格隆溴铵的合成工艺的制作方法

1.本发明涉及药物合成领域，尤其是涉及格隆溴铵原料药的合成工艺。


背景技术：

2.格隆溴铵(glycopyrronium bromide)是一种季铵类抗毒蕈碱型胆碱药物，于1982年在美国上市。该药物自上市以来先后被制成片剂、注射剂等剂型，适用于十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃炎分泌过多以及麻醉手术腺体分泌管理的临床治疗。近年来，随着国内医药事业的持续发展，临床医生对于格隆溴铵的临床优势愈发关注，国内对于格隆溴铵的临床需求也日益凸显。
3.而传统合成格隆溴铵的方法或工艺一般是以a
‑
环戊基扁桃酸为起始原料，先进行酯化反应生成a
‑
环戊基扁桃酸甲酯，再在正庚烷溶剂中，采用金属钠或氢化钠作为碱，与1
‑
甲基
‑3‑
吡咯烷醇进行酯交换反应，得中间体产物，经纯化后，在乙酸乙酯溶剂中与溴甲烷进行季铵化反应，制得格隆溴铵粗品，最后经丁酮和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，制得精制品格隆溴铵。
4.由于酯交换反应中使用的金属钠或氢化钠，属于易燃易爆物，容易造成安全隐患，反应过程不可控，且传统的合成工艺制备的格隆溴铵收率较低，因此，亟需一种易操作、污染小、工艺可控、收率高、适宜工业化生产的格隆溴铵原料药的合成工艺，由此制备满足需求的格隆溴铵。


技术实现要素：

5.针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了格隆溴铵原料药的合成工艺，以二氢吡喃类化合物对a
‑
环戊基扁桃酸类化合物进行羟基保护，再进行酯化反应，然后去保护基，最后经季铵化反应得到格隆溴铵。本发明提供的工艺反应条件温和，无需引入大量助剂和溶剂，避免使用金属钠或氢化钠，符合绿色化学原则，同时能够以较高收率获得格隆溴铵。
6.为了实现上述目的，第一方面，本发明提供了一种格隆溴铵的合成工艺，其包括：以二氢吡喃类化合物对原料a
‑
环戊基扁桃酸类化合物中的醇羟基进行保护，再依次进行酯化反应、去保护基反应、季铵化反应，得到格隆溴铵。
7.具体而言，本发明的工艺包括以下步骤：
8.步骤1、将a
‑
环戊基扁桃酸类化合物中的羟基进行保护，得到带有保护基的扁桃酸类化合物；
9.步骤2、将带有保护基的扁桃酸类化合物与特定1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇进行酯化反应，得到带有保护基的酯类化合物。
10.本发明的步骤1包括以下子步骤：
11.步骤1
‑
1，将a
‑
环戊基扁桃酸类化合物、酸催化剂和特定二氢吡喃类化合物混合，进行反应，得到反应液；
12.步骤1
‑
2，将反应液抽滤，减压蒸馏，得到四氢吡喃基保护的扁桃酸类化合物。
13.在步骤1
‑
1中，二氢吡喃类化合物为二氢吡喃或其衍生物，a
‑
环戊基扁桃酸类化合物为a
‑
环戊基扁桃酸或其酰卤化合物，a
‑
环戊基扁桃酸类化合物和二氢吡喃类化合物的摩尔比为1:(3～10)；酸催化剂为非均相酸催化剂或均相酸催化剂，a
‑
环戊基扁桃酸类化合物和酸催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.08)；反应温度为20～40℃，反应时间为0.5～2h。
14.在步骤1
‑
2中，酸催化剂可以回收和/或套用。
15.本发明的步骤2中，带有保护基的扁桃酸类化合物与1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇类化合物的摩尔比为1:(0.6～1)；优选地，1
‑
甲基
‑3‑
吡咯烷醇类化合物溶于有机溶剂i中，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、正庚烷和二甲基甲酰胺中的至少一者，更优选地，1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇类化合物与有机溶剂i的摩尔体积比为1mol:(600～1200)ml；反应温度为40～80℃，反应时间为1～5h。
16.根据本发明，在步骤2之前加入过量的氯化亚砜或三氯化磷，优选地，带有保护基的扁桃酸类化合物与氯化亚砜或三氯化磷的摩尔比为1:(1.1～2)。
17.本发明的合成工艺还包括：步骤3、将带有保护基的酯类化合物去保护基，优选带有保护基的酯类化合物和去保护基催化剂和有机溶剂ii混合，并进行反应，得到酯类化合物。
18.步骤4、将酯类化合物和溴甲烷混合进行反应，得到格隆溴铵；优选地，将酯类化合物溶解于有机溶剂iii后再加入溴甲烷。
19.第二方面，本发明提供了一种格隆溴铵，其由第一方面的工艺合成制备。
20.本发明格隆溴铵的合成工艺能够取得以下有益效果：
21.(1)本发明首先制备带有特定保护基的扁桃酸类化合物，再与特定吡咯烷醇类化合物进行酯化反应得到带有保护基的酯类化合物，从而成功避免使用易燃易爆的金属钠或氢化钠试剂，降低生产的安全风险；
22.(2)本发明操作简单、工艺可控，能够提高格隆溴铵的收率；
23.(3)本发明反应条件温和，无需引入大量助剂和溶剂，符合绿色化学原则，适合工业化和产业化。
附图说明
24.图1是本发明实施例4制得的格隆溴铵的质谱图；
25.图2是本发明实施例4制得的格隆溴铵的高效液相色谱图。
具体实施方式
26.下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
27.根据本发明第一方面，提供格隆溴铵的合成工艺，该工艺方法包括以下步骤：
28.步骤1、将原料a
‑
环戊基扁桃酸类化合物中的醇羟基进行保护，得到带有保护基的扁桃酸类化合物。
29.其中，二氢吡喃类化合物和醇羟基能够催化加成，得到四氢吡喃(thp)醚结构，该四氢吡喃醚结构对强碱、格氏试剂、烷基化和酰基化试剂都很稳定，且易于在温和条件下脱
除，并且二氢吡喃类化合物廉价易得，处理方便，因此，本发明优选利用二氢吡喃类化合物对羟基进行保护。
30.在本发明中，步骤1进一步地可以包括以下子步骤：
31.步骤1
‑
1，将a
‑
环戊基扁桃酸类化合物、酸催化剂和特定二氢吡喃类化合物混合，进行反应，得到反应液。
32.在本发明中，二氢吡喃类化合物为二氢吡喃或其衍生物，优选为二氢吡喃。a
‑
环戊基扁桃酸类化合物为a
‑
环戊基扁桃酸或其酰卤化合物，优选为a
‑
环戊基扁桃酸。
33.以二氢吡喃与a
‑
环戊基扁桃酸为例，该步骤1
‑
1的反应过程如下，得到式(i)的a
‑
环戊基扁桃酸：
[0034][0035][0036]
其中，酸催化剂可以选择为非均相酸催化剂或均相酸催化剂。由于非均相酸催化剂能够重复利用以及无需溶剂或少量溶剂，因此本发明优选选择非均相酸催化剂。
[0037]
优选地，非均相酸催化剂包括磷酸铝、蒙脱土k
‑
10、425
·
hcl(聚(4
‑
乙烯吡啶),交联盐酸盐)和amberlyst系列催化剂中的至少一者。示例性地，amberlyst系列催化剂可以选择amberlyst 15催化剂或amberlyst 21催化剂。
[0038]
这些非均相酸催化剂能够高效地使各类醇或酚羟基迅速引入四氢吡喃基，且使用方便、价格低廉、无环境污染，且这些酸催化剂可以重复套用，符合绿色化学的原则。
[0039]
在本发明中，磷酸铝、蒙脱土k
‑
10、amberlyst系列催化剂均可以市购得到。425
·
hcl由摩尔比为1:(1～3)的425和盐酸混合得到，其为较温和的催化剂，在反应过程中不会产生过量的二氢吡喃的聚合物，且可以多次重复回收利用而不会降低催化活性。其中425可以购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司或西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司。
[0040]
根据本发明，由于二氢吡喃类化合物为无色液体，a
‑
环戊基扁桃酸类化合物能够充分溶解在过量的二氢吡喃类化合物中，也就是二氢吡喃类化合物记为溶剂又为保护剂，且过量的二氢吡喃类化合物易于除去，因此优选地，a
‑
环戊基扁桃酸类化合物和二氢吡喃类化合物的摩尔比为1:(3～10)，更优选为1:(5～8)。
[0041]
经研究发现，在少量的酸催化剂的存在下，二氢吡喃类化合物就能够有效的与a
‑
环戊基扁桃酸类化合物中的醇羟基进行反应，当a
‑
环戊基扁桃酸类化合物和酸催化剂的摩尔比为1:0.08时，继续增加酸催化剂的量，而反应速率基本趋于平缓，这可能是由于a
‑
环戊基扁桃酸类化合物加入到在二氢吡喃类化合物中的量较少或反应副产物增加，导致反应趋于平衡。因此，a
‑
环戊基扁桃酸类化合物和酸催化剂的摩尔比优选为1:(0.01～0.08)，更优选为1:(0.02～0.05)。
[0042]
经研究发现，在非均相酸催化剂的存在下，二氢吡喃类化合物无需高温条件就能
够和a
‑
环戊基扁桃酸类化合物中的醇羟基反应。因此，步骤1
‑
1的反应温度优选为20～40℃，反应时间优选为0.5～2h。反应温度更优选为22～35℃，反应时间更优选为1～1.5h。例如反应温度为25℃，反应1.2h。
[0043]
步骤1
‑
2，将反应液抽滤，减压蒸馏，得到四氢吡喃基保护的扁桃酸类化合物。
[0044]
在该步骤具体包括将反应液抽滤回收非均相酸催化剂，然后，减压蒸馏掉过量的二氢吡喃，得到四氢吡喃基保护的扁桃酸类化合物。回收的非均相酸催化剂可直接用于下一次反应，套用多次后，非均相酸催化剂仍具有较高的催化活性。
[0045]
步骤2、将带有保护基的扁桃酸类化合物与1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇类化合物进行酯化反应，得到带有保护基的酯类化合物。
[0046]
该步骤2具体包括将1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇类化合物或溶有1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇类化合物的有机溶液i滴加到四氢吡喃基保护的扁桃酸类化合物中，进行酯化反应。
[0047]
本发明优选采用以滴加方式加入，控制滴加速度为1～3滴/s。滴加可使反应过程中的反应物始终处于“半饥饿”状态，这样能够使得反应物充分接触，保证反应更完全，产物收率更高。
[0048]
以式(i)的a
‑
环戊基扁桃酸为例，其与1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇的反应过程如下，得到式(ii)的酯类化合物：
[0049][0050]
根据本发明中，稍过量的带有保护基的扁桃酸类化合物有利于酯化反应的正向进行，能够提高带有保护基的酯类化合物的量。在本发明的优选实施方式中，带有保护基的扁桃酸类化合物与1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇类化合物的摩尔比为1:(0.6～1)，优选为1:(0.85～0.95)。
[0051]
本发明人发现，将1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇类化合物溶解在有机溶液i中，能够使带有保护基的扁桃酸类化合物和1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇类化合物充分接触，无需较高温度就能够顺利进行酯化反应。
[0052]
本发明优选地，溶解1
‑
甲基
‑3‑
吡咯烷醇类化合物的有机溶剂i包括二氯甲烷、四氢呋喃、正庚烷和二甲基甲酰胺中的至少一者。
[0053]
根据本发明，1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇类化合物与有机溶剂i的摩尔体积比为1mol:(600～1200)ml，优选为1mol:(800～1100)ml。
[0054]
在本发明中，为了使酯化反应能够快速进行，步骤2中还包括加入少量的三氟乙酸酐或二环己基碳二亚胺(简称dcc)作为催化剂。
[0055]
优选地，带有保护基的扁桃酸类化合物与三氟乙酸酐或二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:(0.1～0.5)，优选为1:(0.25～0.40)。其中三氟乙酸酐有利于空间位阻较大的羧酸和醇的酯化。dcc做催化剂时反应能够在常温下进行，且分离简单、能够回收利用。
[0056]
在本发明中，步骤2的反应温度优选为40～80℃，反应时间优选为1～5h。反应温度更优选为45～75℃，反应时间更优选为1.5～2.5h。
[0057]
其中，由于在该酯化反应过程中有水生成，为了避免生成的水影响反应的继续进行，可以对生成的水进行吸收或分离。在本发明的优选实施方式中，步骤2中还包括加入加入适宜量的吸水性催化剂，如浓硫酸、浓磷酸、无水硫酸镁或无水硫酸钠，优选为85w％浓磷酸；或使用分水器进行酯化反应。
[0058]
在本发明中，在步骤2之前还可以包括加入过量的氯化亚砜或三氯化磷，这样能够使带有保护基的扁桃酸类化合物变成酰氯类化合物，有利于酯化反应的进行。优选地，带有保护基的扁桃酸类化合物与氯化亚砜或三氯化磷的摩尔比为1:(1.1～2)，优选为1:(1.2～1.3)。
[0059]
反应完成后，蒸干过量的氯化亚砜或过滤掉三氯化磷得到酰氯类化合物，酰氯类化合物再和1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇类化合物进行酯化反应。
[0060]
步骤3、将带有保护基的酯类化合物去保护基，得到酯类化合物。
[0061]
该步骤3具体包括将带有保护基的酯类化合物和去保护基催化剂和有机溶剂ii混合，进行反应，得到酯类化合物。
[0062]
以式(ii)的带有保护基的酯类化合物为例，经以下反应过程得到式(iii)的去保护的酯类化合物：
[0063][0064][0065]
在本发明中，去保护基催化剂优选选自amberlyst系列催化剂、三氟甲基磺酸硅烷酯、双(三甲基硅基)硫酸酯、硝酸铈铵、二溴三苯膦和吡啶对甲苯磺酸盐中的至少一者。更优选选自双(三甲基硅基)硫酸酯或吡啶对甲苯磺酸盐。其中双(三甲基硅基)硫酸酯或吡啶对甲苯磺酸盐可以是市购的。
[0066]
根据本发明，当去保护基催化剂选自双(三甲基硅基)硫酸酯或吡啶对甲苯磺酸盐时，无需较高的反应温度且较少用量就能够使四氢吡喃保护基高效脱出，且后处理简单。
[0067]
在本发明的优选实施方式中，带有保护基的酯类化合物和去保护基催化剂的摩尔比为1：(0.01～0.4)，优选为1：(0.05～0.2)。
[0068]
在本发明的优选实施方式中，步骤3的反应温度优选为20～40℃，反应时间优选为0.1～1.5h。反应温度更优选为22～35℃，反应时间更优选为0.3～1h。
[0069]
在本发明中，有机溶剂ii选自醇类和/或醚类，其中，醇类选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一者，醚类选自乙醚、四氢呋喃苯甲醚、苯乙醚和甲基叔丁基醚中的至少一者。
[0070]
在本发明的优选实施方式中，带有保护基的酯类化合物和有机溶剂ii的摩尔比为1mol：(500～2500)ml，优选为1mol：(1500～2000)ml。
[0071]
步骤4、将酯类化合物和溴甲烷混合进行反应，得到格隆溴铵。
[0072]
在本发明中，步骤4进一步地可以包括以下子步骤：
[0073]
步骤4
‑
1、将酯类化合物溶解后，加入溴甲烷，进行反应，得到格隆溴铵粗品；
[0074]
该步骤的有机溶剂iii选自酮类或酯类，酮类选自丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、异佛尔酮和二丙酮醇中的至少一者；酯类选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯和丙酸甲酯中的至少一者。
[0075]
经研究发现，通过在丙酮中进行季铵化反应，能够有效地减少反应的副产物或杂质，因此本发明优选选用丙酮。
[0076]
在该步骤4
‑
1中，在加入溴甲烷后，反应温度保持在
‑
5～5℃反应0.5～2h，然后升温至15～30℃反应0.5～2h，以保证格隆溴铵粗品已完全结晶。
[0077]
步骤4
‑
2、将格隆溴铵粗品进行至少一次重结晶，得到格隆溴铵。
[0078]
该步骤的有机溶剂iv选自醇类、酮类和酯类中的至少一者，醇类选自甲醇、正丙醇和异丙醇中的至少一者，酮类选自丁酮、n
‑
甲基吡咯烷酮和甲基异丁基酮中的至少一者，酯类选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯和丙酸甲酯中的至少一者。
[0079]
经研究发现，使用甲醇和甲基异丁基酮的混合溶液在低温时进行重结晶，能够很好的消除杂质。而且甲醇和甲基异丁基酮的体积比为1:(4～10)时，优选1:(5～8)时，重结晶的效率更高。
[0080]
本发明首先制备带有保护基的扁桃酸类化合物，再与1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇类化合物酯化反应得到带有保护基的酯类化合物，该反应能够避免使用易燃易爆的金属钠或氢化钠试剂，降低生产的安全风险；而且本发明反应条件温和，无需引入大量助剂和溶剂，符合绿色化学原则，适合工业化和产业化。
[0081]
根据本发明第二方面，提供一种格隆溴铵，其由以上第一方面的合成工艺或方法制得。
[0082]
为了进一步理解，下面结合实施例对本发明进行描述。
[0083]
实施例1
[0084]
将22g a
‑
环戊基扁桃酸、0.36g磷酸铝和58.88g二氢吡喃混合，在25℃下搅拌反应1.2h。
[0085]
反应完成后，抽滤掉固体磷酸铝，0.01mpa减压蒸干过量的二氢吡喃，得到式(i)的扁桃酸类化合物，为油状物。
[0086]
实施例2
[0087]
将溶有4.55g 1
‑
甲基
‑
3吡咯烷醇的45ml的四氢呋喃溶液滴加到15.2g实施例1所获得的四氢吡喃基保护的扁桃酸类化合物中，然后加入1.23g无水硫酸镁，在50℃下搅拌反应2h。
[0088]
滴加完成后，冷却至室温，用体积比为1:1的水和乙醚萃取，乙醚层加入无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到式(ii)的酯类化合物。
[0089]
实施例3
[0090]
称取11.61g实施例2所获得的带有保护基的酯类化合物和1.21g双(三甲基硅基)硫酸酯，并溶于50ml甲醇中，在25℃下搅拌反应0.5h。
[0091]
反应完成后，减压蒸干，加入100ml乙酸乙酯溶解，降温至0℃下搅拌析晶6h，得到式(iii)去保护的酯类化合物。
[0092]
实施例4
[0093]
称取3.03g实施例3所获得的去保护的酯类化合物，并溶于50ml丙酮中，加入1.24g溴甲烷，在0℃下搅拌反应1h后，升温至约25℃搅拌反应1h，冷却至约5℃，抽滤，滤饼干燥，得到3.55g格隆溴铵粗品。
[0094]
将上述格隆溴铵粗品用80ml体积比为1:7的甲醇和甲基异丁基酮进行两次重结晶，得到3.21g格隆溴铵，其质谱图如图1所示，其hplc测试结果如图2所示，其纯度为99.95％。
[0095]
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。