专利名称：氮杂环烷衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及作为具有促进吸收作用的化合物而在医药、农药领域内有用的氮杂环烷衍生物的制备方法。
氮杂环烷衍生物作为可增大药物的浸透性和穿透性，同时对生物膜的刺激作用和全身毒性低的吸收促进剂，是有用的化合物。其中如1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮，其效果较大，人们期待着其在医药和农药品用途上的有用性。
然而，能用于医药、农药品的高纯度1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮的制备方法，如下将述，尚不能说在工业上、经济上已达到可满足的状况，使寻求廉价、简便的制备方法变得更为迫切。
如特开昭62-238261号公报所记载的那样，迄今，氮杂环烷衍生物的制备方法分别为(1)在氢化碱金属催化剂作用下，将氮杂环烷-2-酮与过量二卤代烷反应，所得的化合物再在相关移动催化剂的存在下，在硫化钠的碱水溶液中，与卤代烷反应;
(2)在氢化碱金属催化剂存在下，在氮杂环烷-2-酮中加入超过量的二卤代烷，将所得到的化合物在与反应无关的惰性溶剂中，在脱卤化氢剂的存在下，与烷基硫醇反应;
(3)在游离基引发剂的存在下，在苯类溶剂中，将1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮与烷基硫醇进行反应;
(4)在脱卤化氢剂的存在下，将烷基硫醇与过量二卤代烷反应，所得化合物与氮杂环烷-2-酮进行反应;
(5)在氮杂环烷-2-酮的强碱盐中，加入卤代烷基硫醇，所得化合物在脱卤化氢剂的存在下与卤代烷进得反应。
然而，这样的方法在工业上都有若干大的课题要解决，不是满意的方法。
例如，上述(1)、(2)、(4)、(5)方法中，有这样一些问题必须使用价格高、难处理的氢化碱金属;反应时间也长，要达12小时左右;且难以得到纯度高的生成物。因此，在精制时需要做的工作非常之大，很难说适用于工业生产。而且，用这些方法，为确保高纯度，需要很多的时间与费用。
上述(3)虽然是比较简便的方法，但有相当多的沸点与氮杂环烷衍生物近似的副产品二烷基二硫化物产生，用蒸馏等简单操作难以得到医药、农药品用途方面可使用的纯度高的生成物(参照下述比较例1)。为除去此物，必须在柱层析处理及重结晶等繁复的操作后再进行蒸馏，不能说是经济上有利的方法。而且，若以苯类作反应溶剂，已确认会生成异构体，这种异构体即便经柱层析、重结晶和蒸馏等操作也不可能全部去除，导致纯度低下。
本发明的目的在于，为了解决已有技术的这个课题，提供高纯度、和既是高纯度、又在经济性和操作性等方面均优的氮杂环烷衍生物的工业制备方法。
本发明者等为了解决如上述这样的课题，反复进行潜心研究的结果，将1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮与烷基硫醇进行游离基反应，由于在主产物氮杂环烷衍生物之外还生成副产物二烷基二硫化物，经用还原剂处理该副产物，再作为烷基硫醇，而不经柱层析处理等，用蒸馏操作就能制备出高纯度的氮杂环烷衍生物，从而完成了本发明。
即本发明是在游离基引发剂的存在下，在有机溶剂中，将通式
(式中，m为1-3的整数，n1为0-8的整数)表示的1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮与烷基硫醇进行反应，在含水有机溶剂中用还原剂加以处理，然后蒸馏、精制，从而制备以通式(Ⅱ)
(式中，m为1-3的整数，n2为2-10的整数、R为碳原子数为3-12的烷基)表示的氮杂环烷衍生物的方法。
在本发明中，将上述通式(Ⅰ)表示的1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮和烷基硫醇在游离基引发剂的存在下，在有机溶剂中进行反应。
这里所用的1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮可例举1-乙烯基-2-吡咯烷酮、1-烯丙基-2-吡咯烷酮、1-丁烯基-2-吡咯烷酮、1-戊烯基-2-吡咯烷酮、1-己烯基-2-吡咯烷酮、1-庚烯基-2-吡咯烷酮、1-辛烯基-2-吡咯烷酮、1-乙烯基氮杂环己烷-2-酮、1-丙烯氮杂环己烷-2-酮、1-丁烯基氮杂环己烷-2-酮、1-乙烯基氮杂环烷戊烷-2-酮、1-烯丙基氮杂环戊烷-2-酮、1-丁烯基氮杂环戊烷-2-酮等。
作为烷基硫醇，可例举丙硫醇、丁硫醇、戊硫醇、己硫醇、庚硫醇、辛硫醇、壬硫醇、癸硫醇、十二硫醇等的直链或支链体。
此烷基硫醇对1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮的摩尔比在0.8-2.0的范围内，较理想的为0.9-1.1，接近等摩尔反应为好。
这里所用的游离基引发剂可举出过氧化苯甲酰、过氧化乙酰、过氧化-叔-丁基、氢过氧化枯烯、氢氧化4-溴重氮苯、三苯甲基偶氮苯、N-亚硝基酰基酰替苯胺、2，2'-偶氮二异丁腈、四苯基丁二腈、过氧化氢等，较理想的为过氧化苯甲酰、2，2'-偶氮二异丁腈。
作为有机溶剂，可举出苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、1-异丙醇2-异丙醇、环己烷、乙腈、醋酸乙酯、醋酸、四氢呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等。较佳的是合适地使用醇类，更佳的是合适地使用乙醇、丙醇。这样，可抑制由于使用醇类有机溶剂而产生的二烷基二硫化物以外的副产品即由游离基反应生成的异构体，从而下述用还原剂进行的处理也会获得较好的结果。
此游离基反应在50-150℃(较佳地在70-120℃)下进行0.5-20小时，(较佳地为1-5小时)。
接着，在本发明中，将这样得到的反应物在含水有机溶剂中用还原剂处理，再进行蒸馏、精制。
这里所用的还原剂可为金属硫化物，如氢硫化钠、硫化钠;金属(如锡、锌)和酸;三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三丁基膦等三烷基膦;硫醇类;三苯基膦;砷酸钠等。较佳的是合适地使用三烷基膦，更佳地是合适地使用三丁基膦。
此还原剂的用量，相对1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮为0.1-50mol%，较佳地为1-15mol%。
在这一还原处理中，含水有机溶剂可为甲醇、乙醇、1-异丙醇、2-异丙醇、乙腈、醋酸、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。较佳的为使用醇类。含水有机溶剂的含水比例为3-50%，较佳的为10-30%。
此还原处理在300℃以下，较好地在0-100℃范围内，更好地在室温状态(10-40℃)下进行。处理的时间为0.5-5小时，较好地为0.5-1.5小时。
在本发明中，游离基反应条件和还原处理条件紧密相关，要求设定前后贯连的制备条件。例如，为达到反应完全的目的而使用过量摩尔的烷基硫醇时，需要的还原剂量相应地增多。即便在为了尽可能阻止二烷基二硫化物的生成而使用过量摩尔的1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮时，仍有必要用还原剂处理，而与之相应地可使用较少的还原剂量。
为了使由上述方法所得的氮杂环烷衍生物中几乎完全不含副产物二烷基二硫化物，通过进行简单的蒸馏操作，可很容易地获得高纯度的目的物。
用于医药品的化学物质，因为使用对象是人体，所以要求质量好、纯度高的产品。如果混有杂质，担心由杂质引起的对人体的毒性和副作用，为确保完全，目前需要化费相当大的费用和人力以阐明杂质的生物学特性。
因此，不管如何，能否提供纯度高的化学物质将使医药品的开发费用或制备费用受到很大的影响。总之，高纯度化学物质的确保对于医药品工业来说，是一个重要问题。
但是，如前所述，根据本发明，在反应终止后用还原剂进行处理，这比已有的方法简单，在短时间内可制备高纯度的氮杂环烷衍生物。总之，若用已有技术的方法要获得与用本发明合成的氮杂环烷衍生物同样纯度的生成物，必须在柱层析处理或重结晶等繁复的操作之后进行蒸馏、精制，在处理精制上需要的时间、处理器材、溶剂均多，而采用本发明，由于副产物二烷基二硫化物极少，故精制容易，例如仅用简单的蒸馏、精制即可制成高纯度的氮杂环烷衍生物。
下面列举实施例和比较例，对本发明作较具体的说明，当然不是把本发明仅仅限定在这些实施例的范围内。
实施例1在11的反应容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙醇500ml，加热回流2小时。
将反应混合物冷至室温，加入水50ml，三丁基膦1.8g，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗净、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮87.2g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.4%，未检出二癸基二硫化物。
此物质的形状、柱温与元素分析值记载如下。
但柱温用柴田化学器械工业株式会社的ガラスチユ-プオ-ブンGTO-250R回转式进行测定。
形状无色透明油柱温130-134℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.19，H10.84，N4.87实施例2在300ml的反应容器内加入2-乙烯基吡咯烷酮11.1g(0.1mol)、正癸硫醇17.4g(0.1mol)、过氧化苯甲酰0.1g、苯100ml，加热回流3小时。
过滤掉不溶物，减压蒸去溶剂，加入甲醇100ml、水20ml、三丁基膦0.45g，在室温下搅拌40分钟。加入醋酸乙酯100ml，水洗、干燥后，减压浓缩。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮18.7g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.3%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.43，H11.03，N4.86实施例3在300ml的反应容器中，加入2-乙烯基吡咯烷酮11.1g(0.1mol)、正-癸硫醇17.4g(0.1mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.08g、甲苯100ml，加热回流2小时。
将反应混合物水洗、干燥后，减压蒸去溶剂，加入甲醇200ml、水100ml和硫化钠4.3g，在室温下搅拌2小时。减压蒸去溶剂后，加入醋酸乙酯100ml，水洗、干燥后，减压浓缩，将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮17.3g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.1%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.23，H10.86，N4.90实施例4在11的反应容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、2-丙醇250ml，加热回流2小时。
在反应混合物中加入水50ml和三丁基膦1.8g，在室温下搅拌1小时。加入醋酸乙酯250ml，水洗、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮90.1g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.4%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-134℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.19，H10.77，N4.95实施例5在11的反应容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇78.5g(0.45mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙腈300ml，加热回流2小时。
在反应混合物中加入乙醇300ml、水100ml和硫化钠15.0g，于60℃下加热搅拌30分钟。减压蒸去溶剂，加入醋酸乙酯300ml，水洗、干燥后，减压浓缩，将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮81.3g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.5%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-135℃/0.2mmHg
元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.27，H11.12，N4.84实施例6在300ml的反应容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮11.1g(0.1mol)、正-癸硫醇17.4g(0.1mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.1g、醋酸乙酯100ml，加热回流2小时。
将反应混合物水洗、干燥、减压浓缩，加入甲醇50ml、水10ml和三丁基膦0.45g，在室温下搅拌1小时。加入醋酸乙酯50ml，水洗、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮17.4g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.5%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.39，H10.98，N4.78实施例7在300ml的反应容器内加入2-乙烯基吡咯烷酮11.1g(0.1ml)、正-癸硫醇17.4g(0.1mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.1g、醋酸50ml，于90℃下加热搅拌2小时。
再加入锌粉0.29g，加热搅拌4小时。加醋酸乙酯300ml，过滤掉不溶物，水洗、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮15.9g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.0%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-134℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.10，H10.81，N4.79实施例8在11的反应容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙醇250ml，加热回流2小时。
将反应混合物冷至室温，加入水125ml和硫化钠21.4g，在室温下搅拌2小时。加入醋酸乙酯300ml，水洗、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮78.3g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.3%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温131-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.30，H11.20，N4.87实施例9
在11的反应容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇104.6g(0.6mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙醇500ml，加热回流2小时。
将反应混合物冷至室温，加入水50ml和三丁基膦3.1g，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入醋酸乙酯500ml，水洗、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮84.1g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.3%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.21，H10.85，N4.88实施例10在11的反应容器内，加入1-(3-丁烯基)氮杂环戊烷-2-酮69.5g(0.5mol)、n-辛硫醇73.0g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙醇500ml，加热回流2小时。
将反应混合物冷至室温，加入水50ml和三丁基膦1.7g，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗净、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(辛基硫代)丁基]氮杂环戊烷-2-酮82.3g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.6%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-134℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.06，H10.69，N4.87实施例11在11的反应容器内，加入1-(2-丙烯基)氮杂环己烷-2-酮69.5g(0.5mol)、正-壬硫醇80g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙醇500ml，加热回流2小时。
将反应混合物冷至室温，加入水50ml和三丁基膦1.7g，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗净、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[3-(壬基硫代)丙基]氮杂环己烷-2-酮88.9g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.1%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温138-143℃/0.2mmHg元素分析值C17H33NOS理论值C68.17，H11.10，N4.68实测值C67.95，H11.01，N4.63实施例12在11的反应容器内，加入1-(3-丁烯基)氮杂环庚烷-2-酮83.5g(0.5mol)、正-己硫醇59.1g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙醇500ml，加热回流2小时。
将反应混合物冷至室温，加入水50ml和三丁基膦1.8g，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗净、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[4-(己基硫代)丁基]氮杂环庚烷-2-酮86.9g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.4%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温134-139℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.06，H10.81，N4.81实施例13-56按实施例1的制备方法，得到以上述通式(Ⅱ)表示的各种氮杂环烷衍生物。
在表1中，列出上述通式(Ⅱ)中m和n2的数目及R的结构，同时列出测定中的柱温。
表1
比较例1在11的反应容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)、正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、苯500ml，加热搅拌2小时。
将反应混合物用水洗净、干燥后，蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得到1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮85.6g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为96.4%，二癸基二硫化物的气相色谱面积百分率为2.4%。
比较例2在11的反应器容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)、正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙醇500ml，加热搅拌2小时。
在反应混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗净、干燥后，减压浓缩，将所得的油状物蒸馏，得到1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮79.1g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为96.9%，二癸基二硫化物的气相色谱面积百分率为2.3%。
比较例3在60%的氢化钠0.69g和干燥甲苯100ml的混合物中，滴加氮杂环戊烷-2-酮1.46g的甲苯溶液后，加热回流1小时。
然后，加入1.2-二溴乙烷11.9g，再加热回流12小时。接着，将反应物用水洗涤、干燥，蒸去溶剂。
将蒸馏所得的油状物2.64g和正-癸硫醇2.40g、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯-72.30g及苯100ml的混合物在室温下搅拌约1日。
用水洗反应液并干燥，减压蒸去溶剂，加入乙醇100ml、水10ml、三丁基膦0.12g，再在室温下搅拌1小时。加入醋酸乙酯100ml，水洗、干燥，蒸去溶剂、蒸馏得到1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮2.75g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为92.1%，未检出二癸基二硫化物，但检出较多的其它杂质。
权利要求
1.以通式(Ⅱ)
(式中，m为1-3的整数，n2为2-10的整数、R为碳原子数为3-12的烷基)表示的氮杂环烷衍生物的制备方法，其特征在于，在游离基引发剂的存在下，在有机溶剂中，将通式(I)
(式中，m为1-3的整数，n1为0-8的整数)表示的1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮与烷基硫醇进行反应后，在含水有机溶剂中用还原剂加以处理，然后蒸馏、精制。
2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在游离基引发剂的存在下，在有机溶剂中，将2-乙烯基吡咯烷酮与正-癸基硫醇进行反应，然后在含水有机溶剂中用还原剂处理，再由蒸馏，精制得到1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮。
3.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在2，2'-偶氮二异丁腈的存在下，在乙醇或丙醇中，将2-乙烯基吡咯烷酮和正-癸基硫醇进行反应，然后在含水乙醇中用三丁基膦处理，再进行蒸馏、精制。
全文摘要
本发明涉及以通式(I)
文档编号C07D211/76GK1061592SQ91108088
公开日1992年6月3日 申请日期1991年10月23日 优先权日1990年10月31日
发明者齐田胜, 井上寿孝, 八谷照美, 八寻重德, 野田宽治 申请人:久光制药株式会社
技术领域：
本发明涉及作为具有促进吸收作用的化合物而在医药、农药领域内有用的氮杂环烷衍生物的制备方法。
氮杂环烷衍生物作为可增大药物的浸透性和穿透性，同时对生物膜的刺激作用和全身毒性低的吸收促进剂，是有用的化合物。其中如1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮，其效果较大，人们期待着其在医药和农药品用途上的有用性。
然而，能用于医药、农药品的高纯度1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮的制备方法，如下将述，尚不能说在工业上、经济上已达到可满足的状况，使寻求廉价、简便的制备方法变得更为迫切。
如特开昭62-238261号公报所记载的那样，迄今，氮杂环烷衍生物的制备方法分别为(1)在氢化碱金属催化剂作用下，将氮杂环烷-2-酮与过量二卤代烷反应，所得的化合物再在相关移动催化剂的存在下，在硫化钠的碱水溶液中，与卤代烷反应;
(2)在氢化碱金属催化剂存在下，在氮杂环烷-2-酮中加入超过量的二卤代烷，将所得到的化合物在与反应无关的惰性溶剂中，在脱卤化氢剂的存在下，与烷基硫醇反应;
(3)在游离基引发剂的存在下，在苯类溶剂中，将1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮与烷基硫醇进行反应;
(4)在脱卤化氢剂的存在下，将烷基硫醇与过量二卤代烷反应，所得化合物与氮杂环烷-2-酮进行反应;
(5)在氮杂环烷-2-酮的强碱盐中，加入卤代烷基硫醇，所得化合物在脱卤化氢剂的存在下与卤代烷进得反应。
然而，这样的方法在工业上都有若干大的课题要解决，不是满意的方法。
例如，上述(1)、(2)、(4)、(5)方法中，有这样一些问题必须使用价格高、难处理的氢化碱金属;反应时间也长，要达12小时左右;且难以得到纯度高的生成物。因此，在精制时需要做的工作非常之大，很难说适用于工业生产。而且，用这些方法，为确保高纯度，需要很多的时间与费用。
上述(3)虽然是比较简便的方法，但有相当多的沸点与氮杂环烷衍生物近似的副产品二烷基二硫化物产生，用蒸馏等简单操作难以得到医药、农药品用途方面可使用的纯度高的生成物(参照下述比较例1)。为除去此物，必须在柱层析处理及重结晶等繁复的操作后再进行蒸馏，不能说是经济上有利的方法。而且，若以苯类作反应溶剂，已确认会生成异构体，这种异构体即便经柱层析、重结晶和蒸馏等操作也不可能全部去除，导致纯度低下。
本发明的目的在于，为了解决已有技术的这个课题，提供高纯度、和既是高纯度、又在经济性和操作性等方面均优的氮杂环烷衍生物的工业制备方法。
本发明者等为了解决如上述这样的课题，反复进行潜心研究的结果，将1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮与烷基硫醇进行游离基反应，由于在主产物氮杂环烷衍生物之外还生成副产物二烷基二硫化物，经用还原剂处理该副产物，再作为烷基硫醇，而不经柱层析处理等，用蒸馏操作就能制备出高纯度的氮杂环烷衍生物，从而完成了本发明。
即本发明是在游离基引发剂的存在下，在有机溶剂中，将通式
(式中，m为1-3的整数，n1为0-8的整数)表示的1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮与烷基硫醇进行反应，在含水有机溶剂中用还原剂加以处理，然后蒸馏、精制，从而制备以通式(Ⅱ)
(式中，m为1-3的整数，n2为2-10的整数、R为碳原子数为3-12的烷基)表示的氮杂环烷衍生物的方法。
在本发明中，将上述通式(Ⅰ)表示的1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮和烷基硫醇在游离基引发剂的存在下，在有机溶剂中进行反应。
这里所用的1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮可例举1-乙烯基-2-吡咯烷酮、1-烯丙基-2-吡咯烷酮、1-丁烯基-2-吡咯烷酮、1-戊烯基-2-吡咯烷酮、1-己烯基-2-吡咯烷酮、1-庚烯基-2-吡咯烷酮、1-辛烯基-2-吡咯烷酮、1-乙烯基氮杂环己烷-2-酮、1-丙烯氮杂环己烷-2-酮、1-丁烯基氮杂环己烷-2-酮、1-乙烯基氮杂环烷戊烷-2-酮、1-烯丙基氮杂环戊烷-2-酮、1-丁烯基氮杂环戊烷-2-酮等。
作为烷基硫醇，可例举丙硫醇、丁硫醇、戊硫醇、己硫醇、庚硫醇、辛硫醇、壬硫醇、癸硫醇、十二硫醇等的直链或支链体。
此烷基硫醇对1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮的摩尔比在0.8-2.0的范围内，较理想的为0.9-1.1，接近等摩尔反应为好。
这里所用的游离基引发剂可举出过氧化苯甲酰、过氧化乙酰、过氧化-叔-丁基、氢过氧化枯烯、氢氧化4-溴重氮苯、三苯甲基偶氮苯、N-亚硝基酰基酰替苯胺、2，2'-偶氮二异丁腈、四苯基丁二腈、过氧化氢等，较理想的为过氧化苯甲酰、2，2'-偶氮二异丁腈。
作为有机溶剂，可举出苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、1-异丙醇2-异丙醇、环己烷、乙腈、醋酸乙酯、醋酸、四氢呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等。较佳的是合适地使用醇类，更佳的是合适地使用乙醇、丙醇。这样，可抑制由于使用醇类有机溶剂而产生的二烷基二硫化物以外的副产品即由游离基反应生成的异构体，从而下述用还原剂进行的处理也会获得较好的结果。
此游离基反应在50-150℃(较佳地在70-120℃)下进行0.5-20小时，(较佳地为1-5小时)。
接着，在本发明中，将这样得到的反应物在含水有机溶剂中用还原剂处理，再进行蒸馏、精制。
这里所用的还原剂可为金属硫化物，如氢硫化钠、硫化钠;金属(如锡、锌)和酸;三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三丁基膦等三烷基膦;硫醇类;三苯基膦;砷酸钠等。较佳的是合适地使用三烷基膦，更佳地是合适地使用三丁基膦。
此还原剂的用量，相对1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮为0.1-50mol%，较佳地为1-15mol%。
在这一还原处理中，含水有机溶剂可为甲醇、乙醇、1-异丙醇、2-异丙醇、乙腈、醋酸、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。较佳的为使用醇类。含水有机溶剂的含水比例为3-50%，较佳的为10-30%。
此还原处理在300℃以下，较好地在0-100℃范围内，更好地在室温状态(10-40℃)下进行。处理的时间为0.5-5小时，较好地为0.5-1.5小时。
在本发明中，游离基反应条件和还原处理条件紧密相关，要求设定前后贯连的制备条件。例如，为达到反应完全的目的而使用过量摩尔的烷基硫醇时，需要的还原剂量相应地增多。即便在为了尽可能阻止二烷基二硫化物的生成而使用过量摩尔的1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮时，仍有必要用还原剂处理，而与之相应地可使用较少的还原剂量。
为了使由上述方法所得的氮杂环烷衍生物中几乎完全不含副产物二烷基二硫化物，通过进行简单的蒸馏操作，可很容易地获得高纯度的目的物。
用于医药品的化学物质，因为使用对象是人体，所以要求质量好、纯度高的产品。如果混有杂质，担心由杂质引起的对人体的毒性和副作用，为确保完全，目前需要化费相当大的费用和人力以阐明杂质的生物学特性。
因此，不管如何，能否提供纯度高的化学物质将使医药品的开发费用或制备费用受到很大的影响。总之，高纯度化学物质的确保对于医药品工业来说，是一个重要问题。
但是，如前所述，根据本发明，在反应终止后用还原剂进行处理，这比已有的方法简单，在短时间内可制备高纯度的氮杂环烷衍生物。总之，若用已有技术的方法要获得与用本发明合成的氮杂环烷衍生物同样纯度的生成物，必须在柱层析处理或重结晶等繁复的操作之后进行蒸馏、精制，在处理精制上需要的时间、处理器材、溶剂均多，而采用本发明，由于副产物二烷基二硫化物极少，故精制容易，例如仅用简单的蒸馏、精制即可制成高纯度的氮杂环烷衍生物。
下面列举实施例和比较例，对本发明作较具体的说明，当然不是把本发明仅仅限定在这些实施例的范围内。
实施例1在11的反应容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙醇500ml，加热回流2小时。
将反应混合物冷至室温，加入水50ml，三丁基膦1.8g，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗净、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮87.2g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.4%，未检出二癸基二硫化物。
此物质的形状、柱温与元素分析值记载如下。
但柱温用柴田化学器械工业株式会社的ガラスチユ-プオ-ブンGTO-250R回转式进行测定。
形状无色透明油柱温130-134℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.19，H10.84，N4.87实施例2在300ml的反应容器内加入2-乙烯基吡咯烷酮11.1g(0.1mol)、正癸硫醇17.4g(0.1mol)、过氧化苯甲酰0.1g、苯100ml，加热回流3小时。
过滤掉不溶物，减压蒸去溶剂，加入甲醇100ml、水20ml、三丁基膦0.45g，在室温下搅拌40分钟。加入醋酸乙酯100ml，水洗、干燥后，减压浓缩。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮18.7g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.3%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.43，H11.03，N4.86实施例3在300ml的反应容器中，加入2-乙烯基吡咯烷酮11.1g(0.1mol)、正-癸硫醇17.4g(0.1mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.08g、甲苯100ml，加热回流2小时。
将反应混合物水洗、干燥后，减压蒸去溶剂，加入甲醇200ml、水100ml和硫化钠4.3g，在室温下搅拌2小时。减压蒸去溶剂后，加入醋酸乙酯100ml，水洗、干燥后，减压浓缩，将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮17.3g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.1%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.23，H10.86，N4.90实施例4在11的反应容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、2-丙醇250ml，加热回流2小时。
在反应混合物中加入水50ml和三丁基膦1.8g，在室温下搅拌1小时。加入醋酸乙酯250ml，水洗、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮90.1g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.4%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-134℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.19，H10.77，N4.95实施例5在11的反应容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇78.5g(0.45mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙腈300ml，加热回流2小时。
在反应混合物中加入乙醇300ml、水100ml和硫化钠15.0g，于60℃下加热搅拌30分钟。减压蒸去溶剂，加入醋酸乙酯300ml，水洗、干燥后，减压浓缩，将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮81.3g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.5%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-135℃/0.2mmHg
元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.27，H11.12，N4.84实施例6在300ml的反应容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮11.1g(0.1mol)、正-癸硫醇17.4g(0.1mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.1g、醋酸乙酯100ml，加热回流2小时。
将反应混合物水洗、干燥、减压浓缩，加入甲醇50ml、水10ml和三丁基膦0.45g，在室温下搅拌1小时。加入醋酸乙酯50ml，水洗、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮17.4g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.5%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.39，H10.98，N4.78实施例7在300ml的反应容器内加入2-乙烯基吡咯烷酮11.1g(0.1ml)、正-癸硫醇17.4g(0.1mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.1g、醋酸50ml，于90℃下加热搅拌2小时。
再加入锌粉0.29g，加热搅拌4小时。加醋酸乙酯300ml，过滤掉不溶物，水洗、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮15.9g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.0%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-134℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.10，H10.81，N4.79实施例8在11的反应容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙醇250ml，加热回流2小时。
将反应混合物冷至室温，加入水125ml和硫化钠21.4g，在室温下搅拌2小时。加入醋酸乙酯300ml，水洗、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮78.3g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.3%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温131-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.30，H11.20，N4.87实施例9
在11的反应容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇104.6g(0.6mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙醇500ml，加热回流2小时。
将反应混合物冷至室温，加入水50ml和三丁基膦3.1g，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入醋酸乙酯500ml，水洗、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮84.1g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.3%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.21，H10.85，N4.88实施例10在11的反应容器内，加入1-(3-丁烯基)氮杂环戊烷-2-酮69.5g(0.5mol)、n-辛硫醇73.0g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙醇500ml，加热回流2小时。
将反应混合物冷至室温，加入水50ml和三丁基膦1.7g，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗净、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[2-(辛基硫代)丁基]氮杂环戊烷-2-酮82.3g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.6%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温130-134℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.06，H10.69，N4.87实施例11在11的反应容器内，加入1-(2-丙烯基)氮杂环己烷-2-酮69.5g(0.5mol)、正-壬硫醇80g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙醇500ml，加热回流2小时。
将反应混合物冷至室温，加入水50ml和三丁基膦1.7g，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗净、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[3-(壬基硫代)丙基]氮杂环己烷-2-酮88.9g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.1%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温138-143℃/0.2mmHg元素分析值C17H33NOS理论值C68.17，H11.10，N4.68实测值C67.95，H11.01，N4.63实施例12在11的反应容器内，加入1-(3-丁烯基)氮杂环庚烷-2-酮83.5g(0.5mol)、正-己硫醇59.1g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙醇500ml，加热回流2小时。
将反应混合物冷至室温，加入水50ml和三丁基膦1.8g，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗净、干燥后，减压蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得1-[4-(己基硫代)丁基]氮杂环庚烷-2-酮86.9g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为99.4%，未检出二癸基二硫化物。
与实施例1同样地测定此物质的形状、柱温和元素分析值，结果如下形状无色透明油柱温134-139℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91实测值C67.06，H10.81，N4.81实施例13-56按实施例1的制备方法，得到以上述通式(Ⅱ)表示的各种氮杂环烷衍生物。
在表1中，列出上述通式(Ⅱ)中m和n2的数目及R的结构，同时列出测定中的柱温。
表1
比较例1在11的反应容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)、正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、苯500ml，加热搅拌2小时。
将反应混合物用水洗净、干燥后，蒸去溶剂。将所得的油状物蒸馏，得到1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮85.6g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为96.4%，二癸基二硫化物的气相色谱面积百分率为2.4%。
比较例2在11的反应器容器内，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)、正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二异丁腈0.4g、乙醇500ml，加热搅拌2小时。
在反应混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗净、干燥后，减压浓缩，将所得的油状物蒸馏，得到1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮79.1g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为96.9%，二癸基二硫化物的气相色谱面积百分率为2.3%。
比较例3在60%的氢化钠0.69g和干燥甲苯100ml的混合物中，滴加氮杂环戊烷-2-酮1.46g的甲苯溶液后，加热回流1小时。
然后，加入1.2-二溴乙烷11.9g，再加热回流12小时。接着，将反应物用水洗涤、干燥，蒸去溶剂。
将蒸馏所得的油状物2.64g和正-癸硫醇2.40g、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯-72.30g及苯100ml的混合物在室温下搅拌约1日。
用水洗反应液并干燥，减压蒸去溶剂，加入乙醇100ml、水10ml、三丁基膦0.12g，再在室温下搅拌1小时。加入醋酸乙酯100ml，水洗、干燥，蒸去溶剂、蒸馏得到1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮2.75g。
由气相色谱面积百分率测出纯度为92.1%，未检出二癸基二硫化物，但检出较多的其它杂质。
权利要求
1.以通式(Ⅱ)
(式中，m为1-3的整数，n2为2-10的整数、R为碳原子数为3-12的烷基)表示的氮杂环烷衍生物的制备方法，其特征在于，在游离基引发剂的存在下，在有机溶剂中，将通式(I)
(式中，m为1-3的整数，n1为0-8的整数)表示的1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮与烷基硫醇进行反应后，在含水有机溶剂中用还原剂加以处理，然后蒸馏、精制。
2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在游离基引发剂的存在下，在有机溶剂中，将2-乙烯基吡咯烷酮与正-癸基硫醇进行反应，然后在含水有机溶剂中用还原剂处理，再由蒸馏，精制得到1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮。
3.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在2，2'-偶氮二异丁腈的存在下，在乙醇或丙醇中，将2-乙烯基吡咯烷酮和正-癸基硫醇进行反应，然后在含水乙醇中用三丁基膦处理，再进行蒸馏、精制。
全文摘要
本发明涉及以通式(I)
文档编号C07D211/76GK1061592SQ91108088
公开日1992年6月3日 申请日期1991年10月23日 优先权日1990年10月31日
发明者齐田胜, 井上寿孝, 八谷照美, 八寻重德, 野田宽治 申请人:久光制药株式会社
再多了解一些
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