确定包含UV过滤物质的防晒组合物的基于计算机的方法与流程

确定包含uv过滤物质的防晒组合物的基于计算机的方法
技术领域
1.本发明涉及用于确定包含多种uv过滤（filter）物质的防晒组合物的基于计算机的方法。它还涉及用于确定防晒组合物的计算机程序产品以及制备防晒组合物的方法。


背景技术：

2.如今，防晒开发人员拥有几种可用的计算工具，这些工具可以在一定程度上预测uv过滤组合的日光防护性能（参见例如 b. herzog，u.osterwalder的
‘
simulation of sunscreen performance（防晒性能的模拟）’，pure appl. chem. 2015; 87（9
‑
10）：937
‑
951）。某些工具可在线获得，以供一般性使用（例如basf
®
sunscreen simulator或dsm
®
sunscreen optimizer
tm
）。它们基于uv过滤的组合的输入来尤其预测日光防晒因子（spf）以及uva防护因子与spf之间的比率。因此，这些工具允许开发人员经由电脑模拟（in silico）快速地评估和比较不同的uv过滤组合。
3.但是，大量的可能选项仍然意味着通过尝试错误法来寻找过滤因子的最佳组合是麻烦且冗长的，并且可能不会导致真正的最佳选择。


技术实现要素：

4.本发明的目的是创建一种与最初提到的技术领域有关的方法，该方法允许有效地确定最佳的防晒组合物。
5.本发明的解决方案由权利要求1的特征所指定。根据本发明，用于确定包含多种uv过滤物质的防晒组合物的基于计算机的方法包括以下步骤：a）选择针对待确定的组合物的至少一个特性的至少一个约束，所述至少一个约束包括防晒性能指标（target）；b）从多个优化目标中选择一个优化目标；以及c）将所述防晒组合物自动确定为来自一组过滤物质的过滤物质的组合物，所述组合物满足所述至少一个约束并相对于所选的优化目标被优化，所述自动确定包括以下步骤：
‑
生成多种候选组合物，
‑
使用性能模拟工具来确定候选组合物的防晒性能，以及
‑
将所确定的候选组合物的防晒性能与防晒性能指标进行比较。
6.如上所述，用于防晒组合物的性能模拟工具是可获得的，参见b. herzog和u.osterwalder的
‘
simulation of sunscreen performance（防晒性能的模拟）’，pure appl. chem. 2015; 87（9
‑
10）：937
‑
951。
7.本发明的方法允许基于约束和目标来自动确定最佳的防晒组合物，从而避免了人工反复实验和多次尝试错误的方法。如下面更详细地阐述的，对于人工方法来说，优化例如五种或更多种过滤物质的组合物的努力是负担不起的，即使在容易使用防晒性能模拟工具的情况下。因此，将性能模拟集成到自动确定中（这涉及对多种候选组合物的性能的确定）
允许首次系统性且真正地找到最佳值。
8.在具有选择至少一个约束和优化目标的可能性的情况下，可以尊重个体配方设计师的需要。可以根据他或她的特定需要来定制所期望的解决方案。如下面更详细描述的，根据本发明的基于计算机的方法在当今的个人计算机上足够快，以至于交互式工作过程是可能的，其中用户在合理的时间、优选地在几秒钟内获得反馈。这允许用户从结果中快速地学习并调整约束、界限或所考虑的一组过滤物质，如果需要和/或期望的话。
9.优选地，要求用户选择至少一个约束。这允许用户定义的交互式过程，在其中可以根据用户的一般需要以及根据应该被优化的防晒剂的性质来选择约束。在本发明的简单实施例中，用户选择与防晒性能有关的单个值（例如，期望的spf）。然而，代替目标值，约束可以以范围、最小值或最大值的形式来提供。此外，可以提供与防晒性能有关的不止一个单一性质的目标值或范围。
10.备选地，由计算机自动选择约束。特别地，在连续的优化步骤中选择根据固定或可变约束序列的约束，以便找到优选的防晒组合物。
11.优选地，要求用户选择优化目标。这允许用户定义的交互过程，在其中可以根据用户的一般需要并且根据应该被优化的防晒剂的性质来选择目标。特别地，可以在该过程期间改变目的，以便迭代地改善防晒组合物。
12.备选地，由计算机来自动选择优化目标。特别地，在连续的优化步骤中选择根据固定或可变约束序列的目标，以便找到优选的防晒组合物。
13.约束和目标会具有一定的相关性：例如，组合物的成本可以被提供作为约束（不应该超过的最大值）或作为目标（成本最小化）来提供。在每种情况下分别适当地选择其他约束和目标。
14.优选地，重复包括步骤a）
‑
c）的序列，其中用户迭代地调整至少一个约束和/或优化目标。考虑到从先前优化步骤获得的信息，这允许逐步改善防晒组合物。迭代过程是可行的，这归因于如果在标准硬件上运行时则使用本发明的方法可以在几秒钟内确定防晒组合物的事实。
15.备选地，以如下方式来设计该过程：即可以在单个步骤中找到所需的防晒组合物和/或由计算机基于初始选择的参数以及先前确定的结果来自动执行约束和/或优化目标的调整。在进一步的实施例中，计算机自动提供关于进一步改善组合物的标准的建议，并且用户决定对于迭代过程的下一步是完全还是部分地遵循这些建议。
16.优选地，用户从一组基本的过滤物质中（即从超集中）选择要考虑的一组实际的过滤物质。特别地，选择基于用户的知识，例如关于可用物质的性质和/或过滤物质的可用性。这允许更容易地为手头的各个任务找到最佳组合物。此外，通过减少要考虑的过滤物质的数量，可以大大加速防晒组合物的自动确定。
17.备选地，考虑所有可用的过滤物质，或由计算机例如基于与过滤性质和/或可用性有关的数据库自动进行对该实际组的选择。
18.在优选的实施方式中，用户提供最大数量的至少一些所选过滤物质，特别地用户提供最大数量的所有的所选过滤物质。这允许确保不超过监管批准的使用水平。此外，可以根据用户的需要定制防晒组合物。
19.备选地，例如基于包含监管信息的数据库来自动考虑最大数量。
20.在一些实施例中，用户提供最小数量的至少一些所选过滤物质。这允许影响防晒组合物的确定，以便确保满足用户的需要。
21.有利地，该方法包括以下步骤：选择针对待确定的组合物的至少一个特性的至少一个其他约束（除了防晒性能指标之外）。
22.优选地，所述至少一个其他约束是与以下性质中的一个有关的范围或界限值（上限或下限）：a）过滤物质的总量；b）一种或多种不同的过滤物质的量；c）过滤物质的组合物的成本；d）过滤物质的过滤或组合物的权重；e）生态友好性；f）额外溶剂量；g）油负荷（oil load）。
23.原则上，该范围可以无限小，即对应于要求满足的指标值（精确地或在预定的一般公差之内）。
24.过滤的权重是一个数字，其可以表示过滤的价格、表示过滤的生态友好程度的分数、表示配制过滤物的容易程度的分数、表示过滤对使用防晒剂的感官的影响的分数等等。过滤物质的组合物的权重是各个过滤的权重乘以其在该组合中的对应百分比的总和，并且因此可以表示例如过滤组合的总成本、总的感官影响等。
25.油负荷是处于油相的所有过滤加上额外溶剂（其是使固态过滤溶解所需要的溶剂）的总和。这是衡量配方设计师使用特定过滤组合的自由度的良好度量，例如，关于处于油相可能相关的其他组分的添加，例如针对最终产品的皮肤感觉。
26.生态友好性或生态毒理学友好性涉及过滤物质对环境的影响。美国专利7,096,084 b2（s.c. johnson＆son有限公司）、美国专利9,595,012 b2（johnson＆johnson 消费者有限公司）以及wo 2019/207129 a1（basf se）描述了用于确定生态毒理学值的方法。
27.上面的可能约束的列表不是详尽的，其他约束也是可能的，例如与防晒组合物的感官性质有关的其他约束。
28.优选地，防晒性能指标选自以下各项中的一个：a）体内或体外日光防护因子（spf）；b）体内或体外uva防护因子（uvapf）；c）临界波长；d）uva与uvb防护的比率；以及e）蓝光防护。
29.该指标可以被提供为指标值或指标界限（例如最小值）。
30.体内或体外日光防护因子（spf）可以被表示为绝对spf值，被表示为推荐标记的日光防护因子或防护类别，例如根据欧盟委员会2006年9月22日的建议2006/647 / ec或其他（国家或跨国公司）关于防晒产品的标记的规定。防护类别可以例如被如下定义：
‑
低防护：spf低于15；
‑
中度防护：spf为15到29；
‑
高防护：spf为30到49；
‑
非常高的防护：spf超过50。
31.体内uva防护因子（uvapf）可以例如被表示为根据iso 24442:2001确定的uvapf、根据与用于测量uva防护功效的日本化妆品工业协会（jcia）的自愿性工业标准有关的jcia的uvapf防护等级、或持久性颜料变黑（ ppd）或即刻持续变暗（ipd）值。
32.通常，临界波长表示防晒剂允许10％的光线穿透的波长。例如，fda认为临界波长超过370 nm的防晒剂可提供出色的uva防护。
33.uva与uvb防护的比率可以被提供为uvapf/spf或boots star
®
评级，这是boots公司在2011年推出的一种用于描述由防晒产品提供的防护的专有体外方法。
34.蓝光（通常也被称为高能可见光（hev光））防护表示针对可见光谱中的紫蓝光谱中的光的防护，这种光在日光中找到，而且在led和荧光照明中也找到。
35.原则上，与防晒性能有关的量可以根据任何标准来确定，只要所使用的性能模拟工具能够提供根据该标准的防晒性能即可，即可用指标可能取决于基础模拟工具。
36.上面的性能指标的列表不是详尽的，包括上述内容的适当组合的其他指标也是可能的。
37.优选地，多个优化目标包括以下各项中的至少两个：a）成本效益；b）权重；c）滤光效率；d）生态友好性；e）额外溶剂量；f）最小油负荷；g）最大同质防护；h）最高的日光防护因子和/或uva防护因子；i）最高的蓝光防护；和j）与提供的过滤物质的组合物的相似性这些目标可以被最小化或最大化。
38.防晒模拟工具有助于快速轻松地对不同过滤组合进行并排比较。但是，只有在所有比较的组合或多或少都交付相同性能的情况下，直接比较诸如效率或成本之类的性质才有意义。当将许多组合进行比较时，每个组合的精确调整都需要付出很大的努力。
39.在本发明的上下文中，选择与（用户）提供的过滤物质的组合物的相似性作为目标极大地简化了该调整过程。确定尽可能接近（用户）提供的组合物但要达到性能指标并满足约束的过滤物质的组合物。因此，最终的调整将尽可能接近地保持用户的基本思想，并快速调整过滤浓度以满足所期望的性能指标和约束。
40.优选地，在这种情况下，要被最小化的目标是所提供的组合物与所确定的组合物之间的欧几里得距离满足约束。
41.目标的列表不是详尽的，包括组合物的上述或感官性质的适当组合其他目标也是可能的。
42.大量可能的uv过滤组合使简单的组合式强力方法不可行：假设将找到6种uv过滤
的最佳组合（这是在防晒行业中非常普遍的数目），则当以0.1重量％（重量百分比）一直到最大5.0重量％的离散增量对每种过滤的量进行量化时可能存在超过150亿个可能的过滤组合结果。此外，就从欧洲批准的24种过滤中选择这6种过滤来说，存在134596个选项，从而对于该设置来说总共给出了约2100万亿个可能的组合。目前，市场可买到的cpu时钟频率通常为2
‑
4 ghz的普通个人计算机大约需要2
‑
4毫秒来使用性能模拟工具确定给定组合物的防晒性能。 因此，用于计算所有性能值的计算时间量将总计超过130000年。优化的代码最多可以将计算时间降低到原来的1/100倍，且多核的使用可以将计算时间降低到原来的1/10
‑
1/8倍。但是，即使采用所有这些措施，计算时间仍超过100年。此外，为了满足所有要求，可能需要扩展到多于6种过滤，这大大增加了计算时间。
43.因此，在第一优选实施例中，防晒组合物的自动确定包括与所选的优化目标有关的目标函数的数值优化，该目标函数的变量包括要确定的防晒组合物的过滤物质的比例。
44.数值优化算法省掉了对确定大量候选组合物的性能的要求。它们是在高维空间中找到最佳解的强大工具。
45.有利地，数值优化包括应用序列二次规划方法，特别地应用内点方法。
46.数值优化算法要求约束目标函数是凸的，以便找到全局最优值而不是局部最优值。此外，它们或多或少会对选择保证全局收敛的良好起点敏感。不存在通用的优化算法，而是算法的集合，每种算法都是针对特定类型的优化问题而定制的。无法预测问题是快速解决还是缓慢解决，并且的确无法预测到底是否已找到解。
47.出乎意料的是，现在已经发现，对于防晒组合物的优化来说，数值优化算法（其评估目标函数的一阶和二阶导数用于其选择搜索方向和在每次迭代上获取的步长）不仅能够找到上述目标的全局解，而且还在常规个人计算机上也足够快以允许交互式工作流程。
48.防晒性能预测工具中使用的当前算法的复杂性要求对一阶导数的估计，例如通过用于计算jacobian的有限差分法以及准牛顿法（例如bfgs或sr1）来在每次迭代时近似hessian。
49.当使用数值优化来确定防晒组合物时，对于uv过滤的数量没有限制
‑
因此，出于计算原因，不必预先选择过滤。确实，即使在常规个人计算机上使用多于20种过滤的情况下，也可以进行快速计算。此外，不存在分辨率限制，这意味着可以找到"真正的最佳"组合物。
50.然而，必须考虑到数值优化方法可能不适用于所有约束目标，也就是不能保证找到所有约束目标的全局最优值。此外，结果将不会被四舍五入为合理的数字。必须使用诸如分支定界之类的方法来获得期望的分辨率水平（例如0.1重量％增量）的结果。
51.在第二优选实施例中，为了自动确定防晒组合物，自动定义了多个候选组合物，并使用性能模拟工具来确定多个候选组合物中的至少一些的防晒性能。
52.使用该组合方法，可以针对任何目标来找到最佳（或接近最佳）的防晒组合物，并确保解接近于全局最佳。此外，无需额外的努力即可获得最佳解的列表（请参见下文）。
53.通过应用各种措施来减少计算的次数的组合方法是可行的，所述各种措施尤其是：1）通过用户预先选择最多6种过滤来减少uv过滤的数量。
54.2）将增量选择为0.5
‑
1.0重量％（最优的0.5重量％）的过滤量。
55.3）通过以下方式来减少搜索空间：
3a）通过以下方式搜索能够达到有指标性能的最低总的过滤量：a.保守地估计达到性能指标所需的过滤的总量（例如，spf/2重量%的过滤），并仅计算具有对应的过滤总量的组合（例如，对于spf 30，在6种过滤、增量为0.5重量％且最大使用级别为每种过滤的5重量％的情况下，需要312620次计算）。
56.b.以首先测试与大多数最有效过滤的组合的方式来列举对应的过滤组合。
57.c.一旦满足指标性能就停止计算（通常少于1000次计算）。
58.d.根据第一次估计的过高或过低性能重新估计过滤的总量，并再次仅计算具有对应过滤总量的组合。
59.e.以固定的数量（例如1重量％）反复减少过滤总量，并且再次计算所有这些组合，直到再也不能达到指标为止（向后搜索）。
60.f.以增量（例如0.5 wt％）增加过滤的总量直到再次达到性能指标为止（向前搜索）。 一旦达到指标，就停止搜索。这将给出能够达到指标性能的最低的过滤总量（（一个或多个）最有效的过滤组合）。
61.3b）从最低可行的过滤总量开始，并通过每次搜索使总量增加一个增量（例如 0.5wt％）来搜索最佳解。
62.因此，优选的是：在第一子步骤中，为达到防晒性能指标的组合物确定最低的过滤物质总量，并且在随后的第二子步骤中，从确定的最低总量开始，逐渐增加针对候选组合物的过滤物质的总量的值的约束，直到满足停止准则为止。
63.如上所述，优选的是，通过逐渐减少针对候选组合物防晒性能测试的候选组合物的过滤物质的总量直到不能达到防晒性能指标为止，并通过随后逐渐增加过滤物质的总量直到再次满足性能指标为止来确定最低的过滤物质总量，其中逐渐增加的增量小于逐渐减少的增量。
64.确定是从对过滤物质的总量的保守估计开始的。在一个步骤中测试的候选组合物均具有各自的总量。如果发现一种候选组合物满足防晒性能指标，则对应步骤结束，并紧跟着总量减小的下一步骤。这样重复，直到在一个步骤中找不到满足防晒性能指标的候选组合物为止。逐渐减少的增量和逐渐增加的增量可以是固定的或可变的，例如取决于测试的组合物的性能不佳或性能过高。
65.优选地，以使得首先测试具有高预期效率的候选组合物且一旦候选组合物中的一个满足防晒性能指标就停止测试序列的方式，根据所包含的过滤物质的效率来对待测试的候选组合物进行分类。在逐渐减少过滤物质总量的阶段中，这大大减少了待测试的候选组合物的数量。
66.通常，随着过滤总量变得更高，许多目标（例如成本、额外溶剂和最小油负荷）会降低（变得更好），直到达到最佳效果。如果进一步增加过滤的总量（通过施加使使用的过滤的总量等于预定值的约束），则某些目标（例如成本、所需的额外溶剂或最小油负荷）将再次增加（变得更糟）。因此，停止准则可以是当过滤物质的总量增加时一个或多个目标的增加（劣化）。
67.线性目标函数（例如，最有效或最具成本效益的uv过滤组合）可以通过简单的点积进行评估，并因此可以通过常规计算机上的矩阵运算来非常有效地进行计算。在这些情况下，可以立即有效地评估所有组合，之后是进行顺序的逐块性能预测。与该最佳值相比，先
前块内的当前最佳值（例如最低成本）可以被用于跳过来自具有最差值的残差组合（residual combinations）的所有性能预测。通常，对于给定的过滤总量，这允许通过少于3000次的计算来找到最佳值。
68.优选地，该方法包括提供最佳候选组合物的列表的步骤，例如相对于优化目标而言具有最高值的那些10种或20种组合物。使用组合方法，可以毫不费力地获得此列表。基于该列表，用户可以选择优选的组合物，特别是仅接近关于优化目标的最高值但具有使其成为比列表上的顶部组合物更好的选择的一些其他的一个或多个性质的组合物。有利地，该列表不仅包括关于目的的组合物和值，而且还包括表征该组合物的其他相关性质。
69.与数值优化方法相比，在组合方法的上下文中，需要预先选择过滤，因为对于常规计算机来说最大过滤数量将通常为6到7。类似地，最小增量将为约0.5重量％。尽管如此，该算法仍比数值优化方法慢（或需要相当大的计算能力）。
70.通常，优化一个特定性质（诸如例如效率）会迫使另一性质（诸如例如成本）处于不可接受的范围内。因此，优选地，本发明的方法包括以下步骤：优化多个优化目标内的折衷，包括以下步骤：为与每个目标有关的值提供可接受的范围；提供目标之间的相对重要性因子；以及使用用于最小化的线性约束中的相对重要性因子来对所述值中的一个进行最小化。
71.可接受范围可以由用户提供或自动提供。特别地，范围可以基于先前优化步骤的结果（与单个目标有关）。相对重要性因子可以被设置为相等的值，例如对于所有成对的目标都为1，或者它们可以由用户提供或自动提供。
72.特别地，折衷方案的优化可以包括以下子步骤：a）使用如上所述的方法来确定与两个或多个感兴趣的优化目标有关的性质的最佳可能值；b）从获得的结果中检索这些性质中的每一个的最大值和最小值，或使用先前优化中获得的信息为与优化目标相关的性质选择各个的界限；c）选择性质之间的相对重要性作为因子f（对于相等的重要性质f = 1）；和d）使用线性约束或多个线性约束中的相对重要性因子f来最小化各性质中的一个。
73.作为折衷优化的替代方案，可以在优化中使用不等式约束，以避免优化一个特定性质会迫使另一个性质处于不可接受的范围内。但是，这不允许精确地设置性质的相对重要性。
74.优选地，该方法包括以下步骤：为所确定的防晒组合物自动确定最佳溶剂组合物。溶剂的选择与最终制剂的各个方面（包括其成本和皮肤感觉等）都非常相关，请参见例如b.herzog、j.giesinger、m.schnyder的"solubility of uv absorbers for sunscreens is essential for the creation of light feel formulations（防晒剂的uv吸收剂的溶解性对于创造轻质感制剂至关重要）"，sofw杂志，第139期，2013年7月，第7
‑
14页。因此，如果使溶剂组合物被优化，则可以改善最终制剂的性质。
75.有利地，在使相应防晒组合物的所有过滤物质都溶解的约束下，根据额外溶剂的最小化来确定最佳溶剂组合物。
76.为了确定最佳溶剂组合物，预先确定了许多溶剂（例如4
‑
6种物质）。
77.为了最小化，可以采用使用适当的算法（例如顺序最小二乘编程（slsqp）或单纯形算法）的数值优化。
78.备选地，使用组合方法来确定最佳溶剂组合物。
79.如果实际溶剂组合物与防晒组合物的优化的优化目的有关（通常是这种情况），则优选将最佳溶剂组合物的确定纳入防晒组合物的上级确定中。这允许找到包括选择过滤以及溶剂组合物在内的总体最佳方案。
80.本发明的计算机程序产品包括指令，这些指令在由计算机执行时使计算机执行如上所述的本发明方法的步骤。
81.在本发明的制备防晒组合物的方法中，根据上述本发明的方法，将该组合物确定为uv过滤物质的组合物。随后，通过组合uv过滤物质来获得防晒组合物。
82.从下面的详细描述和整个权利要求中会得到其他有利的实施例和特征的组合。
附图说明
83.示出了用来解释本发明的附图：图1是示意性地示出用于确定包含多种uv过滤物质的防晒组合物的方法的流程图；以及图2是示意性地示出用于找到优化的防晒组合物的组合方法的流程图。
84.在附图中，相同的部件被赋予相同的附图标记。
具体实施方式
85.图1是示意性地示出用于确定包含多种uv过滤物质的防晒组合物的方法的流程图。该方法是基于计算机的，是通过运行在本地计算机（例如个人计算机）上或在连接到本地用户终端的服务器上运行的专用软件来执行的。用户以交互方式与本地计算机或终端进行交互。该软件可以包括在不同处理器上运行的几个模块，其中处理器可以位于相同的位置或彼此远离。具体而言，本地用户客户端（包括web浏览器或专用客户端应用程序）可以与服务器软件交互和/或诸如数值优化或防晒性能模拟之类的计算量大的任务可以由专用处理器（例如gpu）或者服务器来执行。
86.基本上，由用户应用的本发明方法的所描述的实施例的目的是找到一种包括溶剂组合物的防晒组合物，其满足防晒性能指标以及可能的其他约束并且对于一个或几个优化目标来说其是最佳的。
87.首先，用户选择要考虑的一组实际的过滤物质（步骤10）。为此目的，显示包括一组基本的过滤物质的列表，并且用户选择所需的物质。此外，用户有机会为至少一些过滤物质提供最小量和最大量（步骤15）。这不是强制性的，用户可以将对应的输入字段留为空的，这意味着相应的过滤物质的量可以低至0（未指定最小值）或高至100％（未指定最大值），或者自动从用户指定区域或自动检测区域中的监管限制中检索最大量，例如通过在用户的计算机上的语言和/或位置设置或通过定位数据（如果有的话）。
88.接下来，用户提供有关所需防晒性能指标的信息（步骤20）。为此目的，用户选择以下与防晒性能有关的可用性质中的一个：
‑
体内或体外日光防护因子spf（例如专用spf或防护类别）；
‑
体内或体外uva防护因子uvapf（例如专用ipd或jcia）;
‑
临界波长；
‑
uva与uvb防护的比率（例如基于bootsstar
®
评级）；
‑
蓝光防护。
89.此外，用户提供所选性质的指标值，例如体内spf≥30。
90.接下来，用户有机会为要确定的组合的至少一个特性选择另外的约束（步骤30）。这些约束可能与以下性质有关：
‑
过滤物质总量的值或范围；
‑
某种过滤物质的量的值或范围；
‑
过滤物质的组合物的成本的最大值；
‑
过滤物质的组合物的权重的值或范围；
‑
组合物的生态友好性参数的值或范围；
‑
额外溶剂的值或范围或最大量；
‑
最大油负荷。
91.约束被呈现在屏幕上，并且用户选择所需的附加约束。根据约束，将显示用于设置值、最小值和/或最大值的输入字段。用户可以自由选择没有另外的约束、存在一个另外的约束或多个另外的约束。
92.接下来，用户从以下多个优化目标中选择一个或几个优化目标（步骤40）：
‑
成本效益；
‑
权重；
‑
滤光效率；
‑
生态友好性；
‑
额外溶剂量；
‑
最小油负荷；
‑
同质防护；
‑
日光防护因子和/或uva防护因子；
‑
蓝光防护；
‑
与提供的过滤物质的组合物的相似性过滤的权重是一个数字，其可以表示过滤的价格、过滤的生态友好程度的分数、配置过滤物的容易程度的分数、过滤对使用防晒剂的感官的影响的分数等等。过滤组合的权重是各个过滤的权重乘以其在该组合中的对应百分比的总和，并且因此可以表示例如过滤组合的总成本、总的感官影响等。
93.最小油负荷是处于油相的所有过滤加上额外溶剂（其是使固态过滤溶解所需要的溶剂）的总和。这是衡量配方设计师使用特定过滤组合的自由度的良好度量。这归因于通常不应该超过最终产品一定的总油负荷的事实，因为很高的油负荷会导致不利的产品沉重感。如果由于过滤物质引起的最小油负荷已经很高，则添加另外的油基物质的自由度非常有限。
94.在选择了（一个或多个）目标之后，检查所选的（一个或多个）目标是否与之前提供的另外的约束兼容（决策50）。如果不是这种情况（例如因为应该被优化的性质遭受约束），
则显示警告消息。然后，用户就有机会释放对应的约束或选择另一个目标。
95.最后，用户选择要考虑的一组实际的溶剂物质（步骤60）。为此目的，显示包含一组基本的溶剂物质的列表，并且用户选择所需的物质。此外，用户有机会为至少一些溶剂物质提供最小量和最大量（步骤65）。这不是强制性的，用户可以将对应的输入字段留为空的，这意味着相应溶剂物质的量可以低至0（未指定最小值）或高至100％（未指定最大值）。
96.一旦用户提供了所有信息，就自动将最佳防晒组合物确定为来自所选的该组实际过滤物质的物质的组合物以及以及适合于过滤物质的相应组合物的溶剂的优化组合物（步骤100）。该组合物实现性能指标并满足所有可能的另外的约束。针对（一个或多个）所选目标对其进行优化。
97.至用户的输出（步骤70）包括过滤物质及其对应的量以及溶剂及其对应的量。它进一步包括表征对应组合物的众多性质，包括所达到的性能、uva/spf比率、过滤物质的总量、效率（见下文）、权重、最小油负荷和成本。
98.如下面更详细描述的，优化包括使用可用的性能模拟工具来计算各种候选组合物的防晒性能。
99.基于该结果，用户可以决定所找到组合物是否是期望的组合物或者输入参数（例如过滤和/或溶剂物质的选择、针对过滤和/或溶剂物质的量或另外的约束的对应范围）是否应该被调整，以进行下一个优化步骤（决策80）。备选地或附加地，可以针对另一个目标或目标的组合来进行优化，其中可以基于（一个或多个）先前的优化步骤的结果来调整输入参数。
100.在一个优选的实施例中，使用与所选的优化目标有关的目标函数的数值优化、包括待确定的防晒组合物的过滤物质的比例的目标函数的变量来自动地确定最佳防晒组合物。
101.在所描述的示例中，使用python编程语言（参见scipy.org）的开源库scipy（2019年12月19日发行的1.4版）中可用的'trust
‑
constr'方法来执行优化。该方法基于eqsqp算法（lalee、marucha、jorge nocedal和todd plantega的"on the implementation of an algorithm for large
‑
scale equality constrained optimization（关于大规模等式约束的优化的算法的实现）"，关于优化的siam期刊8.3：682
‑
706，1998）。
102.目标函数取决于优化目标。以下给出几个示例：一个可能的目标是找到最有效的uv过滤组合。这是用最小的uv过滤总量来实现所需的性能指标的组合。在以下公式中，各个过滤的数量由k给出，且过滤i的浓度被给定为x
i
。
103.目的是使遵循例如以下各项：，即实现目标日光防护因子；uva防护因子与spf之间的比率满足；
临界波长；以及所需的额外的溶剂的（模拟的）量小于或等于10％。
104.此外，uv过滤的量被约束为指示的最小值和最大值：。
105.另一个目的涉及uv过滤组合的权重。过滤的权重是一个数字，其可以表示过滤的价格、过滤的生态友好程度的分数、配制过滤物的容易程度的分数、过滤对使用防晒剂的感官的影响的分数等等，并且在下面的公式中被给出为。
106.过滤组合的权重是各个过滤的权重乘以它们在该组合中的对应的百分比（在下面的公式中被给出为）（点积）的总和，并且因此可以表示例如过滤组合的总成本、总的感官影响等。
107.目的是使遵循如上在前面的示例中指出的性能和性质约束。
108.另一个目的涉及组合物的最小油负荷。其是处于油相的所有种过滤的浓度加上额外溶剂或溶剂混合物的总和，可能需要该额外溶剂或溶剂混合物来完全溶解所有固态过滤。这是衡量配方设计师使用特定过滤组合的自由度的良好度量。
109.目的是使再次遵循如上指出的性能和性质约束，其中表示最佳（最小）溶剂混合物的额外溶剂的总量。该混合物的组合物可以用各种优化算法来确定，诸如例如顺序最小二乘编程（slsqp）算法（其也可在scipy库中获得，方法'slsqp'）或单纯形算法（在scipy库中的方法'simplex'）。
110.假设（候选）过滤组合物包括n种固态uv过滤物质和m种液态uv过滤物质。关于固态uv过滤物质溶解的情况可以被如下制定：其中是包含n种固态uv过滤物质的浓度的矢量，且是包含m种液态uv过滤的浓度的矢量。矩阵s的元素被如下定义：因此，结果所得的矢量反映了未被m种液态uv过滤溶解的n种固态uv过滤的浓度。
111.现在，完全溶解固态uv过滤的条件可以被如下表述：
其中，且其中矢量包含（附加）溶剂的浓度。可以例如使用如b.herzog、j.giesinger、m.schnyder的"solubility of uv absorbers for sunscreens is essential for the creation of light feel formulations（防晒剂的uv吸收剂的溶解度对于创造轻质感制剂至关重要）"，sofw杂志，第139期，2013年7月，第7
‑
14页中描述的方法来获得溶解度。
112.现在可以通过使用simplex方法（或任何其他合适的方法）求解下式来获得最少的额外溶剂的组合。
113.另一个目的涉及组合物与（用户）提供的组合物的相似性。这允许以实现性能指标并满足约束的方式来调整已知的组合物。目标可以被如下表述：其中u
i
涉及用户提供的组合物的过滤的量。因此，它是应该被最小化的根据所提供的建议而确定的组合物的欧几里得距离。
114.优化将导致尽可能接近地保留用户的基本思想并迅速调整过滤浓度以满足所需的性能指标和约束的调整。
115.到这里为止，已经假设用户已经选择了单个优化目标。但是，经常优化一个特定性质（例如效率）可能会迫使另一个性质（例如成本）处于无法接受的范围内。该问题的可能解决方案是为此性质设置对应的不等式约束。
116.一种更通用的方法是根据以下描述的程序来搜索两个或更多个性质的最佳折衷。
117.首先，标识感兴趣的性质。如上所述，关于这些性质中的每一个来依次优化防晒组合物。这将产生针对每个感兴趣的性质的最大值和最小值。
118.接下来，设置各个性质界限、。考虑到最小值和最大值，可以将它们自动设置为从优化中获得的或者由用户设置的最小值和最大值。
119.在下一步中，将性质之间的相对重要性选择作为因子f。对于同等重要的性质，f = 1最后，使用（一个或多个）线性约束中的（一个或多个）相对重要性因子来将感兴趣的性质中的一个最小化，如下所示：如下所示：
其中包含uv过滤的浓度，是性质的权重，并且，其中在一般情况下并且对于加权情况。
120.如上所述的通常的性能和性质约束也适用。
121.作为数值优化的代替，在另一实施例中，使用组合方法来自动确定最佳防晒组合物。图2是示意性地示出用于找到最佳防晒组合物的该组合方法（图1的过程中的步骤100）的流程图。在该上下文中，自动定义多个候选组合物，并且使用性能模拟工具来确定多个候选组合物中的至少一些的防晒性能。
122.如果采用各种措施来减少计算的次数，则这样的方法是可行的，该各种措施是：1）通过预先选择最多6种过滤来减少uv过滤的数量。在继续之前，检查过滤的数量是否超过6（决策101）。如果是这种情况，则要求用户减少所选过滤的数量或切换到数值优化。
123.2）将用于组合物的自动定义的增量选择为0.5
‑
1.0wt％，优选为0.5wt％。
124.3）通过以下方式减少搜索空间：3a）通过以下方式搜索能够实现指标性能的最低过滤总量：a.保守地估计实现性能指标所需的过滤的总量，例如，spf/2 wt%（步骤102），并仅计算具有对应的过滤总量的组合。（对于spf 30，在6种过滤、增量为0.5wt％且最大使用级别为每种过滤的5wt％的情况下并约束总浓度15 wt％（spf 30/2），需要312620次计算）；b.以首先测试与大多数最有效过滤的组合的方式来列举对应的过滤组合（步骤103）；c.接下来，检查目前的过滤总量是否可以满足指标性能，为了该目的：
‑
使用性能模拟工具来确定候选组合物的性能（步骤104）；
‑
检查所确定的性能是否满足性能指标（决策105）；如果不是这种情况，则检查是否剩下另外的候选组合物（决策106），如果是这种情况，则（根据列举）检查下一个候选组合物；d.如果候选组合物中的一个的所确定的性能满足指标，则停止计算（这通常在少于1000次计算内发生），将过滤的量减少固定数量，例如1wt％（步骤107），并且如前所述对结果所得的候选组合物进行列举和检查（步骤103
‑
106）；重复这一过程，直到指标无法实现为止，即没有一个组合物满足指标（决策106中没有另外的候选组合物）（向后搜索）；e.接下来，将过滤的总量增加一个增量（例如0.5 wt％）（步骤110），对结果所得的候选组合物进行列举（步骤111），并检查目前的过滤总量是否可以满足指标性能，为了该目的：
‑
使用性能模拟工具来确定候选组合物的性能（步骤112）；
‑
检查所确定的性能是否满足性能指标（决策113）；如果不是这种情况，则检查是否剩下另外的候选组合物（决策114），如果是这种情况，则（根据列举）检查下一个候选组合物；f.如果候选组合物中的一个的所确定的性能满足指标，则停止计算（这通常在少于1000次计算内发生）；如果没有一个候选组合物满足该指标，则过滤的量再次增加固定的数量，例如0.5wt％（步骤110），并且如前所述对结果所得的候选组合物进行列举和检查（步骤111
‑
114）；重复这一过程，直到指标实现为止，即至少一个组合物满足指标（决策114中没
ethylhexyl 2
‑
hydroxybenzoate），parhs
®
ehs）、氰双苯丙烯酸辛酯（octocrylene）（2
‑
乙基己基2
‑
氰基
‑
3,3
‑
二苯基丙烯酸酯（2 ethylhexyl 2
‑
cyano
‑
3,3
‑
diphenylacrylate），parsol
®
340）、聚硅氧烷15（polysilicone 15）（parsol
®
slx）、2,6
‑
萘二甲酸二乙基己酯（diethylhexyl 2,6
‑
naphthalate）（corapan
®
tq）、丙二酸亚丁香酯（syringylidene malonates），例如诸如亚丁香基丙二酸二乙基己酯（diethylhexyl syringylidene malonate）（oxynex
®
st液体）、苯并三唑基十二烷基p
‑
甲酚（benzotriazolyl dodecyl p
‑
cresol）（tinoguard
®
tl）以及二苯酮3（benzophenone
‑
3）和甲酚曲唑三硅氧烷（drometrizole trisiloxane）、双
‑
乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪（bis
‑
ethyl
¬
hexyl
‑
oxyphenol methoxyphenyl triazine）（parsol
®
shield），丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷（butyl methoxydibenzoyl methane）（parsol
®
1789）、亚甲基双
‑
苯并三唑基四甲基丁基酚（methy
¬
lene bis
‑
benzotriazolyl tetramethylbutylphenol）（parsol
®
max）、二乙氨基羟苯甲酰基苯甲酸己酯（diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate）（uvinul
®
a plus）、乙基己基三嗪酮（ethylhexyl triazone）（uvinul
®
t150）、二乙基己基丁酰胺三嗪酮（diethylhexyl butamido triazone）（uvasorb
®
heb）、三联苯并三嗪（tris
‑
biphenyl triazine）（uvinul
®
a2b）、4
‑
甲基苄基二乙烯樟脑（4
‑
methyl
¬
benzyli
‑
dene camphor）（parsol
®
5000）和1,4
‑
二（苯并恶唑
‑
2'
‑
基）苯双乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪（1,4
‑
di(benzoxazol
‑2’‑
yl)benzene bis
‑
ethylhexyloxyphenol methoxyphenyl triazine）、苯基苯并咪唑磺酸（phenylbenzimidazole sulfonic acid）（parsol
®
hs）和亚苯基二苯丙咪唑磺酸酯钠盐（disodium phenyl dibenzimidazole tetrasulfonate）（neoheliopan
®
ap）、超细（优选涂覆的）的二氧化钛（例如parsol
®
tx）和氧化锌（例如parsol ®
zx）。
132.上述方法已被用于计算遵循不同的约束和优化目标的uv过滤物质的优化组合物：示例1在第一个示例中，目标是找到最有效的uv过滤组合，即以最少的uv过滤总量来实现所需的性能指标。
133.已经选择了已标明界限和权重的以下过滤物质：
inci名称界限权重水杨酸高孟酯（homomenthylsalicylate）≤10wt 丁基甲氧基二苯甲酰甲烷（butylmethoxydibenzoylmethane）≤5wtP双乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪（bis
‑
ethylhexyloxyphenolmethoxyphenyltriazine）≤4wt0氰双苯丙烯酸辛酯（octocrylene）≤10wt%二乙基己基丁酰胺三嗪酮（diethylhexylbutamidotriazone）≤5wt0苯基苯并咪唑磺酸（phenylbenzimidazolsulfonicacid）≤2wtP
134.性能约束为spf≥30，且比率uvapf/spf≥0.33。没有应用性质约束。
135.已经使用上述方法、优化的组合方法（其中增量为0.5wt％，最多为5.0wt％，产生128万种可能的组合）和数值优化确定了优化的组合物。结果如下：
具有以下性质：性质组合数值spf30.030.0uva/spf比率0.350.33按%计的总量98.94效率3.333.36权重8.58.41按%计的最小油负荷25.329.1按s计的cpu(2.9ghz)时间5<1
136.示例2在第二示例中，目标是找到最加权有效的uv过滤组合。
137.过滤物质、其界限和权重以及约束与示例1中的相同。
138.两种方法的结果如下：具有以下性质：性质组合数值spf30.230.0
uva/spf比率0.410.44按%计的总量14.515.2效率2.071.97权重5.54.89按%计的最小油负荷13.013.2按s计的cpu(2.9ghz)时间120.9
139.示例3在第三示例中，目标是找到具有最小油负荷的uv过滤组合。
140.过滤物质、其界限和权重与示例1和示例2中的相同。性能约束为spf≥30且uvapf/spf比率≥0.33。性能约束是最大权重为6.5和最大过滤总量为17％。
141.两种方法的结果如下：具有以下性质：性质组合数值优化spf30.730.0uva/spf比率0.380.33按%计的总量14.512.8效率2.072.34权重6.06.3按%计的最小油负荷12.510.8按s计的cpu(2.9ghz)时间720
142.示例4在第四示例中，目标是找到最加权有效的uv过滤组合。
143.与示例1
‑
3相比，已选择了标明界限和权重的10种过滤物质而不是6种过滤物质：
inci名称界限权重水杨酸高孟酯（homomenthylsalicylate）≤5wt 丁基甲氧基二苯甲酰甲烷（butylmethoxydibenzoylmethane）≤5wtP双乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪（bis
‑
ethylhexyloxyphenolmethoxyphenyltriazine）≤4wt04
‑
甲基苄基二乙烯樟脑（4
‑
methylbenzylidenecamphor）≤4wtu
水杨酸乙基己酯（ethylhexylsalicylate）≤5wt 氰双苯丙烯酸辛酯（octocrylene）≤10wt%二乙基己基丁酰胺三嗪酮（diethylhexylbutamidotriazone）≤10wtu乙基己基三嗪酮（ethylhexyltriazone）≤3wt0二氧化钛（titaniumdioxide）≤20wtu活性的亚甲基双苯并三唑基四甲基丁基酚（methylenebis
‑
benzotriazolyltetramethylbutylphenol,active）≤8wt0
144.性能约束为spf≥50，且比率uvapf/spf≥0.33。没有应用性质约束。
145.使用组合方法进行优化是不可行的，因为即使增量为0.5 wt％，也需要检查980亿个可能的组合。在常规计算机上这是不可行的。
146.数值优化的结果如下：
inci名称最佳wt%水杨酸高孟酯（homomenthylsalicylate）5.00丁基甲氧基二苯甲酰甲烷（butylmethoxydibenzoylmethane）5.00双乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪（bis
‑
ethylhexyloxyphenolmethoxyphenyltriazine）0.004
‑
甲基苄基二乙烯樟脑（4
‑
methylbenzylidenecamphor）0.26水杨酸乙基己酯（ethylhexylsalicylate）5.00氰双苯丙烯酸辛酯（octocrylene）10.00二乙基己基丁酰胺三嗪酮（diethylhexylbutamidotriazone）0.00乙基己基三嗪酮（ethylhexyltriazone）3.00二氧化钛（titaniumdioxide）2.27活性的亚甲基双苯并三唑基四甲基丁基酚（methylenebis
‑
benzotriazolyltetramethylbutylphenol,active）1.06
具有以下性质：spf50.0uva/spf比率0.33按%计的总量31.6效率1.58权重13.5按%计的最小油负荷40.2按s计的cpu(2.9ghz)时间1
147.示例5在第五个示例中，目的是找到最有效uv过滤组合。
148.过滤物质、其界限和权重以及约束与示例4中的相同。
149.同样，因为相同的原因组合方法不可行。数值优化的结果如下：
inci名称最佳wt%水杨酸高孟酯（homomenthylsalicylate）0.00丁基甲氧基二苯甲酰甲烷（butylmethoxydibenzoylmethane）0.00双乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪（bis
‑
ethylhexyloxyphenolmethoxyphenyltriazine）4.004
‑
甲基苄基二乙烯樟脑（4
‑
methylbenzylidenecamphor）0.76水杨酸乙基己酯（ethylhexylsalicylate）0.00氰双苯丙烯酸辛酯（octocrylene）0.00二乙基己基丁酰胺三嗪酮（diethylhexylbutamidotriazone）0.00乙基己基三嗪酮（ethylhexyltriazone）3.00二氧化钛（titaniumdioxide）0.00活性的亚甲基双苯并三唑基四甲基丁基酚（methylenebis
‑
benzotriazolyltetramethylbutylphenol,active）8.00
具有以下性质：spf50.0uva/spf比率0.43
按%计的总量15.76效率3.17权重21.6按%计的最小油负荷39.2按s计的cpu(2.9ghz)时间1
150.示例6在第六示例中，目的是找到权重和效率的折衷方案（两个目标的权重相等）。
151.过滤物质、其界限和权重以及约束与示例4和示例5中的相同。
152.同样，因为上面提到的原因组合方法不可行。数值优化的结果如下：
inci名称最佳wt%水杨酸高孟酯（homomenthylsalicylate）0.00丁基甲氧基二苯甲酰甲烷（butylmethoxydibenzoylmethane）4.10双乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪（bis
‑
ethylhexyloxyphenolmethoxyphenyltriazine）0.204
‑
甲基苄基二乙烯樟脑（4
‑
methylbenzylidenecamphor）3.52水杨酸乙基己酯（ethylhexylsalicylate）1.73氰双苯丙烯酸辛酯（octocrylene）5.20二乙基己基丁酰胺三嗪酮（diethylhexylbutamidotriazone）0.00乙基己基三嗪酮（ethylhexyltriazone）3.00二氧化钛（titaniumdioxide）0.00活性的亚甲基双苯并三唑基四甲基丁基酚（methylenebis
‑
benzotriazolyltetramethylbutylphenol,active）4.55
具有以下性质：spf50.0uva/spf比率0.39按%计的总量20.57效率2.43权重16.11按%计的最小油负荷30.6按s计的cpu(2.9ghz)时间1
153.与针对单个目标优化了组合物的示例4和示例5的性能的比较得出以下结果：性质示例4示例5示例6spf50.150.250.0uva/spf比率0.330.480.39按%计的总量31.715.7720.57效率1.583.182.43权重13.622.216.11按%计的最小油负荷40.138.530.6按s计的cpu(2.9ghz)时间111
154.从结果可以看出，如下建立折衷：其中它考虑了权重值被最小化且效率值被最大化。因此，结果所得的效率与最佳值的偏差以及结果所得的权重与最佳值的偏差大致相同。
155.示例7：在第七示例中，目标是找到权重和效率的折衷方案，这类似于第六示例但是现在的目标是100/50权重/效率折衷方案（f = 2）。
156.过滤物质及其界限与示例4
‑
6相同。除了对spf和uvapf/spf比率的不变约束之外，还施加了以下性质约束：最大权重；最大过滤总量（即）。
157.同样，由于上述原因，组合方法不可行。数值优化的结果如下：
inci名称最佳wt%水杨酸高孟酯（homomenthylsalicylate）0.00丁基甲氧基二苯甲酰甲烷（butylmethoxydibenzoylmethane）4.26双乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪（bis
‑
ethylhexyloxyphenolmethoxyphenyltriazine）0.004
‑
甲基苄基二乙烯樟脑（4
‑
methylbenzylidenecamphor）2.41水杨酸乙基己酯（ethylhexylsalicylate）0.00氰双苯丙烯酸辛酯（octocrylene）8.38二乙基己基丁酰胺三嗪酮（diethylhexylbutamidotriazone）0.00乙基己基三嗪酮（ethylhexyltriazone）3.00二氧化钛（titaniumdioxide）0.00活性的亚甲基双苯并三唑基四甲基丁基酚（methylenebis
‑
benzotriazolyltetramethylbutylphenol,active）4.04
具有以下性质：spf50.0uva/spf比率0.39按%计的总量22.09效率2.26权重15.09按%计的最小油负荷32.0按s计的cpu(2.9ghz)时间1
158.同样，对结果的检查表明：折衷反映了两个目标的期望相对权重（f = 2）：。
159.本发明不限于上述实施例。特别地，方法步骤的数量和连续可以不同，并且可以向用户提供更多或更少的选项以与过程交互或输入信息。一些所需的信息可以被自动提供，例如从数据库检索。与所描述的实施例相反，甚至迭代过程也可以是计算机辅助的或计算机引导的，即可以向用户建议或自动执行具有不同输入参数和/或目标的连续优化。
160.对于数值优化，可以采用其他算法。一种容易获得的方法涉及例如在上面提到的scipy库中可得的顺序最小二乘编程（slsqp）算法。使用其他方法（诸如线性搜索方法或惩罚/增广拉格朗日算法）进行优化也是可能的。
161.总而言之，应该指出的是，本发明创造了一种允许有效地确定最佳防晒剂组合物的方法。