专利名称：N－水杨酰－8－氨基辛酸钠的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种N-水杨酰-8-氨基辛酸钠的制备方法。
文献报道N-水杨酰ω-氨基辛酸钠的合成方法主要有聚水杨酸法(WO98/50341)和乙酰水杨酰氯法(Andrea Leone-Bay，Oral Delivery of Macromolcular Drugs，Polym.Pren.，1999，40(1)314)；J.Med.Chem.1998；411163；US 1999；5866536)。聚水杨酸法中制备聚水杨酸的条件较为苛刻(反应温度近200℃)，且产物收率较低(51％)。乙酰水杨酰氯法是以乙酰水杨酸为原料，经氯化亚砜酰化得到乙酰水杨酰氯，再与ω-氨基辛酸钠反应生成乙酰水杨酰ω-氨基辛酸钠，然后在氢氧化钠溶液中水解生成目标化合物N-水杨酰-8-氨基辛酸钠。该法用乙酰水杨酸为原料，最后将酰基水解成羟基，反应步骤长且收率较低(57％)。
本发明与现有技术相比，具有合成路线合理，反应条件温和，原料易得和目标产物收率高等优点。
下面通过实施例对本发明作进一步说明，以便更好理解本发明，但其并不影响本发明的保护范围实施例1水杨酸14g(0.10mol)，干燥的1，4-二氧六环55ml，氯化亚砜10ml(0.14mol)，在40℃氮气保护下，反应5小时，反应结束后继续通入氮气鼓泡约40分钟，以驱除残留的氯化氢和二氧化硫气体。减压蒸去过量的氯化亚砜，得到水杨酰氯的1，4-二氧六环溶液。取上述水杨酰氯的1，4-二氧六环6ml，含水杨酰氯1.77g(11.3mmol)，用冰浴冷却到5℃以下，在氮气保护下，滴加ω-氨基辛酸钠溶液(取ω-氨基辛酸1.2g(7.8mmol)，溶于2M氢氧化钠溶液中)，在5℃反应12小时，得到黄色透明液体，用1M盐酸溶液调节pH＝2～3，有白色固体析出，充分冷却，抽滤得到类白色固体，用55％甲醇-水重结晶，得到N-水杨酰-8--氨基辛酸类白色晶体1.43g，收率68.0％，熔点115～117℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.80(1H，s)，7.80(1H，m)，7.45(1H，m)，6.85(2H，m)3.25(2H，m)，2.20(2H，t)，1.50(4H，m)，1.35(8H，br，m)将N-水杨酰-8-氨基辛酸溶于等摩尔碳酸氢钠溶液中，室温搅拌，加入乙醇，析出白色固体，过滤，得定量收率的N-水杨酰-8-氨基辛酸钠(SNAC)。MS(m/e)301.2(M )。
实施例2除在酰氯化反应中加0.5g无水三氯化铝外，其它条件均与实施例1相同。所得目标产物N-水杨酰-8-氨基辛酸1.52g，收率72.4％，熔点115～117℃。
实施例3除以草酰氯替代氯化亚砜外，其它条件均与实施例1相同。所得产物N-水杨酰-8-氨基辛酸1.45g，收率69.0％，熔点115～117℃。
权利要求
1.制备N-水杨酰-8-氨基辛酸钠的方法，其特征在于，所述制备方法的主要步骤是以水杨酸为原料，其首先与氯化试剂进行酰氯化反应，生成水杨酰氯，再与ω-氨基辛酸钠酰胺化生成目标化合物；其中ω-氨基辛酸钠∶水杨酸∶氯化试剂＝1∶0.1～10∶0.1～50；酰氯化反应温度为0-80℃，酰氯化反应时间为2～20小时；酰胺化反应温度为-30～100℃，酰胺化反应时间为1～16小时；所述的氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所述的氯化试剂为氯化亚砜或草酰氯。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中ω-氨基辛酸钠∶水杨酸∶氯化试剂＝1∶1.1～2∶1.1～2.5；酰氯化反应温度为30-40℃；酰胺化反应温度为0～10℃。
4.如权利要求1-3所述任意一种制备方法，其特征在于，在酰氯化反应中加入0.1-1克无水三氯化铝，酰氯化反应和酰胺化反应在有惰性气体保护下进行。
全文摘要
本发明公开了一种N－水杨酰－8－氨基辛酸钠的合成方法，其以水杨酸为原料，首先与氯化试剂进行酰氯化反应，生成水杨酰氯，再与ω－氨基辛酸钠酰胺化生成目标化合物。本发明具有合成路线合理，反应条件温和，原料易得和目标产物收率高等优点。
文档编号C07C231/02GK1446795SQ0311494
公开日2003年10月8日 申请日期2003年1月16日 优先权日2003年1月16日
发明者虞心红, 郑蓉, 孙治清, 王建兵, 沈永嘉 申请人:华东理工大学
技术领域：
本发明涉及一种N-水杨酰-8-氨基辛酸钠的制备方法。
文献报道N-水杨酰ω-氨基辛酸钠的合成方法主要有聚水杨酸法(WO98/50341)和乙酰水杨酰氯法(Andrea Leone-Bay，Oral Delivery of Macromolcular Drugs，Polym.Pren.，1999，40(1)314)；J.Med.Chem.1998；411163；US 1999；5866536)。聚水杨酸法中制备聚水杨酸的条件较为苛刻(反应温度近200℃)，且产物收率较低(51％)。乙酰水杨酰氯法是以乙酰水杨酸为原料，经氯化亚砜酰化得到乙酰水杨酰氯，再与ω-氨基辛酸钠反应生成乙酰水杨酰ω-氨基辛酸钠，然后在氢氧化钠溶液中水解生成目标化合物N-水杨酰-8-氨基辛酸钠。该法用乙酰水杨酸为原料，最后将酰基水解成羟基，反应步骤长且收率较低(57％)。
本发明与现有技术相比，具有合成路线合理，反应条件温和，原料易得和目标产物收率高等优点。
下面通过实施例对本发明作进一步说明，以便更好理解本发明，但其并不影响本发明的保护范围实施例1水杨酸14g(0.10mol)，干燥的1，4-二氧六环55ml，氯化亚砜10ml(0.14mol)，在40℃氮气保护下，反应5小时，反应结束后继续通入氮气鼓泡约40分钟，以驱除残留的氯化氢和二氧化硫气体。减压蒸去过量的氯化亚砜，得到水杨酰氯的1，4-二氧六环溶液。取上述水杨酰氯的1，4-二氧六环6ml，含水杨酰氯1.77g(11.3mmol)，用冰浴冷却到5℃以下，在氮气保护下，滴加ω-氨基辛酸钠溶液(取ω-氨基辛酸1.2g(7.8mmol)，溶于2M氢氧化钠溶液中)，在5℃反应12小时，得到黄色透明液体，用1M盐酸溶液调节pH＝2～3，有白色固体析出，充分冷却，抽滤得到类白色固体，用55％甲醇-水重结晶，得到N-水杨酰-8--氨基辛酸类白色晶体1.43g，收率68.0％，熔点115～117℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.80(1H，s)，7.80(1H，m)，7.45(1H，m)，6.85(2H，m)3.25(2H，m)，2.20(2H，t)，1.50(4H，m)，1.35(8H，br，m)将N-水杨酰-8-氨基辛酸溶于等摩尔碳酸氢钠溶液中，室温搅拌，加入乙醇，析出白色固体，过滤，得定量收率的N-水杨酰-8-氨基辛酸钠(SNAC)。MS(m/e)301.2(M )。
实施例2除在酰氯化反应中加0.5g无水三氯化铝外，其它条件均与实施例1相同。所得目标产物N-水杨酰-8-氨基辛酸1.52g，收率72.4％，熔点115～117℃。
实施例3除以草酰氯替代氯化亚砜外，其它条件均与实施例1相同。所得产物N-水杨酰-8-氨基辛酸1.45g，收率69.0％，熔点115～117℃。
权利要求
1.制备N-水杨酰-8-氨基辛酸钠的方法，其特征在于，所述制备方法的主要步骤是以水杨酸为原料，其首先与氯化试剂进行酰氯化反应，生成水杨酰氯，再与ω-氨基辛酸钠酰胺化生成目标化合物；其中ω-氨基辛酸钠∶水杨酸∶氯化试剂＝1∶0.1～10∶0.1～50；酰氯化反应温度为0-80℃，酰氯化反应时间为2～20小时；酰胺化反应温度为-30～100℃，酰胺化反应时间为1～16小时；所述的氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所述的氯化试剂为氯化亚砜或草酰氯。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中ω-氨基辛酸钠∶水杨酸∶氯化试剂＝1∶1.1～2∶1.1～2.5；酰氯化反应温度为30-40℃；酰胺化反应温度为0～10℃。
4.如权利要求1-3所述任意一种制备方法，其特征在于，在酰氯化反应中加入0.1-1克无水三氯化铝，酰氯化反应和酰胺化反应在有惰性气体保护下进行。
全文摘要
本发明公开了一种N－水杨酰－8－氨基辛酸钠的合成方法，其以水杨酸为原料，首先与氯化试剂进行酰氯化反应，生成水杨酰氯，再与ω－氨基辛酸钠酰胺化生成目标化合物。本发明具有合成路线合理，反应条件温和，原料易得和目标产物收率高等优点。
文档编号C07C231/02GK1446795SQ0311494
公开日2003年10月8日 申请日期2003年1月16日 优先权日2003年1月16日
发明者虞心红, 郑蓉, 孙治清, 王建兵, 沈永嘉 申请人:华东理工大学
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