一种利托那韦的制备方法与流程

1.本发明属于药物化学领域，主要涉及式ⅰ所示的利托那韦的制备方法。


背景技术：

2.利托那韦（ⅰ）（ritonavir），n-[(2s,3s,5r)-3-羟基-5-[[(2s)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸5-噻唑基甲酯。是由美国abbvie实验室开发，是一种具有抗病毒（人类免疫缺陷病毒）活性的药物，通过抑制hiv蛋白酶的活性并抑制hiv蛋白酶对gag-pol多蛋白的裂解来抑制感染性成熟hiv的产生。


技术实现要素：

[0003]
本发明提供式ⅰ所示的制备方法，n-[(2s,3s,5r)-3-羟基-5-[[(2s)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸5-噻唑基甲酯的制备方法。
[0004]
本发明制备方法，包含以下步骤：（1）在有机溶剂中化合物（ⅲ）与化合物（iv）在化合物（
ⅴ
）的作用下缩合得到化合物（
ⅵ
）；（2）化合物（
ⅵ
）经脱boc保护得化合物（
ⅶ
）；（3）化合物（
ⅶ
）与化合物（
ⅷ
）经缩合得到化合物（ⅰ）；
其中步骤1优选以下条件：反应溶剂建议为乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，优选乙酸乙酯；反应用温度建议为20~70
o
c；优选20~30
o
c；步骤2优选以下条件：反应使用溶剂建议为乙酸乙酯，四氢呋喃，甲醇。优选乙酸乙酯；反应用温度建议为20~70 o
c；优选50~70 o
c；步骤3优选以下条件：反应溶剂建议为乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，优选乙酸乙酯；反应用温度建议为20~70
o
c；优选20~30
o
c；
具体实施方式
[0005]
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1：（1）先三口瓶中加入化合物iv 270.0 g，乙酸乙酯2400 ml，加毕后开启搅拌，分批向体系中加入n,n
’-
羰基二咪唑（
ⅴ
）150.0g，滴加完毕，室温搅拌反应1 h至体系溶清，向体系中分批加入300 g化合物ⅲ，加毕后反应2 h，tlc监控反应完全，向体系中加水2100 ml淬灭反应，分液收集有机相，有机相用300 ml 3mol/l盐酸洗，洗毕后分离有机相再用1500 ml饱和食盐水洗。分液收集有机相，用无水硫酸钠干燥2 h，抽滤，旋干滤液得淡黄色固体，固体用乙酸乙酯 300ml和异丙醚 1.5 l打浆1 h，抽滤，滤饼用150 ml乙酸乙酯和750 ml异丙醚混合液淋洗，淋洗完毕收集滤饼于50
o
c烘干即得化合物
ⅵ
，得 452.1g，产率为80.1%。
[0006]
（2）取450.0 g化合物
ⅵ
，置于三口瓶中，加入3.5 l乙酸乙酯，搅拌至体系溶清，溶清后降温至0-5 o
c向体系中加入280 ml 浓盐酸。加毕将体系升温至50 o
c，反应4 h，tlc监控反应完全，分液收集有机相，水相用2
×
700 ml乙酸乙酯洗，洗毕后分液收集所有有机相，有机相用饱和食盐水2250 ml洗，洗毕后分液收集有机相，用无水硫酸钠干燥2 h，抽滤，旋干滤液得淡黄色油状物即化合物
ⅶ
粗品待用。
[0007]
（3）取120.0 g化合物
ⅷ
，置于三口瓶中，加入3.6 l乙酸乙酯，充分搅拌，分批加入130.0g n,n
’-
羰基二咪唑，加毕后搅拌至体系溶清，加毕后将化合物
ⅶ
粗品加入体系中，维持室温下搅拌反应2 h，tlc监控反应完全。向体系中加水2300 ml淬灭反应，分液收集有机相，有机相用450 ml 3mol/l盐酸洗，洗毕后分离有机相再用1800 ml饱和食盐水洗，分液收集有机相，用无水硫酸钠干燥2 h，抽滤，旋干滤液得淡黄色固体，固体用乙酸乙酯 450 ml
和异丙醚 2.3 l打浆1 h，抽滤，滤饼用220 ml乙酸乙酯和1100 ml异丙醚混合液淋洗，淋洗完毕收集滤饼于50 o
c烘干即得化合物ⅰ，得 402.1 g，产率为84.2%。
[0008]
实施例2：（1）先三口瓶中加入化合物iv 150.0 g，四氢呋喃2400 ml，加毕后开启搅拌，分批向体系中加入n,n
’-
羰基二咪唑（
ⅴ
）150.0g，滴加完毕，室温搅拌反应1 h至体系溶清，向体系中分批加入300 g化合物ⅲ，加毕后反应2 h，tlc监控反应完全，向体系中加水2100 ml淬灭反应，分液收集有机相，有机相用300 ml 3mol/l盐酸洗，洗毕后分离有机相再用1500 ml饱和食盐水洗。分液收集有机相，用无水硫酸钠干燥2 h，抽滤，旋干滤液得淡黄色固体，固体用乙酸乙酯 300ml和异丙醚 1.5 l打浆1 h，抽滤，滤饼用150 ml乙酸乙酯和750 ml异丙醚混合液淋洗，淋洗完毕收集滤饼于50 o
c烘干即得化合物
ⅵ
，得 422.1g，产率为78.6%。
[0009]
（2）取420.0 g化合物
ⅵ
，置于三口瓶中，加入3.4 l乙酸乙酯，搅拌至体系溶清，溶清后降温至0-5 o
c向体系中加入350g 三氟乙酸。加毕室温反应2 h，tlc监控反应完全，向体系中加入饱和碳酸钠水溶液调ph至7~8，分液收集有机相，水相用2
×
840 ml乙酸乙酯洗，洗毕后分液收集所有有机相，有机相用饱和食盐水2200 ml洗，洗毕后分液收集有机相，用无水硫酸钠干燥2 h，抽滤，旋干滤液得淡黄色油状物即化合物
ⅶ
粗品待用。
[0010]
（3）取110.0 g化合物
ⅷ
，置于三口瓶中，加入3.2 l四氢呋喃，充分搅拌，分批加入121.0g n,n
’-
羰基二咪唑，加毕后搅拌至体系溶清，加毕后将化合物
ⅶ
粗品加入体系中，维持室温下搅拌反应2 h，tlc监控反应完全。向体系中加水2100 ml淬灭反应，分液收集有机相，有机相用420 ml 3mol/l盐酸洗，洗毕后分离有机相再用1600 ml饱和食盐水洗，分液收集有机相，用无水硫酸钠干燥2 h，抽滤，旋干滤液得淡黄色固体，固体用乙酸乙酯 420 ml和异丙醚 2.2 l打浆1 h，抽滤，滤饼用210 ml乙酸乙酯和1050 ml异丙醚混合液淋洗，淋洗完毕收集滤饼于50
o
c烘干即得化合物ⅰ，得 338.4g，产率为76.0%。


技术特征：
1.n-[(2s,3s,5r)-3-羟基-5-[[(2s)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸5-噻唑基甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）将式iv化合物溶于有机溶剂中，加入n,n
’-
羰基二咪唑（
ⅴ
），搅拌至体系澄清后分批加入化合物ⅲ在室温下缩合，得到式
ⅵ
的化合物；2）式
ⅵ
溶解于有机溶剂中，25 ℃下与脱保护得到式
ⅶ
化合物；3）式
ⅶ
溶解于有机溶剂中，25 ℃与化合物
ⅷ
经缩合得到化合物ⅰ；。2.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的有机溶剂优选乙酸乙酯。3.根据权利要求1的方法，其步骤1的反应温度优选20~30
o
c。4.根据权利要求1的方法，其步骤2采用的有机溶剂优选乙酸乙酯。5.根据权利要求1的方法，其步骤2的反应温度优选50~70
o
c。6.根据权利要求1的方法，其步骤3反应使用溶剂优选乙酸乙酯。7.根据权利要求1的方法，其步骤3反应温度优选20~30
o
c。

技术总结
本发明提供式Ⅰ所示的制备方法，N-[(2S,3S,5R)-3-羟基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸5-噻唑基甲酯的制备方法。本发明为利托那韦的制备提供了新的方法。韦的制备提供了新的方法。韦的制备提供了新的方法。


技术研发人员：郭佳志 罗米海 赵国磊
受保护的技术使用者：北京万全德众医药生物技术有限公司
技术研发日：2020.04.01
技术公布日：2021/10/11