一种合成D,L-萘普生酯并用于拆分制备萘普生的方法与流程

一种合成d,l
‑
萘普生酯并用于拆分制备萘普生的方法
技术领域
1.本发明涉及医药和化工技术领域，具体是一种合成d,l
‑
萘普生酯并用于拆分制备萘普生的方法。


背景技术：

2.萘普生是一种解热消炎镇痛的非甾体药物，其抗炎、解热、镇痛作用效果良好，药效明显，不良反应较小。目前已在世界上广泛应用，成为全球主要的解热镇痛药和最畅销的非处方药之一。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于提供一种合成d,l
‑
萘普生酯并用于拆分制备萘普生的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
4.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
5.一种合成d,l
‑
萘普生酯并用于拆分制备萘普生的方法，包括如下步骤：
6.s101、酯化：将dl
‑
萘普生萃取到甲苯中，在甲苯溶液中利用醇对d、l
‑
萘普生在无机酸有机酸催化酯化，得到dl
‑
萘普生酯；主要酯为：甲酯、乙酯、异丙酯，结构式如下：
[0007][0008]
s201、蒸馏提纯：将步骤s101得到的dl
‑
萘普生酯溶液先常压蒸出甲苯和醇，再加入甲苯溶解后水洗除去酸，再蒸馏除去甲苯后高真空蒸出dl
‑
萘普生酯；
[0009]
s301、纯化蒸馏：将步骤s201所得d、l
‑
萘普生酯料重新高真空蒸馏得到合格酯，若不合格，可以进行重新蒸馏纯化；
[0010]
s401、拆分：将得到d、l
‑
萘普生酯加碱、甲醇和葡辛胺拆分得到复盐，复盐加碱过滤后调酸得到萘普生。
[0011]
作为本发明进一步的方案：用酸在有机溶剂中进行催化酯化，所述酸包括硫酸、磷酸、对甲苯磺酸。溶剂包括甲苯、二甲苯、乙苯、正庚烷。
[0012]
作为本发明再进一步的方案：所述步骤s101中的醇为低级醇，所述低级醇包括甲醇、乙醇、丙醇。
[0013]
作为本发明再进一步的方案：所述有机溶剂包括甲苯、二甲苯、乙苯、正庚烷。
[0014]
作为本发明再进一步的方案：所述步骤s301中的减压蒸出蒸馏条件为减压
‑
0.1mpa，温度150～180℃。
[0015]
作为本发明再进一步的方案：所述步骤s301中的蒸馏设备包括釜式、降膜蒸馏、刮膜蒸馏和分子蒸馏。
[0016]
作为本发明再进一步的方案：所述dl
‑
萘普生酯还可水解酸化得到dl
‑
萘普生。
[0017]
作为本发明再进一步的方案：所述dl
‑
萘普生酯可直接拆分，通过加入碱、甲醇和
葡辛胺进行拆分。
[0018]
作为本发明再进一步的方案：所述dl
‑
萘普生酯直接拆分的条件为加碱、加甲醇后，再加葡辛胺进行溶解后，冷却结晶得到复盐，其中，萘普生酯中的醇当做溶剂醇使用。
[0019]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0020]
本发明的主要目的是采用蒸馏的方法纯化直接得到dl
‑
萘普生酯，并将d,l
‑
萘普生酯用于拆分制备萘普生，改变了原先d，l
‑
萘普生制备过程中溴代、缩酮、重排、水解、酸化、水洗、离心、精制而成，其中酸化、水洗、离心、精制产生的大量废水废溶剂以及精制还要底料回收，本发明大幅降低成本和操作过程，且本发明提供的方法能够直接在d,l
‑
萘普生重排水解后反应液酯化蒸馏得到dl
‑
萘普生酯并用于拆分，使原料得到了彻底的利用，工艺大幅简化，收率明显提高，降低成本，更加环保，符合绿色工艺设计。
附图说明
[0021]
图1为工业化丙酰萘的工艺流程图。
具体实施方式
[0022]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0023]
目前，工业化丙酰萘路线：合成萘普生工艺一般为以丙酰萘甲醚为起始原料，溴代、缩酮、重排、水解、脱色、酸化干燥得到d,l
‑
萘普生粗品，再经过甲醇重结晶，即可得到d,l
‑
萘普生精品。然后再用甲醇、碱和葡辛胺进行拆分得到复盐加碱过滤后滤液酸化得到萘普生。工艺过程如图1所述；
[0024]
过程中d,l
‑
萘普生在制备在酸化以及精制过程中产生大量的废水以及强度较大的离心操作，因此，急需高效得到可拆分的消旋萘普生以便减少污染。通过对d,l
‑
萘普生酯化直接得到d,l
‑
萘普生酯料，用萘普生酯直接拆分，不但可以提高产品收率，降低生产成本，而且可以减少酸化、离心、精制、干燥等操作和造成的环境污染，并且生成酯的醇可以直接抵消后面的醇投料减少物料消耗，本发明大幅减少操作和降低成本具有很强的实践意义。
[0025]
实施例1
[0026]
制备d,l
‑
萘普生甲酯
[0027]
向干燥的500ml三口烧瓶中投入50g丙酰萘甲醚、300ml甲苯，搅拌升温至30
±
5℃溶解后，降温至10
±
2℃,然后分次投入92gptt，保温反应6小时后，在15
±
2℃保温2小时,然后水洗，上层甲苯层转入500ml三口烧瓶中，搅拌，投入29.5g新戊二醇、2g对甲苯磺酸，升温到113
±
5℃保温分水反应6小时后，再降温至80℃以下，投入2g氧化锌，升温到113
±
5℃保温分水反应10小时，降温到60℃以下水洗，上层甲苯层加入50g的30％液碱和100ml水，升温回流4小时，点板确认水解完全降温50℃加入加入硫酸调酸到ph<1后升温到80℃搅拌30分钟，分层水层加100ml甲苯再萃取一次，合并甲苯层加入甲醇80ml以及硫酸4g升温回流4小时后蒸馏除去l00ml甲苯甲醇溶液后降温到室温，分成硫酸层弃去,甲苯层蒸馏除去甲苯；
待没有甲苯蒸出后再在100℃拉真空30min,将残液转到分子蒸馏得到粗品；粗品再次蒸馏得到d,l
‑
萘普生甲酯；d,l
‑
萘普生甲酯48g；含量98.8％；收率84.5％。
[0028]
实施例2
[0029]
制备d,l
‑
萘普生乙酯
[0030]
向干燥的500ml三口烧瓶中投入50g丙酰萘甲醚、300ml甲苯，搅拌升温至30
±
5℃溶解后，降温至10
±
2℃,然后分次投入92gptt，保温反应6小时后，在15
±
2℃保温2小时,然后水洗，上层甲苯层转入500ml三口烧瓶中，搅拌，投入29.5g新戊二醇、2g对甲苯磺酸，升温到113
±
5℃保温分水反应6小时后，再降温至80℃以下，投入2g氧化锌，升温到113
±
5℃保温分水反应10小时，降温到60℃以下水洗，上层甲苯层加入50g 30％液碱和100ml水，升温回流4小时，点板确认水解完全降温50℃加入硫酸调酸到ph<1后升温到80℃搅拌30分钟，分层水层加100ml甲苯再萃取一次，合并甲苯层加入乙醇100ml硫酸4g升温回流4小时后蒸馏除去l00ml甲苯乙醇溶液后降温到室温，分成硫酸层弃去,甲苯层蒸馏除去甲苯；待没有甲苯蒸出后再在100℃拉真空30min,将残液转到分子蒸馏得到粗品；粗品再次蒸馏得到d,l
‑
萘普生乙酯；d,l
‑
萘普生乙酯47.5g；含量98.2％；收率78.8％。
[0031]
实施例3
[0032]
d,l
‑
萘普生
[0033]
d,l
‑
萘普生甲酯40g加水300ml加30％液碱28g；在80℃搅拌30min后然加盐酸调酸到ph＝3趁热过滤，滤饼用水洗涤干燥得到d,l
‑
萘普生36.8g；收率98％，含量99.6％。
[0034]
实施例4
[0035]
萘普生的制备
[0036]
往1000ml三口烧瓶中120gd，l
‑
萘普生甲酯、160g甲醇及170g水，同时加入60g氢氧化钾搅拌30分钟后升温到60℃搅拌1小时后再加入101g葡辛胺，保温60℃1小时后，滴加氢氧化钾至物料ph值8
‑
9。继续升温至75 5℃，开始保温约40分钟复测ph值8
‑
9。缓慢降温到55
±
2℃，加入晶种自然结晶。然后降温至28
±
2℃，保温12小时后过滤。滤液去消旋回收，滤饼加入250ml饮用水搅拌搅拌并加热至55
‑
60℃。慢慢往滴30％氢氧化钠至ph值11－12。然后加热至75
‑
80℃，保温30分钟，然后冷却降温至28
±
2℃，过滤用水洗涤至滤液ph值为8
–
9。滤饼为回收葡辛胺。滤液加2g活性炭脱色过滤后加热至77
‑‑
83℃，直接用盐酸调酸至ph值2
‑
3。过滤滤饼用水洗涤到ph＝6；干燥得到产品萘普生47.5g；含量99.8％；一次拆分收率42％。
[0037]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。