哌嗪衍生物的制作方法

专利名称：哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐。
更具体地说，本发明涉及具有药理学活性，例如速激肽拮抗作用，尤其是P物质(substanceP)拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等的新的哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐，涉及其制备方法，涉及包含它们的药用组合物以及它们作为药物的应用。
相应地，本发明的一个目的是提供具有药理学活性例如速激肽拮抗作用，尤其是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等的新的有用的哌嗪衍生物以及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供所述哌嗪衍生物及其盐的制备方法。
本发明进一步的目的是提供包含作为活性成分的所述哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐的药用组合物。
本发明更进一步的目的是提供所述哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐作为速激肽拮抗剂，尤其是P物质拮抗剂、神经激肽A拮抗剂或神经激肽B拮抗剂的应用，上述拮抗剂用于治疗或预防人或动物的速激肽传递的病病，例如呼吸系统的疾病如气喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、痰多等;眼部疾病例如结膜炎、春季结膜炎等;皮肤疾病例如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎等;发炎性疾病例如风湿性关节炎、骨关节炎等;疼痛(例如偏头痛、头痛、牙痛、癌痛、背痛等)等。
本发明的目标化合物可由下面通式(Ⅰ)或其药学上可接受的盐表示
其中X是羰基或磺酰基;
Y是键或低级亚烷基;
R1是卤素、低级烷基、卤代(低级)烷基、芳氧基、硝基或可以有1或2个选自低级烷基、酰基和低级烷磺酰基的相同或不同的取代基的氨基;
R2是芳基或芳杂(一或二)环基，其中每一个均可以有1、2或3个适当的取代基;
R3是氢或低级烷基;
R4是(ⅰ)式-SO2-R5基团，其中R5是低级烷基或可任选地被低级烷基或低级烷氧基取代的芳基，(ⅱ)式 基团其中R6是可任选地用低级烷基或低级烷氧基取代的芳基，(ⅲ)式-A-(Z)P基团其中A是键、低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，
Z是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、环(低级)烷基、芳基、芳氧基、酰基、酰氨基、低级烷磺酰氨基、芳基磺酰氨基或芳杂(一或二)环基，每一个环基可具有1、2或3个适合的取代基，P是1、2或3;
n是0、1或2;
前提条件是当n或P大于1时，这些R1和Z各自可以是相同或不同的基团。
按照本发明，目标化合物(Ⅰ)或其盐可按下面反应路线所示方法制备。



其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、n和P各自定义如上;
X1是羧基或其活性衍生物，或磺基(sulfo)或其活性衍生物;
X2是离去基团;
R2a是低级烷基;
R4a是亚氨基保护基团;
R4c是(ⅰ)式-SO2-R5基团其中R5是低级烷基或可任选地用低级烷基或低级烷氧基取代的芳基，(ⅱ)式 基团其中R6是可任选地用低级烷基或低级烷氧基取代的芳基，或(ⅲ)酰基R4a和R4e独立地为氢或有机基团，或者R4d和R4e与氮原子一起形成可被1至3个相同或不同的适合的取代基取代的含氮饱和杂环基;
R4f是低级烷基或芳(低级)烷基;
A1是低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基;
W是离去基团。
至于起始化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)-其中一些是新的-可按照后述的制备例和实施例所述方法或常规方法制备。
在整个本发明的说明书，氨基酸、肽、保护基团、缩合剂等是根据本领域通用的IUPAC-IUB(生物命名原则委员会)的缩写符号表示的。
起始化合物和目标化合物的合适的盐和药学上可接受的盐是常用的无毒盐，包括酸加成盐例如有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)、或氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)盐或金属盐例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铵盐、有机碱盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基亚乙基二胺盐等)等。
在本发明上文和随后的说明中，包括在本发明范围内的各种定义的合适的实例和说明在下面进行详细解释。
术语“低级”除非另有说明，意指1-6个，优选1-4个碳原子。
适合的“低级亚烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，并可包括亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、甲基亚甲基、甲基1，3-亚丙基、1，6-亚己基等，其中优选亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基或甲基亚甲基。
术语“低级亚烯基”指在上述定义的低级亚烷基的直链或支链中具有一或二个双键的基团。
适合的“低级亚烯基”可包括具有2-6个碳原子的亚烯基，例如亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、1，3-亚丁二烯基、1-甲基亚乙烯基等。
适合的“低级亚炔基”可包括具有2-6个碳原子的亚炔基，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚(2-戊-4-炔基)等。
术语“卤素”是氟、氯、溴和碘。
适合的“低级烷基”是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，可包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等。
适合的“卤代(低级)烷基”可包括氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、三氟甲基、二氯甲基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基等，其中优选三氟甲基。
适合的“环(低级)烷基”可包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
适合的“芳基”可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、 基、枯烯基、联苯基、萘基等，其中优选C6-C10芳基，最优选苯基。
适合的“芳氧基”可包括苯氧基、甲苯氧基、萘氧基等。
适合的“芳杂(一或二)环基”可包括包含至少一个诸如氮、氧和硫原子之类的杂原子的不饱和一环或二环杂环基。
优选的“芳杂(一)环基”可包括含有1-4个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元芳杂(一)环基，例如吡咯烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。
优选的“芳杂(二)环基”可包括含有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的稠合的芳杂环基，例如苯并噻吩基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并呋喃基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、苯并异噁唑基等。
在R2或Z的定义中“芳杂(一或二)环基”可以与式(Ⅰ)中的相邻的“Y”或“A”在杂环的碳原子或杂原子处相键连。
在R2的定义中“芳基”或“芳杂(一或二)环基”可以被1-3个相同或不同的适合的取代基取代。
R2的“芳基或芳杂(一或二)环基”的适合的取代基可包括低级烷基、卤素、卤代(低级)烷基、氧代(oxo)、氨基、低级烷酰氨基(例如甲酰氨基、乙酰氨基等)、(一或二)低级烷氨基(低级)烷基(例如2-二甲氨基乙基等)等。
更优选的可以具有1、2或3个适合的取代基的“芳杂(一或二)环基”可以包括1H-1-(低级烷基)吲哚-3-基等。
适合的“低级烷氧基”可包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
在R5和R6的定义中的“芳基”可以被1-3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自如上定义的低级烷基和低级烷氧基。
适合的“低级烷磺酰氨基”可包括甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等。
适合的“芳基磺酰氨基”可包括苯基磺酰氨基、萘基磺酰氨基等。
在R1的定义中“氨基”可具有1或2个选自如上定义的低级烷基、低级烷磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)和下面定义的酰基(例如低级烷酰基等)的相同或不同取代基。
优选的“可具有1或2个相同或不同取代基的氨基”可以是例如甲氨基、二甲氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、N-甲酰-N-甲氨基、甲磺酰氨基等。
在“Z”的定义中，“环基”例如“环(低级)烷基、芳基、芳氧基、芳基磺酰氨基或芳杂(一或二)环基可具有1、2或3个相同或不同的适合的取代基。
在“Z”的定义中的“环基”的优选的取代基可包括卤素、低级烷基、卤代(低级)烷基、低级烷氧基、低级烷磺酰基、低级烷磺酰氨基和芳基磺酰氨基(其各自定义如上)，羟基、硝基、低级烷酰氨基、氰基、氨基、如下定义的酰基(例如羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、(一或二)低级烷基氨基甲酰基、低级烷酰基等)、如下定义的酰氨基(例如低级烷酰氨基如乙酰氨基等)、(一或二)低级烷氨基(如下所述)等。
在“Z”的定义中的适合的“酰基和酰氨基”的“酰基部分”可包括脂族酰基、芳族酰基和饱和杂环羰基，其各自可被1-3个相同或不同的适合的取代基取代。
所述酰基部分的适合的实例可包括(a)脂族酰基(a-1)可任选地被取代的羧基或酯化的羧基，-在术语“酯化的羧基”中的“酯基部分”包括例如低级烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯等)、低级烯基酯(例如乙烯酯、烯丙酯等)、低级炔基酯(例如乙炔酯、丙炔酯等)，它们各自可被芳基取代，而芳基可进一步被1-3个选自下述的“取代基M列”的相同或不同取代基取代。
(a-2)可任选地被取代的低级烷酰基优选的低级烷酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等，它们各自可具有1-3个选自下述的“取代基Q列”的相同或不同的取代基。
(a-3)可任选地被取代的环(低级)烷基羰基-优选的环(低级)烷基羰基包括环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等，它们各自可具有1-3个选自下述的“取代基M列”的相同或不同的取代基。
(a-4)可选地被取代的低级烯酰基(alkenoyl)-优选的低级烯酰基包括丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基等，其各自可具有1-3个选自下述的“取代基Q列”的相同或不同的取代基。
(a-5)可选地被取代的低级炔酰基
-优选的低级炔酰基包括乙炔基羰基、丙炔基羰基等，它们各自可具有1-3个选自下述的“取代基Q列”的相同或不同的取代基。
(a-6)由下式表示的氨基甲酰基衍生物 (其中R4d和R4e独立地为氢或有机基团，或者R4d和R4e与N原子共同形成含N饱和杂环基”，它可被1-3个选自下述“取代基Q列”的相同或不同的取代基取代。)R4d和R4e优选的“有机基团”是可被选自下述“取代基Q列”的基团所取代的低级烷基或是选自下述“取代基Q列”的基团。
优选的“氨基甲酰基衍生物”包括氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)、二(低级烷基)氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等)和下式的基团 (其中 是含N饱和杂环基，R4g是氢或有机基团)。
R4g优选的“有机基团”是选自下面定义的“取代基M列”的基团。 更优选的“含氮饱和杂环基团”可以包括含有至少一个作为杂原子的氮原子的5-、6-、7元杂环。最优选的是1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉代、1-哌嗪基、1-高哌嗪基(homopiperazinyl)等，而且杂环基可选自下面定义的“取代基M列”。
(b)芳族酰基(b-1)可任选地被取代的芳酰基-优选的“芳酰基”包括苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基等。
芳酰基可被1-3个选自下述“取代基M列”的相同或不同的取代基取代。
(b-2)可任选地被取代的芳杂(一或二)环羰基-在“芳杂(一或二)环羰基”中的“芳杂(一或二)环基部分”优选是前面举例的那些。
“芳杂(一或二)环羰基”可以被1-3个选自下述“取代基M列”的相同或不同的取代基取代。
(c)可任选地被取代的饱和杂环羰基-在“饱和杂环羰基”中的“饱和杂环基部分”优选包括含有至少一个作为杂原子的氮原子的5-或6-元杂环。最优选的是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基等，而且杂环基可被1-3个选自下述“取代基M列”的相同或不同取代基所取代。
取代基M列芳基、芳酰基、芳氧基、可任选地被羟基取代的低级烷基、芳(低级)烷基、氨基甲酰基、环(低级)烷基、羧基、氰基、卤素、羟基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧基、可任选地被1或2个选自低级烷基、芳基、低级烷酰基、低级烷磺酰基和芳酰基的相同或不同取代基取代的氨基、氧代、硝基、低级烷氧羰基、含氮饱和杂环基或芳杂(一或二)环基。
取代基Q列可任选地被1或2个氨基、卤素、羟基、硝基、卤代(低级)烷基、低级烷氧基、低级烷基、低级烷酰基氨基或(一或二)低级烷氨基取代的芳基、芳氧基、芳酰基、低级烷氧基、卤素、羟基、氨基甲酰基、可被芳基取代的低级烷氧羰基、可被1或2个选自低级烷基、芳基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基和芳酰基的相同或不同的取代基取代的氨基、脲基、可任选地被低级烷基、芳基或低级烷酰基氨基取代的含氮饱和杂环基、羧基、环(低级)烷基或可任选地被氨基、低级烷基或低级烷酰氨基取代的芳杂(一或二)环基。
在对上述取代基列的解释中，各定义的适合的实例和说明与前面提到的相同或等价，或为如下所述-“一或二”低级烷氨基可包括低级烷氨基和二(低级烷基)氨基。
-适合的“低级烷氨基”可包括直链或支链低级烷氨基，例如甲氨基、乙氨基、异丙氨基等，而低级烷基部分可被1-3个选自“取代基Q列”的相同或不同的取代基取代，其中更优选的低级烷氨基是甲氨基和苄氨基。
-适合的“二(低级烷基)氨基”可包括直链或支链二(低级烷基)氨基例如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基等，而低级烷基部分可被1-3个选自“取代基Q列”的相同的或不同的取代基取代，其中更优选的二(低级烷基)氨基是二甲氨基和N-甲基-N-苄基氨基等。
-适合的“低级烷氧基羰基”可包括甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等。
本发明更优选的化合物可包括在通式(Ⅰ)中具有下列定义的化合物或其药学上可接受的盐X是羰基;
Y是低级亚烷基;
R1是卤代(低级)烷基、卤素或氨基;
R2是芳杂(二)环基;
R3是氢;
R4是式-A-Z基团，其中A是低级亚烷基，Z是酰基，n是1或2。
在上述定义中，各定义与上面的定义相同，“Z”的酰基部分可包括下式的氨基甲酰基衍生物 其中R4d和R4e定义如上。
在“Z”的定义中最优选的“酰基部分”是下式的基团 其中 和R4g定义如上。
适合的“离去基团”可包括羟基、衍生自羟基的活性基团等。
适合的“衍生自羟基的活性基团”可包括酸残基等。
适合的“酸残基”可包括卤素(例如氟、氯、溴、碘)、酰氧基(例如乙酰氧基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等)等。
适合的“亚氨基保护基团”可包括芳(低级)烷基例如苄基、二苯甲基、苯乙基等。
下面详细说明制备本发明目标化合物的方法1-7。
方法1目标化合物(Ⅰ)或其盐可通过使化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅲ)或其在亚氨基上的活性衍生物或其盐反应制备。
化合物(Ⅲ)在亚氨基上的适合的活性衍生物可包括由化合物(Ⅲ)与诸如醛、酮等羰基化合物反应形成的Schiff碱型亚氨基或其互变的烯胺型异构体;由化合物(Ⅲ)与诸如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、二(三甲基甲硅烷基)脲等甲硅烷基化合物反应形成的甲硅烷基衍生物、由化合物(Ⅲ)与三氯化磷或光气等反应形成的衍生物。
在化合物(Ⅱ)的羧基和磺基上的适合的活性衍生物可包括酰基卤、酸酐、活化的酰胺、活化的酯、低级烷基酯等。活性衍生物的适合实例可以是酰氯、酰基叠氮、下列酸的混合酸酐例如取代的磷酸(例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代的磷酸等)、二烷基磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸(例如甲磺酸等)、脂族羧酸(例如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)或芳族羧酸(例如苯甲酸等);对称酸酐、用咪唑、4位取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑活化的酰胺、或活化酯(例如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N ＝CH-]酯、乙烯酯、炔丙酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯偶氮苯酯、苯硫酯、对硝基苯硫酯、对甲苯(cresyl)硫酯、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉基硫酯等)或与N-羟基化合物(例如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等]形成的酯等。这些活性衍生物可按照欲使用的化合物(Ⅱ)的种类任意地选自上述物质。
反应通常在常规溶剂中进行，所述溶剂例如是水、醇(例如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或不会对反应产生副作用的任何其它有机溶剂。这些常规溶剂也可作为与水的混合物使用。
在该反应中，当化合物(Ⅱ)以游离酸或其盐的形式使用时，反应优选在常规缩合剂存在下进行，所述缩合剂例如为N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺、N-环己基-N′-(4-二乙基氨基环己基)碳化二亚胺、N，N′-二乙基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、亚戊基乙烯酮-N-环己基亚胺、二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、亚磷酸三烷基酯、多磷酸乙酯、多磷酸异丙酯、磷酰氯、三氯化磷、二苯基磷酰叠氮、亚硫酰氯、草酰氯、卤代甲酸低级烷基酯(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等)、三苯基膦、2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐、氢氧化2-乙基-5-(间磺苯基)异噁唑鎓分子内盐、1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、磷酰氯等反应制得的所谓Vilsmeier试剂等。
反应也可在诸如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄基胺等无机或有机碱存在下进行。
反应温度并不重要，反应通常在冷却至温热条件下进行。
方法2可通过化合物(Ⅰz)或其盐的亚氨基保护基团的消去反应制备目标化合物(Ⅰa)或其盐。
在本发明的消去反应中，可使用亚氨基保护基团的消去反应所使用的所有常规方法，例如水解、还原、用碱或酸消去等。
适合的碱可包括例如无机碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属乙酸盐(例如乙酸钠、乙酸钾等)、碱土金属磷酸盐(例如磷酸镁、磷酸钙等)、碱金属磷酸氢盐(例如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等)，以及有机碱如三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-酮、1，4-二氮杂二环[2.2.0]辛烷、1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯-5等。使用碱的水解通常在水或亲水性有机溶剂或其混合溶剂中进行。
适合的酸可包括有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸等)和无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸等)。
本发明的水解通常在有机溶剂、水或其混合溶剂中进行。
反应温度并不重要，它可根据亚氨基保护基团的种类和消去方法适当选择。
用Lewis酸的消去反应优选消去取代的或未取代的芳(低级)烷基酯，并通过化合物(Ⅰz)或其盐与Lewis酸反应来进行，所述Lewis酸例如为三卤化硼(例如三氯化硼、三氟化硼等)、四卤化钛(例如四氯化钛、四溴化钛等)、四卤化锡(例如四氯化锡、四溴化锡等)、卤化铝(例如氯化铝、溴化铝等)、三卤代乙酸(例如三氯乙酸、三氟乙酸等)等。该消去反应优选在阳离子获剂(cation trapping agent)(例如茴香醚、苯酚等)存在下进行，并通常在诸如硝基烷(例如硝基甲烷、硝基乙烷等)、卤化烯(例如二氯甲烷、氯化乙烯等)、乙醚、二硫化碳或其它任何不对反应产生副作用的溶剂中进行。这些溶剂可以其混合物形式使用。
对于诸如卤代(低级)烷基(例如2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等)酯、芳(低级)烷基(例如苄基等)酯等的保护基团的消去优选使用还原消去反应。
消去反应可使用的还原法可包括，例如结合使用金属(例如锌、锌汞齐等)或铬化合物的盐(例如氯化铬、乙酸铬等)和有机或无机酸(例如乙酸、丙酸、盐酸等)，以及在常规金属催化剂(例如钯炭、阮内镍等)存在下的常规催化剂还原。
反应温度并不重要，反应通常在冷却、环境温度或温热条件下进行。
方法3可通过使化合物(Ⅰa)或其在亚氨基上的活性衍生物或其盐与化合物(Ⅴ)或其盐反应制备目标化合物(Ⅰb)或其盐。
在化合物(Ⅰa)的亚氨基上的活性衍生物的适合的实例是在方法1的化合物(Ⅲ)的举例中所提到的那些。
反应通常在溶剂例如醇(例如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚或其它任何对反应无副作用的溶剂中进行。
反应可在无机或有机碱存在下进行例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢化物(例如氢化钠、氢化钾等)、三(低级)烷基胺(例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺等)、吡啶或其衍生物(例如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等)等。对于欲使用的碱是液体的情况，它也可用作溶剂。
反应温度并不重要，反应通常在冷却、室温或温热或加热条件下进行。
方法4可通过使化合物(Ⅰa)或其在亚氨基上的活性衍生物或其盐与化合物(Ⅵ)或其盐反应制备目标化合物(Ⅰc)或其盐。
在化合物(Ⅰa)的亚氨基上的活性衍生物的适合的实例是在方法1的举例中所提到的那些。
该反应基本上按照与方法1相同的方法进行，因而该反应的反应模式和反应条件(例如溶剂、反应温度等)参考方法1中就这些问题所作的解释。
方法5可通过使化合物(Ⅰd)或其在羧基上的活性衍生物或其盐与化合物(Ⅳ)或其盐反应制备化合物(Ⅰe)或其盐。
在化合物(Ⅰd)的羧基上的活性衍生物的适合的实例是在方法1的化合物(Ⅱ)的举例中所提到的那些。
该反应基本上按照与方法1相同的方法进行，因而该反应的反应模式和反应条件(例如溶剂、反应温度等)参考方法1中就这些问题所作的解释。
方法6可通过使化合物(Ⅰf)或其盐进行脱酯化反应来制备化合物(Ⅰg)或其盐。
按照常规方法例如水解、还原等进行反应。
水解优选在碱或包括Lewis酸在内的酸存在下进行。适合的碱可包括无机碱和有机碱、例如碱金属(例如钠、钾等)和碱土金属(例如镁、钙等)，它们的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐，三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、1，5-二氯杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等。适合的酸可包括有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)、无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等)和Lewis酸(例如三溴化硼等)。
反应通常在溶剂例如水、醇(例如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氢呋喃，其混合物或其它任何对反应无副作用的溶剂中进行。液体碱或酸也可用作溶剂。反应温度并不重要，反应通常在冷却、环境温度或者温热条件下进行。
优选使用还原法进行酯基的消去反应，所述酯基部分例如为4-硝基苄基、2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等。可用于消去反应的还原法可包括化学还原法和催化还原法。
用在化学还原法中的适合的还剂是金属(例如锡、锌、铁等)或金属化合物(例如氯化铬、乙酸铬等)和有机或无机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)的混合物。
用在催化还原法中的适合的催化剂是常规的催化剂，例如铂催化剂(例如铂板、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等)、钯催化剂(例如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯炭、胶态钯、载于硫酸钡上的钯、载于碳酸钡上的钯等)、镍催化剂(例如还原镍、氧化镍、阮内镍等)、钴催化剂(例如还原钴、阮内钴等)、铁催化剂(例如还原铁、阮内铁等)、铜催化剂(例如还原铜、阮内铜Ullman铜等)等。
还原通常在对反应无副作用的常规溶剂例如水、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中进行。另外，当用于化学还原的上述酸是液体时，它们也可用作溶剂。此外，用在催化还原中的适合的溶剂可以是上述溶剂和其它常规溶剂，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等或其混合物。
该还原反应温度并不重要，反应通常在冷却、环境温度或温热条件下进行。
方法7可通过使化合物(Ⅰh)或其盐与化合物(Ⅶ)或其盐反应制备目标化合物(Ⅰi)或其盐。
该反应基本上按照与方法3相同的方法进行，因而该反应的反应模式和反应条件(例如溶剂、反应温度等)参考方法3中就这些问题所作的解释。
我们注意到，由于不对称碳原子的存在，化合物(Ⅰ)和其它化合物可包括一个或多个立体异构体，而所有这些异构体及其混合物均包括在本发明范围内。
目标化合物(Ⅰ)及其药学上可接受的盐具有药理学活性，例如速激肽拮抗作用，尤其是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用，因而用于治疗或预防人或动物的速激肽传递的疾病，特别是P物质传递的疾病，例如呼吸系统的疾病如气喘、支气管炎(例如慢性支气管炎、急性支气管炎和diffuse panbronchiolitis等)、鼻炎、咳嗽、痰多等;眼部疾病例如春结膜炎、春季结膜炎等;皮肤疾病例如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎等;发炎性疾病例如风湿性关节炎、骨关节炎等;疼痛(例如偏头痛、头痛、偏头神经痛、牙痛、癌痛、背痛等)等。
另外，本发明的目标化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防下列疾病眼部疾病例如青光眼、眼色素层炎等;胃肠疾病例如溃疡、溃疡性结肠炎、过敏性肠综合症、食物过敏等;发炎性疾病例如肾炎等;循环系统疾病例如高血压、心绞痛、心力衰竭、血栓形成、Raynand病等;癫痫、痉挛性麻痹、频尿、膀胱炎、膀胱逼肌反射抗进、尿间断、痴呆与艾滋病有关的痴呆、阿耳茨海默氏症、Down氏综合症、杭延顿氏舞蹈病、类癌瘤综合症、与免疫增强或抑制有关的紊乱等。
本发明的目标化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐还可望用于治疗或预防下列疾病慢性肺梗阻、特别是慢性肺气肿、虹膜炎、增生性玻璃体视网膜炎、牛皮癣、发炎性肠部疾病尤其是克罗恩氏病、肝炎、冻伤表面痛、烧伤、带状疱疹或糖尿病性神经病、高脂血症伴随的腱痛、术后神经瘤特别是乳房切除术后的神经瘤、外阴前庭炎、与血液透析有关的瘙痒、扁平苔癣、咽喉炎、支气管扩张、粉尘病、百日咳、肺结核、囊纤维化、呕吐、精神病尤其是焦虑症、抑郁症、心境紊乱和精神分裂症、脱髓鞘症例如多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化、减弱吗啉戒断症状、水肿例如热损伤引起的水肿、小细胞癌，尤其是小细胞肺癌(SCLC)、过敏性紊乱例如毒葛，纤维和胶原症例如硬皮病和嗜酸性片吸虫病、反射交感性营养不良例如肩手综合症、成瘾症例如酒精中毒、与紧张有关的躯体紊乱、风湿症例如肌风湿病等。
为治疗目的，本发明化合物(Ⅰ)以及其药学上可接受的盐可以以包含一种所述化合物作为活性成分，并与药学上可接受上的载体混合的药物制剂的形式使用，所述载体例如为适于经口、肠胃外、体外包括局部、肠内、静脉内、肌内、吸入剂、鼻、关节内、脊柱内、经气管或经眼给药的有机或无机固体或液体赋形剂。所述药物制剂可以是固体、半固体或溶液，例如胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、粒剂、栓剂、软膏剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥敷剂、凝胶剂、带剂、滴眼剂、溶液、糖浆、气雾剂、混悬剂、乳液剂等。如果需要的话，这些制剂中可包括辅助物质、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂和其它常用的添加剂。
化合物(Ⅰ)的剂量取决于病人的年龄和状况，平均单次剂量约0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg的化合物(Ⅰ)对于治疗速激肽传递的疾病例如气喘等是有效的。一般来讲，每天给药量约在0.1mg/人至约1000mg/人之间。
为说明目标化合物(Ⅰ)及其药学上可接受的盐的用途，下面给出本发明一些有代表性的化合物的药理试验数据。
所有下面的测试化合物在浓度为1μg/ml时显示出对3H-P物质结合豚鼠肺膜大于90%的抑制率。
测试化合物实施例7-7，17-1，17-2，17-4，17-5，17-10，17-11，17-24，19-1，19-4，19-10，24-4和24-8的目标化合物。
3H-P物质与豚鼠肺膜的结合测试方法3H-P物质与豚鼠肺膜的结合(a)粗肺膜的制备将雄性Hartly特种豚鼠打昏并放血。取出气管和肺并用Polytoron(Kinematia)将其在冰冷却的缓冲液(0.25M蔗糖，50mM Tris-HCl，PH7.5，0.1mMEDTA)中匀化。将匀浆离心(1000xg，10分钟)以除去组织凝块，并将上层清液离心(35000xg，20分钟)得到小丸。将小丸再悬浮在缓冲液(5mM Tris-HClpH7.5)中，用聚四氟乙烯均化器匀化并离心(35000xg，20分钟)得到小丸，将其称为粗膜部分。将所得到的小丸再悬浮在缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.5)中，并在-70℃储存直至使用。
(b)3H-P物质对制备膜的结合将冷冻的粗膜部分解冻并再悬浮在培养基1(50mM Tris-HCl，pH7.5、1mM MnCl2、0.02%BSA、2μg/ml抑凝乳蛋白酶素、4μg/ml亮肽素、40μg/ml杆菌肽、10μM phosphoramidon)中。在测试化合物存在或不存在下，将3H-P物质(1nM)与100μl膜制剂一起在培养基1(使最终体积为500μl)中在25℃下培养30分钟。在培养期结束时，向各试管中加入5ml冰冷却的50mM Tris-HCl缓冲液，并快速将其内容物抽滤过whatman GF/B玻璃滤器(在使用之前3小时用0.1%聚乙烯亚胺预处理)。尔后用5ml冰冷却的缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.5)将各过滤器洗涤4次。在Packerd闪烁计数器(Packerd TRI-CARB 4530)中，在5ml Aquazol-2中计数放射活性。给出的所有数据是定义为可被5μM未标记的P物质置换的特异性结合。
下面所有测试化合物在浓度为0.1μg/ml时表现出对125I-BH-P物质对h-NK1受体的结合大于90%的抑制率。
测试化合物实施例17-50，17-56，17-57，17-60，19-13，21-3，25-2和26的目标化合物。
125I-BH-P物质对h-NK1受体的结合测试方法125I-BH-P物质对h-NK，受体的结合(a)粗CHO细胞膜的制备收集永久表达h-NK1受体的细胞并用Dounce均化器在4℃于缓冲液(0.25M蔗糖，25mM Tris-HCl，pH7.4，、10mM MgCl2、1mM EDTA、5μg/ml P-APMSF)中匀化。将均化液离心(500xg，10分钟)，并将小丸再悬浮在相同的缓冲液中，匀化并离心。将两批上层清液合并离心(100000xg，1小时)。将这样分离出的粗细胞膜再悬浮在缓冲液(25mM Tris-HCl，pH7.4、10mM MgCl2、1mM EDTA、5μg/ml P-APMSF)中并在-80℃储存直至使用。
(b)125I-BH-P物质对制备膜的结合在测试化合物存在或不存在下，将细胞膜(6μg/ml)与125I-BH-P物质(0.1nm)一起在22℃于0.25ml培养基2(50mM Tris-HCl pH7.4、5mM MnCl2、20μg/ml抑凝乳蛋白酶素、40μg/ml杆菌肽，4μg/ml亮肽素、5μg/ml p-APMSF、200μg/ml BSA)中培养90分钟。培养期结束时，将内容物快速抽滤过Whatman GF/C玻璃滤器(在使用之前3小时用0.1%聚乙烯亚胺预处理)。尔后用5ml缓冲液(50mM Tris-HCl pH7.4、5mM MnCl2)将各过滤器洗涤4次。用自动r计数器(Packerd RIASTAR 5420A)计数放射活性。给出的所有数据是定义为可被3μM未标记的P物质置换的特异性结合。
下面给出一些制备例和实施例来说明本发明。
制备例1 在氮气气氛下，将三乙胺(5.85ml)加入到N2-(叔丁氧羰基)-N1-甲酰基-D-色氨酸(3.99g)和N-苄基甘氨酸苄酯盐酸盐(3.50g)在二氯甲烷(70ml)中的混合物中。在室温下向混合物中加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(3.67g)，并将所得混合物搅拌2小时。反应完全后，加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)。分离有机层，顺次用0.5N盐酸(10ml)、水(10ml)、碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱(140g)(以甲苯和乙酸乙酯(4∶1)混合物洗脱)纯化，得到(2R)-N-苄基-N-苄氧基羰基甲基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(N-甲酰基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺(6.41g)，为油状物。
IR(CHCl33300，2970，1740，1700，1644，1604 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)0.89，1.22和1.29(9H，3s);2.80-3.10(2H，m);3.95-4.25(2H，m);4.40-4.90(3H，m);4.95-5.20(2H，m);7.05-7.75(15H，m);7.98and8.22(1H，2br s);9.22和9.61(1H，2br s)质谱570(M 1)制备例2按照类似于制备例1的方法得到下列化合物1)(2R)-N-苄基-N-苄氧基羰基甲基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3，4-二甲苯基)丙酰胺IR(Neat)3300，1740，1700，1645，1500，1360cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(9H，s);2.2-2.3(6H，m);2.8-3.2(2H，m);3.7-4.2(2H，m);4.5-5.0(3H，m);5.1-5.2(2H，m);5.2-5.3(1H，m);6.9-7.1(5H，m);7.2-7.5(8H，m)质谱531(M 1)，475，4312)(2S)-N-苄基-N-苄氧基羰基甲基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(N-甲酰基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺IR(Neat)3300，1700，1650，1460cm-1质谱570(M 1)，514，4703)(2R)-N-苄基-N-苄氧基羰基甲基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰胺
IR(Neat)3300，1750-1630，1150，1013，725cm-1NMR(CDCl3，δ)1.38和1.62(9H，2br s);2.87-3.16(2H，m);3.74-4.73(5H，m);4.94-5.28(3H，m);7.02-7.37(15H，m)4)(2R)-N-苄基-N-苄氧基羰基甲基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3，4-二氯苯基)丙酰胺mp171-172℃IR(Nujol)3250，1730，1680，1645，1520，1360cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-1.4(9H，m);2.7-3.0(2H，m);3.9-4.3(2H，m);4.4-4.8(3H，m);5.12(2H，s);7.0-7.5(14H，m)质谱571(M 1)，515，471，3635)(2R)-N-苄基-N-苄氧基羰基甲基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(苯并[b]苯硫-3-基)丙酰胺IR(Neat)3400，3300，1725，1700，1640，1490，1440，1380，1360cm-1NMR(CDCl3，δ)1.1-1.4(9H，m);3.2-3.5(2H，m);3.6-4.8(4H，m);4.8-5.4(4H，m);6.8-7.1(2H，m);7.1-7.4(11H，m);7.7-8.0(2H，m)质谱559(M 1)，503，459，351
6)(2S)-N-苄基-N-苄氧基羰基甲基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3，4-二甲苯基)丙酰胺IR(Neat)3300，2960，2920，1742，1700，1646cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(9H，s);2.18，2.21和2.22(6H，3s);2.78-3.14(2H，m);3.73-4.15(2H，m);4.44-5.35(5H，m);6.85-7.40(14H，m)质谱531(M 1)7)(2R，3R)-N-苄基-N-苄氧基羰基甲基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(N-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺IR(Neat)3400，3300，1740，1700，1640，1480，1450，1360cm-1NMR(CDCl3，δ)1.3-1.5(9H，m);3.6-5.4(15H，m);7.0-7.8(15H，m)质谱570(M 1)，538，514，471制备例3
向制备例1的目标化合物(6.39g)在二氯甲烷(50ml)中的冰冷却的溶液中加入4N的氯化氢的二恶烷溶液(50ml)。将混合物在同样温度下搅拌30分钟并在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂后，将残余物在二氯甲烷(50ml)和碳酸氢钠水溶液(30ml)之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥并过滤。在室温下向滤液中加入三乙胺(1.67ml)，并将混合物搅拌1.5小时。蒸发之后，将残余物与异丙醚一起研制，过滤收集并干燥，得到(3R)-1-苄基-3-(N-甲酰基-1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪-2，5-二酮(3.93g)。
mp176-178℃IR(Nujol)3250，1709，1648，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.95-3.30and3.35-3.70(4H，2m);4.22(1H，d，J＝14.6Hz);4.30-4.40(1H，m);4.54(1H，d，J＝14.9Hz);6.80-7.75(9H，m);7.95-8.50(2H，m);9.20和9.65(1H，2br s)质谱362(M 1)制备例4按照类似于制备例3的方法得到下列化合物1)(3R)-1-苄基-3-(3，4-二甲基苄基)哌嗪-2，5-二酮
mp191-192℃[α]25D-23.3°(C＝1，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3180，1640，1500，1340cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.11和2.16(3H，2s);2.82(1H，dd，J＝4.8和13.5Hz);3.13(1H，dd，J＝4.2和13.5Hz);2.76(1H，d，J＝17.1Hz);3.46(1H，d，J＝17.1Hz);4.22(1H，d，J＝14.5Hz);4.55(1H，d，J＝14.5Hz);4.2-4.3(1H，m);6.7-6.9(3H，m);7.0-7.1(2H，m);7.2-7.3(3H，m);8.31(1H，s)质谱323(M 1)2)(3S)-1-苄基-3-(N-甲酰基-1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪-2，5-二酮mp183-184℃IR(Nujol)3250，1710，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.0-4.6(7H，m);6.9-8.5(10H，m);8.4(1H，s);9.2(1H，s);10.9(1H，s)质谱362(M 1)3)(3R)-1-苄基-3-苄基哌嗪-2，5-二酮mp180-181℃IR(Nujol)3240，1675-1630，1315，1205，1183，1101，1058，740，700cm-1NMR(CDCl3，δ)2.92-3.56(4H，m);4.34-4.40(1H，m);4.48(2H，s);6.66(1H，s);7.13-7.36(10H，m)
4)(3R)-1-苄基-3-(3，4-二氯苄基)哌嗪-2，5-二酮mp167-168℃[α]25D-12.8°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3250，1670，1645，1440，1320cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.94(1H，dd，J＝4.8and13.4Hz);3.18(1H，dd，J＝4.8and13.4Hz);3.19(1H，d，J＝17.4Hz);3.67(1H，d，J＝17.4Hz);4.19(1H，d，J＝14.6Hz);4.3-4.4(1H，m);4.72(1H，d，J＝14.6Hz);7.0-7.2(3H，m);7.3-7.4(3H，m);7.4-7.5(2H，m);8.35-8.45(1H，m)质谱363(M 1)5)(3R)-1-苄基-3-(苯并[b]苯硫-3-基-甲基)哌嗪-2，5-二酮mp213-215℃[α]25D 73.5°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3250，1675，1645，1430，1340，1315cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.94(1H，d，J＝17.3Hz);3.21(1H，dd，J＝4.5and14.5Hz);3.43(1H，dd，J＝4.5and14.5Hz);3.46(1H，d，J＝17.3Hz);4.23(1H，d，J＝14.5Hz);4.38(1H，d，J＝14.5Hz);4.3-4.4(1H，m);6.9-7.1(2H，m);7.2-7.5(6H，m);7.8-8.1(2H，m);8.41(1H，s)质谱351(M 1)
6)(3S)-1-苄基-3-(3，4-二甲基苄基)哌嗪-2，5-二酮mp188-189℃[α]21D 22.7°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3200，1653cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.11(3H，s);2.16(3H，s);2.77(1H，d，J＝17.0Hz);2.83(1H，dd，J＝13.5，4.8Hz);3.07(1H，dd，J＝13.5，4.2Hz);3.45(1H，d，J＝17.2Hz);4.22(1H，m);4.23(1H，d，J＝14.4Hz);4.55(1H，d，J＝14.6Hz);6.74-6.95(3H，m);7.04-7.38(5H，m);8.30(1H，s)质谱323(M 1)7)(3R)-1-苄基-3-[(1R)-1-(N-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-2，5-二酮mp>240℃[α]25D 4.6°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3250，1670，1650，1330，1310cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.39(3H，d，J＝7.4Hz);2.22(1H，d，J＝17.2Hz);3.09(1H，d，J＝17.2Hz);3.67(3H，s);3.7-3.8(1H，m);3.78(1H，d，J＝14.8Hz);4.0-4.1(1H，m);4.28(1H，d，J＝14.8Hz);6.7-6.9(2H，m);7.0-7.2(6H，m);7.40(1H，d，J＝8.1Hz);7.52(1H，d，J＝7.9Hz);8.60(1H，d，J＝1.0Hz)质谱362(M 1)，339制备例5 向制备例3的目标化合物(3.89g)在甲醇(175ml)和四氢呋喃(50ml)的混合物中的冰冷却的溶液中加入0.1N氢氧化钠溶液(108ml)。将混合物在同样温度下搅拌30分钟并在室温下搅拌1.5小时。蒸发溶剂后，将残余物用二氯甲烷萃取。用水和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后得到(3R)-1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪-2，5-二酮(3.68g)。
mp207-208℃IR(Nujol)3402，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.68(1H，d，J＝17.2Hz);3.04(1H，dd，J＝14.4and4.4Hz);3.20-3.40(2H，m);4.24(1H，s);4.10-4.40(2H，m);6.75-7.60(10H，m);8.35(1H，s);10.94(1H，s)质谱334(M 1)
制备例6按照类似于制备例5的方法得到下列化合物1)(3S)-1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪-2，5-二酮mp210-211℃[α]25D 48.1°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3400，3225，1650，1455cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.0-3.4(3H，m);4.2(4H，s);6.8-7.6(10H，m);8.4(1H，s)质谱334(M 1)2)(3R，6R)-1-苄基-3-(1H-吲哚)-3-基-甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮[α]19D 5.9°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3250，1675，1635，1450，1320cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.35(3H，d，J＝7Hz);3.00-4.86(6H，m);6.95-8.32(11H，m);10.94(1H，s)质谱348(M 1)3)(3R，6S)-1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮IR(Neat)3260，1670，1450，1320cm-1质谱348(M 1)
制备例7 在0℃和氮气气氛下，将制备例5的目标化合物(3.40g)在四氢呋喃(40ml)中的溶液滴加到氢化铝锂(0.77g)在四氢呋喃(40ml)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌50分钟，并在回流温度下搅拌1小时。将所得混合物用四氢呋喃(60ml)稀释并冷却到0℃。缓慢加入水(3.0ml)和15%氢氧化钠水溶液(0.8ml)。过滤除去所得到的不溶无机物，并用四氢呋喃洗涤。将滤液与洗涤液合并，并在减压下蒸发，得到(3R)-1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(3.68g)，为油状物。
IR(CHCl3)3240，3040，2900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.00和2.30-2.45(2H，2m);2.50-3.00(7H，m);3.25-3.60(3H，m);6.80-7.60(10H，m);10.80(1H，s)质谱306(M 1)制备例8按照类似于制备例7的方法得到下列化合物
1)(3R)-1-苄基-3-(3，4-二甲基苄基)哌嗪IR(Neat)3000-2750，1670，1500，1450，1360，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)2.26(6H，m);1.8-3.0(9H，m);3.4-3.6(2H，m);6.9-7.1(3H，m);7.2-7.5(5H，m)质谱295(M 1)2)(3R)-1，3-二苄基哌嗪IR(Neat)3020，2850，2800，1600，1493，1453，1322，1134，1027，735，697cm-1NMR(CDCl3，δ)1.68-2.15(4H，m);2.48-3.00(6H，m)，3.43-3.58(2H，m);7.18-7.33(10H，m)3)(3S)-1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪[α]25D 13.0°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)IR(Neat)3400，3150，3025，1450cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-3.4(9H，m);6.9-7.5(10H，m);10.8(1H，s)质谱306(M 1)4)(3R)-1-苄基-3-(3，4-二氯苄基)哌嗪
IR(Neat)3200(br)，3100-2700，1660，1590，1550，1490，1460，1450，1400，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)1.8-2.2(3H，m);2.4-3.0(7H，m);3.4-3.6(2H，m);7.02(1H，dd，J＝2.0and8.2Hz);7.2-7.4(7H，m)质谱335(M 1)5)(3R)-1-苄基-3-(苯并[b]苯硫-3-基-甲基)哌嗪IR(Neat)2600-3100，1660，1490，1450，1425cm-1NMR(CDCl3，δ)1.8-2.2(4H，m);2.7-3.3(6H，m);3.4-3.6(2H，m);7.1-7.5(8H，m);7.7-8.0(2H，m)质谱323(M 1)6)(3S)-1-苄基-3-(3，4-二甲基苄基)哌嗪IR(Neat)3310-3250，3020，2930，2800，1668cm-1NMR(CDCl3，δ)1.70(1H，br s);1.80-3.60(11H，m);2.23(6H，s);6.83-7.40(8H，m)质谱295(M 1)7)(3R)-1-苄基-3-[(1R)-1-(N-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪8)(3S，6R)-1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)-6-甲基哌嗪[α]19D-21.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3400，3200，1650，1450cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.02(3H，d，J＝7Hz);2.25-4.10(10H，m)，6.91-7.51(11H，m);10.74(1H，d，J＝14Hz)质谱320(M 1)9)(3R，6S)-1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)-6-甲基哌嗪[α]19D 30.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3400，3125，1450，1330cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.02(3H，d，J＝7Hz);2.10-4.10(10H，m);6.91-7.47(10H，m);10.76(1H，s)质谱320(M 1)10)(2S)-1-苄基-2-(2-萘基甲基)哌嗪[α]19D 0.9°(C＝1.0，CHCl3)IR(Neat)2600-3100，1650，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)2.2-4.3(10H，m);3.48(1H，d，J＝13.5Hz);4.16(1H，d，J＝13.5Hz);7.0-7.9(12H，m)质谱317(M 1)
11)(3S)-3-苄基-1-(3-苯基丙基)哌嗪[α]20D 12.35°(C＝1.075，甲醇)IR(Neat)3230，3020，2940，2800cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.50-1.95(4H，m);2.19(2H，t，J＝7.2Hz);2.55-3.45(10H，m);7.00-7.20(10H，m)质谱295(M 1)制备例9在冰浴温度下，将N-(叔丁氧羰基)-D-丙氨酸(3g)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液滴加到搅拌着的60%氢化钠(1.4g)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中。在同样温度下搅拌30分钟后，加入苄基溴(4.14ml)，然后将混合物在同样温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌6小时。将反应混合物倾入到稀盐酸和冰水的混合物中，并用异丙醚萃取。顺次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤萃取液，并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱(以正己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合物洗脱)纯化，得到油状产物，将其溶于二氯甲烷(40ml)中。在冰浴温度下向溶液中加入4N的氯化氢的二噁烷溶液(7ml)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时，然后减压浓缩得到(2R)-2-(N-苄基氨基)丙酸苄酯盐酸盐(2.2g)。19D 6.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)2700，2600，2500，2375，1740，1460cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.55(3H，d，J＝7Hz);4.1-4.28(3H，m);5.25(2H，s);7.4-7.56(10H，m);9.8(1H，br s);10.25(1H，br s)质谱270(M 1)(自由基)制备例10按照类似于制备例9的方法得到下面化合物(2S)-(N-苄基氨基)丙酸苄酯盐酸盐IR(Neat)3300，1730，1450，1175，1150cm-1NMR(CDCl3，δ)1.33(3H，d，J＝7Hz);3.43(1H，q，J＝7Hz);3.72(2H，q，J＝14Hz);5.17(2H，s);7.2-7.36(10H，m)质谱270(M 1)(自由基)制备例111)在5℃，将N，N-二异丙基乙胺(8.26ml)加入到搅拌着的N-(叔丁氧羰基)-L-萘基丙氨酸(10.0g)和苄基溴(4.52ml)在二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌4.5小时，然后倾入到冰水(500ml)中。用乙醚萃取目标产物，将萃取液顺次用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将残余物与异丙醚一起研制，得到(2S)-2-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2-萘基)丙酸苄酯(13.4g)。
mp90-91℃IR(Nujol)3380，1735，1690，1520，1320cm-1
2)在冰浴温度下，将(2S)-2-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2-萘基)丙酸苄酯(5.0g)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液滴加到搅拌着的60%氢化钠(0.6g)和二甲基甲酰胺(50ml)的混合物中。加入完毕后，将反应混合物在同样温度下搅拌30分钟。加入苄基溴(1.76ml)，然后将整个混合物搅拌3.5小时。再加入苄基溴(0.4ml)，然后搅拌2.5小时。将反应混合物倾入到冰水中并用乙酸乙酯萃取。顺次用1N盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤萃取液并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶液后，将残余物用硅胶柱色谱(以正己烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1)洗脱)纯化，得到(2S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-N-苄基氨基]-3-(2-萘基)丙酸苄酯(3.53g)。
IR(Neat)3100-2800，1740，1690，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.1-1.5(9H，m);3.2-4.6(5H，m);4.9-5.1(2H，m);6.9-7.9(17H，m)制备例12在氮气气氛下，将三乙胺(2.3ml)加入到N2-(叔丁氧羰基)-N1-甲酰基-D-色氨酸(2.17g)和(2R)-2-(N-苄基氨基)丙酸苄酯盐酸盐(2.0g)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中。在室温下，向混合物中加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(1.84g)，并将所得混合物搅拌2小时，并放置过夜。将反应混合物顺次用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(30ml)中。在冰浴温度下，向其中加入4N的氯化氢的二噁烷溶液(10ml)，然后将所得混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。向滤液中加入三乙胺(1ml)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。将残余物用硅胶柱(60g)(以正己烷和乙酸乙酯的混合物(2∶1)洗脱)纯化，得到(3R，6R)-1-苄基-3-(N-甲酰基-1H-吲哚-3-基-甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮(1.3g)。
IR(Neat)3200，1700，1675，1650，1460cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.64(3H，d，J＝7Hz);3.09-4.83(6H，m);7.1-8.4(10H，m)质谱376(M 1)制备例13按照类似于制备例12的方法得到下面化合物(3R，6S)-1-苄基-3-(N-甲酰基-1H-吲哚-3-基-甲基)-6-甲基哌嗪-2，5-二酮IR(Neat)3200，1675，1450，1370，1320cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.26(3H，d，J＝7Hz);3.08-3.44(3H，m);3.94-4.04(1H，m);4.52-4.64(1H，m);4.97-5.10(1H，m);6.83-7.81(10H，m);8.37(1H，s)质谱376(M 1)制备例14将(2S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-N-苄基氨基]-3-(2-萘基)丙酸苄酯(10.5g)溶于甲醇(100ml)中，并在冰浴温度下加入1N氢氧化钠水溶液(20ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入到冰水中并用异丙醚萃取。通过加入稀盐酸将水层调至pH3，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到N-苄基-N-(叔丁氧羰基)-3-(2-萘基)-L-丙氨酸(3.0g)。
NMR(CDCl3，δ)1.4-1.6(9H，m);3.2-4.6(5H，m);5.6-6.4(1H，br s);6.7-7.8(12H，m)质谱404(M-1)制备例15在冰浴温度下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(1.43ml)滴加到搅拌着的N-苄基-N-(叔丁氧羰基)-3-(2-萘基)-L-丙氨酸(2.9g)、甘氨酸甲酯盐酸盐(0.9g)和水合1-羟基苯并三唑(1.06g)在二氯甲烷(50ml)中的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌2天，然后减压蒸发。将残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用稀盐酸洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到(2S)-2-[N-苄基-N-(叔丁氧羰基)氨基]-N-甲氧羰基甲基-3-(2-萘基)丙酰胺。
IR(Neat)3350，3100-2800，1750，1680，1660，1600，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)1.3-1.5(9H，m);3.2-4.7(8H，m);3.69(3H，s);6.8-7.9(12H，m)质谱477(M 1)，421，337
制备例16在冰浴温度下，将4N的氯化氢的二噁烷溶液滴加到搅拌着的制备例15的目标化合物(3.1g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后减压蒸发得到油状物，得其在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂得到浆状物，将其溶于乙酸(25ml)和甲苯(25ml)的混合物中。将所得混合物在回流温度下加热3小时，并减压浓缩。将残余物与水和异丙醚的混合溶剂一起研制，得到(2S)-1-苄基-2-(2-萘基甲基)哌嗪-3，6-二酮(1.6g)。
mp160-161℃[α]19D 0.7°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3250，1670，1650，1430，1350cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.5-2.6(2H，m);3.1-3.5(2H，m);4.03(1H，t，J＝4.8Hz);4.11(1H，d，J＝15.1);5.16(1H，d，J＝15.1Hz);7.2-8.0(12H，m);8.09(1H，br s)质谱345(M 1)制备例17在冰浴温度下，将二碳酸二叔丁酯(218mg)的丙酮(2ml)溶液滴加到搅拌着的(3R)-1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(305mg)和三乙胺(150mg)在丙酮(3ml)和水(3ml)的混合溶剂之中的混合物中。将所得混合物在室温搅拌1小时，并减压蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，顺次用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，将得到的残余物溶于乙醇(10ml)中，然后在90℃氮气气氛下，在10%Pd炭存在下，用甲酸铵(315mg)处理。搅拌30分钟后，将反应混合物过滤并减压浓缩，得到(2R)-1-(叔丁氧羰基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(310mg)。
IR(Neat)3300，1660，1410cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1(9H，s);2.4-4.4(9H，m);6.9-7.6(5H，m);10.8(1H，s)质谱316(M 1)制备例18在室温下，将反肉桂酰氯(150mg)加入到搅拌着的(2R)-1-(叔丁氧羰基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(250mg)和碳酸钾(165mg)在二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物中。将所得混合物搅拌3小时，然后倾入到水中。用乙酸乙酯萃取后用硫酸镁干燥并真空蒸发，得到浆状物，将其溶于二氯甲烷(2ml)中。在冰浴温度下，将4N的氯化氢的二噁烷溶液(1ml)加入到该溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到(3R)-1-(反肉桂酰基)-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(166mg)。26D-37.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3250，1640，1590，1435cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.3-4.4(9H，m);6.9-7.7(13H，m);10.9(1H，s)质谱346(M 1)实施例1 在室温和氮气氛下向3，5-二(三氟甲基)苯甲酸(1.15g)和(3R)-1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(1.61g)在二氯甲烷(80ml)中的混合物中加入三乙胺(1.55ml)。加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(1.37g)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。将所得到的混合物倾入到水(20ml)中。顺次用0.5N盐酸、水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。减压蒸发后，将残余物用硅胶色谱(以甲苯-乙酸乙酯(4∶1)为洗脱液)进行纯化，得到(2R)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2(1H-吲哚-3-基-甲基]哌嗪(0.87g)，为浆状物。
IR(CHCl3)3430，3300，3000，2910，2800，1630-1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.90-2.40(2H，m);2.70-3.90(8H，m);4.25-4.40和4.75-4.90(1H，2m);6.50-7.45(10H，m);7.50-8.25(3H，m);10.77(1H，s)质谱546(M 1)实施例2按类似于实施例1的方法得到下列化合物1)(2R)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(3，4-二甲苯基甲基)哌嗪IR(Neat)3000-2700，1640，1500，1430，1350cm-1NMR(CDCl3，δ)2.1-2.3(6H，m);2.1-2.2(2H，m);2.6-3.7(8H，m);4.5-5.1(1H，m);6.5-6.7(2H，m);6.9-7.6(7H，m);7.8-7.9(2H，m)质谱535(M 1)2)(2R)-4-苄基-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪IR(Nujol)3200，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.95-4.40(9H，m);2.17(6H，s);6.6-7.7(13H，m);10.74(1H，s)质谱438(M 1)实施例3
将3，5-二氯苯甲酰氯(210mg)加入到在二甲基甲酰胺(1ml)中的(3R)-1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(305mg)和碳酸钾(207mg)的冰冷却混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯和水。顺次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后将残余物溶于乙醚中。过滤除去不溶物后减压浓缩滤液，并将残余物与异丙醚一同研制，过滤收集并干燥得到(2R)-4-苄基-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪。
mp93-98℃IR(Nujol)3225，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.9-4.8(9H，m);6.7-7.8(13H，m);10.79(1H，s)质谱478(M 1)实施例4按照类似于实施例3的方法得到下列化合物1)(2R)-4-苄基-1-苯甲酰基-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp165-167℃IR(Nujol)3200，1600，1440，1425cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.9-4.8(9H，m);6.5-7.7(15H，m);10.7(1H，s)质谱410(M 1)2)(2R)-4-苄基-1-苯磺酰基-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp120-123℃IR(Nujol)3560，3450，3225，1310，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.6-1.9(2H，m);2.5-2.8(2H，m);3.16-4.03(5H，m);6.72-7.83(15H，m);10.76(1H，s)质谱446(M 1)3)(2R)-2，4-二苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪[α]28D-13.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3020，2930，2800，1635，1430，1270，1125，900，740cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.99-2.30(2H，m);2.60-3.70(8H，m);4.30-4.90(1H，m);6.80-8.17(13H，m)质谱507(M 1)
4)(2S)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪IR(Neat)3275，1625，1430cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.9-4.8(11H，m);6.6-8.4(13H，m);10.8(1H，m)质谱546(M 1)5)(2R)-4-苄基-1-[2，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp186-187℃IR(Nujol)3200，1625，1330，1310cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.8-4.9(11H，m);6.6-8.2(13H，m);10.7-10.9(1H，m)质谱546(M 1)6)(2R)-4-苄基-1-[2，4-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪IR(Neat)3250，1620，1340cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.6-4.9(11H，m);6.6-8.3(13H，m);10.8-10.9(1H，m)质谱546(M 1)
7)(2R)-4-苄基-1-(3-苯氧基苯甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp165-167℃IR(Nujol)3200，1600，1450cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.9-4.8(11H，m);6.7-7.8(19H，m);10.7(1H，s)质谱502(M 1)8)(2R)-4-苄基-1-[2，6-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪IR(Neat)3300，1640，1590，1430cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-3.6(11H，m);6.8-8.4(13H，m);10.8(1H，s)质谱546(M 1)实施例5
在氮气氛下，向冰冷却的(2R)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(1.15g)在二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液中加入60%氢化钠(0.1g)，并将混合物搅拌5分钟。加入甲基碘(0.13ml)之后，将反应混合物搅拌40分钟。用0.5N盐酸(60ml)终止反应，并用二氯甲烷(80ml)稀释。有机层用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，残余物用硅胶柱(以甲苯和乙酸乙酯(10∶1)混合物洗脱)纯化，得到(2R)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(N-甲基-1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(1.12g)，为浆状物。
IR(CHCl3)3010，2930，2800，2760，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.88-2.35(2H，m);2.59-3.15(4H，m);3.15-3.48(2H，m);3.58和3.64(3H，2s);3.48-3.80(2H，m);4.28-4.44和4.67-4.85(1H，2m);6.50-7.48(10H，m);7.20，7.99，8.06和8.20(3H，4m)质谱560(M 1)实施例6
在氮气氛下，将(2R)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(5.20g)、甲酸铵(1.50g)和10%钯炭(0.52g)在乙醇(50ml)中的混合物回流7.5小时。将反应混合物冷却至室温并滤过硅藻土。减压浓缩滤液并将残余物用硅胶柱(以二氯甲烷和甲醇混合物(20∶1)洗脱)纯化，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(2.67g，61.5%)，为浆状物。
IR(CHCl3)3280，2900，1622cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.50-3.50(9H，m);3.6-4.8(1H，m);6.55-7.40(5H，m);7.50-8.22(3H，m);10.84(1H，s)质谱456(M 1)实施例7按照类似于实施例6的方法得到下列化合物1)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪IR(Neat)3320，3050-2750，1630，1500，1430，1350，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)2.24(6H，s);2.2-2.3(2H，m);2.6-3.8(9H，m);4.4-5.2(1H，m);6.6-7.9(6H，m)质谱445(M 1)
2)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(N-甲基-1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪IR(CHCl3)3320，2940，2830，1628cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.50-3.59(9H，m);3.69，3.70(3H，s);4.15-4.35，4.65-4.84(1H，m);6.64-8.22(8H，m)质谱470(M 1)3)(2R)-1-苯甲酰基-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp211-213℃[α]25D 51.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3200，1600，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.5-4.7(9H，m);6.6-7.9(10H，m);10.8(1H，s)质谱320(M 1)4)(2R)-1-苯磺酰基-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp152-154℃[α]25D-1.7°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3350，1290，1150cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.25-3.60(8H，m);3.95-4.0(1H，m);6.96-7.84(10H，m);10.86(1H，s)质谱355(M 1)
5)(2R)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪[α]25D 44.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3225，1600，1430，1330cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.18(6H，s);2.5-4.8(9H，m);6.55-7.34(8H，m);10.85(1H，s)质谱348(M 1)6)(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪[α]25D 34.7°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3200，1620，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.9-4.5(9H，m);6.7-7.5(9H，m);10.96(1H，s)质谱388(M 1)，354，3207)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪[α]28D-17.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3320，2750，1620，1430，1270，1120，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.50-3.50(9H，m);4.19-4.90(1H，m);6.80-7.00(1H，m);7.15-7.40(5H，m);7.63(1H，s);8.10(1H，m)质谱417(M 1)
8)(2S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪IR(Neat)3250，1625，1430cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.6-4.9(9H，m);6.6-8.2(8H，m)8.4(1H，s);10.9(1H，s)质谱456(M 1)实施例8 在室温下，向搅拌着的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(0.1g)和三乙胺(0.125ml)在二甲基甲酰胺(0.6ml)中的混合物中加入2-甲氧基苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(ethyl 2-methoxybenzene carboximidate hydrochloride)(62mg)。将所得混合物在100℃加热1小时，然后倾入冰水中。用乙酸乙酯萃取，接着在硅胶柱(二氯甲烷/甲醇)上纯化，用4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[1-亚氨基-2-(2-甲氧苯基)乙基]哌嗪盐酸盐。
mp237-238℃[α]25D-16.2°(C＝0.88，甲醇)IR(Nujol)3400-3200，1680，1620，1490，1330，1270cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.1-2.2(6H，m);2.6-4.5(14H，m);6.4-6.6(1H，m);6.9-7.5(8H，m);8.1-8.2(1H，m);9.3-9.6(1H，m);9.8-9.1(1H，m)质谱592(M 1)(自由基)，445实施例9 将(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(甲氧羰基甲基)哌嗪(0.2g)用20%氨甲醇溶液(5ml)处理，并将所得混合物在冰箱中放置过夜。减压浓缩反应混合物，并将残余物用硅胶柱(7g)(以二氯甲烷和甲醇(10∶1)的混合物洗脱)纯化，得到(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(氨基甲酰基甲基)哌嗪。将该化合物用4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到相应的盐酸盐(0.18g)，为白色粉末。
mp166-169℃[α]26D-6.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3600-3050，2700-2000，1685，1635，1275，1128，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70-5.15(13H，m);6.90-7.00(1H，m);7.10-7.50(5H，m);7.65-7.85(1H，m);8.10-8.25(1H，m)质谱474(M 1)(自由基)，417实施例10 向(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(甲氧羰基甲基)哌嗪(0.18g)在甲醇(18ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(4.3ml)，并将混合物在室温搅拌50分钟。减压蒸发反应混合物并将残余物用水(4ml)稀释。在0℃向溶液中加入1N盐酸(4.3ml)，过滤收集所得沉淀并用水洗涤。通过用4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液处理的方法将所得羧酸转化为相应的盐酸盐，得到(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(羧甲基)哌嗪盐酸盐(0.12g)。
mp158-161℃[α]25D-11.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3650-3100，2700-2100，1730，1630，1276，1130，903cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.70-5.15(11H，m);6.90-8.25(8H，m)质谱475(M 1)(free)，417实施例11 在室温和氮气氛下，将(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(0.17g)、1-溴-3-苯基丙烷(0.08g)和碳酸钾(0.15g)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物搅拌。2小时后，再加入1-溴-3-苯基丙烷(0.14ml)和碳酸钾(0.15g)，并将混合物搅拌过夜。向混合物中加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)，二氯甲烷层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱(10g)(以甲苯和乙酸乙酯混合物(4∶1)洗脱)纯化得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪(0.17g)，为浆状物。
IR(CHCl3)3300，2930，1686，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.62-2.44(6H，m);2.67(2H，t);2.80-3.30(5H，m);3.75-4.40，4.80-4.95(2H，m);6.53-7.35(10H，m);7.40-8.20(3H，m);10.85(1H，s)质谱574(M 1)实施例12按照类似于实施例11的方法得到下列化合物1)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲苄基)-4-(3-苯丙基)哌嗪IR(Neat)3000-2750(宽)，1630，1500，1440，1350cm-1NMR(CDCl3，δ)1.82(2H，sext，J＝7.4Hz);2.35(2H，t，J＝7.4Hz);2.71(2H，t，J＝7.4Hz);2.1-2.2(6H，m);2.1-2.5(2H，m);2.7-3.7(6H，m);4.5-5.2(1H，m);6.6-7.5(10H，m);7.28(1H，s)质谱563(M 1)2)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(反肉桂酰)哌嗪盐酸盐mp187-190℃[α]27D 0.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3700-3100，2700-2000，1650，1278，1185，1120，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.05-5.20(13H，m);6.45-6.65(1H，m);6.80-7.05(2H，m);7.15-8.30(10H，m)质谱533(M 1)(自由基)
3)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(5-苯基戊基)哌嗪盐酸盐mp80-88℃[α]26D 0.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3350，2700-2100，1635，1275，1170，1125，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.30-1.40(2H，m);1.50-1.90(4H，m);2.50-2.70(2H，m);2.80-4.10(10H，m);4.50-5.20(1H，m);6.90-7.00(1H，m);7.10-7.50(10H，m);7.70(1H，s);8.17-8.22(1H，m);10.80-11.20(2H，m)质谱563(M 1)(自由基)4)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-苯基丁基)哌嗪盐酸盐mp88-91℃[α]26D 2.9°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，2700-2000，1635，1275，1170，1130，300cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.50-1.90(4H，m);2.50-2.70(2H，m);2.70-4.10(10H，m);4.70-5.20(1H，m);6.90-7.00(1H，m);7.20-7.50(10H，m);7.72(1H，s);8.15-8.22(1H，m);10.90-11.25(1H，m)质谱549(M 1)(自由基)5)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-甲基哌嗪盐酸盐26D-2.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3370，2750-2100，1635，1278，1178，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.82(3H，s);2.80-4.10(8H，m);4.50-5.20(1H，m);6.95-6.98(1H，m);7.20-7.60(5H，m);7.66(1H，s);8.17-8.22(1H，m);11.00-11.40(1H，m)质谱431(M 1)(自由基)6)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-乙基哌嗪盐酸盐mp>220℃[α]26D-1.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3400，2600，1615，1273，1185，1140，904cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝7.4Hz);2.80-4.15(11H，m);4.50-5.20(1H，m);6.90-7.00(1H，m);7.20-7.45(5H，m);7.72(1H，s);8.17-8.23(1H，m);10.90-11.40(1H，m)质谱445(M 1)(自由基)7)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-异丙基哌嗪盐酸盐mp218-221℃[α]26D 1.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3530，3390，2700-2300，1640，1272，1134，904cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.26-1.40(6H，m);2.80-4.10(9H，m);4.50-5.20(1H，m);6.90-7.00(1H，m);7.20-7.60(5H，m);7.81(1H，m);8.17-8.23(1H，m)质谱459(M 1)(自由基)
8)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(二苯甲基)哌嗪盐酸盐mp118-120℃[α]26D 40.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3500-3100，2700-2100，1640，1277，1175，1133，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.69(10H，m);6.90-8.30(18H，m);12.10(1H，br s)质谱583(M 1)(自由基)，417，1679)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪盐酸盐mp155℃(分解)[α]26D-3.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3700-3100，2800-2100，1635，1276，1170，1130cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.73-4.15(12H，m);4.75-5.25(1H，m);7.01-8.24(13H，m);11.00(1H，s);11.30(1H，br s)质谱560(M 1)(自由基)，41710)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-苯氧基丁基)哌嗪盐酸盐
mp153-156℃[α]26D 0.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，2700-2000，1640，1280，1122，903cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.15(4H，m);2.80-4.15(12H，m);4.55-5.20(1H，m);6.94-8.23(13H，m)质谱565(M 1)(自由基)11)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(3-苯氧基丙基)哌嗪盐酸盐mp84-87℃[α]26D-0.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，2700-2000，1635，1275，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.20-2.40(2H，m);2.80-4.20(12H，m);4.50-5.20(1H，m);6.90-7.70(12H，m);8.17-8.23(1H，m);11.00-11.30(1H，m)质谱551(M 1)(自由基)12)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(2-苯氧基乙基)哌嗪盐酸盐mp145-148℃[α]26D-6.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3700-3100，2750-2000，1635，1275，1125，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.85-5.20(13H，m);6.97-7.74(12H，m);8.18-8.23(1H，m)质谱537(M 1)(自由基)13)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪盐酸盐mp163℃(分解)[α]27D 1.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，2700-2000，1634，1275，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.10-2.35(2H，m);2.70-5.20(13H，m);6.90-7.80(12H，m);8.15-8.22(1H，m);10.80-11.30(2H，m)质谱574(M 1)(自由基)，41714)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[(4-氟-2-甲氧基苯甲酰基)甲基]哌嗪盐酸盐mp176-180℃[α]24D 5.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，2800-2100，1650，1605，1280，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.73-5.20(14H，m);6.94-8.30(11H，m)质谱583(M 1)(自由基)，41715)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-甲基-2-(N-甲基-1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪IR(CHCl3)2930，2830，2780，1683cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.78-2.44(2H，m);2.24(3H，s);2.64-3.97(6H，m);3.69和3.72(3H，2s);4.17-4.96(1H，m);6.64-8.30(8H，m)质谱484(M 1)
实施例13 在氮气气氛下，向冰冷却的(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(0.3g)和碳酸钾(0.20g)在二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物中加入3-氯-1-苯基-1-丙酮(0.18g)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液。先将所得混合物在同样温度下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌30分钟。将混合物倾入到水和乙酸乙酯的混合物中。分离有机层，用盐水洗涤并蒸发。将残余物用硅胶色谱(甲苯∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化，得到目标化合物，通过用4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，将其转化成相应的盐酸盐，(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(2-苯甲酰基乙基)哌嗪盐酸盐。
mp218-220℃[α]26D 7.2°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)2400，1680，1640，1277，1122，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-4.20(12H，m);4.50-5.20(1H，m);6.90-7.00(1H，m);7.10-7.45(5H，m);7.50-7.80(4H，m);8.00-8.10(2H，m);8.10-8.25(1H，m);10.55-11.10(1H，m)质谱549(M 1)(自由基)，417
实施例14向冰冷却的(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(0.3g)和三乙胺(0.39ml)在二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物中加入3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(0.12g)，将所得到的混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤，浓缩滤液并用硅胶色谱(以甲苯和乙酸乙酯(5∶1)洗脱)纯化。用4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液处理洗脱液，得到(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(吡啶-3-基-甲基)哌嗪二盐酸盐。
mp164-168℃[α]25D 9.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3700-3100，2700-2000，1630，1270，1120，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.40(11H，m);6.85-6.90(1H，m);7.10-7.40(4H，m);7.46(1H，s);7.75(1H，s);7.90-8.00(1H，m);8.19-8.23(1H，m);8.66-8.70(1H，m);8.88-8.91(1H，m);9.09(1H，s)质谱508(M 1)(自由基)实施例15按照类似于实施例14的方法得到下列化合物1)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(甲氧羰基甲基)哌嗪IR(Neat)3700-3300，2940，1740，1637，1430，1270，1120，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.30-5.00(14H，m);6.90-7.00(1H，m);7.10-7.70(6H，m);8.10-8.20(1H，m)质谱489(M 1)，4172)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(甲氧羰基甲基)哌嗪[α]24D-8.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3300，1737，1628，1276，1130，900，737cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.30-5.00(14H，m);6.60-8.20(8H，m);10.87(1H，s)质谱528(M 1)3)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(甲氧羰基甲基)哌嗪IR(Neat)3000-2700，1745，1645，1500，1430，1380，1350，1330cm-1NMR(CDCl3，δ)2.1-2.3(6H，m)，2.4-3.8(10H，m);3.74(3H，s);4.5-5.2(1H，m);6.6-7.5(5H，m);7.8-7.9(1H，m)质谱517(M 1)，445实施例16
在室温和氮气氛下，将碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(0.22g)加入到搅拌着的含有三乙胺(0.25ml)的(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(0.3g)和2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(0.13g)在二氯甲烷(8ml)中的混合物中。在搅拌5小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱(以氯仿-甲醇(50∶1)洗脱)纯化，得到(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌嗪(0.34g)，为白色粉末。
mp201-210℃[α]27D 27.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3270，1630，1276，1115，900，737cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.00(11H，m);6.70-7.70(12H，m);8.10-8.20(1H，m);10.85-11.10(1H，m)质谱574(M 1)，417实施例17按照类似于实施例16的方法，得到下列化合物1)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(反肉桂酰)哌嗪mp118-119℃[α]25D-34.7°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3550-3100，1635，1275，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.20(11H，m);6.50-8.20(14H，m)质谱586(M 1)，4522)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(4-氟-反肉桂酰)哌嗪mp116-120℃[α]26D-31.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3500-3100，1635，1595，1277，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.15(11H，m);6.50-8.30(12H，m);10.80-10.95(1H，m)质谱604(M 1)3)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[2-(N，N-二甲氨基)乙酰基]哌嗪IR(Nujol)3200，1655，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.10-2.50(6H，m);2.74-4.65和4.80-5.15(11H，2m)，6.54-7.55(5H，m);7.60-8.30(3H，m);10.92(1H，s)质谱541(M 1)
4)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(3-苯基丙酰基)哌嗪[α]25D 14.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3700-3300，3000，2800，1630，1420，1270，1120，900，695cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.50-5.10(13H，m);6.85-6.95(1H，m);7.10-7.45(10H，m);7.59-7.68(1H，m);8.12-8.18(1H，m)质谱549(M 1)，4175)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-苯基丁酰基)哌嗪[α]27D 13.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3700-3300，3010，2920，1640，1420，1270，1122，900，695cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.80-1.95(2H，m);2.60-4.50(13H，m);6.90-7.80(12H，m);8.10-8.20(1H，m)质谱563(M 1)，4176)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(5-苯基戊酰基)哌嗪[α]27D 13.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3700-3300，3010，2820，1635，1425，1275，1125，900，695cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.50-1.70(4H，m);2.60-4.50(13H，m);6.90-7.80(12H，m);8.10-8.20(1H，m)质谱577(M 1)，417
7)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(反肉桂酰)哌嗪mp144-145℃[α]28D 13.9°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3700-3110，1634，1607，1281，1184，1128，905cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(11H，m);6.80-7.80(12H，m);8.14-8.20(1H，m)质谱547(M 1)，4178)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-(4-氟苯基)乙酰基]哌嗪[α]27D 14.9°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3700-3300，3020，2900，1630，1508，1425，1270，1125，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(11H，m);6.85-7.00(1H，m);7.10-7.75(10H，m);8.10-8.22(1H，m)质谱553(M 1)，4179)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[(1H-吲哚-3-基)羰基]哌嗪mp130-131℃[α]28D 31.8℃(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3550-3000，1670-1570，1275，1130，995，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.90-5.00(9H，m);6.80-8.30(13H，m);11.66(1H，br s)质谱560(M 1)，417
10)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]哌嗪mp93-95℃[α]28D-30.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3450-3100，1630，1275，1130，900，739cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.00(13H，m);6.80-7.70(12H，m);8.12-8.18(1H，m);10.82(1H，s)质谱588(M 1)，41711)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁酰基]哌嗪mp88-90℃[α]28D 11.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3400-3100，1630，1275，1130，900，737cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.85-2.10(2H，m);2.30-5.10(13H，m);6.90-7.75(12H，m);8.10-8.20(1H，m);10.77(1H，s)质谱602(M 1)，41712)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[(3-苯基)丙炔酰]哌嗪mp177-179℃[α]25D 10.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)2200，1630，1610，1284，1129，906cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.15(9H，m);6.95-7.80(12H，m);8.10-8.25(1H，m)质谱545(M 1)，417
13)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(3-环己基丙酰基)哌嗪[α]25D 12.9°(C＝1.0，甲醇);
IR(Neat)3700-3300，1635，1272，1126，1005，900，700cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.80-1.05(2H，m);1.05-1.38(4H，m);1.38-1.60(2H，m);1.60-1.85(5H，m);2.20-5.05(11H，m);6.90-7.05(1H，m);7.10-7.80(6H，m);8.10-8.20(1H，m)质谱555(M 1)，41714)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2(E)-亚苄基丙酰基]哌嗪mp69-73℃[α]25D 9.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3700-3300，1620，1274，1125，1008，903，697cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.06(3H，s);2.60-5.10(9H，m);6.62(1H，s);6.95-7.05(1H，m);7.15-7.80(11H，m);8.10-8.20(1H，m)质谱561(M 1)，41715)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)-反丙烯酰)哌嗪mp125℃(分解)[α]24D 19.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3500-3000，1642，1575，1277，1133，900cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(9H，m);6.90-8.30(15H，m);11.66(1H，s)质谱586(M 1)，41716)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-甲基-反肉桂酰)哌嗪mp152-153℃[α]24D 12.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1634，1604，1510，1286，1185，1128，904cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.34(3H，s);2.60-5.10(9H，m);6.80-7.80(13H，m);8.14-8.20(1H，m)质谱561(M 1)，41717)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-甲氧基-反肉桂酰)哌嗪mp133-134℃[α]24D 12.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1634，1600，1510，1284，1186，1128，903cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(12H，m);6.96-7.80(13H，m);8.14-8.20(1H，m)质谱577(M 1)，41718)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-氯-反肉桂酰)哌嗪mp135-136℃[α]24D 11.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1633，1601，1490，1275，1175，1035，898cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(9H，m);6.80-7.85(13H，m);8.14-8.20(1H，m)质谱581(M 1)，41719)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-N，N-二甲氨基-反肉桂酰)哌嗪mp114-118℃[α]24D 12.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1634，1605，1521，1280，1170，1127cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(15H，m);6.70-6.74(2H，m);6.95-7.73(11H，m);8.14-8.20(1H，m)质谱590(M 1)，41720)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-苯基-反肉桂酰)哌嗪mp159-160℃[α]24D 9.9°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1640，1691，1282，1180，1130，906cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(9H，m);6.85-7.95(18H，m);8.14-8.20(1H，m)质谱623(M 1)21)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-氟-反肉桂酰)哌嗪mp114-116℃[α]24D 13.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1630，1608，1508，1283，1190，1127，905cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(9H，m);6.80-7.90(13H，m);8.14-8.19(1H，m)
质谱565(M 1)，41722)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-三氟甲基-反肉桂酰)哌嗪mp124-126℃[α]24D 12.9°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1628，1610，1274，1200，1125，905cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(9H，m);6.85-8.10( ，m);8.14-8.20(1H，m)质谱615(M 1)，41723)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[1-氧代-5-苯基-2(E)，4(E)-戊二烯基]哌嗪mp103-105℃[α]24D 17.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1631，1600，1285，1184，1130，996，902cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.15(9H，m);6.70-7.80(16H，m);8.13-8.19(1H，m)质谱573(M 1)，41724)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-硝基-反肉桂酰)哌嗪mp141-144℃[α]25D 14.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1645，1610，1510，1350，1327，1280，1177，1128，903cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(9H，m);6.80-8.30(14H，m)质谱592(M 1)，417
25)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[3-(3-吡啶基)反丙烯酰]哌嗪mp139-141℃[α]25D 14.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1632，1608，1280，1190，1125，905cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(9H，m);6.80-7.80(10H，m);8.14-8.19(2H，m);8.56(1H，s);8.90(1H，s)质谱548(M 1)，41726)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[3-(3-呋喃基)反丙烯酰]哌嗪mp83-85℃[α]25D 11.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1635，1605，1278，1179，1134，902cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(9H，m);6.90-8.20(13H，m)质谱537(M 1)，41727)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(3-苯基丙酰基)哌嗪[α]26D-4.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3450，3050-2800，1630，1500，1430，1350，1340cm-1NMR(CDCl3，δ)2.1-2.3(6H，m);2.4-3.5(11H，m);3.6-4.1(1H，m);4.4-5.3(1H，m);6.5-7.5(10H，m);7.8-7.9(1H，m)质谱577(M 1)，445
28)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(3-苯甲酰基-反丙烯酰)哌嗪mp110-118℃[α]22D 19.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1636，1280，1181，1130，904cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(9H，m);6.80-8.25(15H，m)质谱575(M 1)，41729)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-苯基-3(E)-丁烯酰]哌嗪mp85-87℃[α]22D 19.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1635，1285，1189，1126，903cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.15(11H，m);6.30-6.60(2H，m);6.90-7.65(12H，m);8.13-8.20(1H，m)质谱561(M 1)，41730)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[3-(2-噻吩基)-反丙烯酰]哌嗪mp118-122℃[α]22D 16.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1633，1499，1281，1183，1127，905cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(9H，m);6.80-7.15(2H，m);7.15-7.85(10H，m);8.14-8.20(1H，m)质谱553(M 1)，41731)(2R)-4-[3-[2-(N-乙酰氨基)噻唑-4-基]-反丙烯酰]-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪
mp90-94℃[α]22D 11.3°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)1635，1540，1278，1175，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.16(3H，s);2.60-4.60(9H，m);6.15-6.39(1H，m);6.98-7.80(9H，m);8.14-8.20(1H，m);12.28(1H，br s)质谱611(M 1)，39132)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-羟基-反肉桂酰)哌嗪mp103-105℃[α]26D 12.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3550-3000，1636，1600，1511，1277，1130，903cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.15(9H，m);6.16-6.39(1H，m);6.78-7.80(12H，m);8.14-8.20(1H，m);9.88(1H，s)质谱563(M 1)，41733)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(2-萘甲酰基)哌嗪mp87-90℃[α]22D 21.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1635，1276，1175，1129，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-4.70(9H，m);6.70-8.25(15H，m)质谱571(M 1)，41734)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基-反肉桂酰)哌嗪mp104-106℃[α]26D 12.9°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1634，1610，1287，1184，1128，905cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(12H，m);6.85-7.95(13H，m);8.14-8.20(1H，m)质谱577(M 1)，41735)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(4-硝基-反肉桂酰)哌嗪mp128-131℃[α]22D-32.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3260，1637，1608，1516，1277，1175，1140，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.20(9H，m);6.50-8.35(14H，m);10.87(1H，br s)质谱631(M 1)36)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(3-环己基丙酰基)哌嗪mp190-192℃[α]26D-4.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3280，1649，1627，1276，1170，1130，898cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.60-1.80(11H，m);2.20-5.20(13H，m);6.60-8.30(8H，m);10.88(1H，s)质谱594(M 1)
37)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪[α]24D 13.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3650-3200，1635，1275，1125，903，700cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(14H，m);6.90-7.75(7H，m);8.10-8.20(1H，m)质谱489(M 1)，41738)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(3-吡啶基)-反丙烯酰]哌嗪mp81-85℃[α]21D-2.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1635，1610，1450，1350，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)2.17and2.22(6H，2s);2.6-5.3(9H，m);6.4-8.0(10H，m);8.60(1H，d，J＝4.2Hz);8.7-8.9(1H，m)39)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-氯-反肉桂酰)-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪mp68-70℃[α]23D-3.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1645，1605，1490，1450，1370，1350，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)2.0-2.3(6H，m);2.6-3.5(5H，m);3.6-4.3(2H，m);4.6-5.3(2H，m);6.5-8.0(12H，m)质谱609(M 1)40)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(4-氟-反肉桂酰)哌嗪
mp78-80℃[α]23D-3.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1645，1600，1350，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)2.0-2.3(6H，m);2.6-3.5(5H，m);3.6-4.3(2H，m);4.6-5.3(2H，m);6.5-8.0(12H，m)质谱593(M 1)，44541)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(4-硝基-反肉桂酰)哌嗪mp101-105℃[α]23D-3.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1645，1610，1515，1340，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)2.0-2.3(6H，m);2.6-3.5(5H，m);3.6-4.5(2H，m);4.6-5.4(2H，m);6.6-8.0(9H，m);8.2-8.4(3H，m)质谱620(M 1)42)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(3-环己基丙酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪[α]24D-5.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)1635，1500，1430，1380，1350，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)0.8-1.9(13H，m);2.1-3.1(13H，m);3.2-3.5(2H，m);3.7-4.2(1H，m);4.4-5.3(1H，m);6.5-7.5(5H，m);7.8-7.9(1H，m)质谱583(M 1)43)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-(3-吡啶基)乙酰基]哌嗪盐酸盐22D 22.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3700-3100，2700-2100，1620，1270，1120，901cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.20(11H，m);6.90-8.88(12H，m)质谱536(M 1)(自由基)，41744)(2R)-4-(苯并呋喃-2-基-羰基)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪mp143-145℃[α]22D 7.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1634，1565，1274，1170，1127，894cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.15(9H，m);6.90-7.80(12H，m);8.15-8.21(1H，m)质谱561(M 1)45)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[(3-吡啶基)羰基]哌嗪盐酸盐[α]22D 17.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3700-3150，2800-2100，1630，1275，1125，902cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.20(9H，m);6.80-7.50(6H，m);7.60-8.00(2H，m);8.10-8.55(2H，m);8.85-9.15(2H，m)质谱522(M 1)(自由基)，41746)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-氯-反肉桂酰)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪
mp125-138℃[α]24D-34.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3450-3100，1638，1605，1277，1175，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.15(9H，m);6.60-8.25(14H，m);10.80-11.00(1H，m)质谱620(M 1)47)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(3-氟-反肉桂酰)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp120-130℃[α]24D-32.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3500-3100，1635，1605，1275，1175，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70-5.20(9H，m);6.50-8.20(14H，m);10.87(1H，s)质谱604(M 1)48)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(2-氟-反肉桂酰)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp110-114℃[α]24D-29.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3500-3100，1637，1608，1276，1175，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.20(9H，m);6.50-8.25(14H，m);10.87(1H，s)质谱604(M 1)49)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(3-环戊基丙酰基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪
mp180-183℃[α]20D-2.9°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3280，1650，1628，1277，1212，1170，1131，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.85-1.35(2H，m);1.40-2.00(9H，m);2.20-5.15(11H，m);6.60-8.25(8H，m);10.88(1H，s)质谱580(M 1)50)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[(3-环己基)-反丙烯酰]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp198-200℃[α]24D-19.0°(C＝0.1，甲醇)IR(Nujol)3280，1655，1628，1275，1170，1132，900，750cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.65-1.25(5H，m);1.35-2.15(6H，m);2.55-5.00(9H，m);5.85-8.10(10H，m);10.60-10.80(1H，m)质谱592(M 1)51)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(4-氟苯甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp164-165℃IR(Nujol)3280，1626，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.55-5.05(9H，m);6.45-8.25(12H，m);10.84(1H，s)质谱578(M 1)52)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(3-硝基-反肉桂酰)哌嗪mp127-133℃[α]24D-19.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3450-3100，1635，1608，1527，1276，1175，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.20(9H，m);6.55-8.80(14H，m);10.80-11.00(1H，m)质谱631(M 1)53)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(2-硝基-反肉桂酰)哌嗪mp125-133℃[α]24D-18.9°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3450-3100，1637，1607，1520，1278，1175，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.20(9H，m);6.55-8.30(14H，m);10.80-10.95(1H，m)质谱631(M 1)，45654)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[(3-吡啶基)羰基]哌嗪盐酸盐mp150-160℃[α]24D 1.7°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3650-3100，2800-2000，1625，1280，1180，1127，903cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.20(9H，m);6.40-9.20(12H，m)质谱561(M 1)(自由基)
55)(2R)-4-[2-(苯甲酰氨基)乙酰基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp123-135℃[α]24D-6.6°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，1636，1278，1175，1133，903cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.20(11H，m);6.55-8.21(13H，m);8.65-8.75(1H，m);10.80-11.00(1H，m)质谱617(M 1)，45656)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(环丙基羰基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp109-114℃[α]20D-8.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3500-3100，1630，1276，1175，1130，902cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.78(4H，br s)，2.60-5.20(10H，m);6.60-8.25(8H，m);10.87(1H，s)质谱524(M 1)57)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[3-(3-吡啶基)-反丙烯酰]哌嗪mp86.5-89.5℃[α]24D-25.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，1637，1278，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70-5.20(9H，m);6.15-8.35(12H，m);8.50-8.62(1H，m);8.75-9.05(1H，m);10.85-10.90(1H，m)质谱587(M 1)，457
58)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[4-三氟甲基-反肉桂酰]哌嗪mp74-76℃[α]21D-2.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1640，1610，1500，1440，1350，1330cm-1NMR(CDCl3，δ)2.12and2.22(6H，2s);2.7-5.3(9H，m);6.6-8.0(12H，m)质谱643(M 1)，473，45559)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(苯基丙炔酰)哌嗪mp72-74℃[α]21D 1.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)2200，1625，1490，1450，1350，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)2.1-2.3(6H，m);2.6-5.4(9H，m);6.6-7.9(11H，m)质谱573(M 1)，44560)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(3-环己基-反丙烯酰)哌嗪mp78-83℃[α]21D-5.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1640，1620，1500，1430，1340，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)1.0-1.5(5H，m);1.6-1.9(5H，m);2.0-2.3(7H，m);2.5-5.3(9H，m);6.0-7.6(7H.m);7.87(1H，br s)
质谱581(M 1)61)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(3-吡啶基羰基)哌嗪盐酸盐mp98-100℃[α]24D 2.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)2700-2300，1635，1500，1430，1370，1350，1340，1330cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-2.3(6H，m);2.8-5.2(9H，m);6.4-9.1(11H，m)质谱550(M 1)(自由基)实施例18 在0℃下，将2-苯氧基乙酰氯(0.12g)的无水二甲基甲酰胺(1ml)溶液加入到搅拌着的(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(0.3g)的无水二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，该3ml二甲基甲酰胺中含有无水吡啶(0.06ml)，并将混合物在同样温度下搅拌30分钟，接着在室温搅拌30分钟。再向反应混合物中加入吡啶(0.02ml)以及2-苯氧基乙酰氯(0.025g)的无水二甲基甲酰胺(0.3ml)溶液。在搅拌30分钟后，将混合物倾入水(43ml)中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱纯化。用甲苯-乙酸乙酯洗脱，得到白色粉末状(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(2-苯氧基乙酰基)哌嗪(0.34g)。25D 28.9°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3700-3100，1635，1274，1170，1126，900，748cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.20(11H，m);6.90-7.70(12H，m);8.12-8.22(1H，m)质谱551(M 1)，417实施例19按照类似于实施例18的方法得到下列化合物1)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(N，N-二甲氨基羰基)哌嗪IR(Nujol)3230，1621cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.73(1H，s);2.82(6H，s);2.89(1H，s);2.70-4.98(7H，m);6.55-7.40(5H，m);7.40-8.24(3H，m);10.86(1H，s)质谱527(M 1)
2)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-甲磺酰基哌嗪mp165-166℃[α]26D 7.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1652，1325，1282，1165，1128，904，790cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(12H，m);6.95-7.05(1H，m);7.10-7.80(6H，m);8.15-8.25(1H，m)质谱495(M 1)，4173)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪mp60-65℃[α]26D 14.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3700-3200，1635，1275，1175，1125，900，700cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70-5.10(11H，m);6.80-7.00(1H，m);7.10-7.70(11H，m);8.10-8.20(1H，m)质谱535(M 1)，4174)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌嗪[α]27D-22.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3700-3300，2900，1630，1490，1430，1275，1125，900cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(15H，m);6.90-7.00(1H，m);7.10-7.75(6H，m);7.90-8.20(1H，m)质谱488(M 1)，4455)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-乙酰基哌嗪[α]25D 10.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3700-3150，1635，1275，1125，900，700cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.03-2.16(3H，m);2.60-5.10(9H，m);6.90-8.25(8H，m)质谱459(M 1)，4176)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(三氟甲基羰基)哌嗪mp57-62℃[α]26D 10.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1690，1636，1277，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.20(9H，m);6.90-8.30(8H，m)质谱513(M 1)，4177)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-丙酰哌嗪
mp52-56℃[α]26D 11.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3700-3400，1630，1275，1125，1053，1000，903，700cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.99-1.10(3H，m);2.30-5.10(11H，m);6.90-7.05(1H，m);7.10-7.75(6H，m);8.10-8.25(1H，m)质谱473(M 1)，4178)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-(E)-丁烯酰]哌嗪[α]25D 11.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3600-3300，1680-1580，1274，1124，900，700cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.86(3H，d，J＝6.0Hz);2.52-5.05(9H，m);6.40-8.00(9H，m);8.10-8.20(1H，m)质谱485(M 1)，4179)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-丁酰哌嗪[α]24D 15.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3650-3300，1635，1274，1125，1005，900，698cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86-0.97(3H，m);1.55(2H，q，J＝7.2Hz);2.29-5.10(11H，m);6.90-7.00(1H，m);7.15-7.80(6H，m);8.12-8.18(1H，m)质谱487(M 1)，417
10)(2R)-4-乙酰基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[3，4-二甲基苄基]哌嗪[α]24D-12.1°(C＝0.9，甲醇)IR(Neat)1650，1630，1450，1350，1320，1270cm-1NMR(CDCl3，δ)2.12(3H，s);2.25(6H，s);2.2-2.4(2H，m);2.6-3.5(5H，m);3.6-3.8(1H，m);4.6-4.8(1H，m);6.6-7.4(4H，m);7.8-8.0(2H，m)质谱487(M 1)，44511)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[3，4-二甲基苄基]-4-(反肉桂酰)哌嗪mp87-91℃[α]24D-3.0°(C＝0.8，甲醇)IR(Nujol)1635，1605，1430cm-1NMR(CDCl3，δ)2.0-2.3(6H，m);2.6-3.5(5H，m);3.6-4.5(2H，m);4.6-5.4(2H，m);6.6-7.7(11H，m);7.78(1H，d，J＝15.2Hz);7.90(1H，br s)质谱575(M 1)，44512)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-丙酰哌嗪mp177-178℃[α]22D-8.7°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3300，1635，1282，1224，1124，905，748cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.90-1.15(3H，m);2.20-5.15(11H，m);6.75-8.25(8H，m);10.87(1H，s)质谱512(M 1)
13)(2R)-1-[3，5-二(三氯甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-甲磺酰基哌嗪mp>225℃[α]21D 20.6°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3390，1634，1318，1280，1139，964，898，747cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.10(12H，m);6.55-8.25(8H，m);10.91(1H，s)质谱534(M 1)，456实施例20 在室温下，将乙酰氯(0.04ml)加入到搅拌着的在二甲基甲酰胺(10ml)中的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(0.15g)和碳酸钾(0.14g)的混合物中。搅拌3小时后，用水(50ml)终止反应，并用二氯甲烷(50ml)萃取。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱(10g)(以二氯甲烷和甲醇混合物(20∶1)洗脱)纯化。收集含有目标化合物的馏分，并在减压下蒸发。向所得到的油状产物中加入乙醚和异丙醚的混合溶剂，减压浓缩混合物。过滤收集所得到的粉末，并真空干燥，得到粉末状(2R)-4-乙酰基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(0.09g)。
IR(CHCl3)3270，2990，2900，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.9-2.2(3H，m);2.73(1H，s);2.89(1H，s);2.65-3.12(3H，m);3.15-3.48(1H，m);3.65-4.10(2H，m);4.20-4.68(1H，m);6.58-7.48(5H，m);7.60-8.26(3H，m);10.88(1H，s)质谱498(M 1)实施例21按照类似于实施例20的方法得到下列化合物1)(2R)-4-乙酰基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(N-甲基-1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪IR(CHCl3)3460，3000，2920，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.9-2.2(3H，m);2.73(1H，s);2.89(1H，s);2.68-3.14(2H，m);2.68-3.56(2H，m);3.71-3.75(3H，s);3.60-4.10(2H，m);4.10-4.65(1H，m);6.60-8.28(8H，m)质谱512(M 1)2)(2R)-4-[3-[2-(乙酰氨基)噻唑-4-基]-反丙烯酰]-1-[3，5-二(三氟甲酰)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪mp145-149℃[α]21D-0.7°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3200，1690，1635，1605，1545，1500，1350，1340，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)2.14and2.20(6H，2s);2.28(3H，s);2.6-5.3(9H，m);6.5-7.4(6H，m);7.10(1H，m);7.66(1H，d，J＝14.8Hz);7.86(1H，br s);9.2-9.7(1H，m)质谱639(M 1)，4453)(2R)-4-[3-[2-(乙酰氨基)噻唑-4-基]-反丙烯酰]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基]哌嗪mp167-172℃[α]20D-45.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3550-3100，1685，1635，1545，1276，1175，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.16(3H，s);2.75-5.15(9H，m);6.60-8.25(11H，m);10.88(1H，s);12.20-12.45(1H，m)质谱650(M 1)实施例22在室温下，将37%福尔马林(0.05ml)加入到(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(0.3g)和乙酸(1.2ml)在二噁烷(1.2ml)中的混合物中。将所得到的混合物冷却至0℃，然后加入吲哚(0.08g)的二噁烷(1.2ml)溶液。将混合物在室温搅拌30分钟后用水(6ml)终止反应。通过加入碳酸氢钠水溶液将所得混合物的pH调至pH8.0。用乙酸乙酯萃取混合物，将萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱(15g)(以甲苯和乙酸乙酯(5∶1)混合物洗脱)纯化。将洗脱液浓缩并用4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐(0.31g)，为泡沫状粉末。
mp168-170℃[α]28D 0.7°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3200，2520，1639，1275，1126，903cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.10(11H，m);6.84-6.87(1H，m);7.05-7.90(11H，m);8.16-8.20(1H，m);11.00-11.40(1H，m);11.57(1H，s)质谱546(M 1)(自由基)，417，130实施例23在0℃，将4N的氯化氢的二噁烷溶液(0.05ml)加入到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(0.1g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将所得混合物在同样温度下搅拌50分钟，接着减压浓缩。过滤收集所得到的粉末，并用乙醚洗涤，将到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐(0.1g)。
IR(Nujol)3340，1648cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.9-3.9(8H，m);3.9-5.2(1H，m);6.57-7.50(5H，m);7.50-8.30(3H，m);9.40-10.00(2H，m);10.96(1H，s)质谱456(M 1)(自由基)实施例24按照类似于实施例23的方法得到下列化合物1)(2R)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐NMR(DMSO-d6，δ)2.80-4.30(9H，m);4.40-4.75和4.95-5.15(2H，2m);6.45-8.30(13H，m);10.85(1H，s);11.10-11.65(1H，m)2)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪盐酸盐IR(Nujol)3200，1636cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.00-2.25(2H，m);2.55-2.77(2H，m);2.90-4.16(11H，m);6.80-7.48(10H，m);7.55-8.28(3H，m);10.94(1H，s);11.26，11.40(1H，br s)质谱574(M 1)(自由基)3)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(N-甲基-1H-吲哚-3-基-甲基)-4-甲基哌嗪盐酸盐mp221-226℃IR(Nujol)3340，2700，1624cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.78和2.82(3H，2s);2.97-3.83和4.00-4.18(8H，2s);3.71，3.76(3H，s);4.48-4.69and4.98-5.16(1H，2m);6.62-8.29(8H，m);11.36，11.49(1H，br s)质谱484(M 1)(自由基)4)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[2-(N，N-二甲氨基)乙酰基]哌嗪盐酸盐IR(Nujol)3300-3200，2700，1625cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.5-2.8(6H，m);2.84-4.46(11H，m);6.50-8.29(8H，m);8.41和8.80(1H，2br s);11.00(1H，s)质谱541(M 1)(自由基)5)(2R)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(N-甲基-1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐[α]28D 13.1°(C＝1.0，CHCl3)IR(Nujol)3360，2550，1636cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.90-3.52(4H，m);3.59和3.64(3H，2s);3.52-4.29(5H，m);4.47-4.74和4.90-5.10(2H，2m);6.60-8.30(13H，m)质谱560(M 1)(自由基)6)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(甲氧羰基甲基)哌嗪盐酸盐mp126-129℃[α]25D-12.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3650，3100，2700-2100，1745，1635，1277，1130，900cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.20(14H，m);6.91-7.80(7H，m);8.19-8.23(1H，m)质谱489(M 1)(自由基)，4177)(2R)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪盐酸盐mp146-150℃[α]28D-17.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3350，2700-2300(宽)，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-2.2(6H，m);2.8-4.3(9H，m);4.4-5.0(2H，m);6.5-7.1(3H，m);7.4-7.8(7H，m);8.1-8.2(1H，m)质谱535(M 1)(自由基)8)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪盐酸盐mp125-130℃[α]28D-30.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3350，2700-2500(宽)，1640，1500，1360，1330cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-2.2(6H，m);2.6-5.0(9H，m);6.6-7.7(5H，m);8.1-8.2(1H，m);9.2-9.6(1H，br m)质谱445(M 1)(自由基)9)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪盐酸盐
mp211-212℃[α]27D-16.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3350，2700-2400(broad)，1630，1500，1360cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-2.3(8H，m);2.6-4.0(12H，m);4.5-5.2(1H，m);6.7-7.7(10H，m);8.1-8.2(1H，m);11.0-11.4(1H，m)质谱563(M 1)(自由基)10)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(甲氧羰基甲基)哌嗪盐酸盐mp167-169℃[α]25D-30.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3700-3100，2750-2000，1749，1638，1278，1175，1130，903cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.15(14H，m);6.60-8.30(8H，m);10.97(1H，s)质谱528(M 1)(自由基)11)(2R)-2，4-二苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐mp213-217℃[α]28D-3.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)2700-2000，1640，1272，1135cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.90-4.30(8H，m);4.40-5.10(3H，m);6.80-7.60(9H，m);7.70-8.30(4H，m);11.30-11.80(1H，m)质谱507(M 1)(自由基)，41712)(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐mp222-224℃[α]28D-7.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3520，2800-2300，1640，1272，1980，1130cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.20(10H，m);6.80-7.80(7H，m);8.15(1H，s);9.66(1H，br s)质谱417(M 1)(自由基)13)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4[3-(3-吡啶基)反丙烯酰]哌嗪盐酸盐mp100-110℃(分解)[α]24D-2.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3350，2700-2500，1640-1600，1550，1350，1320cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-2.3(8H，m);2.5-3.9(5H，m);4.3-5.1(2H，m);5.0-6.0(1H，br s);6.2-7.2(3H，m);7.4-8.3(6H，m);8.8-9.0(2H，m);9.2-9.4(1H，m)质谱576(M 1)(自由基)14)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(甲氧羰基甲基)哌嗪盐酸盐mp137-138℃[α]23D-27.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3340，2700-2300，1750，1635，1500，1360cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-2.3(6H，m);2.7-5.1(11H，m);3.74(3H，m);6.70(1H，br s);6.9-7.2(2H，m);7.44(1H，br s);7.18(1H，br s);8.19(1H，br s)质谱517(M 1)(甲醇)，445实施例25按照类似于实施例9的方法得到下列化合物1)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(氨基甲酰基甲基)-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪盐酸盐mp185-186℃[α]23D-22.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3350，3150，1685，1635，1500，1380，1350，1320cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-2.3(6H，m);2.6-4.2(13H，m);4.5-5.2(1H，m);6.6-8.3(6H，m)质谱502(M 1)(自由基)，4452)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(氨基甲酰基甲基)哌嗪mp170-173℃[α]20D-5.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3550-3000，1691，1600，1276，1222，1190，1130，902cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.00-4.95(11H，m)，6.60-8.25(10H，m);10.86(1H，s)质谱513(M 1)，456实施例26
将(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(甲氧羰基甲基)哌嗪(0.15g)和30%甲胺乙醇溶液(5ml)的混合物在一冰箱中在约4℃放置。24小时后，将混合物蒸发，并将残余物用硅胶柱色谱(以二氯甲烷和甲醇混合物洗脱)纯化。收集洗脱液并将其蒸发。将产物溶于乙酸乙酯(2ml)中，然后用4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌嗪盐酸盐(0.14g)，为白色粉末。
mp175-180℃[α]21D-26.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3700-3100，2700-2000，1673，1635，1276，1173，1131，903cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.69(3H，s);2.80-5.10(11H，m);6.60-8.80(9H，m);10.99(1H，s)质谱527(M 1)(自由基)实施例27在室温和氮气氛下，将碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(110mg)加入到搅拌着的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(羧甲基)哌嗪盐酸盐(210mg)、N-甲基苄基胺(52mg)和三乙胺(0.19ml)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中。将混合物在同样温度下搅拌1小时。除去溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱(以二氯甲烷和甲醇混合物(10∶1)洗脱)纯化。浓缩洗脱液并用4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到粉末状(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[(N-甲基-N-苄基氨基甲酰基)甲基]哌嗪盐酸盐(190mg)。
mp145-149℃(分解)[α]21D-15.2°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)2700-2500，1650，1360，1330cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.10and2.18(6H，2s);2.86和2.95(3H，2s);2.7-5.2(13H，m);6.6-6.8(1H，m);6.9-7.5(8H，m);7.67(1H，br s);8.2-8.3(1H，m);10.0-10.4(1H，m)质谱606(M 1)(自由基)，445实施例28在室温下，将(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪(0.5g)、溴乙酸叔丁酯(0.2ml)和三乙胺(0.31ml)在四氢呋喃(10ml)中的混合物搅拌12小时。过滤后，将滤液浓缩成浆状物，将该浆状物用硅胶色谱(以甲苯和乙酸乙酯的混合物(20∶1)洗脱)纯化，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(叔丁氧羰基甲基)哌嗪(0.52g)。将该化合物用4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-羧甲基-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪盐酸盐(0.33g)，为白色粉末。
mp195-197℃[α]24D-28.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3100，2700-2300，1720，1635，1500，1400cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.10and2.18(6H，2s);2.7-5.2(13H，m);6.6-7.2(3H，m);7.4-7.8(2H，m);8.20(1H，br s)质谱503(M 1)(自由基)
实施例29按照类似于实施例6的方法得到下列化合物1)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪IR(Neat)3300，3050-2700，1620，1500，1420cm-1NMR(CDCl3，δ)2.1-2.4(12H，m);2.6-5.1(10H，m);6.5-6.8(3H，m);6.9-7.1(3H，m)质谱337(M 1)2)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1R)-1-(N-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪IR(Neat)3300，1730，1630，1430cm-1NMR(CDCl3，δ)1.4-1.5(3H，m);2.5-3.6(7H，m);3.70(3H，s);3.9-4.1(1H，m);4.9-5.0(1H，m);6.6-7.4(5H，m);7.6-8.5(3H，m)质谱484(M 1)实施例30按照类似于实施例11的方法得到下列化合物1)(2R)-4-(苄氧羰基甲基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪
IR(Neat)3000-2700(br)，1740，1635，1500，1430cm-1NMR(CDCl3，δ)2.1-2.3(6H，m);2.4-3.8(10H，m);4.6-5.1(1H，m);5.17(2H，s);6.65(1H，br s);6.9-7.5(9H，m);7.82(1H，s)质谱593(M 1)，4452)(2R)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(甲氧羰基甲基)哌嗪IR(Neat)3000-2700，1745，1630，1600，1500，1420cm-1NMR(CDCl3，δ)2.1-2.4(12H，m);2.6-5.1(11H，m);3.72(3H，s);6.4-6.9(3H，m);7.0-7.3(3H，m)质谱409(M 1)，3653)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[(4-三苯甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]哌嗪mp160-166℃[α]21D-23.0°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，1635，1277，1175，1133，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.80-5.00(19H，m);6.60-8.20(23H，m);10.85(1H，s)质谱824(M 1)，5804)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)哌嗪
mp146-147℃[α]18D-25.8°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)1765，1700，1630，1610，1500，1450，1420，1390，1350cm-1NMR(CDCl3，δ)1.85(2H，sext，J＝9.0Hz);2.15和2.21(6H，2s);2.44(2H，t，J＝9.0Hz);3.84(2H，t，J＝9.0Hz);2.6-5.2(9H，m);6.5-7.5(4H，m);7.7-8.0(6H，m)质谱632(M 1)5)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[(3-吡啶基)羰基甲基]哌嗪盐酸盐mp145-155℃(分解)[α]18D-18.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3350，2700-2300，1715，1640，1500，1450，1350cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.1-2.4(6H，m);2.8-5.4(12H，m);6.7-7.4(3H，m);7.47(1H，br s);7.7-8.6(4H，m);8.9-9.0(1H，m);9.24(1H，br s)质谱564(M 1)(自由基)，4456)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌嗪mp161-162℃[α]20D 1.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)1770，1710，1630，1500，1550，1535，1410，1400，1350cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.02和2.12(6H，2s);2.2-4.8(13H，m);6.3-7.3(3H，m);7.41(1H，s);7.66(1H，s);7.8-8.0(4H，m);8.11(1H，br s)质谱618(M 1)
7)(2R)-4-[4-(乙氧羰基)丁基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪[α]20D-0.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Neat)3300，1720，1620，1275，1175，1125，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝7.1Hz);1.30-5.00(19H，m);6.60-8.20(8H，m);10.85(1H，s)质谱584(M 1)，4568)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[3-(甲氧羰基)丙基]哌嗪盐酸盐mp133-134℃[α]18D 0.8°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，2800-2000，1725，1635，1277，1173，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.90-5.20(18H，m);6.60-8.20(8H，m);10.94(1H，s);11.10-11.50(1H，m)质谱556(M 1)(自由基)9)(2R)-4-[3-(苄氧羰基)丙基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪[α]21D-1.8°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Neat)3550-3100，1727，1625，1274，1130，900cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.40(6H，m);2.60-5.00(9H，m);5.12(2H，s);6.60-8.20(13H，m);10.85(1H，s)质谱632(M 1)10)(2R)-4-(苄氧羰基甲基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪[α]21D-11.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3600-3100，1735，1626，1275，1129，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.20-5.20(13H，m);6.60-8.20(13H，m);10.85(1H，br s)质谱604(M 1)，45411)(2R)-4-(苄氧羰基甲基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪mp148-150℃[α]21D 40.2°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3200，1735，1604，1149，734cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.10-4.40(17H，m);5.13(2H，s);6.50-7.80(13H，m);10.85(1H，s)质谱496(M 1)12)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[(4-氟苯基)羰基甲基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp95-105℃[α]17D-21.2°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3450-3100，1628，1595，1277，1130，900cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.20-4.95(11H，m);6.50-8.20(12H，m);10.81(1H，s)质谱592(M 1)13)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[4-(甲氧羰基)苄基]哌嗪mp75-78℃[α]21D-40.8°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3450-3100，1716，1625，1277，1170，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.00-5.00(14H，m);6.60-8.20(12H，m)，10.79(1H，s)质谱604(M 1)14)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(4-硝基苄基]哌嗪[α]21D-55.0°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Neat)3300，1625，1516，1340，1275，1170，1128，902cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.00-5.00(11H，m);6.55-8.30(12H，m);10.79(1H，s)质谱591(M 1)，45615)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苄基]哌嗪盐酸盐mp143-155℃[α]21D-24.2°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，2750-2000，1610，1277，1170，1128，900cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.20(17H，m);6.50-8.25(12H，m);10.81(1H，s);11.40-11.80(1H，m)质谱617(M 1)(自由基)，456实施例31按照类似于实施例16的方法得到下列化合物1)(2R)-4-(4-氨基-反肉桂酰)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp147-155℃[α]22D-24.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，2630-2100，1635，1510，1277，1175，1130，902cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.75-5.20(9H，m);6.17-8.22(16H，m);10.90-11.10(1H，m)质谱601(M 1)(自由基)2)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(4-甲氧基-反肉桂酰)哌嗪mp67-76℃[α]21D-9.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1645，1600，1575，1510，1540，1350，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)2.14and2.22(6H，2s);2.6-5.3(9H，m);3.85(3H，s);6.5-7.7(10H，m);7.75(1H，d，J＝15.1Hz);7.89(1H，br s)质谱605(M 1)
3)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(2-噻吩基)-反丙烯酰]哌嗪mp78-80℃[α]21D 1.7°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1635，1600，1500，1350，1330cm-1NMR(CDCl3，δ)2.15and2.21(6H，2s);2.6-5.3(9H，m);6.4-7.7(9H，m);7.8-8.0(2H，m)质谱581(M 1)，4454)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[(2-吡嗪基)羰基]哌嗪二盐酸盐mp92-95℃[α]22D-2.6°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，2750-2000，1630，1276，1174，1128，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.20(9H，m);6.15-9.05(11H，m);10.78-10.92(1H，m)质谱562(M 1)(自由基)，4565)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[4-(二甲氨基)苯甲酰基]哌嗪IR(CHCl3)3250，2990，2900，1602，1522cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.97(6H，s);2.58-3.60(6H，m);3.82-4.96(3H，m);6.54-8.26(12H，m);10.84(1H，s)质谱603(M 1)
6)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(4-羟基苯甲酰基)哌嗪mp>145℃IR(Nujol)3330，1638，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-3.67(6H，m);3.82-4.99(3H，m);6.50-8.24(12H，m);9.90(1H，s);10.84(1H，s)质谱576(M 1)7)(2R)-4-(4-乙酰氧基苯甲酰基)-1-[3，5-二[三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp196-197℃IR(Nujol)3400，1733，1625cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.30(3H，s);3.00-5.05(9H，m);6.52-8.28(12H，m);10.83(1H，s)质谱618(M 1)8)(2R)-4-(4-氰基苯甲酰基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp205-207℃IR(Nujol)3260，2220，1626cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.76-5.10(9H，m);6.44-8.25(12H，m);10.80和10.88(1H，2s)质谱585(M 1)9)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(4-乙酰基苯甲酰基)哌嗪
mp245-248℃IR(Nujol)3270，1683，1638，1626，1609cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.62(3H，s);2.80-5.08(9H，m);6.40-8.26(12H，m);10.76和10.89(1H，2s)质谱602(M 1)10)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(3-吡啶基)丙酰]哌嗪[α]18D-3.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)1635，1570，1500，1460，1430cm-1NMR(CDCl3，δ)2.19和2.21(6H，2s);2.5-3.5(10H，m);3.7-5.3(3H，m);6.5-7.5(6H，m);7.5-7.7(1H，m);7.8-7.9(1H，m);8.4-8.6(2H，m)质谱578(M 1)11)(2R)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(3-吡啶基)-反丙烯酰]哌嗪[α]18D 4.9°(C＝0.5，甲醇)IR(Neat)3100-2800(br)，1620，1500，1460，1420，1360，1280cm-1NMR(CDCl3，δ)2.0-2.4(12H，m);2.7-5.2(9H，m);6.5-7.1(7H，m);7.2-7.4(1H，m);7.6-7.9(2H，m);8.6-8.9(2H，m)质谱468(M 1)12)(2R)-4-苯甲酰基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪
IR(Nujol)3250，1622cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.05(9H，m);6.50-8.25(13H，m);10.84(1H，s)质谱560(M 1)13)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪mp151-153℃IR(Nujol)3330，1653，1626，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.20-5.10(9H，m);6.40-8.40(12H，m);10.77和10.91(1H，2s)质谱605(M 1)14)(2R)-4-(2-氯乙酰基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪2(Neat)1645，1500，1430，1370，1355，1340，1320cm-115)(2R)-4-(反肉桂酰)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[(1R)-1-(N-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪mp90-91℃[α]24D 0.6°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)1640，1600，1450，1380，1350cm-1NMR(CDCl3，δ)1.4-1.7(3H，m);2.5-5.3(8H，m);3.69(3H，s);6.6-7.9(15H，m)质谱614(M 1)
16)(2R)-4-(反肉桂酰)-2-(3，4-二氯苄基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪mp83-86℃[α]24D 8.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1640，1605，1430，1350，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)2.8-3.2(4H，m);3.3-3.6(3H，m);3.8-5.2(2H，m);6.6-7.7(11H，m);7.79(1H，d，J＝15.3Hz);7.95(1H，br s)质谱615(M 1)17)(2R)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp197.6-198.8℃IR(Nujol)3300，1690，1628，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.20(9H，m);6.50-8.25(8H，m);10.88(1H，s)质谱552(M 1)18)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-环己基羰基-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp200-201℃[α]22D-3.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3340，1630，1617，1272，1184，1136，902cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.00-1.95(10H，m);2.40-5.20(10H，m);6.55-8.25(8H，m);10.80-11.00(1H，m)质谱566(M 1)
19)(2R)-4-(2-氯乙酰基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp185-187℃[α]22D-0.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3280，1660，1630，1279，1225，1190，1125，905，750cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70-5.10(11H，m);6.55-8.20(8H，m);10.90(1H，s)质谱532(M 1)，45620)(2R)-4-(3，4-二氟-反肉桂酰)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp214-217℃[α]21D-30.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3270，1625，1607，1511，1276，1131，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70-5.20(9H，m);6.60-8.25(13H，m);10.85(1H，br s)质谱622(M 1)21)(2R)-4-(4-乙酰基氨基-反肉桂酰)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp148-154℃IR(Nujol)3600-3100，1637，1590，1278，1175，1133，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.06(3H，s);2.75-5.20(9H，m);6.60-8.25(12H，m);10.10(1H，s);10.87(1H，br s)质谱643(M 1)
实施例32按照类似于实施例27的方法得到下列化合物1)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[N-(1-吡咯基)氨基甲酰基甲基]哌嗪二盐酸盐mp190-195℃[α]21D-18.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3630-3060，2750-2100，1700，1635，1278，1175，1131，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70-5.20(11H，m);6.00-8.30(13H，m);10.95(1H，s);11.00-12.10(2H，m)质谱578(M 1)(自由基)，4562)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[N-甲基-N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰基甲基]哌嗪二盐酸盐mp200-205℃[α]21D-20.2°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3340，3180，2670，1655，1275，1195，1129，908cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.10(24H，m);6.60-8.30(8H，m);10.00-10.90(2H，m);11.00(1H，s)质谱598(M 1)(自由基)3)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[N-(2-哌啶子基乙基)氨基甲酰基甲基]哌嗪二盐酸盐mp194-201℃[α]22D-9.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3680-3100，2750-1970，1680，1635，1274，1170，1125，902cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.80-5.15(25H，m);6.80-8.25(9H，m);8.95-9.25(1H，m);10.40-10.60(1H，br s);11.00(1H，s)质谱624(M 1)(自由基)4)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[N-[2-(1-吡咯烷子基)乙基]氨基甲酰基甲基]哌嗪二盐酸盐mp183-190℃[α]22D-9.4°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3700-3100，2750-1955，1683，1635，1273，1170，1123，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.80-5.10(23H，m);6.60-8.30(9H，m);8.90-9.15(1H，m);10.75-10.95(1H，m);10.98(1H，s)质谱610(M 1)(自由基)，4565)(2R)-4-[N-(苄氧基)氨基甲酰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪二盐酸盐mp161-167℃[α]24D-16.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3000，2750-2000，1685，1635，1277，1173，1130，900cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)3.00-5.20(13H，m);6.60-8.30(14H，m);11.01(1H，s);11.60-12.05(1H，m)质谱619(M 1)(自由基)，4566)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[N-(3-吡啶基)氨基甲酰基甲基]哌嗪二盐酸盐mp115-122℃(分解)[α]18D-34.1°(C＝0.5，甲醇)IR(Neat)3300，3000-2400，1635，1560，1430cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.11and2.18(6H，2s);2.7-5.8(13H，m);6.5-7.8(5H，m);7.94(1H，dd，J＝8.3Hz and 5.2Hz);8.18(1H，br s);8.52(1H，d，J＝8.3Hz);8.61(1H，d，J＝5.2Hz);9.16(1H，d，J＝2.0Hz);12.1-12.4(1H，m)质谱579(M 1)(自由基)7)(2R)-4-(肼基羰基甲基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪二盐酸盐mp204-209℃[α]24D-19.4°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)8)(2R)-4-[N-[3-(二乙氨基)丙基]氨基甲酰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪二盐酸盐
mp159-170℃[α]26D-6.2°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3650-3100，2750-1950，1635，1276，1171，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.15-1.30(8H，m);3.00-5.15(19H，m);6.60-8.30(9H，m);8.90-9.15(1H，m);10.40-10.70(1H，m);11.00-11.10(1H，m)质谱626(M 1)(自由基)9)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)哌嗪盐酸盐mp165-168℃[α]22D-29.0°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，2700-2100，1650，1278，1174，1130，902cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.15(17H，m);6.80-8.25(8H，m);10.10-10.40(1H，m);11.01(1H，s)质谱541(M 1)(自由基)10)(2R)-4-[2-(N-苄基-N-甲氨基)乙酰基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp157-165℃[α]22D-8.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3650-3100，2750-2000，1635，1277，1175，1130，902cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70-5.20(16H，m);6.60-8.25(13H，m);10.00-10.25(1H，m);10.97(1H，br s)质谱617(M 1)(自由基)，456
11)(2R)-4-(氨基甲酰基甲基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪盐酸盐mp152-160℃(分解)[α]18D 3.1°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3300(br)，3150，1685，1625，1595，1500，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.1-2.4(12H，m);2.7-5.2(12H，m);6.4-8.2(8H，m)质谱394(M 1)(自由基)，33712)(2R)-4-(3-氨基甲酰基丙基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp165-170℃IR(Nujol)3670-3050，2750-2000，1635，1275，1171，1128，903cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.80-5.20(15H，m);6.60-8.30(10H，m);10.95(1H，s);11.22(1H，br s)质谱541(M 1)(自由基)，45713)(2R)-4-(氨基甲酰基甲基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp>225℃[α]21D 41.0°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3410，3200，1674，1610，1220，750cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.16(6H，s);2.50(2H，s);2.60-5.00(9H，m);6.50-7.85(10H，m);10.81(1H，s)质谱405(M 1)14)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[N-(4-甲基-1-哌嗪基)氨基甲酰基甲基]哌嗪二盐酸盐五水合物mp212-216℃[α]24D-13.0°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3650-3100，2750-2000，1685，1632，1276，1176，1131，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.40-5.10(22H，m);6.60-8.30(9H，m);9.62(1H，s);10.20-10.60(1H，m);11.01(1H，s);11.00-11.30(1H，m)质谱611(M 1)(自由基)15)(2R)-4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨基甲酰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪二盐酸盐mp176-179℃[α]19D-8.4°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3650-3100，2750-2000，1681，1635，1275，1173，1130，901cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.20-1.30(6H，m);2.70-5.20(19H，m);6.60-8.30(9H，m);9.09(1H，br s);10.60(1H，br s);10.99(1H，s)质谱612(M 1)(自由基)16)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[N-(异丙基)氨基甲酰基甲基]哌嗪mp130-134℃[α]18D-12.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3500-3100，1678，1626，1277，1168，1126，900cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.09(6H，d，J＝6.5Hz);2.10-5.00(12H，m);6.60-8.20(9H，m);10.85(1H，s)质谱555(M 1)17)(2R)-4-[N-(苄氧羰基甲基)氨基甲酰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp90-93℃[α]20D-13.6°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，1739，1662，1628，1510，1277，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.20-5.20(15H，m);6.60-8.35(14H，m);10.84(1H，s)质谱661(M 1)18)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰基甲基]哌嗪mp123-125℃[α]19D-12.6°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3400-3100，1659，1630，1510，1279，1126，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.16(6H，s);2.30-5.00(15H，m);6.60-8.20(9H，m);10.86(1H，s)质谱584(M 1)19)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[N-(3-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲基]哌嗪mp105-109℃[α]19D-26.5°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，1628，1510，1275，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.10-5.00(13H，m);6.60-8.60(13H，m);10.84(1H，s)质谱604(M 1)20)(2R)-4-[N-(4-氟苄基)氨基甲酰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp94-97℃[α]20D-34.4°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，1628，1509，1276，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.15-5.20(13H，m);6.60-8.50(13H，m);10.84(1H，s)质谱621(M 1)，45621)(2R)-4-[N(环己基甲基)氨基甲酰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp100-103℃[α]21D-17.6°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3500-3100，1630，1522，1276，1170，1130，898cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.80-2.40(13H，m);2.60-5.20(11H，m);6.60-8.20(9H，m);10.86(1H，s)质谱609(M 1)，456
22)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基]哌嗪盐酸盐[α]21D-7.2°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3700-3100，2700-2000，1720-1590，1271，1120，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70-5.10(18H，m);6.60-8.90(9H，m)·10.98(1H，s)质谱571(M 1)(自由基)23)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[N-(2-羟乙基)氨基甲酰基甲基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp150-160℃IR(Nujol)3600-3100，2700-2100，1670，1635，1276，1173，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70-5.10(16H，m);6.60-8.80(9H，m);10.97(1H，s)质谱557(M 1)(自由基)，45624)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[N-(二甲氨基)氨基甲酰基甲基]哌嗪mp115-125℃[α]17D-5.0°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，1670，1625，1277，1170，1130，900cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.10-5.00(17H，m);6.60-8.75(9H，m);10.85(1H，s)质谱556(M 1)25)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]羰基甲基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪二盐酸盐mp199-208℃[α]19D-25.4°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3650-3050，2750-2000，1645，1275，1173，1128，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.90-5.20(24H，m);6.60-8.30(8H，m);10.30-10.80(1H，m);11.00(1H，s);11.00-11.35(1H，br s)质谱626(M 1)(自由基)26)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]羰基甲基]哌嗪三盐酸盐mp190-200℃IR(Nujol)3650-3050，2750-1980，1635，1272，1170，1122，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.00-5.20(19H，m);6.20-8.30(12H，m);11.02(1H，s)质谱659(M 1)(自由基)，45627)(2R)-4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp180-190℃[α]19D-31.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3650-3100，2750-2000，1635，1278，1172，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.05(3H，s);3.00-5.20(19H，m);6.60-8.30(8H，m);10.20-10.60(1H，m);11.01(1H，s)质谱624(M 1)(自由基)28)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[(4-苯基-1-哌嗪基)羰基甲基]哌嗪二盐酸盐mp190-200℃[α]22D-30.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3650-3100，2750-2000，1640，1279，1172，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70-5.30(19H，m);6.60-8.30(13H，m);10.50-10.70(1H，m);11.03(1H，s)质谱658(M 1)(自由基)29)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[(4，1′-联哌啶-1-基)羰基甲基]哌嗪二盐酸盐mp209-220℃[α]24D-31.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3680-3050，2750-1990，1640，1274，1170，1127，900cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.20-5.20(30H，m);6.60-8.25(8H，m);10.20-10.50(1H，m);11.02(2H，br s)质谱664(M 1)(自由基)30)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[(4-环己基-1-哌嗪基)羰基甲基]哌嗪二盐酸盐mp207-220℃[α]22D-24.0°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3650-3050，2750-2000，1650，1278，1172，1131，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.00-5.10(30H，m);6.60-8.25(8H，m);10.40-10.80(1H，m);10.99(1H，s);11.62(1H，br s)质谱664(M 1)(自由基)，45631)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[(4-丙基-1-哌嗪基)羰基甲基]哌嗪二盐酸盐mp206-214℃[α]22D-25.4°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3650-3100，2750-1980，1640，1278，1173，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.92(3H，t，J＝7.2Hz);1.65-5.20(23H，m);6.60-8.25(8H，m);10.99(1H，s);11.45-11.70(1H，m)质谱624(M 1)(自由基)32)(2R)-4-[((2S)-2-氨基甲酰基-1-吡咯烷子基)羰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp196-203℃[α]24D-50.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3050，2750-2000，1650，1277，1171，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.80-5.20(18H，m);6.60-8.30(10H，m);10.20-11.00(1H，m);11.02(1H，s)质谱610(M 1)(自由基)33)(2R)-4-[(4-乙酰基氨基-4-苯基哌啶子基)羰基甲基]-1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp210-219℃[α]24D-25.0°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，2700-2000，1645，1278，1173，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.60-5.15(22H，m);6.60-8.25(14H，m);10.00-10.30(1H，m);11.01(1H，s)质谱714(M 1)(自由基)34)(2R)-4-[(4-乙氧基羰基哌啶子基)羰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪[α]23D-11.4°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Neat)3260，1724，1630，1276，1174，1128，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝7.1Hz);1.20-5.00(22H，m);6.60-8.20(8H，m);10.87(1H，s)质谱653(M 1)
35)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[(4-哌啶酮-1-基)羰基甲基]哌嗪盐酸盐mp160-170℃[α]26D-28.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，2750-2000，1710，1650，1278，1175，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.30-5.20(19H，m);6.60-8.30(8H，m);10.20-10.60(1H，m);11.02(1H，s)质谱595(M 1)(自由基)36)(2R)-4-[(3-氨基甲酰基哌啶子基)羰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp189-196℃IR(Nujol)3600-3100，2750-2000，1640，1277，1170，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.20-5.15(20H，m);6.60-8.30(10H，m);10.00-10.30(1H，br s);11.00(1H，s)质谱624(M 1)(自由基)37)(2R)-4-[(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)羰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪
mp158-165℃(分解)[α]18D-14.6°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3300，1630，1540，1360cm-1NMR(CDCl3，δ)2.02(3H，s);1.8-2.5(11H，m);2.6-5.2(14H，m);5.66(1H，br s);6.5-6.7(1H，m);6.9-7.5(9H，m);7.82(1H，br s)FAB质谱703(M 1)，644，457，41438)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲苄基)-4-(吗啉代羰基甲基)哌嗪盐酸盐mp100-125℃(分解)[α]18D-20.8°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3300(br)，2700-2500，1650，1450，1360cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.11and2.18(6H，2s);2.7-5.2(19H，m);6.6-7.3(3H，m);7.3-7.8(2H，m);8.1-8.3(1H，m);10.0-10.4(1H，br m)质谱572(M 1)(自由基)，44539)(2R)-4-[2-(4-乙酰基氨基-4-苯基哌啶子基)乙酰基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪mp120-130℃(分解)[α]18D-7.4°(C＝0.1，甲醇)IR(Nujol)3300，1630，1540，1380，1320，1280cm-1NMR(CDCl3，δ)2.01(3H，s);2.17和2.21(6H，2s);2.0-5.3(19H，m);5.53(1H，d，J＝6.2Hz);6.6-7.5(10H，m);7.84(1H，s)FAB质谱703(M 1)，642，514，414
40)(2R)-4-[(4-氨基甲酰基哌啶子基)羰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp197-208℃[α]20D-29.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3650-3050，2750-2000，1640，1275，1173，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.20-5.10(20H，m);6.60-8.25(10H，m);9.80-10.20(1H，m);10.97(1H，s)质谱624(M 1)(自由基)41)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[(4-甲基-1-高哌嗪基)羰基甲基]哌嗪二盐酸盐mp220-225℃(分解)[α]21D-24.8°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3700-3100，2750-1980，1640，1275，1172，1126，903cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.75-1.30(2H，m);2.00-5.20(22H，m);6.60-8.30(8H，m);10.50(1H，br s);11.01(1H，s);11.45(1H，br s)质谱610(M 1)(自由基)42)(2R)-4-[(4-乙基-1-哌嗪基)羰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪二盐酸盐
mp205-211℃[α]19D-27.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，2700-2000，1650，1276，1172，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，t，J＝7.2Hz);2.80-5.20(21H，m);6.60-8.30(8H，m);11.00(1H，s);11.60-11.80(1H，m)质谱610(M 1)(自由基)43)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(哌啶子基羰基甲基)哌嗪盐酸盐mp180-190℃[α]19D-26.8°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，2700-2100，1647，1278，1173，1131，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.40-1.70(6H，m);3.10-5.20(15H，m);6.60-8.30(8H，m);10.00-10.40(1H，m);11.00(1H，s)质谱581(M 1)(自由基)44)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[(4-苯基哌啶子基)羰基甲基]哌嗪盐酸盐mp167-173℃[α]19D-30.8°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，2700-2000，1640，1276，1172，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.20-5.20(20H，m);6.60-8.30(13H，m);10.00-10.40(1H，m);11.00(1H，s)质谱657(M 1)(自由基)
45)(2R)-4-[(4-苄基哌啶子基)羰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp158-160℃[α]19D-27.2°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，2700-2000，1640，1276，1174，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.00-5.20(22H，m);6.60-8.30(13H，m);9.90-10.40(1H，m);10.99(1H，s)质谱671(M 1)(自由基)46)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(吡啶烷子基羰基甲基)哌嗪盐酸盐mp161-166℃IR(Nujol)3700-3100，2700-2000，1640，1278，1131，902cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.80-2.00(4H，m);3.00-5.20(15H，m);6.60-8.30(8H，m);11.00(1H，s)质谱567(M 1)(自由基)47)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]哌嗪mp105-108℃[α]18D-12.2°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，1630，1275，1165，1130，900cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.10-5.00(22H，m);6.60-8.20(8H，m);10.87(1H，s)质谱596(M 1)48)(2R)-4-(4-氨基甲酰基苄基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp120-126℃[α]21D-37.6℃(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，1660，1610，1276，1170，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.00-5.00(11H，m);6.50-8.30(14H，m);10.80(1H，s)质谱589(M 1)49)(2R)-4-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp135-145℃[α]21D-15.0°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，1730-1560，1277，1170，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.80-5.00(13H，m);6.60-8.20(11H，m)质谱570(M 1)，45650)(2R)-4-(4-氨基甲酰基丁基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐
mp146-156℃[α]21D 0.4°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3650-3050，2750-1900，1635，1275，1175，1125，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.40-5.20(17H，m);6.60-8.30(10H，m);10.95(1H，s);11.05-11.40(1H，m)质谱555(M 1)(自由基)51)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[3-[(4-甲基-1-高哌嗪基)羰基]丙基]哌嗪[α]20D-13.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3225，1600，1430，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.63-4.95(28H，m);6.60-8.19(8H，m);10.89(1H，s)质谱638(M 1)52)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[3-[N-(4-甲基-1-哌嗪基)氨基甲酰基]丙基]哌嗪[α]19D-14.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3225，1630，1450，1350，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.68-4.85(23H，m);2.15(3H，s);6.64-8.76(9H，m);10.85(1H，s)质谱639(M 1)
实施例33按照类似于实施例10的方法得到下列化合物1)(2R)-4-(4-羧基丁基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp97-100℃IR(Nujol)3600-3100，2700-2000，1710，1625，1276，1170，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.35-5.00(17H，m);6.60-8.20(8H，m);10.85(1H，s);12.01(1H，s)质谱556(M 1)(自由基)2)(2R)-4-(4-羧基苄基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp>210℃[α]21D-36.4°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)NMR(DMSO-d6，δ)2.70-5.20(11H，m);6.50-8.25(12H，m);10.86(1H，s);11.30-13.40(2H，m)质谱590(M 1)(自由基)3)(2R)-4-[(4-羧基哌啶子基)羰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp143-150℃IR(Nujol)3600-3100，2750-2000，1710，1630，1277，1170，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.30-5.00(20H，m);6.60-8.20(8H，m);10.89(1H，s);12.32(1H，s)质谱625(M 1)(自由基)
实施例34在氢气氛(1atm)下，将(2R)-4-[3-(苄氧羰基)丙基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(0.15g)、10%钯炭(15mg)和甲醇(4.5ml)的混合物搅拌3小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液。将残余物用硅胶柱色谱(以氯仿-甲醇(5∶1)为洗脱剂)纯化，得到粉末状(2R)-4-(3-羧基丙基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(0.067g)。
mp112-120℃[α]17D 3.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，1700，1625，1276，1175，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.60-5.00(15H，m);6.60-8.20(8H，m);10.85(1H，s)质谱542(M 1)实施例35按照类似于实施例34的方法得到下列化合物1)(2R)-4-(羧基甲基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp152-156℃[α]19D-3.0°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，1654，1630，1277，1196，1130cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.20-5.20(11H，m);6.60-8.20(8H，m);10.85(1H，s)质谱514(M 1)2)(2R)-4-(羧基甲基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪mp153-157℃[α]21D 47.0°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3150，1632，734cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.05-5.00(17H，m);6.50-7.80(8H，m);10.83(1H，s)质谱406(M 1)3)(2R)-4-(羧基甲基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲苄基)哌嗪mp120-135℃4)(2R)-4-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪mp172-175℃IR(Nujol)3700-3100，1700-1550，1277，1171，1131，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.00(13H，m);6.60-8.20(9H，m);10.87(1H，s)质谱571(M 1)，456
实施例36在室温下，将2-二甲氨基乙基氯盐酸盐(50mg)加入到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(4-硝基-反肉桂酰)哌嗪(100mg)、粉末状氢氧化钠(30mg)和溴化鲸蜡基三甲铵(10mg)在二氯甲烷(2ml)中的混合物中。将所得混合物在同样温度下搅拌14小时。加入二氯甲烷(10ml)后，将反应混合物滤过硅藻土垫，并真空浓缩滤液。将所得的残余物用硅胶柱色谱(以二氯甲烷和甲醇混合物(30∶1)洗脱)纯化，然后用4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-3-基-甲基]-4-(4-硝基-反肉桂酰)哌嗪盐酸盐(34mg)。
mp171-175℃[α]24D-7.8°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3650-3120，2800-2000，1635，1510，1278，1171，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.20(19H，m);6.50-8.35(14H，m);10.51(1H，br s)FAB质谱702(M 1)(自由基)，454实施例37按照类似于实施例23的方法得到下列化合物1)(2R)-4-(苄氧羰基甲基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪盐酸盐mp115-120℃[α]18D-25.3°(C＝0.5，甲醇)
IR(Nujol)3350(br)，2700-2300，1745，1640，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.10and2.18(6H，2s);3.7-5.2(11H，m);5.24(2H，s);6.6-7.7(10H，m);8.18(1H，br s)质谱593(M 1)(自由基)，4452)(2R)-4-(甲氧羰基甲基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪盐酸盐mp90-120℃[α]18D-3.9°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3300(br)，1745，1630，1590，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.1-2.4(12H，m);2.9-5.2(12H，m);3.74(3H，s);6.5-7.3(6H，m)质谱409(M 1)(自由基)3)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[4-(二甲氨基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐IR(Nujol)3350-3220，2600-2550，2430-2340，1622cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.06(9H，m);4.68(6H，s);6.50-8.30(13H，m);10.85(1H，s)质谱603(M 1)(自由基)4)(2R)-4-(4-氨基苯甲酰基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐IR(Nujol)3260，2570，1600-1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.66-3.64(6H，m);3.82-5.00(3H，m);6.50-8.26(14H，m);10.88(1H，s)质谱575(M 1)(自由基)
5)(2R)-4-(氨基甲酰基甲基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp>230℃[α]21D-21.2°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3345，3140，2800-2400，1679，1655，1276，1130，908cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.00-5.20(11H，m);6.60-8.30(10H，m);10.99(1H，s)质谱513(M 1)(自由基)，456实施例38在室温下，将碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(78mg)加入到搅拌着的(2R)-4-(3-氨基丙基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪二盐酸盐(160mg)、烟酸(33mg)和三乙胺(0.17ml)在二氯甲烷(2ml)中的混合物中。搅拌1.5小时后，减压下蒸发反应混合物。将残余物在乙酸乙酯(30ml)和水(10ml)之间分配。分离有机层并将其用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱(以二氯甲烷-甲醇(40∶1)为洗脱剂)纯化，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲苄基)-4-[3-(烟酰氨基)丙基]哌嗪(70mg)。20D-21.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3350，3000-2700，1630，1530，1430，1380cm-1NMR(CDCl3，δ)1.7-2.0(2H，m);2.18和2.21(6H，2s);2.4-2.6(2H，m);2.6-5.2(11H，m);6.5-7.5(7H，m);7.82(1H，br s);8.12(1H，d，J＝8.0Hz);8.71(1H，d，J＝3.7Hz);8.97(1H，br s)质谱607(M 1)，544，502，445
实施例39按照类似于实施例38的方法得到下列化合物1)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲苄基)-4-[2-(烟酰氨基)乙基]哌嗪[α]20D-17.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3300，3050-2700，1630，1530，1430，1380，1275cm-1NMR(CDCl3，δ)2.16和2.21(6H，2s);2.6-2.8(2H，m);3.6-3.8(2H，m);6.5-7.6(16H，m);7.84(1H，br s);8.14(1H，d，J＝7.8Hz);8.72(1H，br s);9.01(1H，br s)质谱593(M 1)，530，4732)(2R)-4-[[2-(N-乙酰氨基)噻唑-4-基]甲基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪mp105-110℃(分解)[α]22D-27.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3250，3180，3050，1685，1635，1545，1500，1350，1320cm-1NMR(CDCl3，δ)2.1-2.3(6H，m);2.26(3H，s);2.6-5.2(11H，m);6.4-6.6(1H，m);6.79(1H，s);6.8-7.1(2H，m);7.2-7.5(2H，m);7.81(1H，br s);9.29(1H，br s)质谱599(M 1)，445
3)(2R)-4-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪盐酸盐mp90-105℃(分解)[α]20D-23.6°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3250(br)，2700-2300，1630，1530，1450，1360，1270cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.87(3H，s);2.10和2.18(6H，2s);2.6-5.2(13H，m);6.6-7.7(5H，m);8.1-8.5(2H，m);10.9-11.2(1H，br s)质谱529(M 1)(自由基)，4454)(2R)-4-[3-(乙酰氨基)丙基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪盐酸盐mp85-100℃(分解)[α]20D-17.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3300(br)，2700-2300，1630，1450，1360，1270cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.83(3H，s);1.8-2.0(2H，m);2.09and2.18(6H，2s);2.6-5.2(15H，m);7.6-7.3(3H，m);7.4-8.3(3H，m);11.0-11.4(1H，m)质谱544(M 1)(自由基)，502，4455)(2R)-4-[4-(乙酰氨基)苄基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐mp196-200℃[α]21D-31.4°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，2700-2000，1640，1530，1276，1175，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.80-5.20(14H，m);6.50-8.25(13H，m);10.16(1H，s);10.86(1H，s)质谱603(M 1)(自由基)
6)(2R)-4-[4-(乙酰氨基)苯甲酰基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪IR(Nujol)3250，1628，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.08(3H，s);2.90-5.02(9H，m);6.54-8.40(12H，m);10.14(1H，s);10.83(1H，s)质谱617(M 1)7)(2R)-4-[3-(乙酰氨基)丙基]-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐IR(Nujol)3210，1630，1544cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.81和1.84(3H，2s);1.60-2.05(2H，m);2.94-5.18(13H，m);6.57-8.29(9H，m);10.97(1H，s);11.28和11.36(1H，2br s)质谱555(M 1)(自由基)实施例40在0℃下，将甲磺酰氯(0.1ml)加入到搅拌着的(2R)-4-(2-氨基乙基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪二盐酸盐(110mg)、三乙胺(0.2ml)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中。搅拌1小时后，将反应混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液顺次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并干燥。真空蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱(以二氯甲烷和甲醇的混合物(40∶1)洗脱)纯化，并用4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[2-(甲磺酰氨基)乙基]哌嗪盐酸盐(50mg)。
mp>220℃[α]22D 0.2°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3350，2700-2400，1645，1500，1450，1380cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.10and2.18(6H，2s);2.7-5.2(17H，m);6.6-7.7(5H，m);8.1-8.2(1H，m);11.05-11.4(1H，m)质谱566(M 1)(自由基)实施例41按照类似于实施例40的方法得到下列化合物1)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[4-(甲磺酰氨基)苄基]哌嗪盐酸盐mp152-165℃[α]23D-32.2°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，2750-2000，1635，1278，1172，1140，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.00-5.10(14H，m);6.50-8.25(13H，m);10.03(1H，s);10.85(1H，s)质谱639(M 1)(自由基)，4562)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(甲磺酰氨基)丙基]哌嗪盐酸盐mp165-180℃[α]22D-0.7°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3350，2700-2400，1645，1500，1450，1380cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.8-2.1(2H，m);2.09和2.18(6H，2s);2.6-5.2(17H，m);6.68(1H，br s);7.0-7.4(2H，m);7.42and7.69(2H，2s);8.1-8.2(1H，m);11.0-11.4(1H，m)质谱580(M 1)(自由基)，4453)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[4-(甲磺酰氨基)苯甲酰基]哌嗪IR(Nujol)3260-3170，1627cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.06(3H，s);2.60-3.66(6H，m);3.84-5.02(3H，m);6.52-8.44(12H，m);10.05(1H，s);10.83(1H，s)质谱653(M 1)4)(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(苯基磺酰基)哌嗪[α]21D 46.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3500-3100，1635，1276，1165，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.20-5.00(9H，m);6.40-8.20(13H，m);10.90(1H，br s)质谱596(M 1)实施例42将(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(邻苯二甲酰亚氨基甲基羰基)哌嗪(250mg)、水合肼(50mg)在乙醇(5ml)中的混合物加热回流2小时。过滤除去所得到的沉淀，并在减压下蒸发滤液。将残余物用1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用硅胶柱色谱(以乙酸乙酯和甲醇的混合物(4∶1)洗脱)纯化，得到(2R)-4-(2-氨基乙酰基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(110mg)。
mp110-120℃[α]21D-4.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，1634，1277，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-5.20(13H，m);6.55-8.30(8H，m);10.87(1H，br s)质谱513(M 1)，456实施例43按照类似于实施例42的方法得到下列化合物1)(2R)-4-(3-氨基丙基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪二盐酸盐mp98-105℃(分解)[α]20D-18.8°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3300(br)，2900-2500，1630，1500，1430，1380，1350cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.09和2.18(6H，2s);1.6-5.0(15H，m);6.6-7.7(6H，m);7.9-8.3(4H，m)质谱502(M 1)(自由基)，4452)(2R)-4-(2-氨基乙基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)哌嗪二盐酸盐
mp160-170℃(分解)[α]20D-0.8°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3300(br)，2700-2500，1630，1500，1430，1360cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.10and2.19(6H，2s);2.6-5.2(13H，m);6.6-7.7(5H，m);8.2-8.3(1H，m);8.1-8.8(4H，br m)质谱488(M 1)(自由基)，445实施例44将(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(4-硝基苄基)哌嗪(360mg)、铁粉(360mg)、氯化铵(36mg)和水(1.5ml)在乙醇(6ml)中的混合物加热回流40分钟。冷却后，将反应混合物过滤并在减压下蒸发滤液。将残余物用硅胶柱色谱(以二氯甲烷和甲醇的混合物(10∶1)洗脱)纯化，得到(2R)-4-(4-氨基苄基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(0.34g)。18D-35.8°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Neat)3500-3100，1623，1514，1274，1170，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.90-4.90(11H，m);4.97(2H，s);6.50-8.20(12H，m);10.80(1H，s)质谱561(M 1)，456实施例45按照类似于实施例44的方法得到下面化合物(2R)-4-(4-氨基苯甲酰基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪IR(Neat)3330，3000，2910，1625-1600，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.60-3.64(5H，m);3.80-4.40(4H，m);4.79-5.70(2H，m);6.43-8.40(12H，m);10.85(1H，s)质谱575(M 1)实施例46在0℃下，将4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液(1.5ml)滴加到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[(4-三苯甲基-1-哌嗪基)羰基甲基]哌嗪(480mg)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中。将所得混合物在同样温度下搅拌1小时，然后放置过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用盐水洗涤并干燥。真空蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱(以二氯甲烷和甲醇的混合物(5∶1)洗脱)纯化，并用4N的氯化氢的二噁烷溶液处理得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[(1-哌嗪基)羰基甲基]哌嗪二盐酸盐(250mg)。
mp210-218℃[α]19D-25.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3650-3100，2700-2000，1645，1275，1174，1130，902cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.00-5.20(20H，m);6.60-8.30(8H，m);9.73(2H，br s);10.99(1H，s)质谱582(M 1)(自由基)
实施例47将(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(2-氯乙酰基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(730mg)、邻苯二甲酰亚胺钾(260mg)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在室温下搅拌7小时，然后倾入氯化钠水溶液(100ml)中。过滤收集所得到的沉淀，用水洗涤并干燥。将粗产物溶于甲苯(7ml)中并过滤。向滤液中加入正己烷(35ml)，并将该体系搅拌10分钟。过滤收集所得到的粉末，用乙醚洗涤并干燥，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(邻苯二甲酰亚氨基甲基羰基)哌嗪(500mg)。
mp>220℃[α]19D-1.2°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3500-3200，1772，1708，1647，1275，1183，1131，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.50-5.20(11H，m);6.60-8.30(12H，m);10.83-10.94(1H，m)质谱643(M 1)实施例48将(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(150mg)、丙烯酰胺(24mg)在甲苯(1.5ml)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后回流5小时。再加入丙烯酰胺(24mg)之后，将全部混合物回流3小时并减压蒸发。所得到的残余物用硅胶柱色谱(以乙酸乙酯和甲醇的混合物(10∶1)洗脱)纯化，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(2-氨基甲酰基乙基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(89mg)。
mp80-100℃[α]17D 3.6°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3600-3100，1673，1636，1276，1170，1130，900cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.00-4.90(13H，m);6.60-8.20(10H，m);10.84(1H，s)质谱527(M 1)，456实施例49在室温下，将N-甲基苄基胺(140mg)加入到搅拌着的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-(2-氯乙酰基)哌嗪(300mg)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中。搅拌2小时后，再加入N-甲基苄基胺(70mg)，然后将整个体系在45℃加热6小时。真空浓缩混合物，并将残余物在乙酸乙酯(20ml)和碳酸氢钠水溶液(10ml)之间分配。分离有机层并将其用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱(以二氯甲烷和甲醇的混合物(50∶1)洗脱)纯化，将残余物用4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-(N-苄基-N-甲基氨基)乙酰基]-2-(3，4-二甲苄基)哌嗪盐酸盐(0.35g)。
mp207-208℃[α]24D-1.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3350(br)，2700-2600，1635，1450，1370，1350，1330cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.10和2.18(6H，2s);2.7-5.1(16H，m);6.5-6.8(1H，m);6.9-7.3(2H，m);7.4-7.7(7H，m);8.1-8.3(1H，m);10.0-10.4(1H，m)质谱606(M 1)(自由基)，445实施例50按照与“方法”栏(表1)中所限定的各实施例号所类似的方法制备下列哌嗪衍生物。在表后面示出了目标化合物的物理性质。










实施例50的化合物的物理性质如下实施例50-1)IR(Nujol)3260-3170，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.40-1.94(4H，m);2.80-5.20(13H，m);2.90，2.92(3H，2s);6.60-8.30(9H，m);10.95(1H，s);10.86-11.32(1H，m)质谱605(M 1)(自由基)实施例50-2)IR(Nujol)3230，2570，1638，1596cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.90-2.20(2H，m);3.00-5.20(13H，m);6.59-8.40(12H，m);8.98-9.13(1H，m);10.96(1H，s);10.96-11.34(1H，m)质谱662(M 1)(自由基)实施例50-3)IR(Nujol)3260，2560，1697，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.07-1.23(3H，m);1.70-2.05(2H，m);2.95-5.18(15H，m);6.60-8.30(9H，m);10.96(1H，s);11.00-11.38(1H，m)质谱585(M 1)(自由基)实施例50-4)IR(Nujol)3230，2560，1635，1574，1531cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.82-2.18(2H，m);2.94-5.24(13H，m);6.57-8.29(13H，m);8.63-8.80(1H，m);10.96(1H，s);10.86-11.27(1H，m)质谱617(M 1)(自由基)实施例50-5)IR(Nujol)3240，2560，1734，1685，1635，1523cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.06Hz);1.75-2.14(2H，m);2.88-4.16，4.49-4.67，5.02-5.21(13H，m);4.24(2H，q，t＝7.06Hz);6.57-8.29(8H，m);9.11(1H，m);10.96(1H，s);11.03-11.35(1H，m)质谱613(M 1)(自由基)实施例50-6)IR(Nujol)3350-3200，1636cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89-2.08(2H，m);2.70-2.94(2H，m);2.94-4.15，4.50-4.68，5.00-5.20(11H，m);6.57-8.31(14H，m);10.96(1H，s);11.05-11.40(1H，m)质谱653(M 1)(自由基)
实施例50-7)IR(Nujol)3150，1601cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.82-2.14(2H，m);2.92，2.94(3H，s);2.96-4.17，4.50-4.70，5.04-5.20(13H，m);6.60-8.28(9H，m);10.94(1H，s);11.25，11.40(1H，br s)质谱591(M 1)(自由基)实施例50-8)IR(Nujol)3240，1677，1635，1538cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.85-2.20(2H，m);2.62(3H，s);3.00-4.23，4.49-4.67，5.05-5.21(13H，m);6.12-8.27(12H，m);8.91(1H，m);10.94(1H，s);11.04-11.37(1H，m)质谱659(M 1)(自由基)实施例50-9)IR(Nujol)3250，1638cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.82-2.24(2H，m);2.90-5.20(13H，m);6.55-8.28(12H，m);8.90-9.10(1H，m);10.96(1H，s);10.84-11.34(1H，m)质谱642(M 1)(自由基)实施例50-10)IR(Nujol)3230，1634cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.87-2.20(2H，m);2.94-5.24(13H，m);6.56-8.29(12H，m);8.66-8.88(1H，m);10.96(1H，s);10.90-11.33(1H，m)质谱635(M 1)(自由基)实施例50-11)IR(Nujol)3240，2710-2570，1630，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89-2.20(2H，m);3.00-5.20(13H，m);3.83(3H，s);6.59-8.26(14H，m);10.95(1H，s);10.84-11.28(1H，m)质谱670(M 1)(自由基)
实施例50-12)IR(Nujol)3250，1634cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.98，3.01(3H，2s);2.60-5.18(13H，m);6.54-8.25(9H，m);10.95(1H，s);11.12-11.52(1H，m)质谱577(M 1)(自由基)实施例50-13)IR(Neat)3240，3040，2910，1653-1612cm-1NMR(CDCl3，δ)2.20-4.10(13H，m);6.77-8.44(15H，m)质谱603(M 1)实施例50-14)IR(CHCl3)3270，2990，2920，2220，1714，1661-1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.20-3.45，3.70-4.00，4.26-4.44，4.85-5.05(11H，m);6.55-8.24(8H，m);10.87(1H，s)质谱495(M 1)实施例50-15)IR(Neat)3280，2230，1664，1626cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.64-2.44(4H，m);2.54-4.97(11H，m);6.56-8.25(8H，m);10.86(1H，s)质谱523(M 1)实施例50-16)IR(Neat)3270，2920，1766，1703，1667，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.45(4H，m);2.78-4.92(11H，m);6.54-8.22(12H，m);10.83(1H，s)质谱643(M 1)实施例50-17)IR(CHCl3)3300，2920，1766，1706，1627cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.35-1.82(4H，m);1.85-2.44(2H，m);2.70-4.35，4.76-4.94(11H，m);6.56-8.22(12H，m);10.84(1H，s)质谱657(M 1)实施例50-18)IR(Neat)3280，2910，2210，1740，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.20-5.06(11H，m);6.54-8.24(8H，m);10.89(1H，s);10.75-11.03(1H，m)质谱495(M 1)(自由基)实施例50-19)IR(Nujol)3360-3230，2710-2230，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.00-2.27(2H，m);2.58-2.80(2H，m);2.96-5.19(11H，m);6.56-8.28(8H，m);10.94(1H，s);11.36-11.73(1H，m)质谱523(M 1)(自由基)实施例50-20)IR(Nujol)3450，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.96-2.28(2H，m);2.75-5.22(13H，m);6.56-8.30(11H，m);10.96(1H，s);11.54-11.88(1H，m)质谱513(M 1)(自由基)实施例50-21)IR(Nujol)3340，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.50-2.00(4H，m);2.68-5.20(13H，m);6.56-8.28(11H，m);10.96(1H，s);11.54(1H，br s)质谱527(M 1)(自由基)实施例50-22)IR(Nujol)3270，1637，1595cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.68-2.10(2H，m);3.00-3.74，4.02-4.19，4.49-4.68，5.05-5.20(13H，m);6.43-8.28(14H，m);8.75，8.81(1H，s);10.95(1H，s);10.72-11.00(1H，m)
质谱632(M 1)(自由基)实施例50-23)IR(Neat)3250，2980，2900，1714，1625，1575cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.87-5.03(9H，m);3.89(3H，s);6.45-8.26(12H，m);10.78，10.89(1H，2br s)质谱618(M 1)实施例50-24)IR(Neat)3330-3220，2960，1612，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.83-4.43(10H，m);6.54-8.22(12H，m);10.88(1H，s)质谱604(M 1)实施例50-25)mp>220℃[α]24D-11.2°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)IR(Nujol)3360，3180，1715，1656，1630，1273，1190，1120，903cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.05-5.00(11H，m);5.94(2H，s);6.60-8.20(9H，m);9.50(1H，s);10.83(1H，s)质谱571(M 1)实施例50-26)IR(Neat)3260，2920，2850，1626cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.88(3H，t，J＝7.2Hz);1.10-1.63(4H，m);2.85(3H，s);2.69-5.05(11H，m);6.57-8.30(8H，m);10.88(1H，s)质谱569(M 1)实施例50-27)[α]21D-4.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3300，1630，1430，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.20-4.90(11H，m);3.13(3H，s);3.71(3H，s);6.60-8.20(8H，m);10.86(1H，s)
质谱557(M 1)实施例50-28)[α]21D-7.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3150，2550，2440，2325，1640，1430，1355，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-5.20(15H，m);3.60(3H，s);6.17-8.23(8H，m);10.97(1H，s);11.3(1H，br s)质谱571(M 1)自由基实施例50-29)[α]20D-14.7°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3260，1625，1430，1350，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.60-4.95(23H，m);2.16(3H，s);6.6-8.19(8H，m);10.87(1H，s)质谱624(M 1)实施例50-30)[α]20D-10.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3260，1650，1630，1570，1430，1350，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.63-4.90(15H，m);2.59(2H，d);6.15-8.20(9H，m);10.87(1H，s)质谱555(M 1)实施例50-31)[α]20D-6.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3250，1670，1625，1430，1350，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-4.85(9H，m);2.97(2H，s);3.63(3H，s);6.63-8.18(8H，m);10.86(1H，s);11.15(1H，s)质谱543(M 1)实施例50-32)[α]21D-18.9°(C＝1.0，甲醇)
IR(Neat)3300，1690，1625，1525，1430，1345，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.2-4.93(11H，m);6.54-8.48(13H，m);10.83(1H，s)质谱619(M 1)实施例50-33)[α]21D-34.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3350，1620，1590，1440，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.1-4.96(11H，m);5.94-8.26(13H，m);10.82(1H，s)质谱589(M 1)实施例50-34)[α]30D-18.9°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3400，1685，1625，1365，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.99(3H，s);2.10-4.93(11H，m);6.53-8.28(12H，m);10.81(1H，s)质谱667(M 1)实施例50-35)IR(Nujol)3350-3200，2710，1624cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.77-2.10(2H，m);2.28-5.18(13H，m);2.74，2.76(6H，2s);6.55-8.24(8H，m);10.51(1H，br s);10.93(1H，s)质谱569(M 1)(自由基)实施例50-36)IR(Neat)3300，1720，1630，1430，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.32(6H，m);2.2-4.93(13H，m);6.57-8.21(8H，m);10.84(1H，s)质谱556(M 1)实施例50-37)20D-23.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3300，1730，1640，1460，1375，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.4-1.6(3H，m);2.8-5.1(10H，m);6.6-8.26(8H，m);10.93(1H，s)质谱528(M 1)实施例50-38)IR(Neat)3250，1670，1625，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.04-1.25(3H，m);2.16-4.90(10H，m);3.61(3H，s);6.60-8.27(8H，m);10.84(1H，s);11.09(1H，s)质谱557(M 1)实施例50-39)[α]19D-8.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3300，1680，1630，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.0-1.2(3H，m);2.10-4.93(10H，m);6.6-8.24(8H，m);10.83(1H，s)质谱527(M 1)实施例50-40)[α]19D-16.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3300，1630，1460，1370，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.94-1.15(3H，m);2.15-5.0(18H，m);6.6-8.2(8H，m);10.88(1H，s);11.30(1H，br s)质谱610(M 1)(自由基)实施例50-41)一种异构体[α]19D 18.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3240，1745，1630，1450，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-4.9(10H，m);3.62(3H，s);6.52-8.2(13H，m);10.8(1H，s)质谱604(M 1)
其它异构体[α]19D-44.9°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3300，1730，1625，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.10-4.88(10H，m);3.65(3H，s);6.57-8.25(13H，m);10.77(1H，s)质谱604(M 1)实施例50-42)mp194-198℃(分解)[α]29D-11.2°(C＝0.5，DMF)IR(Nujol)3700-3150，3000-2100，1726，1637，1274，1131，896cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.80-4.40(24H，m);6.50-8.20(8H，m);10.85(1H，s)质谱610(M 1)(自由基)实施例50-43)IR(Nujol)3300，1710，1680，1455，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-4.9(10H，m);6.5-8.28(13H，m);10.8(2H，d)实施例50-44)一种异构体[α]21D-10.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3200，1670，1620，1450，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.86-4.86(18H，m);2.15(3H，s);6.5-8.69(13H，m);9.24(1H，s);10.79(1H，s)质谱687(M 1)其它异构体[α]21D 11.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3200，1650，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.83-4.83(18H，m);2.16(3H，s);6.55-8.6(13H，m);9.2(1H，s);10.86(1H，s)质谱687(M 1)
实施例50-45)一种异构体[α]20D 19.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3400，1730，1630，1520，1345，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.10-4.93(10H，m);3.66(3H，s);6.55-8.34(12H，m);10.84(1H，s)质谱649(M 1)其它异构体IR(Neat)3400，1730，1630，1520，1345，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.05-4.93(10H，m);3.69(3H，s);6.52-8.31(12H，m);10.80(1H，s)质谱649(M 1)实施例50-46)[α]20D-98.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3425，3325，1720，1640，1510，1460，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.9-4.85(10H，m);3.63(3H，s);5.15(2H，s);6.52-8.18(12H，m);10.8(1H，s)质谱619(M 1)实施例50-47)[α]20D-64.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3400，3250，1730，1625，1510，1330，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.99(3H，s);2.0-5.20(10H，m);3.0(3H，s);6.52-8.19(12H，m);9.85(1H，s);10.76(1H，s)质谱697(M 1)实施例50-48)[α]20D-11.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3350，3150，2650，2450，2300，1635，1270cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.60-4.93(26H，m);6.60-8.66(8H，m);9.18(1H，s);10.87(1H，s)质谱639(M 1)实施例50-49)IR(Nujol)3200，1626cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.86-2.12(7H，m);2.34-2.59(4H，m);2.82-5.20(15H，m);6.60-8.28(13H，m);10.96(1H，s);10.87-11.35(1H，m)质谱699(M 1)(自由基)实施例50-50)IR(Nujol)3350-3210，2550-2500，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.76-2.20(2H，m);2.37-2.66(2H，m);2.80-5.20(19H，m);6.59-8.30(13H，m);10.97(1H，s);10.87-11.55(2H，m)质谱686(M 1)(自由基)实施例50-51)IR(Nujol)3350-3250，2580，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.95-2.20(12H，m);2.76-5.20(22H，m);6.54-8.30(8H，m);10.96(1H，s);10.79-11.17(1H，m);11.42(1H，br s)质谱692(M 1)(自由基)实施例50-52)IR(Neat)3330，2680，1630，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.37(4H，m);2.76，2.78(6H，2s);2.92-5.20(15H，m);6.55-8.47(9H，m);10.37(1H，br s);10.97(1H，s);11.15-11.57(1H，br s)质谱612(M 1)(自由基)实施例50-53)IR(Nujol)3200，1626cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.20-1.67(6H，m);1.72-2.12(2H，m);2.23-2.52(2H，m);2.75-5.18(15H，m);6.57-8.27(8H，m);10.95(1H，s);10.80-11.36(1H，m)质谱609(M 1)(自由基)实施例50-54)IR(Nujol)3350-3230，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.92-2.14(2H，m);2.44-2.66(2H，m);2.96-5.20(19H，m);6.57-8.26(12H，m);10.97(1H，s);10.88-11.04(2H，m);11.36-11.65(1H，m)质谱687(M 1)(自由基)实施例50-55)IR(Nujol)3400-3220，2550，1625cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.29-2.26(6H，m);2.38-5.22(18H，m);6.58-8.30(13H，m);10.96(1H，s);10.79-11.30(1H，m)质谱685(M 1)(自由基)实施例50-56)IR(Neat)3260，2990，2810，1625cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.47-2.22(9H，m);2.58-4.96(14H，m);6.56-8.26(23H，m);10.85(1H，s)质谱852(M 1)实施例50-57)IR(Nujol)3330，2700，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.80-2.23(2H，m);2.33-2.66(2H，m);2.90-5.20(19H，m);6.55-8.28(8H，m);9.20-9.80(2H，m);10.97(1H，s);10.86-11.63(1H，m)质谱610(M 1)(自由基)实施例50-58)mp180-185℃[α]30D-21.3°(C＝1.0，甲醇)
实施例51按照与“方法”栏(表2)中所限定的各实施例号所类似的方法制备下列哌嗪衍生物。在表后面示出了目标化合物的物理性质。


实施例51的化合物的物理性质如下实施例51-1)IR(Neat)3020，2910，2810，1638-1628，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.87-4.78(11H，m);2.21(6H，s);6.36-7.46(13H，m)质谱399(M 1)实施例51-2)IR(Nujol)3370，2600-2300，1640-1628，1598cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.23(6H，s);2.76-5.07(11H，m);6.42-7.76(13H，m);11.37(1H，br s)质谱399(M 1)(自由基)实施例51-3)IR(Neat)3430，2920，2800，1624，1600，1507cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.22(6H，s);1.94-4.80(11H，m);6.36-7.45(12H，m)质谱417(M 1)实施例51-4)IR(Nujol)3360，2560，1626，1598，1510cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.23(6H，s);2.73-5.11(11H，m);6.40-7.90(12H，m);11.45(1H，br s)质谱417(M 1)(自由基)实施例51-5)IR(Neat)3450，3020，2990，2920，2860，1637-1620，1598cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.21(6H，s);2.25-4.48(13H，m);6.11-7.45(13H，m)质谱441(M 1)实施例51-6)IR(Neat)3310，2850-2800，1620，1596cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.21(6H，s);2.50-4.90(10H，m);6.25-7.52(8H，m)质谱309(M 1)实施例51-7)IR(Neat)3380，2930，2410，1633，1599cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.21(6H，s);2.94-5.22(13H，m);6.32-7.52(13H，m);11.34(1H，br s)质谱413(M 1)(自由基)实施例51-8)IR(Neat)2920，2810，1629，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.21(6H，s);1.90-4.82(9H，m);3.48(1H，d，J＝13.3Hz);3.78(1H，d，J＝13.0Hz);6.35-8.02(15H，m)质谱449(M 1)实施例51-9)IR(Nujol)3370，2560，1625cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.22(6H，s);2.79-5.05(11H，m);6.41-8.24(15H，m);11.47(1H，br s)质谱449(M 1)(自由基)
实施例51-10)IR(Neat)3420，2920，2810，1626，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.21(6H，s);1.94-4.85(11H，m);6.32-7.20(8H，m);8.06(3H，s)质谱535(M 1)实施例51-11)IR(Neat)3400，2940，2400，1632，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.24(6H，s);2.78-5.11(11H，m);6.46-7.34(8H，m);8.24(1H，s);8.50(2H，s);11.89(1H，br s)质谱535(M 1)(自由基)
实施例52按照与“方法”栏(表3)中所限定的各实施例号所类似的方法制备下列哌嗪衍生物。在表后面示出了目标化合物的物理性质。

实施例52的化合物的物理性质如下实施例52-1)[α]18D 8.7°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3260，1635，1540，1420，1310cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.74-5.07(11H，m);6.57-8.59(13H，m);10.91(1H，s)质谱563(M 1)实施例52-2)[α]19D-25.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3250，1690，1640，1600，1430，1340-1270cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.85-5.13(11H，m);6.57-8.44(9H，m);10.33-10.96(2H，m)质谱561(M 1)实施例52-3)[α]18D-33.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3250，1675，1635，1600，1430cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.89-5.13(14H，m);6.6-8.69(14H，m);10.86(1H，s)质谱575(M 1)实施例52-4)[α]18D 10.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3250，1640，1600，1490，1425cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.83-5.14(11H，m);2.94(6H，s);6.52-7.84(13H，m);10.85(1H，s)实施例52-5)[α]18D-43.7°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3400，3250，1640，1600，1430，1330cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.86-5.10(11H，m);3.0(3H，s);6.64-7.88(12H，m);10.2-10.4(1H，m);10.85(1H，s)质谱611(M 1)实施例52-6)[α]18D-27.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3275，1680，1640，1600，1560，1425cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.08(3H，s);2.8-5.09(11H，m);6.6-8.11(14H，m);10.83(1H，s)质谱575(M 1)实施例52-7)IR(Neat)3300，1640，1600，1460，1420cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.64-5.1(14H，m);6.55-7.83(14H，m);10.35(1H，s)质谱547(M 1)
实施例53按照与“方法”栏(表4)中所限定的各实施例号所类似的方法制备下列哌嗪衍生物。在表后面示出了目标化合物的物理性质。

实施例53的化合物的物理性质如下实施例53-1)[α]20D 2.57°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1639，1596，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)2.13(3H，s);2.22(3H，s);2.55-5.39(9H，m);6.46-7.98(12H，m)质谱593(M 1)实施例53-2)[α]17D 1.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3380，1635，1607cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.03，2.08，2.17(6H，3s);2.50-5.05(9H，m);5.53(1H，br s);6.49-9.34(12H，m)质谱576(M 1)(自由基)实施例53-3)IR(Neat)3020，2920，2800，2760，1636cm-1NMR(CDCl3，δ)2.20(6H，s);1.94-5.09(11H，m);6.45-7.90(11H，m)质谱535(M 1)实施例53-4)IR(Neat)3310，2920，1635-1627cm-1NMR(CDCl3，δ)1.63(1H，s);2.22(6H，s);2.04-5.17(9H，m);6.54-7.88(6H，m)质谱445(M 1)实施例53-5)mp>130℃(C＝1.0，甲醇)[α]20D 31.27°(C＝1.0，MeOH)IR(Nujol)3390，1636cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.11，2.18(6H，2s);2.62-4.66(9H，m);6.56-8.23(6H，m);9.61(2H，m)质谱445(M 1)(自由基)
实施例54按照与“方法”栏(表5)中所限定的各实施例号所类似的方法制备下列哌嗪衍生物。在表后面示出了目标化合物的物理性质。

实施例54的化合物的物理性质如下实施例54-1)IR(Neat)3100-2700，1635，1490，1430，1380，1350cm-1NMR(CDCl3，δ)2.0-2.4(2H，m);2.8-3.8(8H，m);4.0-5.2(1H，m);6.8-8.2(13H，m)质谱563(M 1)实施例54-2)mp150-165℃IR(Nujol)3400，2200-2700，1635，1440，1360cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.0-4.3(9H，m);4.5-5.2(2H，m);6.9-7.3(2H，m);7.4-8.3(10H，m)质谱563(M 1)(自由基)实施例54-3)IR(Neat)3300，2700-3100，1630，1430，1370，1350cm-1质谱473(M 1)
实施例54-4)mp60-63℃[α]23D-25.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)1635，1605，1450，1350，1315cm-1NMR(CDCl3，δ)2.8-5.4(9H，m);6.8-8.3(15H，m)质谱603(M 1)，575，473实施例54-5)mp124-130℃(分解)[α]20D 4.0°(C＝0.05，甲醇)IR(Nujol)3300，2300-2600，1635，1430，1360cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-2.3(2H，m);2.6-2.8(2H，m);3.0-4.0(11H，m);4.2-5.3(1H，m);7.0-7.6(9H，m);7.8-8.4(4H，m);11.0-11.6(1H，m)质谱591(M 1)，563
实施例55按照与“方法”栏(表6)中所限定的各实施例号所类似的方法制备下列哌嗪衍生物。在表后面示出了目标化合物的物理性质。
实施例55的化合物的物理性质如下
实施例55-1)[α]19D-43.2°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3400，3300，1630，1440，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.09-1.32(3H，m);2.35-4.8(10H，m);6.53-8.45(10H，m);10.69(1H，s)质谱560(M 1)实施例55-2)mp157-159℃IR(Nujol)3260，1625，1600，1460，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)9.3-1.18(3H，m);2.6-4.85(8H，m);6.65-8.4(9H，m);10.86(1H，s)质谱470(M 1)实施例55-3)[α]19D-107.3°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3250，1630，1610，1430，1340，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86-1.4(3H，m);2.88-5.16(10H，m);6.6-8.86(12H，m);10.92(1H，d，J＝14Hz)质谱601(M 1)实施例55-4)[α]18D-127.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3260，1630，1595，1510，1420，1340，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.9-1.4(3H，m);2.72-4.72(10H，m);6.86-8.27(12H，m);10.94(1H，br s)质谱618(M 1)实施例55-5)[α]20D-107.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3260，1680，1625，1425，1350，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.9-1.2(3H，m);2.56(3H，s);2.7-4.9(8H，m);6.86-8.2(12H，m);10.8(1H，s)质谱616(M 1)
实施例56按照与“方法”栏(表7)中所限定的各实施例号所类似的方法制备下列哌嗪衍生物。在表后面示出了目标化合物的物理性质。

实施例56的化合物的物理性质如下实施例56-1)[α]19D-9.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3250，1655，1625，1430，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.12(3H，d，J＝7Hz);2.35-4.82(10H，m);6.57-8.40(10H，m);10.74(1H，s)质谱560(M 1)实施例56-2)IR(Neat)3250，1620，1430，1350，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.13(3H，s);1.68-3.55(8H，m);4.46(1H，br s);6.72-8.48(8H，m);10.86(1H，s)质谱470(M 1)实施例56-3)[α]19D 27.0°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3250，1640，1430，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.4(3H，m);2.8-5.1(10H，m);6.6-8.94(12H，m);10.90(1H，d，J＝14Hz)质谱601(M 1)实施例56-4)IR(Neat)3300，1740，1670，1625，1435，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.8-1.1(3H，m);2.6-4.8(8H，m);2.89(3H，s);3.70(2H，s);6.44-8.56(8H，m);10.84(1H，s)质谱542(M 1)实施例56-5)mp245-247℃[α]18D 3.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3425，3300，3150，1675，1625，1460，1270cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.8-1.1(3H，m);2.41-4.86(10H，m);6.57-8.22(8H，m);10.84(1H，s)质谱527(M 1)实施例57按照与“方法”栏(表8)中所限定的各实施例号所类似的方法制备下列哌嗪衍生物。在表后面示出了目标化合物的物理性质。

实施例57的化合物的物理性质如下实施例57-1)IR(Neat)3380，2960，2920，1678，1634cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.38，1.42，1.47(9H，3s);1.76-2.34(2H，m);2.55-5.20(14H，m);6.86-8.31(8H，m)质谱630(M 1)实施例57-2)mp206-208℃[α]22D-0.5°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3600-3100，2750-2100，1641，1274，1134，907cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.80-1.00(2H，m);1.05-1.40(6H，m);1.60-1.95(7H，m);2.80-5.20(11H，m);6.90-7.70(7H，m);8.17-8.22(1H，m)质谱541(M 1)实施例58按照与“方法”栏(表9)中所限定的各实施例号所类似的方法制备下列哌嗪衍生物。在表后面示出了目标化合物的物理性质。

实施例58的化合物的物理性质如下实施例58-1)[α]26D 32.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Film)3275，1635，1430cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.8-5.1(9H，m);6.6-8.2(15H，m);10.9(1H，s)质谱586(M 1)实施例58-2)mp>240℃[α]18D 5.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3440，3300，3150，1675，1625，1460，1270cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.09-4.93(11H，m);6.67-8.24(8H，m);10.83(1H，s)
质谱513(M 1)实施例58-3)IR(Neat)3300，1740，1625，1435，1275cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.28-4.91(9H，m);2.51(3H，s);3.64(2H，s);6.6-8.2(6H，m);10.85(1H，s)质谱528(M 1)
实施例59按照与“方法”栏(10)中所限定的各实施例号所类似的方法制备下列哌嗪衍生物。在表后面示出了目标化合物的物理性质。

实施例59的化合物的物理性质如下实施例59-1)IR(Neat)3100-2700，1635，1470，1430cm-1NMR(CDCl3，δ)2.0-2.3(2H，m);2.6-3.8(8H，m);4.5-5.0(1H，m);6.5-8.0(11H，m)质谱575(M)，541实施例59-2)mp209-211℃[α]27D 0.4°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3400，2600-2300，1640，1620，1270cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.8-5.1(11H，m);6.8-7.7(9H，m);7.8-7.9(1H，m);8.2-8.3(1H，m);11.4-11.8(1H，m)质谱575(M)(自由基)实施例59-3)mp245-247℃[α]24D-9.6°(C＝1.0，甲醇)IR(Nujol)3500，2800-2500，1650，1610，1590，1450，1360，1330，1310cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.6-5.2(9H，m);6.8-7.9(5H，m);8.21(1H，s);9.4-10.2(2H，m)质谱485(M)(自由基)
实施例60按照与“方法”栏(表11)中所限定的各实施例号所类似的方法制备下列哌嗪衍生物。在表后面示出了目标化合物的物理性质。


实施例60的化合物的物理性质如下实施例60-1)IR(Nujol)3200，1620，1610，1320cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.4-4.9(9H，m);6.7-8.1(8H，m);10.8(1H，s);10.87(1H，s)质谱456(M 1)实施例60-2)[α]25D 54.1°(C＝1.0，甲醇)IR(Film)3250，1620，1430，1340cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.1-4.8(9H，m);6.3-8.3(8H，m);10.88(1H，s);10.93(1H，s)质谱456(M 1)实施例60-3)IR(Neat)3100-2700(m)，1640，1440，1380，1350cm-1NMR(CDCl3，δ)1.1-1.4(3H，m);1.6-1.8(1H，m);1.8-2.0(1H，m);2.2-2.4(1H，m);2.7-3.0(1H，m);3.1-5.0(6H，m);3.61(3H，s);6.8-8.5(13H，m)
质谱574(M 1)实施例60-4)mp130-131℃(分解)[α]23D-0.4°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)3350，2700-2400，1640，1450，1350cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.0-1.4(3H，m);3.0-5.1(10H，m);3.65(3H，s);6.6-8.5(13H，m);11.2-11.6(1H，m)实施例60-5)IR(CHCl3)3450，3060，3020，2940，2860，2800，2760，1628，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.73(2H，m);1.85-2.05(2H，m);2.20(6H，s);2.15-2.45(2H，m);2.60-3.50(8H，m);3.60-3.80，4.25-4.45，4.70-4.90(1H，m);6.34，6.71，6.80-7.40(13H，m)质谱427(M 1)实施例60-6)[α]23D-26.82°(C＝1.0，CHCl3)IR(Nujol)3370，2380，1625，1598cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.19，2.24(6H，s);1.95-2.35(2H，m);2.55-2.75(2H，m);2.85-3.75，3.85-4.05，4.45-4.65，4.95-5.15(11H，m);6.38，6.71，6.80-7.45(13H，m);11.18(1H，br s)质谱427(M 1)(自由基)实施例60-7)mp190-210℃(分解)[α]20D-14.6°(C＝0.5，甲醇)IR(Nujol)2700-2200，1630，1500，1350cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.07，2.17(6H，2s);2.8-5.4(15H，m);6.5-6.7(1H，m);6.8-7.2(2H，m);7.14(1H，s);7.54(1H，s);7.76(1H，s);8.20(1H，s)质谱557(M 1)(自由基)，445
实施例60-8)mp108-109℃IR(Nujol)1625，1600，1450，1370，1300cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.0-3.6(10H，m);3.8-4.0(1H，m);6.8-7.8(15H，m)质谱449(M 1)实施例61在冰冷却下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(80mg)加入到搅拌着的4-(二甲氨基)丁酸盐酸盐(70mg)和水合1-羟基苯并三唑(160mg)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中。搅拌30分钟后，在同样温度下加入(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(200mg)的二氯甲烷(5ml)溶液。在室温下将所得混合物搅拌2.5小时。向反应混合物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液，接着分离有机层并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[4-(二甲氨基)丁酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(0.25g)。
IR(Neat)3270，2920，2860，2820，2770，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.52-1.83(2H，m);2.09，2.10，2.13(6H，3s);2.00-5.10(13H，m);6.53-8.25(8H，m);10.89(1H，s)质谱569(M 1)
实施例62在室温下，将环己基异氰酸酯(0.06ml)加入到搅拌着的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(0.2g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。搅拌4小时后，加入二氯甲烷(10ml)和水(5ml)。分离有机层，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱(以二氯甲烷和甲醇的混合物(98∶2)洗脱)纯化，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-环己基氨基甲酰基-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(0.18g)IR(Neat)3280，2920，2840，1622，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.00-1.90(10H，m);2.76-4.90(10H，m);6.13-8.23(9H，m);10.87(1H，s)质谱581(M 1)实施例63在室温下，将1，1′-羰基二咪唑(140mg)加入到搅拌着的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(400mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将所得混合物搅拌过夜。再向混合物中加入1，1′-羰基二咪唑(70mg)，并搅拌1小时。减压除去二氯甲烷之后，加入N-甲基丙胺(1g)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后回流12小时。冷却后，向反应混合物中加入二氯甲烷和水。分离有机层，用0.5N盐酸水溶液和盐水洗涤。蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱(以二氯甲烷和甲醇的混合物(99∶1)洗脱)纯化，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(N-甲基-N-丙基氨基甲酰基)哌嗪(0.18g)。
IR(Neat)3260，2950，2910，2850，1628cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(3H，t，J＝7.2Hz);1.38-1.67(2H，m);2.85(3H，s);2.69-5.04(11H，m);6.58-8.29(8H，m);10.86(1H，s)质谱555(M 1)实施例64将(2R)-4-(反肉桂酰基)-1-[3-甲酰基氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(280mg)和在甲醇(10ml)中的1ml10%盐酸水溶液的混合物在室温下搅拌6小时。减压蒸发混合物。过滤收集所得粉末并干燥，得到(2R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(反肉桂酰)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪盐酸盐(280mg)。18D-22.8°(C＝1.0，甲醇)IR(Neat)3250，2850，2050，1635，1600，1430，1335cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.78-5.54(14H，m);6.67-7.85(13H，m);10.89(1H，s)质谱533(M 1)(自由基)实施例65在室温下，将盐酸(0.22ml)加入到搅拌着的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[N-(2-羟基亚苄基)-2-氨基乙基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(0.80g)、乙酸乙酯(12ml)和甲醇(6ml)的混合物中。将混合物在50℃搅拌4.5小时，然后真空浓缩得到油状物。用4N的氯化氢的二噁烷溶液(0.33ml)处理该油状物，得到(2R)-4-(2-氨基乙基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪二盐酸盐(0.57g)。
IR(Neat)3340，2930，1625cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.92-5.20(13H，m);6.48-8.85(11H，m);10.98(1H，s);11.52-11.90(1H，m)质谱499(M 1)(自由基)实施例66将叠氮化钠(0.21g)加入到搅拌着的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(氰基甲基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(0.32g)和氯化铵(0.17g)在二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物中。将混合物在115℃搅拌16小时。再向反应混合物中加入叠氮化钠和氯化铵，直到原料耗尽。冷却后，将混合物倾入到冰冷却的水中。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并干燥。用4N的氯化氢的二噁烷溶液处理沉淀，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-(1H-四唑-5-基-甲基)哌嗪盐酸盐(0.19g)IR(Nujol)3280，2700-2300，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.75-5.12(11H，m);6.54-8.30(8H，m);10.94(1H，s)质谱538(M 1)(自由基)
实施例67在冰冷却下，将氯甲酸4-硝基苯酯加入到搅拌着的(2R)-4-(3-氨基丙基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(0.20g)和三乙胺(0.06ml)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中。35分钟后，滤除所得沉淀。在室温下，向滤液中加入三乙胺(0.06ml)和30%的甲胺的乙醇液(0.05ml)。搅拌1小时40分钟后，再向反应混合物中加入30%的甲胺的乙醇液(0.05ml)，尔后搅拌45分钟。真空浓缩反应混合物，并使残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱(以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(100∶3)洗脱)纯化。将洗脱液用4N的氯化氢的二噁烷溶液处理，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)-4-[3-(3-甲脲基)丙基]哌嗪盐酸盐(0.08g)。
IR(Nujol)3240，2580，1633cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.03(2H，m);2.55，2.56(3H，2s);2.92-5.21(15H，m);6.60-8.29(8H，m);10.97(1H，s);11.12-11.45(1H，m)质谱570(M 1)(自由基)实施例68在室温下，将苯乙醛(80mg)加入到(2R)-2-苄基-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪(200mg)的甲醇(10ml)溶液中，并搅拌4小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入硼氢化钠(20mg)。将混合物在室温下搅拌5小时并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱(以甲苯和乙酸乙酯的混合物洗脱)纯化，得到(2R)-2-苄基-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-4-(2-苯乙基)哌嗪(70mg)。
IR(Neat)3400，3020，2910，2860，2800，1627-1592cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.21(6H，s);1.84-4.88(13H，m);6.30-7.49(13H，m)质谱413(M 1)实施例69在冰浴温度下，将氯甲酸1-氯乙酯(0.19ml)滴加到搅拌着的(2R)-2-(苯并[b]苯硫-3-基-甲基)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪(0.75g)的二氯甲烷(8ml)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在回流温度搅拌5小时。减压蒸发反应混合物。将甲醇(5ml)加入到残余物中，并将整个混合物在回流状态下加热1小时，真空浓缩混合物，并使残余物在碳酸氢钠水溶液(10ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，用4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液处理残余物，得到(2R)-2-(苯并[b]苯硫-3-基-甲基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐(0.69g)。
mp145-155℃[α]24D 5.38°(C＝0.13，甲醇)IR(Nujol)3300，2900-2400，1625，1430，1350cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.0-4.0(9H，m);4.2-4.3(1H，m);7.0-8.4(8H，m);9.5-10.2(1H，m)质谱473(M 1)(自由基)实施例70在0℃下，将4N的氯化氢的二恶烷溶液(10ml)加入到(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[(4R)-4-羟基-1-叔丁氧羰基-L-脯氨酰]哌嗪(0.68g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将所得混合物在同样温度下搅拌1小时，然后减压浓缩。将残余物与乙醚一同研制，过滤收集并用乙醚洗涤，得到(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[(4R)-4-羟基-L-脯氨酰]哌嗪盐酸盐(0.57g)。
mp234-236℃IR(Nujol)3300，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.83-2.73(2H，m);2.79-5.23(13H，m);5.52，5.65(1H，2br s);6.84-8.25(8H，m);8.80(1H，br s);10.00(1H，br s)质谱530(M 1)(自由基)实施例71按照类似于实施例61的方法，由(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[(4R)-4-羟基-L-脯氨酰]哌嗪盐酸盐(300mg)和1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(90mg)得到(2R)-2-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[(4R)-4-羟基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基-羰基)-L-脯氨酰]哌嗪(0.21g)。
mp>150℃IR(Nujol)3330，1633，1527cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.85-2.28(2H，m);2.52-5.46(14H，m);3.86(3H，s);6.88-8.32(13H，m)质谱687(M 1)实施例72在冰浴温度下，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(64mg)加入到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-(3-羧基丙基)-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪(180mg)、4-哌啶子基哌啶(56mg)和水合1-羟基苯并三唑(45mg)在二氯甲烷(4ml)中的混合物中。搅拌30分钟后，将反应混合物升温至室温，并搅拌2小时40分钟。减压浓缩反应混合物并将所得残余物在乙酸乙酯和水之间分配。顺次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱(以二氯甲烷和甲醇的混合物(10∶1)洗脱)纯化，得到(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[3-(4，1′-联哌啶-1-基-羰基)丙基]-2-(1H-吲哚-3-基-甲基)哌嗪，通过用4N的氯化氢的二噁烷溶液处理将其转化成相应的二盐酸盐(0.18g)。
IR(Nujol)3350，2630，1626cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17-2.24(12H，m);2.34-5.22(22H，m);6.57-8.29(8H，m);10.22-10.60(1H，m);10.97(1H，s);10.83-11.57(1H，m)质谱692(M 1)(自由基)
实施例73在-15℃下，将1-萘酰氯(0.1ml)加入到搅拌着的反-3-(3-吡啶基)丙烯酸(100mg)和三乙胺(0.19ml)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中，搅拌30分钟后，在-15℃下加入(2S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲苄基)哌嗪(300mg)的二氯甲烷(10ml)溶液并将所得混合物在同样温度下搅拌30分钟，接着在室温搅拌1小时。将二氯甲烷和水加入到反应混合物中，分离有机层，顺次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、0.5N盐酸和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱(20g)(以二氯甲烷和甲醇的混合物(100∶2)洗脱)纯化，得到(2S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二甲基苄基)-4-[3-(3-吡啶基)-反丙烯酰]哌嗪(0.34g)。
IR(Nujol)3430，1637，1607cm-1NMR(CDCl3，δ)2.13，2.22(6H，2s);2.60-5.38(9H，m);6.45-8.91(12H，m)质谱576(M 1)
权利要求
1.下面通式的化合物或其药学上可接受的盐 其中X是羰基或磺酰基；Y是键或低级亚烷基；R1是卤素、低级烷基、卤代(低级)烷基、芳氧基、硝基或可以有1或2个选自低级烷基、酰基和低级烷磺酰基的相同或不同的取代基的氨基；R2是芳基或芳杂(一或二)环基，其中每一个均可以有1、2或3个适当的取代基；R3是氢或低级烷基；R4是(i)式-SO2-R5基团，其中R5是低级烷基或可任选地被低级烷基或低级烷氧基取代的芳基，(ii)式 基团其中R6是可任选地被低级烷基或低级烷氧基取代的芳基，或(iii)式-A-(Z)p基团其中A是键、低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，Z是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、环(低级)烷基、芳基、芳氧基、酰基、酰氨基、低级烷磺酰氨基、芳基磺酰氨基或芳杂(一或二)环基，每一个环基可具有1、2或3个适合的取代基，p是1、2或3；n是0、1或2；前提条件是当n或p大于1时，这些R1和Z各自可以是相同或不同的基团。
2.权利要求1的化合物，其中X是羰基Y是低级亚烷基;R1是卤素、低级烷基、卤代(低级)烷基、芳氧基、硝基或可以有1或2个选自低级烷基、酰基和低级烷磺酰基的相同或不同的取代基的氨基;R2是芳杂(一或二)环基，其可以有1、2或3个适当的取代基;R3是氢;R4是式-A-(Z)P基团，其中A是键、低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，Z是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、环(低级)烷基、芳基、芳氧基、酰基、酰氨基、低级烷磺酰氨基、芳基磺酰氨基或芳杂(一或二)环基，每一个环基可具有1、2或3个适合的取代基，P是1、2或3;n是0、1或2;前提条件是当n或P大于1时，这些R1和Z各自可以是相同或不同的基团。
3.权利要求2的化合物，其中R2是可具有1、2或3个选自低级烷基和(一或二)低级烷氨基(低级)烷基的取代基的吲哚基。
4.权利要求3的化合物，其中Z是下式的基团 其中R4d和R4e独立地为氢或有机基团，或者R4d和R4e与氮原子一起形成可被1-3个相同或不同的适合的取代基取代的含氮饱和杂环基团。
5.权利要求4的方法，其中Z是下式的基团 其中 是含N饱和杂环基团，R4g是氢或有机基团。
6.下面通式的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法 X是羰基或磺酰基;Y是键或低级亚烷基;R1是卤素、低级烷基、卤代(低级)烷基、芳氧基、硝基或可以有1或2个选自低级烷基、酰基和低级烷磺酰基的相同或不同的取代基的氨基;R2是芳基或芳杂(一或二)环基，其中每一个均可以有1、2或3个适当的取代基;R3是氢或低级烷基;R4是(ⅰ)式-SO2-R5基团，其中R5是低级烷基或可任选地被低级烷基或低级烷氧基取代的芳基，(ⅱ)式 基团其中R6是可任选地被低级烷基或低级烷氧基取代的芳基，(ⅲ)式-A-(Z)P基团其中A是键、低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，Z是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、环(低级)烷基、芳基、芳氧基、酰基、酰氨基、低级烷磺酰氨基、芳基磺酰氨基或芳杂(一或二)环基，每一个环基可具有1、2或3个适合的取代基，P是1、2或3;n是0、1或2;前提条件是当n或P大于1时，这些R1和Z各自可以是相同或不同的基团;该方法包括(1)使下式化合物 或其盐与下式化合物 或其在亚氨基上的活性衍生物或其盐反应以得到下式化合物 或其盐，上式中X、Y、R1、R2、R3、R4和n各自定义如上，而X1是羧基或其活性衍生物，或磺基或其活性衍生物，或(2)使下式化合物 或其盐进行亚氨基保护基团的消去反应，得到下式化合物 或其盐，在上式中X、Y、R1、R2、R3和n各自定义如上，R4a是亚氨基保护基团，或(3)使下式化合物 或其在亚氨基上的活性衍生物或其盐与下式的化合物W-A1-(Z)P反应，得到下式的化合物 或其盐，在上式中X、Y、Z、R1、R2、R3、n和P各自定义如上，A1是低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，W是离去基团，或(4)使下式的化合物 或其在亚氨基上的活性衍生物或其盐与下式的化合物X2-R4C反应，得到下式的化合物 或其盐，在上式中X、Y、R1、R2、R3和n各自定义如上，X2是离去基团，R4C是(ⅰ)式-SO2-R5基团其中R5是低级烷基或可任选地用低级烷基或低级烷氧基取代的芳基，(ⅱ)式 基团其中R6是可任选地用低级烷基或低级烷氧基取代的芳基，或(ⅲ)酰基;或者(5)使下式的化合物 或其在羧基上的活性衍生物或其盐与下式的化合物 或其盐反应以得到下式的化合物 或其盐，在上式中X、Y、R1、R2、R3、n和A各自定义如上，R4d和R4e独立地为氢或有机基团，或R4d和R4e与氮原子一起形成可被1-3个相同或不同的适合的取代基取代的含N饱和杂环基团，或(6)使下式化合物 或其盐进行脱酯化反应得到下式化合物 或其盐，在上式中X、Y、R1、R2、R3、n和A各自定义如上，R4f是低级烷基或芳(低级)烷基，或(7)使下式化合物 或其盐与下式化合物W-R2a反应，得到下式化合物 或其盐，在上式中X、Y、W、R1、R3、R4和n各自定义如上，R2a是低级烷基。
7.一种药用组合物，包括作为活性成分的权利要求1的化合物，以及药学上可接受的、基本上无毒的载体或稀释剂。
8.权利要求1的化合物作为药物的应用。
全文摘要
本发明涉及上式的具有药理学活性的新的哌嗪衍生物(其中字母的意义见说明书所述)及其药学上可接受的盐，还涉及其制备方法，包含它们的药用组合物以及它们作为药物的应用。
文档编号C07D409/06GK1107149SQ9411782
公开日1995年8月23日 申请日期1994年11月28日 优先权日1993年11月29日
发明者松尾昌昭, 荻原大二郎, 真锅孝司, 小西信清, 重永信次, 村埜贤司, 松田博, 三宅宏 申请人:藤泽药品工业株式会社