专利名称：二烃氧基三苯甲基卤的制备方法
技术领域：
本发明涉及在多核苷酸合成反应过程中用作核糖的反应性5’-羟基保护基的二烃氧基三苯甲基卤的新的制备方法。具体地说，首先本发明涉及使三卤甲基苯与烃氧基苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的方法；其次涉及先使四卤化碳与烃氧基苯反应制备二(烃氧基苯基)二卤甲烷，然后使其与苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的方法；最后涉及先使二(烃氧基苯基)甲酮与五卤化磷反应制备二(烃氧基苯基)二卤甲烷，然后使其与苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的新方法。
背景技术：
二烃氧基三苯甲基卤是在多核苷酸合成反应过程中为了保护核糖5’-羟基并抑制副反应而常使用的化合物。最广泛采用的对反应性的5’-羟基的保护剂是4，4’-二甲氧基三苯甲基氯。
目前，二烃氧基三苯甲基卤是通过，在含有镁等金属的乙醚或者四氢呋喃的溶剂中，添加4-溴甲氧基苯生成格氏试剂，然后使格氏试剂与苯甲酰氯或者乙酸苯甲酸酐反应制备的。
但是，过去常用的这种方法，即通过格氏试剂制备二烃氧基三苯甲基卤的方法，由于存在高温爆炸的危险和使用的乙醚或者四氢呋喃溶剂的制备困难，所以采用这种方法来大量生产二烃氧基三苯甲基卤是困难的。
发明内容
本发明的目的就是为了大量生产工业用二烃氧基三苯甲基卤，排除使用格氏试剂所带来的上述各种问题，提供效率高而成本低的新的制备工艺。
本发明的目的是提供二烃氧基三苯甲基卤的新的制备方法。
上述本发明的目的可通过使三卤甲基苯与烃氧基苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的下述反应达到[反应式1] 上述反应式1中，X是卤素，R是链烃基。
上述本发明的目的还可以通过1)使四卤化碳与烃氧基苯反应生成二(烃氧基苯基)二卤甲烷的步骤，2)使在第一步骤产生的二(烃氧基苯基)二卤甲烷与苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的反应式2达到[反应式2] 上述反应式2中，X是卤素，R是链烃基。
本发明的目的还可以通过1)使二(烃氧基苯基)甲酮与五卤化磷反应制备二(烃氧基苯基)二卤甲烷的步骤，2)使在第一步骤生成的二(烃氧基苯基)二卤甲烷与苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的反应式达到 上述反应式3中，X是卤素，R是链烃基。
在多核苷酸合成的反应过程中，广泛采用的核糖5’-羟基保护剂是比较昂贵的二烃氧基三苯甲基卤。在需要大量地合成多种多核苷酸的反应时，二烃氧基三苯甲基卤的昂贵价格是个负担。另外，在有机合成制备二烃氧基三苯甲基卤时采用的格氏试剂在反应过程中大量放热，不适于在工业生成中大量使用，同时反应产率也只有50％。正是由于存在这些问题，需要开发二烃氧基三苯甲基卤的新的合成方法，它是大量多核苷酸合成反应的前提条件。
具体实施例方式
以下通过实施例较为详细地说明了本发明的方法。
不过这些实施例只是说明本发明，并不代表本发明的全部内容。
实施例14，4’-二甲氧基三苯甲基氯的制备在反应器中，将2.6克(20毫摩尔)三氯化铝与22毫升(340毫摩尔)甲氧基苯混合，搅拌5分钟后，加入2.8毫升(20克摩尔)三氯甲基苯，然后在80℃下反应24小时。经过24小时之后，在反应器中添加50毫升甲苯和50毫升6N HCl，搅拌10分钟后分离出有机层。将分离出的有机层用25毫升6N HCl洗涤。加入50毫升的水之后，用25毫升甲苯萃取，将其中的有机层与上次分离出的有机层混合。在过滤溶液中除掉甲苯，然后，将过量使用的甲氧基苯80％以上回收。加入2～3毫升少量甲苯后，再加1.5毫升(20毫摩尔)乙酰氯，然后使其回流30分钟。30分钟后冷却到室温。将冷却到室温的反应混合物用核酸洗涤，经过过滤之后利用减压装置进行干燥，通过这种方法产生6.5克4，4’-二甲氧基三苯甲基氯。
实施例24，4’-二甲氧基三苯甲基氯的产率随反应温度的变化为了调查4，4’-二甲氧基三苯甲基氯的产率随反应温度的变化，从室温到甲氧基苯沸腾温度前的154℃之间，以40℃的间隔调节反应温度。此时，其他条件如下反应物质的摩尔比，三氯甲基苯∶甲氧基苯∶三氯化铝恒定为1∶17∶1，反应时间为24小时，其他实验条件与实施例1完全相同。按上述条件进行反应时，在0℃、40℃、80℃、120℃和150℃的情况下，产率分别为51％、62％、96％、85％和83％。把获得的产品通过再结晶的方法精制的情况下，产率分别为42％、56％、80％、71％和69％。
实施例34，4’-二甲氧基三苯甲基氯的产率随三氯甲基苯和甲氧基苯之间水量之比的变化为了查明反应物含水比对4，4’-二甲氧基三苯甲基氯的产率的影响，将三氯甲基苯∶甲氧基苯∶三氯化铝之比在1∶5∶1至1∶20∶1之间，其中的甲氧基苯含量每次增加2.5进行了试验。同时，为了进一步调查含水量的最佳条件中对空气湿度非常敏感的催化剂量的影响，三氯化铝的量每次增加0.2摩尔进行了试验。把温度恒定在实施例1中产率最高的80℃，其他条件与实施例1相同。当反应物质的比率分别为1∶5∶1、1∶7.5∶1、1∶10∶1、1∶12.5∶1、l∶15∶1、1∶17∶1、1∶20∶1和1∶17∶1.2时，对应的产率分别为49％、58％、72％、84％、92％、96％、92％和95％。把获得的产品通过再结晶的方法精制的情况下，产率分别为43％、50％、61％、70％、79％、80％、78％和78％。
实施例44，4’-二甲氧基三苯甲基氯的产率随反应时间的变化为了查明4，4’-二甲氧基三苯甲基氯的产率随反应时间的变化，反应时间分别取1.5小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时和27小时。反应温度恒定在实施例1中产率最高的80℃，反应物含水比恒定在实施例1中产率最高的三氯甲基苯∶甲氧基苯∶三氯化铝之比为1∶17∶1。催化剂为三氯甲基苯。其他条件与实施例1相同。当反应时间分别为1.5小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时和27小时，对应的产率分别为没反应、72％、85％、88％、92％、96％和95％。把获得的产品通过再结晶的方法精制的情况下，产率分别为61％、72％、73％、77％、80％和82％。
实施例54，4’二甲氧基三苯甲基氯的产率随催化剂的变化作为催化剂，用FeCl3代替三氯甲基苯，对4，4’-二甲氧基三苯甲基氯的产率进行了比较。反应温度恒定在实施例一中产率最高的80℃，其他条件与实施例一相同。上述最佳条件下进行试验的结果，对三氯甲基苯和FeCl3，产率分别为96％和36％。把获得的产品通过再结晶的方法精制的情况下，产率分别为80％和30％。
如上所述，若采用本方法生成二烃氧基三苯甲基卤，可以免除由于使用格氏试剂而引起的爆炸危险，并且可以提高产率。同时，由于在国内通过简单的生成工艺进行多核苷酸的合成，所以可以减少过去生物学领域内的外汇流出，并且实现大量的工业生产。
权利要求
1.二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，该方法包括下列反应式1表示的将三卤甲基苯与烃氧基苯反应的步骤[反应式1] 上述反应式1中，X是卤素， R是链烃基。
2.如权利要求1所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中所述反应以三氯化铝为催化剂。
3.如权利要求1所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中R代表烷基。
4.如权利要求1所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中X代表氯。
5.如权利要求1所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中反应温度为40至120℃。
6.如权利要求1所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中反应温度恒定为80℃。
7.如权利要求1所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中将1摩尔三卤甲基苯和过量的15～20摩尔烃氧基苯反应。
8.如权利要求1所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中将1摩尔三卤甲基苯和过量的17摩尔烃氧基苯反应。
9.二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，该方法包括下列反应式2表示的步骤1)四卤化碳与烃氧基苯反应生成二(烃氧基苯基)二卤甲烷的步骤；2)使在1)步骤生成的二(烃氧基苯基)二卤甲烷与苯反应制备二烃氧基三苯甲基卤的步骤；[反应式2] 上述反应式2中，X是卤素，R是链烃基。
10.如权利要求9所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中所述反应以三氯化铝为催化剂。
11.如权利要求9所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中R代表烷基。
12.如权利要求9所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中X代表氯。
13.二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，该方法包括下列反应式3表示的步骤1)使二(烃氧基苯基)甲酮与五卤化磷反应制备二(烃氧基苯基)二卤甲烷的步骤，2)然后使第一步骤生成的二(烃氧基苯基)二卤甲烷与苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的步骤；[反应式3] 上述反应式3中，X是卤素，R是链烃基。
14.如权利要求13所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中所述反应以三氯化铝为催化剂。
15.如权利要求13所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中R代表烷基。
16.如权利要求13所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中X代表氯。
全文摘要
本发明涉及在多核苷酸合成反应过程中，用作核糖反应性5’－羟基保护基的二烃氧基三苯甲基卤的新的制备方法。具体地说，首先本发明涉及使三卤甲基苯与烃氧基苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的方法；其次涉及先使四卤化碳与烃氧基苯反应制备二(烃氧基苯基)二卤甲烷，然后使其与苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的方法；最后涉及先使二(烃氧基苯基)甲酮与五卤化磷反应制备二(烃氧基苯基)二卤甲烷，然后使其与苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的方法。
文档编号C07C43/00GK1432553SQ0310274
公开日2003年7月30日 申请日期2003年1月17日 优先权日2002年1月17日
发明者崔正勋, 李宇宰 申请人:株式会社百尼尔
技术领域：
本发明涉及在多核苷酸合成反应过程中用作核糖的反应性5’-羟基保护基的二烃氧基三苯甲基卤的新的制备方法。具体地说，首先本发明涉及使三卤甲基苯与烃氧基苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的方法；其次涉及先使四卤化碳与烃氧基苯反应制备二(烃氧基苯基)二卤甲烷，然后使其与苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的方法；最后涉及先使二(烃氧基苯基)甲酮与五卤化磷反应制备二(烃氧基苯基)二卤甲烷，然后使其与苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的新方法。
背景技术：
二烃氧基三苯甲基卤是在多核苷酸合成反应过程中为了保护核糖5’-羟基并抑制副反应而常使用的化合物。最广泛采用的对反应性的5’-羟基的保护剂是4，4’-二甲氧基三苯甲基氯。
目前，二烃氧基三苯甲基卤是通过，在含有镁等金属的乙醚或者四氢呋喃的溶剂中，添加4-溴甲氧基苯生成格氏试剂，然后使格氏试剂与苯甲酰氯或者乙酸苯甲酸酐反应制备的。
但是，过去常用的这种方法，即通过格氏试剂制备二烃氧基三苯甲基卤的方法，由于存在高温爆炸的危险和使用的乙醚或者四氢呋喃溶剂的制备困难，所以采用这种方法来大量生产二烃氧基三苯甲基卤是困难的。
发明内容
本发明的目的就是为了大量生产工业用二烃氧基三苯甲基卤，排除使用格氏试剂所带来的上述各种问题，提供效率高而成本低的新的制备工艺。
本发明的目的是提供二烃氧基三苯甲基卤的新的制备方法。
上述本发明的目的可通过使三卤甲基苯与烃氧基苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的下述反应达到[反应式1] 上述反应式1中，X是卤素，R是链烃基。
上述本发明的目的还可以通过1)使四卤化碳与烃氧基苯反应生成二(烃氧基苯基)二卤甲烷的步骤，2)使在第一步骤产生的二(烃氧基苯基)二卤甲烷与苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的反应式2达到[反应式2] 上述反应式2中，X是卤素，R是链烃基。
本发明的目的还可以通过1)使二(烃氧基苯基)甲酮与五卤化磷反应制备二(烃氧基苯基)二卤甲烷的步骤，2)使在第一步骤生成的二(烃氧基苯基)二卤甲烷与苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的反应式达到 上述反应式3中，X是卤素，R是链烃基。
在多核苷酸合成的反应过程中，广泛采用的核糖5’-羟基保护剂是比较昂贵的二烃氧基三苯甲基卤。在需要大量地合成多种多核苷酸的反应时，二烃氧基三苯甲基卤的昂贵价格是个负担。另外，在有机合成制备二烃氧基三苯甲基卤时采用的格氏试剂在反应过程中大量放热，不适于在工业生成中大量使用，同时反应产率也只有50％。正是由于存在这些问题，需要开发二烃氧基三苯甲基卤的新的合成方法，它是大量多核苷酸合成反应的前提条件。
具体实施例方式
以下通过实施例较为详细地说明了本发明的方法。
不过这些实施例只是说明本发明，并不代表本发明的全部内容。
实施例14，4’-二甲氧基三苯甲基氯的制备在反应器中，将2.6克(20毫摩尔)三氯化铝与22毫升(340毫摩尔)甲氧基苯混合，搅拌5分钟后，加入2.8毫升(20克摩尔)三氯甲基苯，然后在80℃下反应24小时。经过24小时之后，在反应器中添加50毫升甲苯和50毫升6N HCl，搅拌10分钟后分离出有机层。将分离出的有机层用25毫升6N HCl洗涤。加入50毫升的水之后，用25毫升甲苯萃取，将其中的有机层与上次分离出的有机层混合。在过滤溶液中除掉甲苯，然后，将过量使用的甲氧基苯80％以上回收。加入2～3毫升少量甲苯后，再加1.5毫升(20毫摩尔)乙酰氯，然后使其回流30分钟。30分钟后冷却到室温。将冷却到室温的反应混合物用核酸洗涤，经过过滤之后利用减压装置进行干燥，通过这种方法产生6.5克4，4’-二甲氧基三苯甲基氯。
实施例24，4’-二甲氧基三苯甲基氯的产率随反应温度的变化为了调查4，4’-二甲氧基三苯甲基氯的产率随反应温度的变化，从室温到甲氧基苯沸腾温度前的154℃之间，以40℃的间隔调节反应温度。此时，其他条件如下反应物质的摩尔比，三氯甲基苯∶甲氧基苯∶三氯化铝恒定为1∶17∶1，反应时间为24小时，其他实验条件与实施例1完全相同。按上述条件进行反应时，在0℃、40℃、80℃、120℃和150℃的情况下，产率分别为51％、62％、96％、85％和83％。把获得的产品通过再结晶的方法精制的情况下，产率分别为42％、56％、80％、71％和69％。
实施例34，4’-二甲氧基三苯甲基氯的产率随三氯甲基苯和甲氧基苯之间水量之比的变化为了查明反应物含水比对4，4’-二甲氧基三苯甲基氯的产率的影响，将三氯甲基苯∶甲氧基苯∶三氯化铝之比在1∶5∶1至1∶20∶1之间，其中的甲氧基苯含量每次增加2.5进行了试验。同时，为了进一步调查含水量的最佳条件中对空气湿度非常敏感的催化剂量的影响，三氯化铝的量每次增加0.2摩尔进行了试验。把温度恒定在实施例1中产率最高的80℃，其他条件与实施例1相同。当反应物质的比率分别为1∶5∶1、1∶7.5∶1、1∶10∶1、1∶12.5∶1、l∶15∶1、1∶17∶1、1∶20∶1和1∶17∶1.2时，对应的产率分别为49％、58％、72％、84％、92％、96％、92％和95％。把获得的产品通过再结晶的方法精制的情况下，产率分别为43％、50％、61％、70％、79％、80％、78％和78％。
实施例44，4’-二甲氧基三苯甲基氯的产率随反应时间的变化为了查明4，4’-二甲氧基三苯甲基氯的产率随反应时间的变化，反应时间分别取1.5小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时和27小时。反应温度恒定在实施例1中产率最高的80℃，反应物含水比恒定在实施例1中产率最高的三氯甲基苯∶甲氧基苯∶三氯化铝之比为1∶17∶1。催化剂为三氯甲基苯。其他条件与实施例1相同。当反应时间分别为1.5小时、3小时、6小时、12小时、18小时、24小时和27小时，对应的产率分别为没反应、72％、85％、88％、92％、96％和95％。把获得的产品通过再结晶的方法精制的情况下，产率分别为61％、72％、73％、77％、80％和82％。
实施例54，4’二甲氧基三苯甲基氯的产率随催化剂的变化作为催化剂，用FeCl3代替三氯甲基苯，对4，4’-二甲氧基三苯甲基氯的产率进行了比较。反应温度恒定在实施例一中产率最高的80℃，其他条件与实施例一相同。上述最佳条件下进行试验的结果，对三氯甲基苯和FeCl3，产率分别为96％和36％。把获得的产品通过再结晶的方法精制的情况下，产率分别为80％和30％。
如上所述，若采用本方法生成二烃氧基三苯甲基卤，可以免除由于使用格氏试剂而引起的爆炸危险，并且可以提高产率。同时，由于在国内通过简单的生成工艺进行多核苷酸的合成，所以可以减少过去生物学领域内的外汇流出，并且实现大量的工业生产。
权利要求
1.二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，该方法包括下列反应式1表示的将三卤甲基苯与烃氧基苯反应的步骤[反应式1] 上述反应式1中，X是卤素， R是链烃基。
2.如权利要求1所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中所述反应以三氯化铝为催化剂。
3.如权利要求1所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中R代表烷基。
4.如权利要求1所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中X代表氯。
5.如权利要求1所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中反应温度为40至120℃。
6.如权利要求1所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中反应温度恒定为80℃。
7.如权利要求1所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中将1摩尔三卤甲基苯和过量的15～20摩尔烃氧基苯反应。
8.如权利要求1所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中将1摩尔三卤甲基苯和过量的17摩尔烃氧基苯反应。
9.二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，该方法包括下列反应式2表示的步骤1)四卤化碳与烃氧基苯反应生成二(烃氧基苯基)二卤甲烷的步骤；2)使在1)步骤生成的二(烃氧基苯基)二卤甲烷与苯反应制备二烃氧基三苯甲基卤的步骤；[反应式2] 上述反应式2中，X是卤素，R是链烃基。
10.如权利要求9所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中所述反应以三氯化铝为催化剂。
11.如权利要求9所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中R代表烷基。
12.如权利要求9所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中X代表氯。
13.二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，该方法包括下列反应式3表示的步骤1)使二(烃氧基苯基)甲酮与五卤化磷反应制备二(烃氧基苯基)二卤甲烷的步骤，2)然后使第一步骤生成的二(烃氧基苯基)二卤甲烷与苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的步骤；[反应式3] 上述反应式3中，X是卤素，R是链烃基。
14.如权利要求13所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中所述反应以三氯化铝为催化剂。
15.如权利要求13所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中R代表烷基。
16.如权利要求13所述的二烃氧基三苯甲基卤的制备方法，其中X代表氯。
全文摘要
本发明涉及在多核苷酸合成反应过程中，用作核糖反应性5’－羟基保护基的二烃氧基三苯甲基卤的新的制备方法。具体地说，首先本发明涉及使三卤甲基苯与烃氧基苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的方法；其次涉及先使四卤化碳与烃氧基苯反应制备二(烃氧基苯基)二卤甲烷，然后使其与苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的方法；最后涉及先使二(烃氧基苯基)甲酮与五卤化磷反应制备二(烃氧基苯基)二卤甲烷，然后使其与苯反应生成二烃氧基三苯甲基卤的方法。
文档编号C07C43/00GK1432553SQ0310274
公开日2003年7月30日 申请日期2003年1月17日 优先权日2002年1月17日
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