma,inc.提供的那些，如多剂量“经典技术平台”鼻喷雾装置。这种装置包括容纳多剂量的鼻喷雾制剂(例如，50、100、150、200、60或120剂量)的储器、闭合器(例如，螺钉、卷曲件或搭扣(snap
‑
on))和致动器，该致动器每次致动递送45至1000μl(例如50、100、140、150或200μl)的流体以构成单个剂量。致动器可以被配置以对剂量计数、递送凝胶制剂、以倒置构型进行递送等。
[0275]
在传统喷雾泵系统中，通常需要抗微生物防腐剂，以维持液体制剂中的微生物稳定性。然而，无防腐剂的系统也是可得的，例如来自aptar的高级无防腐剂(advanced preservative free)(apf)系统，其是通气的，包含防止污染的气流过滤膜，具有用于使制剂氧化的无金属流体路径，并且可以以任何取向使用。来自aptar和其它的其他鼻喷雾装置以防止堵塞(可用于高粘度和高挥发性制剂)的分配器末梢、长期不使用后不需要重新装备的致动器等优化。
[0276]
颗粒尺寸和羽流几何形状可以在一定限度内变化并且取决于泵、制剂、致动器孔口和施力的性质。鼻喷雾的液滴尺寸分布是关键参数，因为其显著影响药物在鼻腔中的体内沉积。液滴尺寸受装置和制剂的致动参数影响。普遍的中值液滴尺寸应为约30至约100μm。如果液滴过大(>约120μm)，则沉积主要发生在鼻前部，并且如果液滴过小(<约10μm)，其可能被吸入并到达肺部，这应出于安全原因避免。以其作为表面活性剂的能力，苯扎氯铵可以影响被递送鼻喷雾羽流的液滴的表面张力，产生具有窄液滴尺寸分布(dsd)的球形或基本上球形的颗粒，以及液体制剂的粘度。
[0277]
喷雾后递送羽流的羽流几何形状、液滴尺寸和dsd可以在指定实验和仪器条件下通过本领域已知的适当的和认证的和/或校准的分析程序来测量。这些包括摄影、激光衍射和撞击系统(级联撞击，ngi)。羽流几何形状、液滴尺寸和dsd可以影响药代动力学结果，如c
max
、t
max
和线性剂量比例。
[0278]
液滴尺寸分布可以就d10、d50、d90范围、跨度[(d90
‑
d10)/d50]和小于10mm的液滴百分比方面进行控制。在某些实施方式中，制剂将具有窄dsd。在某些实施方式中，制剂将具有30
‑
70μm的d(v,50)和<100μm的d(v,90)。
[0279]
在某些实施方式中，小于10μm的液滴的百分比将小于10％。在某些实施方式中，小于10μm的液滴的百分比将小于5％。在某些实施方式中，小于10μm的液滴的百分比将小于2％。在某些实施方式中，小于10μm的液滴的百分比将小于1％。
[0280]
在某些实施方式中，当通过致动从装置分配时，制剂将产生椭圆度比接近1的均匀圆形羽流。椭圆度比以从垂直于喷雾流方向(例如，从“顶部”)截取的喷雾图案的最大直径(d
max
)和最小直径(d
min
)的商计算。在某些实施方式中，椭圆度比小于
±
2.0。在某些实施方式中，椭圆度比小于
±
1.5。在某些实施方式中，椭圆度比小于
±
1.3。在某些实施方式中，椭圆度比小于
±
1.2。在某些实施方式中，椭圆度比小于
±
1.1。在某些实施方式中，椭圆度比为约
±
1.0。
[0281]
已经描述了用于不同类型的鼻气溶胶装置的颗粒生成的细节和机械原理。复述于vidgren和kublik，adv.drug deliv.rev.29:157
‑
77,1998。传统喷雾泵用空气取代喷出的液体，因此需要防腐剂防止污染。然而，在表明防腐剂的可能负面影响(例如，刺激鼻粘膜)的研究的推动下，泵制造商已开发了不同的喷雾系统，避免对防腐剂的需要。这些系统利用可折皱袋、可移动活塞或压缩气体来补偿喷出的液体体积(www.aptar.com和www.rexam.com)。以可折皱袋和可移动活塞补偿喷出的液体体积的解决方案提供了另外的优点：其可以被倒置喷出，而没有将空气吸入汲取管和有损后续喷雾的风险。这可能可用于其中患者卧床以及其中推荐头朝下应用的一些产品。用于避免防腐剂的另一种方法是通过无菌空气过滤器来过滤取代喷出液体的空气。另外，一些系统在末梢处具有球阀，以防止施加器末梢内的液体污染(www.aptar.com)。最近，泵已被设计具有侧面致动，并被引入用于递送糠酸氟替卡松以指示季节性和常年性过敏性鼻炎。泵被设计具有较短的末梢，以避免与敏感粘膜表面接触。减少装备(priming)和重新装备需求的新设计，以及包含压力点特征以改善剂量再现性的泵和剂量计数器以及用于增强剂量控制和安全性的锁定机构是可得的(www.rexam.com和www.aptar.com)。
[0282]
传统简单的计量剂量喷雾泵需要装备和一定程度的过量填充以维持与标记剂量数量的剂量一致性。其非常适于长期每天给予的药物，但由于装备程序和有限的用药控制，除非选择专用装置，其不太适于治疗窗窄的药物，特别是如果其不常使用。对于意图用于单次给予或零星使用的昂贵药物和疫苗，以及在严格控制剂量和制剂特别重要的情况下，单剂量或双剂量喷雾装置是优选的(www.aptar.com)。lma(lma,salt lake city,ut,usa；www.lmana.com)提供了单剂量喷雾装置(mad
tm
)的简单变型。带有喷雾末梢的鼻夹(nosepiece)被安装至标准注射器。待递送的液体药物首先被吸入注射器，然后将喷雾末梢安装在注射器上。此装置已被用于学术研究以在慢性鼻窦炎患者中递送例如局部类固醇，以及用于疫苗研究。基于相同原理的一剂量或两剂量的预填充装置(accuspray
tm
,becton dickinson technologies,research triangle park,nc,usa；www.bdpharma.com)被用于递送流感疫苗flumist
tm
(www.flumist.com)，在美国市场被批准用于成人和儿童。十年前，瑞士公司销售了类似的两剂量装置，用于递送另一种流感疫苗。
[0283]
预先装备的单剂量和双剂量装置也是可得的，并且由储器、活塞和涡流室(swirl chamber)组成(参见，例如uds unitdose和bds bidose
tm
装置，来自aptar，前称pfeiffer)。当液体通过涡流室被排出时形成喷雾。这些装置被持在第二和第三指之间，且拇指在致动器上。一些装置中包含的压力点机构确保了致动力和喷出羽流特性的再现性。目前，市售的鼻部偏头痛药物如(www.gsk.com)和(www.az.com；pfeiffer/aptar单剂量装置)、市售的流感疫苗flu
‑
mist(www.flumist.com；becton dickinson单剂量喷雾装
置)和用于阿片样物质过剂量抢救的纳洛酮鼻内制剂narcan(narcan.com；adapt pharma)通过这种类型的装置递送。
[0284]
在某些实施方式中，每次致动递送的剂量的90％置信区间为
±
约2％。在某些实施方式中，每次致动递送的剂量的95％置信区间为
±
约2.5％。
[0285]
历史上，大体积鼻内给予，如自适于粘膜雾化器装置的注射器，由于一些制剂滴出到鼻孔外或下到鼻咽部的倾向而遇到了困难。因此，在某些实施方式中，在将所述药物组合物鼻部递送至所述患者后，少于约20％的所述药物组合物通过引流至鼻咽部中而离开鼻腔或从外部离开鼻腔。在某些实施方式中，在将所述药物组合物鼻部递送至所述患者后，少于约10％的所述药物组合物通过引流至鼻咽部中而离开鼻腔或从外部离开鼻腔。在某些实施方式中，在将所述药物组合物鼻部递送至所述患者后，少于约5％的所述药物组合物通过引流至鼻咽部中而离开鼻腔或从外部离开鼻腔。
[0286]
用于吸入喷雾药物产品的当前容器封闭系统设计包括预计量和装置计量展示——利用机械或动力辅助和/或患者呼吸能量以产生喷雾羽流。预计量展示包含先前测量的剂量或以某种类型的单元(例如，单个或多个水泡(blisters)或其它腔体)表示的剂量分数，该单元随后在制造期间或由患者在使用前插入装置中。一般的装置计量单元具有储器，其包含足够用于多个剂量的制剂，该剂量由装置自身在被患者致动时作为计量喷雾递送。
[0287]
新的鼻部药物递送方法(其可以适于任何类型的液体和粉末的分配技术)是呼吸驱动的bi
‑
directional
tm
技术。此概念利用上呼吸道的天然功能方面来提供可以克服传统鼻部装置的许多固有限制的递送方法。呼吸驱动的bi
‑
directional
tm
装置由嘴口(mouthpiece)和密封鼻夹组成，该密封鼻夹具有优化的截头圆锥形状和舒适性表面，其可机械地扩张鼻瓣的第一部分。使用者将密封鼻夹滑动到一个鼻孔中，直至其与鼻孔开口的柔性软组织形成密封，此时，其机械地扩张鼻三角瓣的狭缝状部分。使用者然后通过附接的嘴口呼气。当抵抗装置的阻力呼气到嘴口中时，软腭(soft palate)(或腭帆(velum))通过口咽正压而自动升高，使鼻腔与呼吸系统的其余部分隔开。这种机制能够将液体或粉末颗粒释放到气流中，该气流进入一个鼻孔，全部绕过鼻中隔，并通过相对的鼻孔离开。
[0288]
通过无菌填充，装置中不需要使用防腐剂，但需要过量填充，导致类似于计量剂量、多剂量喷雾的浪费部分。为喷出100μl，用于鼻内偏头痛药物(舒马普坦)和(zolmitriptan)的装置(pfeiffer/aptar单剂量装置)中填充125μl的体积，而双剂量设计则为约一半。无菌药品可以利用无菌加工或最终灭菌来生产。最终灭菌通常涉及在高质量环境条件下填充和密封产品容器。产品在这种类型的环境中被填充和密封，以最小化加工产品中的微生物和颗粒含量，并有助于确保后续的灭菌过程成功。在大多数情况下，产品、容器和封装件具有低生物负担，但其不是无菌的。处于其最终容器中的产品然后经历灭菌过程，如加热或辐射。在无菌过程中，药品、容器和封装件在适当时首先分开地经历灭菌方法，然后合在一起。由于没有对处于其最终容器中的产品进行灭菌的过程，在极其高质量的环境中填充和密封容器至关重要。无菌加工比最终灭菌涉及更多变量。在无菌组装成最终产品之前，最终产品的个体部件总体上经历各种灭菌过程。例如，玻璃容器经历干热；橡胶封装件经历湿热；并且液体剂型经历过滤。这些制造过程中的每一个需要验证和控制。
[0289]
治疗方法
[0290]
本文提供了治疗酒精使用障碍和相关状况的方法，包括鼻内给予治疗有效量的纳曲酮或其盐或水合物。
[0291]
sinclair方法和变型
[0292]
sinclair方法是对aud的治疗，其利用药理学消退——使用阿片样物质拮抗剂，如纳曲酮，以将饮酒的习惯形成行为转变为习惯消除行为。该效果使人对酒精的渴望恢复至其成瘾前状态。
[0293]
该方法由在对象摄入酒精之前约1、约2、约3或约4小时摄取口服剂量的纳曲酮组成。口服纳曲酮的这种摄入前剂量干扰身体的行为和奖赏循环，从而导致人想要少量饮用而代替多量饮用。最显著地，研究已显示这种方法在有或无治疗的情况下同等有效，因此对象可以选择在不对实际的身体结果产生负面影响的情况下是否将这种治疗方法与其它治疗结合。重要地，不同于其它目前批准的aud药物治疗，sinclair方法要求使用口服纳曲酮，同时个体继续其正常饮酒行为。作为结果，预期药物治疗方案的维持远高于单单戒除(戒酒，abstinence)。
[0294]
利用sinclair方法，aud的消退可以在6个月内发生。然而，口服纳曲酮的功效受到起效缓慢、生物利用度非常低和周围选择性活性代谢物6
‑
β
‑
纳曲醇水平高的阻碍，并且纳曲酮的注射形式本身呈现针头相关的明显困难，包括例如需要被从业者以定期安排的时间间隔给予。因此，纳曲酮的鼻内给予和吸收增强剂的使用——在预先装备的单次或多次使用的鼻喷雾泵中——将显著改善aud治疗结果。给予时机也可能影响功效。纳曲酮的鼻内制剂吸收迅速、提供作用快速起效以及生物利用度高，而不使用针头。
[0295]
因此，本文公开了治疗对象的酒精使用障碍或相关状况的方法，包括向对象给予鼻内制剂，该鼻内制剂包含治疗有效量的纳曲酮或其药学上可接受的盐。
[0296]
在某些实施方式中，包含纳曲酮的鼻内制剂在摄入酒精之前给予。
[0297]
在某些实施方式中，包含纳曲酮的鼻内制剂在摄入酒精之前约1至约2小时给予。在某些实施方式中，包含纳曲酮的鼻内制剂在摄入酒精之前约1小时给予。在某些实施方式中，包含纳曲酮的鼻内制剂在摄入酒精之前约0.5至约1小时给予。在某些实施方式中，包含纳曲酮的鼻内制剂在摄入酒精之前约10至约30分钟给予。在某些实施方式中，包含纳曲酮的鼻内制剂在摄入酒精之前约5至约10分钟给予。在某些实施方式中，包含纳曲酮的鼻内制剂在摄入酒精临前给予。
[0298]
在某些实施方式中，包含纳曲酮的鼻内制剂在摄入酒精同时给予。
[0299]
在某些实施方式中，包含纳曲酮的鼻内制剂在刚摄入酒精之后给予。在某些实施方式中，包含纳曲酮的鼻内制剂在摄入酒精开始后1小时内给予。
[0300]
预期由于鼻内纳曲酮通过鼻粘膜快速摄取和在血浆中快速出现，如以下研究所证，鼻内给予将允许对象在摄入酒精之前、甚至同时或之后立即用药远更多的纳曲酮，并且经历诸如消退、渴望减少等益处。预期吸收增强剂将促进这种效果。
[0301]
在某些实施方式中，酒精使用障碍为酒精滥用。在某些实施方式中，酒精使用障碍为酒精依赖。在某些实施方式中，酒精使用障碍为酒精中毒。
[0302]
还预期这些方法将有效治疗其它物质使用障碍和奖赏系障碍。
[0303]
本文公开的方法可以通过给予本文(例如以上“药物制剂”部分、以上实施方式和
以下实施例)公开的制剂的各种实施方式来实现。可以利用本领域已知的装置来给予，例如本文在“鼻部药物递送装置和试剂盒”标题部分中公开的装置。
[0304]
本文还提供这样的实施方式：其中上述任何实施方式可以与任一种或多种其它实施方式组合，只要该组合不互斥。
[0305]
实施例
[0306]
以下实施例被包括来证明本发明的优选实施方式。以下实施例仅作为示例展示并且是为了帮助普通技术人员使用本发明。实施例不意图以任何方式限制本发明的范围。本领域技术人员根据本公开内容应理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方式进行多种改变，并且仍获得同样或相似的结果。
[0307]
实施例1：用于治疗酒精使用障碍的鼻内纳曲酮方案
[0308]
有酒精使用障碍(aud)的个体将被用鼻内纳曲酮治疗并考察其戒除、饮酒减少和/或饮酒不复存在。有aud的个体被认为在摄入酒精后释放内源性阿片样物质。这些阿片样物质与脑中受体的结合可能是酒精产生积极加强效果的原因。在阿片样物质拮抗剂纳曲酮阻断酒精的积极加强时饮酒将使饮酒和渴望不复存在。
[0309]
在一个方案实例中，有aud的对象(例如，约10
‑
20个)将作为住院患者入院到研究中心。初次访视的目的是筛选以确认诊断并获得知情同意。在其住院期间(例如一周或多周)，每位对象将接受安慰剂或鼻内剂量的纳曲酮，然后饮用一个或多个酒精饮料。纳曲酮将在饮酒前约0.25至约4小时以指定剂量并通过指定方法被给予。用药治疗的一个实例是这样的鼻内制剂：每次给予递送约1至约4mg的盐酸纳曲酮，通过一次或多次使用的喷雾装置递送。用药治疗的另一实例是这样的鼻内制剂：早上递送3mg盐酸纳曲酮的第一剂量，然后根据患者的需要贯穿全天递送3mg盐酸纳曲酮的后续剂量。用药治疗的再另一实例是这样的鼻内制剂：每天递送上至12mg的盐酸纳曲酮。纳曲酮的鼻内制剂可以含有或可以不含有吸收增强剂，如
[0310]
预期鼻内纳曲酮将改善对酒精摄取的治疗后抑制。还预期鼻内纳曲酮将减少酒精渴望和对象呈现酒精渴望的药理学消退所需的时间量。
[0311]
在用药前大约1小时，将测量ecg、血压、心率和呼吸速率，并且将记录时间。在用药后大约1和4小时，将重复ecg并将记录时间。将在用药前和每次用药后大约1和4小时测量生命体征，包括坐位(5分钟后)心率、血压和呼吸速率。将记录不利事件(ae)并在必要时终止治疗。仅在鼻内给予后，将在用药前、用药后5分钟、30分钟、60分钟、4小时和24小时检查鼻道。
[0312]
在筛选、入院和出院时，每天一次检查ecg和生命体征。纳曲酮给予后的第二天也检查一次生命体征。ae将通过对象的自发报告、通过检查鼻粘膜、通过测量生命体征、ecg和临床实验室参数来评估。
[0313]
实施例2：药代动力学数据分析
[0314]
将确定纳曲酮和6β
‑
纳曲醇的非房室药代动力学(pk)参数(c
max
、t
max
、auc
o
‑
t
、auc
o
‑
∞
、t
1/2
、λz和表观清除率(cl/f，仅纳曲酮)。各种aud治疗方案(例如，4mg鼻内，有或无吸收增强剂，如烷基糖；50mg口服片剂)的pk参数将与2mg肌内(im)剂量的纳曲酮进行比较。将计算auc和c
max
的剂量调整值。将从剂量校正的auc估计鼻内(in)和口服吸收(po)吸收的相对程度。在anova框架内，将进行in和povs im纳曲酮治疗的in转化pk参数的比较。将构建
auc和c
max
参数的几何最小二乘均值的比例(in/im和po/im)的90％置信区间，以比较各治疗与im纳曲酮。这些90％置信区间将通过基于对数标度对最小二乘均值之差的90％置信区间取幂来获得。
[0315]
ae将使用最新版本的medical dictionary for regulatory activities(meddra)优选术语进行编码，并将按系统、器官、类别(soc)指定进行分组。ae的严重程度、频率和与研究药物的关系将通过soc分组由优选术语展示。将提供针对4个研究阶段的单独概述：给予各剂量的研究药物后直至下一剂量的研究药物或临床出院时。将提供每个个体ae的列举，包括开始日期、停止日期、严重程度、关系、结果和持续时间。
[0316]
生命体征、ecg和临床实验室参数的临床显著变化将按用药时段以计数和百分比展示。
[0317]
实施例3：剂量选择和具有吸收增强剂的药物组合物
[0318]
鼻内纳曲酮可以任选地与吸收增强赋形剂一起配制。
[0319]
一种这种赋形剂是烷基糖一种这种赋形剂是烷基糖在鼻制剂中的浓度总体上为按重量计0.1％和0.2％。本研究将使用浓度为按重量计0.25％的烷基糖。在兔眼模型中，浓度为25％的是无刺激性的。口服的“无可观效果的水平”为约20,000至30,000mg/kg体重。尽管没有可比性的鼻内数据，但口服安全性的基本缺乏表明，鼻部毒性所需的烷基糖量将远高于本研究中将给予的量。
[0320]
在本研究中，单剂量的纳曲酮以4种方式给予：a)4mg，in，在无菌注射用水中；b)4mg，in，在无菌注射用水中，有0.25％c)2mg，作为im注射；和d)50
‑
mg口服片剂。与口服给予相比，预期鼻内给予提高吸收速率。预期的添加进一步提高从鼻道吸收的速率。
[0321]
实施例4：鼻内纳曲酮的药代动力学评价
[0322]
研究目标。此临床研究的目的是双重的：确定两种鼻内制剂(4mg，具有和不具有)和一种纳曲酮口服制剂(50mg片剂)与2
‑
mg肌内剂量的纳曲酮相比的药代动力学；和确定鼻内纳曲酮的安全性，具体地关于鼻部刺激，如炎症(红斑、水肿和糜烂)和出血。为此，研究的主要目标是in和口服纳曲酮制剂与2mg纳曲酮的im剂量相比的药代动力学参数(c
max
、t
max
、auc0‑
t
和auc0‑
inf
)。次要目标包括不利事件(ae)、生命体征(心率、坐位血压和呼吸速率)、心电图(ecg)、临床实验室变化和鼻部刺激——利用鼻部刺激标度。
[0323]
研究设计。招收了十四名健康志愿者并完成所有研究药物给予和采血以进行pk评估。这是住院患者开放标签的交叉研究，包括大约14名健康志愿者。各对象各每种纳曲酮治疗：4mg in(一个鼻孔中一个0.1ml喷雾的40mg/ml溶液)、in(一个鼻孔中一个0.1ml喷雾的40mg/ml溶液，含0.25％)、2mg im，和50mg口服片剂。对象在住院患者设施中留待13天以完成整个研究。出院后3至5天召唤对象以询问自出院后的ae和伴随药物。获得所有对象的知情同意，并全部筛选参与研究的合格性，包括病史、体检、临床化学、凝血标志物、血液学、感染性疾病血清学、尿液分析、尿液药物和酒精毒理学筛选、生命体征和ecg。
[0324]
在临床入院后的第二天，对象被给予研究药物，剂与剂之间有3天清除期，直至所有治疗已被给予。在用药前和在研究药物给予后大约2.5、5、10、15、20、30、45、60分钟和2、
3、4、6、8、12、16、24、30、36和48小时采血用于分析。在研究药物给予日，在用药前大约1小时和用药后大约1和4小时进行12导联ecg。在用药前和用药后大约1和4小时测量生命体征。
[0325]
在用药日，评估顺序是ecg、生命体征，然后pk采血(当在相同的标称时间安排时)。pk采血的目标时间被认为是最关键的，如果采集前60分钟的采集距预定时间超过
±
1分钟或其后距预定时间点超过
±
5分钟，则这被视为方案偏离。ecg和生命体征在采血标称时间前10分钟内采集。在筛选、入院和出院时，每天一次检查ecg和生命体征。在纳曲酮给予后第二天也检查生命体征。在临床出院前最后一次pk抽血后重复临床实验室测量。通过对象的自发报告、通过检查鼻粘膜、通过测量生命体征、ecg和临床实验室参数，来评估ae。
[0326]
纳入和排除标准：1.此研究包括18至55岁(含)的男性和女性。需要书面知情同意。
[0327]
对象必须：
[0328]
体重指数(bmi)在18至30kg/m2(含)的范围内；
[0329]
有足够的静脉通路(access)；
[0330]
没有临床显著性的并发医疗状况——通过病史、体检、临床实验室检查、生命体征和12导联ecg确定；
[0331]
同意在整个研究期间和最后一次研究药物给予后90天(女性30天)使用除口服避孕药外的可接受的避孕方法；和
[0332]
同意在入院前72小时至研究的最后一次抽血不摄入酒精、含黄嘌呤>500mg/天的饮料(例如，茶、咖啡等)或葡萄柚/葡萄柚汁或参加剧烈运动。
[0333]
排除标准包括：
[0334]
任何in状况，包括异常的鼻部解剖结构、鼻部症状(即，鼻塞和/或流鼻涕、鼻息肉等)；
[0335]
在筛选和给予前有产品喷入鼻腔中；
[0336]
在第1天之前的30天内被给予了研究药物；
[0337]
服用了处方药或非处方药、膳食补充剂、草药产品、维生素、或近期使用了阿片样物质镇痛剂缓解疼痛(在这些产品中的任一种最后一次使用的14天内)；
[0338]
在筛选或入院时，酒精、阿片样物质、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、苯并二氮四氢大麻酚(thc)、巴比妥酸盐或美沙酮的尿液药物检测阳性；
[0339]
基于病史，既往或当前阿片样物质、酒精或其它药物依赖(不包括尼古丁和咖啡因)；
[0340]
在筛选前的月内平均每天消耗超过20支香烟，或在纳曲酮给予前至少1小时和之后2小时不能戒除吸烟(或任何含尼古丁物质的使用)；
[0341]
收缩血压低于90mm hg或大于140mm hg；舒张血压小于55mmhg或大于90mmhg；呼吸速率小于每分钟8次呼吸或大于每分钟20次呼吸；
[0342]
在标准12
‑
导联ecg上，qtcf间隔男性>440毫秒，女性>450毫秒；显著急性或慢性医疗疾病(研究人员判断)；
[0343]
在研究期间可能需要伴随药物治疗；
[0344]
在第1天之前的60天内捐献或接受血液或进行血浆或血小板单采术；
[0345]
在研究期间或最后一次纳曲酮给予后30天内怀孕、哺乳或计划怀孕的女性；
[0346]
在筛选时乙型肝炎表面抗原(hbsag)、丙型肝炎病毒抗体(hcvab)或人类免疫缺陷
病毒抗体(hivab)检测阳性；
[0347]
当前或近期(筛选前7天内)上呼吸道感染；和
[0348]
肝功能检测异常(alt、ast、总胆红素)>正常上限的1.5倍。
[0349]
研究药物和用药。盐酸(hci)纳曲酮获自mallinckrodt pharmaceuticals。in(40mg/ml)制剂由vince&associates的药剂师制造；in制剂的载体是注射用无菌水。im制剂(2mg/ml)由vince&associates的药剂师制造；载体是注射用无菌盐水。使用aptar多剂量装置给予in纳曲酮，其中对象处于倾斜位置(大约45度)。指示对象在in剂量的纳曲酮被给予时不要通过鼻子呼吸。使用23
‑
g针头作为单次1
‑
ml注射至臀大肌中给予用于im注射的hci纳曲酮。用于口服给予的hci纳曲酮(50mg片剂)源自供应商，并与240ml水一起给予。
[0350]
在第1、4、7和10天，按以下顺序给予纳曲酮：4mg纳曲酮in、4mgin、2mg im和50mg口服。对象在住院患者设施中留待13天以完成整个研究，并在第四剂后2天出院。
[0351]
pk评估。在用药前和研究药物给予开始后2.5、5、10、1.5、20、30、45、60分钟和2、3、4、6、8、12、16、24、30、36和48小时，在含肝素钠的管中采血(4ml)用于pk分析。将血浆从全血分离，并在≤20℃下冷冻保存，直至分析。纳曲酮和6β
‑
纳曲醇血浆浓度在xenobiotic laboratories,inc.,plainsboro,new jersey通过液相色谱串联质谱法来确定。
[0352]
安全性评估。在纳曲酮用药前大约1小时和用药后大约1和4小时记录心率、血压和呼吸速率。在每次纳曲酮剂量前大约1小时和之后1和4小时获得12
‑
导联ecg。在用药后采血的标称时间之前的10分钟时间内进行ecg和生命体征。从研究药物给予开始到临床出院，记录ae。相对于每个用药时段，记录ae，以试图建立ae与所给予的纳曲酮剂量类型之间的关系。鼻道检查在第1天进行以确定合格性，并在用药前、in纳曲酮给予后5分钟、30分钟、60分钟、4小时和24小时进行以评价仅在in给予后对鼻粘膜刺激的证据。
[0353]
分析。确定纳曲酮和6β
‑
纳曲醇的非房室pk参数，包括t
max
、auc0‑
t
和auc0‑
inf
、t
1/2
、λ
z
和表观清除率(cl/f，仅纳曲酮)。将in和po纳曲酮的药代动力学参数(c
ma
x、t
max
和auc)与im纳曲酮比较。计算auc和c
max
的剂量调整值。in和po吸收的相对程度(in和povs im)将从剂量校正的auc估计。在anova框架内，进行in和povs im纳曲酮治疗的ln转换pk参数(cmax和auc)的比较。构建auc和c
max
参数的几何最小二乘均值之比(in/im和po/im)的90％置信区间，用于各治疗与im纳曲酮的比较。这些90％ci通过对基于ln标度的最小二乘均值之差的90％ci取幂而获得。
[0354]
结果。结果如下表1
‑
5所示。
[0355]
表1.向健康对象单次in、im或口服给予后的纳曲酮平均(sd)浓度。
[0356][0357]
表2.向健康对象给予后的纳曲酮平均cv％pk参数
[0358]
[0359][0360]
na＝不适用；frel＝相对于im剂量的生物利用度，以in或po途径相对于im途径的aucinf/剂量之比计算。
[0361]
a:n＝13；b:n＝12；c:n＝10；d:中值(最小值、最大值)
[0362]
in给予4mg纳曲酮后，用药后2.5分钟的平均浓度为0.117ng/ml。当将0.25％添加至制剂时，2.5分钟时的平均浓度高10倍(1.15ng/ml)。在用药后5分钟，有和无情况下的纳曲酮平均浓度分别为11.9ng/ml和1.51ng/ml，相差8倍。0.25％添加至in制剂使中值t
max
从30分钟减少至10分钟，并使c
max
增加几乎3倍(15.7vs 5.35ng/ml)。通过auc0‑
inf
测量的总体暴露量增加54％，表明的主要效果是增加吸收速率甚于程度。
[0363]
2mg纳曲酮im给予后2.5和5分钟的纳曲酮平均血浆浓度分别为0.678ng/ml和1.04ng/ml。2mg im剂量后20分钟的4.10ng/ml的平均c
max
值比4mg in剂量后低23％，并且与作为in制剂一部分时相比低74％。
[0364]
口服用药后的平均c
max
值为9.34ng/ml，其低于带有的in用药后的观察值，即使口服给予50mg，与之相比仅4mg in后。
[0365]
im和in给予后，纳曲酮的平均末期半衰期(t1/2)为1.97小时至2.52小时。口服用药后的t1/2是6.41小时。
[0366]
当针对剂量校正auc0‑
inf
值时，与im给予相比，在有和无0.25％的情况下in用药后的纳曲酮相对生物利用度分别为78％和48％。口服用药的相对生物利用度仅为9％，表明胃肠道和肝有广泛的第一程代谢。
[0367]
剂量调整的pk参数的统计分析表明，就几何最小二乘平均值(gm)剂量调整的auc和c
max
而言，以每mg为基础，in剂量的暴露量分别为im剂量的约48％或60％。纳曲酮和0.25％的in给予导致剂量调整的暴露量就c
max
而言高于im途径(治疗之间的几何最小二乘平均值比[gmr]为188％)，而就auc而言低于im途径(gmr为76％)。对于口服途径，剂量调整的纳曲酮暴露量的gmr为im剂量的约9％。
[0368]
表3.健康对象鼻内或口服给予vs肌内给予后纳曲酮药代动力学参数的混合效应anova结果
[0369]
[0370][0371]
gmr＝治疗之间的几何最小二乘平均值比(以参考量的百分比表示)
[0372]
im给予后的6β
‑
纳曲醇的平均c
max
值为1.5ng/ml，in给予后为约3ng/ml；50mg口服剂量后的cmax为90.7ng/ml(表2
‑
3)。当针对给予剂量调整时，in和im剂量的cmax相似(0.833和0.838ng/ml/mg)，但口服给予后约高2倍(2.00ng/ml/mg)。
[0373]
口服剂量后的auc0‑
inf
值与in和im剂量相比也显著增加(分别为675h
·
ng/ml和44.0至27.1h
·
ng/ml)。与纳曲酮的auc0
‑
inf比相比，6β
‑
纳曲醇的auc0
‑
inf比表明纳曲酮的第一程代谢程度较高：在in和im剂量后，该比为约2.2至3.7，而在口服剂量后其为25。
[0374]
代谢物的平均t
1/2
为12.4至13.9小时，并且与给予途径无关。
[0375]
表4.向健康对象单次in、im和口服给予后6β
‑
纳曲醇的平均(sd)浓度。
[0376]
[0377][0378]
表5.向健康对象给予后6β
‑
纳曲醇的平均(cv％)pk参数
[0379][0380]
*展示tmax的中值(min、max)统计。所有其它值展示为：平均值(变异系数百分比)；a:n＝13；b:n＝12；c:n＝10；d:中值(最小值、最大值)
[0381]
除了在4mg in剂量后的纳曲酮平均c
max
(女性比男性高约2倍)，in、im或po给予后的纳曲酮或6β
‑
纳曲醇后的pk参数在性别之间没有临床意义的差异。
[0382]
安全性。总计，安全性群体中14名对象中的10名(71％)经历至少一种ae(任何用药期、与药物的任何关系)。最频繁的ae是神经系统障碍soc(7名对象，50％)，并且头晕是最常见的ae——无论严重程度或归因(5名对象，36％)。未观察到严重的ae，仅观察到一个中度ae，即第一剂量(4mg in)后的头晕案例，其被认为与研究剂有关。三名对象经历预期之外的ae(uae，定义为在当前产品包装插页中未被关于属性、严重程度或频率描述的ae)：两种uae被认为与研究剂无关，并且一种与治疗相关的uae是第1天剂量(4mg in)给予后的轻度晕
厥。三名对象因ae(高血压、晕厥和用药前生命体征超出范围)而中断研究。
[0383]
实施例5：鼻内纳曲酮制剂
[0384]
下表列出了用于鼻内给予以治疗障碍的纳曲酮制剂的实例。表6列出了简单的水溶液制剂，如以上实验中所用的那些，以约100μl的增量分配。
[0385]
表6
[0386][0387]
表7列出了在100μl水溶液中的鼻内给予制剂，包括赋形剂如等渗剂、稳定剂和/或充当防腐剂或表面活性剂的化合物。edta代表依地酸二钠，bzk代表苯扎氯铵。
[0388]
表7
[0389]
[0390][0391]
还提供了实例1a
‑
45a，其另外包含足以达到ph 3.5
‑
5.5的量的盐酸。酸应该是药学上可接受的，例如盐酸。
[0392]
实施例6：鼻内纳曲酮制备实验
[0393]
进行了一系列实验，以鉴定将制成如本文公开的药学上适当的鼻内产品的纳曲酮制剂。制剂被设计为具有以下性质中的至少一些，并且在在某些实施方式中，具有所有以下性质：
[0394]
含有有效量的纳曲酮；
[0395]
在给予后纳曲酮被快速吸收，产生良好的c
max
和相对短的t
max
；
[0396]
将在室温下形成溶液，并在冷藏条件下保持溶液，或从冷藏中取出时恢复为溶液；
[0397]
不会被微生物污染；
[0398]
储存稳定，不会形成或获得不期望的杂质、和/或不会随时间经过而变色；和
[0399]
对鼻膜组织无刺激性。
[0400]
通过以下观察测试一系列制剂。50mg/ml的hcl纳曲酮制剂在室温下是混浊的，说明溶解不完全；在环境温度下，盐酸纳曲酮在溶液中的溶解度极限被确定为约40mg/ml。其后制成30mg/ml若干制剂，其另外含有固定量的(十二烷基麦芽糖苷0.25％)和nacl(约0.74％)，以及不同量的防腐剂(苯扎氯铵，0
‑
0.02％)和稳定剂(edta，0
‑
0.3％)。目视监测结晶表现和变色。所有这些制剂在冷藏条件下保存时产生晶体。纳曲酮溶液随着时间经过(经过0至3个月的过程)趋于变黄；含有0.2％或0.3％edta的制剂没有形成黄色溶液，而含有0％或0.1％edta的制剂开始变黄。0.3％edta制剂呈现最长时间抵抗变黄。其后，评估了一系列共溶剂其减少药物从溶液结晶的潜力。测试了聚乙二醇(peg)、丙二醇和苯甲醇。含peg的制剂没有防止结晶；含丙二醇的制剂防止结晶，但导致高渗透压，这被预期导致对鼻膜组织的刺激；含有苯甲醇的制剂在低浓度下防止结晶。观察到总固体含量与结晶有关，并且减少盐酸纳曲酮量以产生较低浓度和nacl量以调节渗透压有助于使制剂在冷藏条件下储存时保持溶液。4种适于鼻内给予的纳曲酮制剂在以下实施例7中给出。
[0401]
实施例7：其他鼻内纳曲酮制剂
[0402]
以下是纳曲酮的批次制剂的其他实例，其各制成2000液体克数的给定制剂，用于鼻内给予以治疗包括酒精使用障碍在内的障碍，其可以以例如约100μl的增量分配。
[0403]
如下制备以下实例。向带有搅拌棒的已称重4l批次容器添加1800.0克注射用水(wfi)并开始混合。添加24.0g、32.0g、40.0g或60.0g的盐酸纳曲酮(nh)，用四(4)次5ml wfi冲洗液冲洗nh容器，并混合直至nh视觉上溶解。在混合时，添加5.0g ddm并混合直至视觉上溶解；然后以6.0g edta进行相同的程序。接下来，根据制剂浓度添加12.6g、11.7g、10.5g或7.9g的初始量的nacl；间歇添加nacl并在添加之间混合直至视觉上溶解。接下来，在混合时，添加40.0g的bzk 1％原液，用10ml冲洗液冲洗bzk 1％原液容器，并混合直至bzk在视觉上溶解。最后，将溶液的ph使用已校准的ph计进行测量，并且如果在5.5以上，则利用10％hcl相应进行调整，直至其介于3.5和5.5之间，且目标ph为5.0。这通过逐滴添加并在液滴之间混合3
‑
5min来完成，然后添加水q.s.至约2000.0g并搅拌5min。
[0404][0405][0406][0407][0408]
可以根据以上实例a
‑
e中的程序和根据本领域已知的方法测试上述制剂；这些制剂中的某些已在以下实施例8中被测试。预期这些制剂的药代动力学性质将与治疗阿片样物质过剂量以及以“按需”方式用于治疗多种物质使用障碍(例如酒精使用障碍)和其它奖
赏系障碍的有效药物的药代动力学性质一致。这些性质包括可以通过这些制剂实现的起效快(短t
max
)、血浆浓度高和相对于口服给予半衰期短。
[0409]
实施例8：鼻内纳曲酮的药代动力学评价
[0410]
在健康男性和非孕女性对象中完成单中心、开放标签、随机化、四顺序(four sequence)、四治疗、四期交叉试验研究。招募二十(20)位健康对象。二十一(20)位对象完成研究并具有所有研究期间的可评价数据。
[0411]
目标。主要研究目标是确定三种不同剂量(1.2mg、1.6mg和3mg)的盐酸纳曲酮鼻喷雾(分别为测试产品1、2和3，在本文中也称为t1、t2和t3)与50mg口服剂量的盐酸纳曲酮(参考产品，本文也称为r)相比的药代动力学，和确定可以实现与50mg口服剂量相当的纳曲酮全身暴露的测试产品的鼻内剂量。次要研究目标是评估测试产品的安全性和耐受性，尤其是鼻刺激(例如，红斑、水肿和糜烂)。
[0412]
纳入和排除标准。研究的纳入标准是：书面知情同意；同意时男性或女性对象在18至55岁(含)之间；体重≥48kg且体重指数(bmi)为18.0至30.0kg/m2(含)；静息收缩血压为90至140mmhg(含)，舒张血压为65至90(含)；静息心率为40至100bpm(含)；静息呼吸速率为8至20(含)；足够的静脉通路；体检无临床显著异常；仰卧位至少3分钟后记录的12
‑
导联ecg无临床显著异常；血液学、生物化学、凝血和尿液分析参数没有临床显著异常；抗hiv
‑
1ab和抗hiv
‑
2ab抗体、乙型肝炎表面抗原(hbsag)和抗丙型肝炎病毒抗体(抗
‑
hcvab)的检测结果阴性；非吸烟者或前吸烟者(即，在前3个月内戒断使用含烟草或尼古丁产品的人；(偶尔使用含烟草或尼古丁产品是可以接受的，条件是没有尼古丁成瘾且对象同意在研究期间戒烟)；愿意接受并遵守研究限制(例如饮酒、甲基黄嘌呤、饮食、运动、避孕和药物)；如果是女性，不育、绝经后或如果有生育能力，同意在从入院前至少4周至第1期使用有效的非激素避孕方法或激素避孕方法，并继续实施稳定的连续方案直至研究结束，以确保整个研究期间稳定的血浆激素水平。
[0413]
筛选时的排除标准是：对研究药物物质或任何赋形剂有已知的超敏反应/过敏反应；对任何其它药物由已知的严重超敏反应；任何鼻部状况，包括异常鼻部解剖结构、鼻部症状(即鼻塞和/或流鼻涕、鼻息肉等)、鼻炎和已知影响鼻部吸收的其它状况或在药物给予前有产品喷入鼻腔；基于病史，既往或当前阿片样物质、酒精或其它药物依赖(不包括尼古丁和咖啡因)；研究人员认为在研究背景下临床显著的并发疾病；在研究期间需要伴随治疗药物；可能影响药物药代动力学(吸收、分布、代谢或排泄)或对象安全的任何医学状况(例如胃肠道的、肾脏的或肝脏的，包括消化性溃疡、炎性肠病或胰腺炎)或外科状况(例如胆囊切除术、胃切除术)；当前或近期(筛选前7天内)上呼吸道感染；qtc间隔男性≥450毫秒，女性>470毫秒；尿液药物滥用检测或乙醇呼气检测阳性；在前3个月内使用任何药物(除避孕药外全部)的积存注射或植入物；在前6个月内平均每周酒精消耗量男性>14单位(每单位12克)，女性>7单位；含甲基黄嘌呤的饮料或食物(例如咖啡、茶、可乐、苏打水、巧克力)的平均每日消耗量相当于>500mg甲基黄嘌呤(100mg甲基黄嘌呤相当于大约150ml咖啡、300ml茶、75ml热巧克力、800ml可乐、300ml功能饮料或25g巧克力棒)；在前2个月内参与任何临床试验，或在前12个月内参与多于2项临床试验；在前2个月内因任何原因献血或显著失血(≥450ml)或进行了血浆置换；禁食困难或可能干扰研究期间提供的饮食的任何饮食限制，如乳糖不耐、素食、低脂、低钠等；任一手臂献血困难；吞咽胶囊或片剂困难；如果是女性，怀孕
或哺乳；以及研究人员认为致使对象不适于研究的任何其它状况。
[0414]
入院时的排除标准是：静息收缩血压为90至140mmhg(含)，舒张血压为65至90(含)；静息心率为40至100bpm(含)；静息呼吸速率为8至20(含)；qtcf间隔>500毫秒；显著心律失常定义为≥6次室上性心动过速或≥3次室性心动过速；根据研究人员(认定)会使对象因参与研究而处于不当风险中或发生在可能干扰研究药物的药代动力学的时间框内的任何近期疾病或状况或治疗；在前14天内使用处方或非处方药物产品，包括维生素、食品补充剂、草药补充剂(包括圣约翰草(st john’s wort))，除非研究人员认为该药物将不干扰研究药物的药代动力学或有损对象的安全(使用无全身吸收的局部产品或推荐的避孕药是可以接受的)；在前72小时内消耗任何酒精产品；尿液药物滥用检测或乙醇呼气检测阳性；如果是有生育潜力的女性，尿液β
‑
hcg妊娠检测阳性；以及研究人员认为使对象不适合研究期间的任何其它状况。
[0415]
临床程序。对象在研究期间被限制在临床研究设施中，15晚。每名对象在研究期间经历四个治疗期。每名对象在4个治疗期中的每一个中接受4个治疗中的一种：
[0416]
表8
[0417][0418]
根据随机化方案，对象被分配若干治疗顺序中的一种，其中以各种顺序给予研究产品t1、t2、t3和r。研究产品在至少10小时过夜禁食后的早晨被给予。参考产品以单剂量形式与240ml水一起口服给予(吞咽)。每个测试产品被给予两次：第一次给予在一个鼻孔中进行，并且2小时后第二次给予在另一鼻孔中进行，对象处于直立位置。对象被指示在鼻喷雾剂给予至预定鼻孔期间屏住呼吸。测试产品在使用前装备。装备后，在每次给予之前和之后对用药装置进行称重以确定所给予的剂量重量。每种研究产品的剂量以3天的清除间隔隔开。
[0419]
在每个研究期内，禁食过夜的对象保持禁食直至早餐，这发生在参考产品用药后大约3小时和第二次给予测试产品用药后1小时。从用药前1小时到用药后3小时(时间点关于测试产品的第一次给予或参考产品的给予限定)，不允许任何流体。水在所有其它时间随意提供。提供所有时期相同的标准化正餐和小吃。午餐在早餐后大约3小时供应，并且所有其它正餐由临床中心在适当的时间安排。
[0420]
样品收集和分析。在每个研究期中，采集24份静脉血样品(每份体积为4ml)，用于确定以下时间点的纳曲酮和6β
‑
纳曲醇的血浆浓度：用药前和参考产品用药和测试产品的第一用药后0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:30、0:45、1:00、2:00、2:05、2:10、2:15、2:20、2:30、2:45、3:00、4:00、5:00、6:00、8:00、12:00、24:00和48:00小时：分钟。
[0421]
纳曲酮和6β
‑
纳曲醇血浆浓度利用此前认证的液相色谱串联质谱(lc
‑
ms/ms)分析方法测量。
[0422]
纳曲酮和6β
‑
纳曲醇的药代动力学参数用8.1(certara usa inc,princeton,nj)或更高版本，通过利用具有ln
‑
线性末期假设的非房室方法进行估计。采血的实际时间用于估计药代动力学参数。
[0423]
评估以下药代动力学参数：最大观察血浆浓度(c
max
)；c
max
出现时间(t
max
)；从用药前(时间零)到具有可定量浓度的最后一次采样时间的血浆浓度vs时间曲线下方面积(auc)(auc0‑
t
)；从时间零到无穷的auc(auc0‑
∞
)；表观终末消除速率常数(λ
z
)；表观终末消除半衰期(t
1/2
；尽管应注意，此处对于每个二剂量给予仅给出单个值)和药物从血浆的表观总清除率(cl/f)。纳曲酮和6β
‑
纳曲醇的c
max
、t
max
、auc0‑
t
和auc0‑
∞
是主要目标。
[0424]
利用混合效应模型，进行方差分析(anova)以比较ln
‑
转换c
max
、auc0‑
t
和auc0‑
∞
。顺序、时期和治疗作为独立因素被包括在anova模型中。计算c
max
、auc0‑
t
和auc0‑
∞
的测试
‑
参考几何最小二乘平均值比(gmr)和相应的90％置信区间(ci)。从剂量校正的auc0‑
t
估计鼻内吸收(测试vs参考)的相对程度(frel)。利用非参数检验，比较t
max
。次要目标是λ
z
、t
1/2
和cl/f。
[0425]
安全性。通过评估不利事件、12
‑
导联ecg、生命体征、鼻腔检查、体重测量、嗅觉测试和临床实验室测试，来评价安全性(参见流程图)。贯穿研究过程监测不利事件。
[0426]
结果。结果在以下和附图中给出。
[0427]
表9显示了在给予测试产品1、测试产品2、测试产品3和参考产品后二十(20)名对象的纳曲酮主要药代动力学参数的平均值和对应的汇总统计。
[0428]
[0429]
[0430]
[0431]
[0432][0433]
根据方案，使用混合效应模型，进行方差分析(anova)以比较纳曲酮ln
‑
转换c
max
、auc0‑
t
和auc0‑
∞
。计算测试
‑
参考几何最小二乘平均值比(gmr)和相应的90％置信区间(ci)。
表14总结了三种不同测试产品(测试产品1、测试产品2和测试产品3)与参考(产品)的比较结果。
[0434]
表14.纳曲酮药代动力学参数的混合效应anova结果。
[0435][0436]1c
max
的ls平均值以ng/ml给出，auc的ls平均值以ng.h/ml给出。
[0437]
根据方案，使用混合效应模型，进行方差分析(anova)以比较6
‑
纳曲醇ln
‑
转换c
max
、auc0‑
t
和auc0‑
∞
。计算测试
‑
参考几何最小二乘平均值比(gmr)和相应的90％置信区间(ci)。表15总结了三种不同测试产品(测试1、测试2和测试3)与参考(产品)的比较结果。
[0438]
表15.纳曲酮药代动力学参数的混合效应anova结果。
[0439]
[0440][0441]1cmax的ls平均值以ng/ml给出，auc的ls平均值以ng.h/ml给出。
[0442]
根据方案，由药物的剂量校正auc0‑
t
(auc0‑
t/d
)估计纳曲酮的鼻内吸收的相对程度(f
rel
)(测试vs参考)。表16提供了估计参数的算术平均值和变异系数(cv％)。
[0443]
表16.纳曲酮
‑
鼻内吸收的相对程度
[0444][0445]
n
‑
对象的数量
[0446]
auc0‑
t
/d
‑
剂量标准化的auc0
‑
t。对于每种测试产品，d相应于产品的总给予剂量。
[0447]
f
rel
‑
鼻内吸收的相对程度(测试/参考)
[0448]
根据方案，如表17所示利用非参数检验来比较针对各制剂获得的tmax。
[0449]
表17.纳曲酮：t
max
非参数分析。
[0450]
治疗差异中值90％ci测试1
–
参考0.29
‑
0.54
–
0.54测试2
–
参考0.29
‑
0.46
–
0.64测试3
–
参考0.460.17
–
1.17
[0451]
其它实施方式
[0452]
提供本文阐述的详细描述以帮助本领域技术人员实践本公开。然而，本文描述和主张的公开内容的范围不受本文公开的具体实施方式的限制，因为这些实施方式意图示例本公开的若干方面。任何等效的实施方式都意图在本公开的范围内。实际上，除了本文显示和描述的那些之外对本公开的各种改动基于前文描述也将对于本领域技术人员是显而易见的，其没有脱离当前创造性发现的精神或范围。这些改动也旨在落入所附权利要求的范围内。
[0453]
本技术中引用的所有美国或外国参考文献、专利或申请特此通过引用并入，如同以其整体写入本文。如果出现任何不一致之处，以本文文字公开物为准。
[0454]
虽然已参考上述实例对本发明进行了描述，但是应理解，改动和变型被包括在本
发明的精神和范围内。因此，本发明仅受限于所附权利要求。