包括可预填充式注射器和用于可预填充式注射器的包装物的系统的制作方法

1.本发明涉及一种适合于并用于容纳包括注射器筒和注射器尖端的可预填充式注射器的包装物，其中注射器尖端设有尖端帽。本发明还涉及一种系统和该系统的使用方法，该系统包括具有注射器筒和注射器尖端的可预填充式注射器以及适合于并用于容纳可预填充式注射器的包装物，其中注射器尖端设有尖端帽。此外，本发明涉及一种用于可预填充式注射器的替换帽。


背景技术：

2.可预填充式注射器可以与给使用者施用或输送的介质一起用作套件，其中套件的可预填充式注射器填充有介质。
3.特别地，如今，已预填充注射器已成为用于单位剂量药物的增长最快的选择之一。因为在使用前不需要将要施用的介质转移到注射器中，所以这种注射器很容易操作。使用已预填充注射器可最大限度地减少药物浪费并延长产品寿命。
4.由于新药的开发，给患者施用药物，而不是通过注射，变得越来越流行。可能的施用方式特别是口服、鼻内、局部、皮肤和更多外部给药。对于此类给药，已预填充注射器可能是储存、运输和施用药物的最佳方式。
5.此外，对于体内注入的介质或药物，已预填充注射器是一种方便的选择。特别地，现代疫苗对外部影响因素的反应非常灵敏，因此安全地储存在已预填充注射器中。
6.可预填充式注射器主体包括注射器筒、注射器尖端和可选的指状凸缘。在某些情况下，注射器尖端已经设有穿刺装置。穿刺装置可以是针头、插管或类似元件。
7.注射器主体由初级包装物生产商在洁净室条件下生产。消毒后，注射器主体设有尖端帽并放置在所谓的注射器嵌套中。尖端帽通常被放置在注射器尖端上并且也可以包围布置在注射器尖端中的针头。
8.然后将可预填充式注射器交付给制药公司，该公司提供套件连同介质，以施用介质或者优选地用介质填充注射器。
9.在后一种情况下，在填充过程之后，将柱塞或活塞引入注射器筒中，由此将筒封闭在其近侧上。然后将已填充注射器放入二级包装物中。
10.尖端帽可以密封尖端和可选的针头。通常，尖端帽至少部分地由弹性材料制成。由于注射器嵌套中用于注射器的空间有限，所以通常将尖端帽设计得尽可能小。然而，这种小尺寸的尖端帽对于使用者来说可能不方便操作。
11.在某些情况下，使用者需要在实际施用介质之前设置剂量，这可以在以后进行。为此，可能需要暂时移除尖端帽。注射器与尖端帽的重新封闭可能导致在注射器筒中不希望地引入一部分空气。这部分空气可能对患者造成刺激。在注射器筒中的介质是较高粘度介质的情况下，封闭的空气部分可能难以去除。
12.wo 2018/038078 a1公开了一种医疗器械包装物，其具有包括已预填充注射器系
统和包装主体在内的多个注射器包装物主体，以及容纳多个注射器包装物主体的外盒。已预填充注射器系统的针头单元相对于针头单元壳体被支撑，其中最大外径部分设置在针头毂的尖端处，该针头毂与针头单元壳体的内表面接合。在外盒中，多个注射器包装物主体被布置成使得针头体的轴向方向处于外盒的上下方向上。已预填充注射器用密封帽密封，但不提供替换帽。


技术实现要素：

13.因此，本发明的一个目的是提供可预填充式注射器、用于容纳可预填充式注射器的包装物以及包括可预填充式注射器和克服上述缺点的包装物的系统。
14.本发明还涉及本发明的系统，其中注射器预先填充有即用型药物制剂。
15.此外，本发明涉及一种套件，该套件包括本发明的系统以及即用型水溶液或粉末形式的药物制剂以在合适的载体中重构，以及施用所述药物制剂的说明。
附图说明
16.图1示出了没有尖端帽的可预填充式注射器；
17.图2a示出了带有尖端帽的可预填充式注射器；
18.图2b示出了替换帽；
19.图3示出了带有替换帽的可预填充式注射器；
20.图4示出了在支撑表面上具有替换帽的可预填充式注射器；
21.图5a示出了如图2a所示那样带有尖端帽的可预填充式注射器；
22.图5b示出了具有不同足部的如图2b中那样的替换帽；
23.图6示出了根据一个实施例的没有可预填充式注射器的包装物主体；
24.图7示出了根据一个实施例的具有可预填充式注射器和替换帽的包装物主体；
25.图8示出了根据一个实施例的具有放置在替换帽中的可预填充式注射器的包装物主体；
26.图9示出了根据一个或多个实施例的柱塞的底部透视图；
27.图10示出了柱塞的顶部透视图；
28.图11是柱塞的仰视图；
29.图12是柱塞的俯视图；和
30.图13示出了柱塞的侧视图。
31.附图标记列表
32.1包装物；
33.2第一容纳元件；
34.3包装物主体；
35.4包装物主体的第一腔体；
36.5包装物主体侧壁；
37.6包装物主体的底壁；
38.7第二容纳元件；
39.7a第二容纳元件中的第一个；
40.7b第二容纳元件中的第二个；
41.8第三容纳元件；
42.8a、8b第三容纳元件壁；
43.12第一容纳元件侧壁；
44.13侧壁高度；
45.15封闭元件；
46.26第二容纳元件的半圆形顶部；
47.27第二容纳元件基部；
48.30夹具元件；
49.31凸缘；
50.100可预填充式注射器；
51.101注射器筒；
52.101a注射器筒远端
53.101b注射器筒近端
54.102注射器尖端；
55.102a注射器尖端外径；
56.103尖端帽；
57.103a尖端帽外径；
58.103b尖端帽远端面；
59.104竿；
60.105指状凸缘；
61.106预填充式注射器长度；
62.107指状凸缘宽度；
63.108注射器筒宽度；
64.109指状支撑；
65.110注射器筒与注射器尖端结合的区域；
66.111可预填充式注射器中心轴线；
67.112注射器筒半径；
68.200系统；
69.300替换帽；
70.301内帽；
71.302外套环；
72.303足部；
73.304内帽的开口；
74.305环；
75.306支柱；
76.307替换帽中心轴线；
77.308边距；
78.309替换帽的开口；
79.309a替换帽的开口区域；
80.310高度；
81.311支承区域；
82.312足部远端面；
83.313支承区边缘；
84.314切口部分；
85.400支撑表面；
86.500柱塞；
87.501柱塞脊；
88.502柱塞底部；
89.x包装物主体纵轴线；
90.y包装物主体水平轴线；
91.z包装物主体竖向轴线；
92.x'可预填充式注射器纵轴线；
93.y'可预填充式注射器水平轴线；
94.z'可预填充式注射器竖向轴线；
95.x"替换帽纵轴线；
96.y"替换帽水平轴线；
97.z"替换帽竖向轴线；
98.x'1远侧方向
99.x'2近侧方向；
100.l2注射器中心轴线在底壁上方的高度；和
101.l4包装物主体侧壁高度。
具体实施方式
102.该问题由一种系统解决，该系统包括：可预填充式注射器，其具有注射器筒和注射器尖端；以及包装物，其适合于并用于容纳可预填充式注射器，其中注射器尖端设有尖端帽，其中该系统包括用于可预填充式注射器的替换帽，并且其中所述包装物适合于并用于容纳替换帽。
103.该系统的优点在于，呈现给使用者的包装物包括要使用的可预填充式注射器和合适的替换帽。使用者可以从包装物中取出可预填充式注射器，取下尖端帽并可选择地设置可预填充式注射器的剂量。替换帽已经可供使用者使用，无需另外获取。此外，不需要从额外包装物中取出替换帽。为了从额外包装物中取出替换帽，使用者需要放下可能已经打开的注射器。放下可预填充式注射器可能会污染注射器尖端并意味着不必要的复杂操作。
104.相反，根据本发明的系统在一个包装物中为使用者提供可预填充式注射器和替换帽。因此，替换帽始终随可预填充式注射器一起提供，并且不需要在尖端帽可能已经被移除时获得。因此替换帽的安装可以以不复杂的方式进行。
105.替换帽的进一步使用还具有以下优点：因为可能难以抓住和移除相对较小的尖端帽，所以使用者更容易操作注射器。
106.在下文中，表述“远侧”和“近侧”被理解为注射器的远端比近端更靠近给药部位。表述“远侧方向”和“近侧方向”可以类似地理解。
107.在下文中，纵轴线(x)、水平轴线(y)和竖向轴线(z)相对于包装物主体使用。纵轴线(x')、水平轴线(y')和竖向轴线(z')相对于可预填充式注射器使用。纵轴线(x")、水平轴线(y")和竖向轴线(z")相对于替换帽使用。
108.根据一个优选实施例，包装物包括形成由侧壁和底壁限定的第一腔体的包装物主体。优选地，可预填充式注射器可布置在所述第一腔体中。优选地，所述包装物主体沿着相互垂直的纵轴线(x)、水平轴线(y)和竖向轴线(z)延伸。
109.根据一个优选实施例，在包装物主体的第一腔体中设有至少一个第二容纳元件，注射器筒可容纳在其中。优选地，在包装物主体的第一腔体中设有两个第二容纳元件。优选地，在底壁上布置至少一个第二容纳元件。进一步有利的是，至少一个第二容纳元件包括布置在基部上的半圆形顶部。该半圆形顶部优选地沿水平轴线(y)和纵轴线(x)延伸并且在竖向轴线(z)上开口。此外，该半圆形顶部适合于并用于容纳注射器筒。该半圆形顶部包括至少部分地包围注射器筒的两个臂。
110.根据另一优选实施例，注射器筒的远端由第二容纳元件中的第一个支撑，而注射器筒的近端由第二容纳元件中的第二容纳元件支撑。最好，第二容纳元件中的第一个位于注射器筒结合到注射器尖端的区域附近或位于该区域上。此外，优选地，第二容纳元件中的第二个位于布置在包装物主体中的注射器的指状凸缘附近。优选地，第二容纳元件中的第一个和第二个沿着可预填充式注射器的纵轴线(x')分开。因此，在预填充式注射器布置在包装物主体中并且注射器筒被优选的两个第二容纳元件容纳的状态下，预填充式注射器的中心轴线优选平行于包装物主体的底壁延伸。最好，中心轴线在底壁上方高度l2处延伸。高度l2的尺寸使得可预填充式注射器可以轻易抓握。
111.根据另一优选实施例，在包装物主体的第一腔体中设有至少一个第三容纳元件，可预填充式注射器的杆可容纳在其中。优选地，第三容纳元件包括沿竖向轴线(z)延伸的两个壁，形成容纳杆的腔体。优选地，所述壁沿纵轴线(x)延伸。最好，至少一个第三容纳元件具有底壁，该底壁形成为半圆形并且将所述壁彼此连接。
112.进一步有利的是，在第二容纳元件中的第二个和第三容纳元件之间设有间隙。优选地，可预填充式注射器的指状凸缘穿过所述间隙突出，使得指状凸缘被夹持在第二容纳元件中的第二个与第三容纳元件之间。通过该间隙，当注射器被放置在包装物主体内部时，可预填充式注射器的指状凸缘可以优选地突出。由于指状凸缘优选地被夹持在第二容纳元件中的第二个和第三容纳元件之间，所以可预填充式注射器由于指状凸缘与第二容纳元件中的第二个和第三容纳元件的接合而固定在包装物主体中。所述壁的长度基本上由从注射器筒突出的杆的一段的长度，而不是杆在第二容纳元件中的第二个和第三容纳元件之间的所述间隙中的长度来确定。
113.根据一个优选实施例，可预填充式注射器还包括柱塞或活塞，该柱塞或活塞连接到从注射器筒伸出的杆。最好，可预填充式注射器也包括指状凸缘。指状凸缘可以形成在注射器筒上。还可以想到的是，单独的指状凸缘元件连接到注射器筒，这提供了更大的抓握表面。注射器尖端优选地形成为锥形。最好，注射器尖端具有luer锥体。目前，iso 80369管理luer标准。注射器尖端还可以优选地设有穿刺装置，其可以是针头、插管或类似装置。
114.然而，因为它旨在用于对新生儿进行舌下施用，所以优选地可以使用在尖端上没有穿刺装置的注射器以避免对其口腔的意外伤害。
115.可预填充式注射器最好设有尖端帽，该尖端帽布置在注射器尖端上。尖端帽可以至少部分地由弹性材料构成。最好，可预填充式注射器可以由玻璃或塑料构成。
116.根据一个优选实施例，在包装物布置替换帽，使得替换帽或替换帽的开口沿包装物主体竖向轴线(z)定向。优选地，替换帽的开口区域平行于包装物主体的底壁定向。这种布置允许将替换帽容易地安装在可预填充式注射器上。安装过程中无需从包装物中取出替换帽。可预填充式注射器可插入替换帽中，而替换帽仍保留在包装物中。一旦替换帽安装在可预填充式注射器上，替换帽就与可预填充式注射器一起从包装物中移除。这允许仅用一只手操作注射器。因为替换帽需要从单独的包装物中取出并且需要相对于可预填充式注射器定向以使得安装成为可能，所以获得单独的替换帽可能需要双手操作。
117.根据一个优选实施例，替换帽包括用于与注射器尖端接合的内帽。最好，替换帽包括与注射器筒接合的外套环，用于将替换帽安装在注射器筒上。此外，替换帽包括足部是有利的。
118.内帽优选地布置在替换帽的足部上。最好，内帽可以至少部分地由弹性材料构成，使得与注射器尖端的密封连接是可行的。注射器尖端可以优选地通过内帽的开口引入内帽中。
119.外套环最好形成为沿纵轴线(x")布置在内帽的开口上方的环。该环优选地由布置在足部并径向围绕内帽的支柱支撑。优选地，三个支柱沿着环的圆周以彼此相等的距离放置。当替换帽被放置在可预填充式注射器上时，支柱从环径向向内突出并邻接注射器筒。
120.优选地，替换帽的开口区域由环和内帽的开口限定，内帽沿纵轴线(x")放置在环开口下方。环开口和该开口最好彼此平行并且共享同一中心轴线。优选地，替换帽的开口区域由环限定。优选地由环限定的替换帽的开口区域和内帽的开口区域优选地定向为平行于包装物主体的底壁。
121.根据一个优选实施例，第一容纳元件设置在包装物主体的第一腔体中。优选地，替换帽被容纳在第一容纳元件中。最好，替换帽的足部被容纳在第一容纳元件中。因此，替换帽竖向放置在包装物中。因此，替换帽的开口区域由环限定并且内帽的开口区域优选地定向为平行于包装物主体的底壁。
122.根据一个优选实施例，足部适合于提供带有替换帽的可预填充式注射器在支撑表面上的稳定直立定位。优选地，足部包括接触支撑表面的支承区域。优选地，支承区域包括边缘，该边缘以一边距围绕替换帽的中心轴线。
123.对于使用者来说，直立放置是一种用于可以在从包装物中取出可预填充式注射器后放置它的非常方便实用的方式。在直立定位下，理解可预填充式注射器的远端在支撑表面上的定位。这种定位的优点是近端设有指状凸缘，杆易于抓握。可预填充式注射器通常具有沿纵轴线(x')远大于沿水平轴线(y')的延伸部分。
124.只要重心处于由支承区域的倾斜边缘限定的区域内，稳定定位就是可行的。支承区域可以伸展在替换帽的远端面的一部分上，该部分构成足部的远端。还可以想到，支承区域伸展在整个远端面上。进一步地，可以想到，支承区域沿着远端面的边缘伸展。
125.重心在径向上的位移不会影响站立的稳定性，只要重心不比倾斜边缘更径向向外
放置即可。由于在可预填充式注射器的近端处提供了指状凸缘，所以重心更靠近注射器的近端。这意味着重心的微小位移会导致直立注射器倾倒。
126.优选地，支承区域的边缘与中心轴线之间的边距为注射器筒半径的至少两倍，更优选地，边距为注射器筒半径的至少三倍。优选地，边距是注射器筒半径的至少四倍。优选地，边距是注射器筒半径的至少五倍。由于这样的实施例，倾斜边缘更远离中心轴线。因此，在直立注射器倾倒之前，重心的较大位移是可能的。因此，增强了站立稳定性。
127.优选地，足部的远端面包括边缘，以一定距离围绕替换帽的中心轴线。该边缘可以优选地平行于支承区域的边缘，其被认为是倾斜边缘。远端面的边缘限定了足部的形状，其可以是任意的。最好，足部具有盘状形状。优选地，足部基本上是圆形的。或者，足部可以是矩形的。
128.在可以只用一只手完成带有替换帽的注射器的所描述的配备后，由于替换帽在包装物中的优选位置和定向，注射器可以直立放置，并且使用者在需要时可以轻松取用。
129.根据一个优选实施例，支承区域和/或围绕支承表面的边缘至少部分地涂覆有橡胶材料。这种实施例具有以下优点：足部在支撑表面上的滑动被抑制或最小化。
130.根据一个优选实施例，足部被设计为吸盘。吸盘是一种使用空气的负流体压力粘附在无孔表面上从而产生局部真空的装置或物体。足部的工作面优选地由弹性、柔性材料制成并且具有弯曲表面。当足部的中心压靠在平坦支撑表面上时，足部与平坦表面之间的空间的体积减小。因此，足部和表面之间的空气或水将被排出经过盘边缘。由此，在足部和支撑表面之间形成压力不足。足部外侧大气和足部与支撑表面之间的低压之间的压力差使足部保持粘附在表面上。
131.优选地，替换帽通过注射成型制造，优选通过多组分注射成型制造。
132.根据另一优选实施例，包装物主体的侧壁基本上沿竖向轴线(z)延伸。通过基本上延伸，意味着侧壁可具有相对于竖向轴线(z)的相对较小的角度(α)。这样的角度可以在0
°
到25
°
之间的范围内，优选在0
°
到10
°
之间的范围内，更优选在0
°
到5
°
之间的范围内。
133.最好，包装物主体的侧壁在其上端设有凸缘，其中凸缘基本上沿纵向(x)或水平(y)轴向方向外延伸。优选地，凸缘围绕包装物主体。
134.根据另一优选实施例，包装物包括封闭元件，其至少部分地覆盖该包装物主体。优选地，封闭元件完全覆盖包装物主体。根据另一优选实施例，封闭元件布置在凸缘上，提供在侧壁上。封闭元件可以是箔片或尺寸稳定的元件。封闭元件可以优选地通过夹紧连接、卡扣连接、焊接连接或粘接或类似连接而连接到凸缘。优选地，在使用之前，将这种连接撕掉，以便暴露包装物主体中的可预填充式注射器。
135.根据进一步优选的实施例，封闭元件可滑动地布置在包装物主体上。优选地，封闭元件可沿着滑动方向滑动，滑动方向优选地沿着纵向方向(x)定向。最好，封闭元件设有引导元件，该引导元件沿滑动方向、特别是在每个边缘上的纵向(x)延伸，在封闭元件的方向上延伸。优选地，在滑动方向，特别是纵向方向上延伸的两个侧壁的每个凸缘被容纳在引导元件中。
136.根据另一优选实施例，包装物可由塑料构成。优选地，包装物以注射成型工艺制造，优选以多组分注射成型工艺制造。
137.该目的还通过一种适合于并用于容纳可预填充式注射器的包装物来实现，该包装
物包括注射器筒和注射器尖端，其中注射器尖端设有尖端帽，其中该包装物适于并用于容纳用于可预填充式注射器的替换帽。
138.该包装物可以包括以上针对系统所述的单一特征或特征的组合。此外，该系统可以包括以上针对包装物所述的单一特征或特征的组合。此外，以上针对系统所述的那些优点可适用于包装物。
139.根据一个优选实施例，包装物包括包装物主体，形成由侧壁和底壁限定的第一腔体。优选地，可预填充式注射器布置在所述第一腔体中。最好，在包装物主体的第一腔体中设有至少一个第二容纳元件，注射器筒被容纳在其中。
140.根据另一优选实施例，注射器筒的远端可由第二容纳元件中的第一个支撑，并且注射器筒的近端可由第二容纳元件中的第二个支撑。最好，第二容纳元件中的第一个可以位于注射器筒结合到注射器尖端的区域附近或位于该区域上。此外，优选地，第二容纳元件的第二个可以位于布置在包装物主体中的注射器的指状凸缘附近。优选地，第二容纳元件中的第一个和第二个沿着可预填充式注射器的纵轴线(x')分开。因此，在可预填充式注射器布置在包装物主体中并且注射器筒被优选的两个第二容纳元件容纳的状态下，可预填充式注射器的中心轴线优选地平行于包装物主体的底壁延伸。最好，中心轴线在包装物主体的底壁上方的高度l2处延伸。
141.根据一个优选实施例，第一容纳元件设置在包装物主体的第一腔体中。优选地，替换帽被容纳在第一容纳元件中，使得替换帽沿着包装物主体的竖向轴线(z)定向并且替换帽的开口区域平行于包装物主体的底壁定向。优选地，替换帽的足部被容纳在第一容纳元件中。优选地，替换帽的支承区域接触包装物主体的底壁。
142.该目的还通过一种用于可预填充式注射器的替换帽来实现，其中替换帽包括用于与注射器尖端接合的内帽、与注射器筒接合以将替换帽安装在注射器筒上的外套环以及包括足部的足部替换帽，该足部适于提供带有替换帽的注射器的稳定直立定位。
143.替换帽可以包括上述针对系统的单一特征或特征的组合。此外，该系统可以包括针对替换帽描述的单一特征或特征的组合。此外，以上针对系统所述的那些优点可适用于替换帽。
144.内帽优选地布置在替换帽的足部上。最好，内帽可以至少部分地由弹性材料构成，使得与注射器尖端的密封连接是可行的。注射器尖端可以优选地通过内帽的开口引入内帽中。
145.外套环最好形成为沿竖向轴线(z')布置在内帽的开口上方的环。该环优选地由布置在足部并径向围绕内帽的支柱支撑。优选地，三个支柱沿着环的圆周以彼此相等的距离放置。当替换帽被放置在可预填充式注射器上时，支柱从环径向向内突出并邻接注射器筒。
146.优选地，替换帽的开口区域由环和内帽的开口限定，内帽沿竖向轴线(z)放置在环的开口下方。环的开口和该开口最好彼此平行并且共享同一中心轴线。优选地，替换帽的开口区域由环限定。由环限定的替换帽的开口区域和内帽的开口区域优选地定向为平行于包装物主体的底壁。
147.根据一个优选实施例，足部适合于提供带有替换帽的可预填充式注射器在表面上的稳定直立定位。对于使用者来说，直立放置是一种放置注射器的非常方便实用的方式。直立定位可以是指将远端定位在支撑表面上，使得设有指状凸缘和杆的近端易于抓握。
148.优选地，足部包括围绕替换帽的中心轴线的边缘。该边缘可以被认为是上述倾斜边缘。边缘限定了足部的形状，其可以是任意的。优选地，足部具有盘状形状。最好，足部具有盘状形状。优选地，足部具有基本圆形的基部区域。优选地，足部具有基本上为矩形的基部区域。优选地，边缘和中心轴线之间的距离是注射器筒半径的至少两倍，更优选地，边缘和中心轴线之间的距离是注射器筒半径的至少三倍。优选地，边缘和中心轴线之间的距离是注射器筒半径的至少四倍。优选地，边缘和中心轴线之间的距离是注射器筒半径的至少五倍。由于这样的实施例，倾斜边缘更远离中心轴线。因此，在直立注射器倾倒之前，重心的较大位移是可能的。因此，增强了站立稳定性。
149.在可以只用一只手完成带有替换帽的注射器的所述配备后，由于替换帽在包装物中的优选位置和定向，因此注射器可以直立放置，并且使用者在需要时易于取用。
150.根据一个优选实施例，支承区域和/或围绕支承表面的边缘至少部分地涂覆有橡胶材料。这种实施例具有抑制足部在支撑表面上的滑动的优点。
151.根据一个优选实施例，足部被设计为吸盘。吸盘是一种使用空气的负流体压力粘附在无孔表面上从而产生局部真空的装置或物体。足部的工作面优选地由弹性、柔性材料制成并且具有弯曲表面。当足部的中心压靠在平坦的支撑表面上时，足部与平坦表面之间的空间的体积减小。因此，足部和表面之间的空气或水将经过杯子边缘排出。由此，在足部和支撑表面之间形成压力不足。足部外侧的大气和足部与支撑表面之间的低压之间的压力差使足部保持粘附在表面上。
152.优选地，替换帽可以由塑料材料构成。优选地，替换帽通过注射成型制造，优选通过多组分注射成型制造。
153.该目的还通过根据任何上述实施例的系统的使用方法来实现，包括以下步骤：
154.a)从包装物中取出可预填充式注射器；
155.b)从注射器尖端取下尖端帽；
156.c)将注射器尖端放入布置在包装物内的替换帽中；和
157.d)从包装物中取出带有替换帽的可预填充式注射器。
158.系统的使用方法可以包括以上针对系统或包装物所述的单一特征或特征的组合。此外，系统或包装物可以包括以上针对使用方法所述的单一特征或特征的组合。此外，以上针对系统或包装物所述的那些优点可适合于系统的使用方法。
159.根据一个优选实施例，该使用方法包括设定可预填充式注射器的剂量的步骤。
160.根据一个优选实施例，该使用方法还可以包括移除封闭元件的步骤。
161.根据一个优选实施例，在取出包装物中设有替换帽的注射器之后，注射器可以以直立位置放置在支撑表面上。优选地，替换帽的足部适合于提供带有替换帽的可预填充式注射器在支撑表面上的稳定直立定位。优选地，替换帽的足部的支承区域接触支撑表面。
162.在下文中，纵轴线(x)、水平轴线(y)和竖向轴线(z)相对于包装物主体(3)使用。纵轴线(x')、水平轴线(y')和竖向轴线(z')相对于可预填充式注射器(100)使用。纵轴线(x")、水平轴线(y")和竖向轴线(z")相对于替换帽(300)使用。
163.在图1、2a、3、4和5a中示出了可预填充式注射器。一种可预填充式注射器(100)包括注射器筒(101)和注射器尖端(102)。注射器筒(101)为柱形并在其近端开口。在其远端，注射器筒(101)沿远侧方向(x'1)结合到注射器尖端(102)中。注射器尖端(102)可以具有锥
形形式。最好，注射器尖端(102)是鲁尔锥体。尽管不一定是优选的，但也可以想到在注射器尖端(102)中布置穿刺装置，特别是针头、插管或类似装置。在注射器筒(101)中，储存要施用的介质。在其近端，注射器筒(101)被可在注射器筒(101)中移动的柱塞或活塞500封闭(如图9
‑
13所示)。
164.在一个优选实施例中，柱塞500(如图9至图13所示)可以在其底部502上具有平坦表面而不是像标准柱塞中那样的圆锥截面。柱塞500的底部平坦表面502允许更好的剂量调整。柱塞的侧壁具有环形脊501，以便于在注射器筒101内进行密封滑动。
165.更优选地，柱塞可以完全涂覆有硅树脂、特氟隆等，甚至更优选地涂覆有聚四氟乙烯(ptfe)膜。
166.使用标准柱塞挡止器和硅化注射器筒时，柱塞挡止器的断裂松动力(break
‑
loose
‑
force，blf)会增加，同时已填充注射器的储存持续时间也会增加。滑行力(glide
‑
force；gf)在储存时可能看不到这种增加。因此，两(2)个力之间的差(δf)会随着储存持续时间的推移而增加。这会导致储存后的以下使用者体验：使用者增加推力到柱塞杆上，直到柱塞挡止器移动为止。随着断裂松动力和滑行力之间的差相对变大，使用者可能无法足够快地停止力以能够设置小剂量差。
167.此外，根据本发明，涂层有利于本发明装置的最容易启动和最低水平的次可见颗粒。
168.柱塞或活塞(例如如图9
‑
13所示)可以附接到杆(104)，该杆从注射器筒(101)向近侧方向(x'2)突出。在杆(104)的近端上布置有指状支撑件(109)。进一步地，注射器筒(101)设有指状凸缘(105)。在所呈现的情况下，指状凸缘(105)是手指夹式凸缘，其可以被夹持在注射器筒(101)上的指状凸缘上。这种手指夹式凸缘具有可供使用者抓握的更大区域的优点。
169.可预填充式注射器(100)设有尖端帽(103)，该尖端帽(103)布置在注射器尖端(102)上。尖端帽(103)可以至少部分地由弹性材料构成。
170.在图2b和5b中描绘了替换帽(300)。在图3、4和8中描绘了可预填充式注射器(100)，其设有替换帽(300)。在图7、8和10中示出了包装物(1)，其中布置了替换帽(300)。
171.替换帽(300)包括用于与注射器尖端(102)接合的内帽(301)。内帽(301)布置在替换帽的足部(303)上。优选地，内帽(301)可以至少部分地由弹性材料构成，使得可以对注射器尖端(102)进行密封连接。注射器尖端(102)可以通过内帽(301)的开口(304)被引入内帽(301)中。
172.此外，替换帽(300)包括与注射器筒(101)接合的用于安装替换帽(300)的外套环(302)和足部(303)。
173.外套环(300)包括环(305)，其沿纵轴线(x")布置在内帽(301)的开口(304)上方。该环(305)由支柱(306)支撑。优选地，三个支柱(306)沿着环(305)的圆周以彼此相等的径向距离放置。支柱(306)布置在足部(303)处并径向围绕内帽(301)。此外，当替换帽(300)放置在可预填充式注射器(100)上时，支柱(306)从环(305)径向向内突出并邻接注射器筒(101)。
174.替换帽(300)包括开口(309)和由环(305)限定的开口区域(309a)。内帽(301)的开口(304)沿纵轴线(x”)放置在环开口(309)下方。因此，开口区域(309a)定向为平行于内帽
(301)的开口(304)的开口区域。可预填充式注射器(100)首先通过开口(309)被引入，然后进入内帽(301)的开口(304)中。开口(309)和开口(304)共享同一中心轴线(307)。在图7和8中示出了包装物(1)，其中布置了替换帽(300)。然后将开口区域(309a)定向成平行于包装物主体(3)的底壁(6)。
175.足部(303)适于提供可预填充式注射器(100)在支撑表面(400)上的稳定直立定位。这在图4中进行了描述。在直立定位下，可预填充式注射器(100)的远端在支撑表面(400)上的定位被理解为使得设有指状凸缘(105)和杆(104)的可预填充式注射器(100)的近端易于抓握。足部(303)包括接触支撑表面(400)的支承区域(311)。支承区域(311)可以伸展在替换帽(300)的远端面(312)的一部分上，该部分构成足部的远端。还可以想到，支承区域(311)可以伸展在整个远端面(312)上。进一步地，可以设想，支承区域(311)沿着远端面(312)的边缘伸展。
176.可预填充式注射器(100)具有沿纵轴线(x')远大于沿水平轴线(y')的延伸。只要重心处于由支承区域(311)的边缘限定的区域内，稳定定位就是可行的。只要重心不比倾斜边缘更径向向外放置，重心沿径向(沿水平轴线(y')或竖向轴线(z'))的位移就可能不会影响站立的稳定性。由于在可预填充式注射器(100)的近端处提供了指状凸缘(105)，所以重心更靠近可预填充式注射器(100)的近端。这意味着重心的微小位移会导致直立注射器倾倒。
177.支承区域(311)包括边缘(313)，该边缘以边距(308)围绕替换帽(300)的中心轴线(307)。边距(308)是注射器筒(101)的半径(112)的至少两倍，更优选地边距(308)是注射器筒(101)的半径(112)的至少三倍。优选地，该边距(308)是注射器筒(101)的半径(112)的至少四倍。优选地，该边距(308)是注射器筒(101)的半径(112)的至少五倍。由于这样的实施例的缘故，倾斜边缘更远离中心轴线。因此需要更大的位移来使可预填充式注射器(100)翻倒。
178.足部(303)的远端面(312)包括边缘。远端面(312)的边缘与支承区域(311)的边缘(313)相互平行且相邻。
179.在图2b、3、4、7和8中，替换帽(300)除了切口部分(314)外具有基本上为圆形的盘状形状。因此，所述边距(308)基本上是盘状足部(313)的半径。切口部分(314)沿着割线(指的是在直径的两个点上与圆形替换帽相交的线)延伸，其中割线不穿过圆形替换帽的中心。切口部分(314)与沿纵轴线(x)延伸的侧壁(5)相邻。
180.根据图5b的实施例的足部(303)是矩形的。因此，边距(308)将是与最靠近中心轴线(307)的边缘的距离。
181.由于其尺寸的原因，足部(303)也是使用者抓握替换帽(300)的合适抓握部。足部(303)也可以设计为吸盘，它是一种使用空气的负流体压力粘附到无孔表面上从而产生局部真空的装置或物体。
182.在图6至8中描绘了包装物(1)和/或系统(200)。
183.系统(200)包括具有注射器筒(101)和注射器尖端(102)的可预填充式注射器(100)和适合于并用于容纳可预填充式注射器(100)的包装物(1)，其中注射器尖端(102)设有尖端帽(103)，其中系统(200)包括用于可预填充式注射器(100)的替换帽(300)，并且其中包装物(1)适合于并且旨在用于容纳替换帽(300)。
184.适合于并用于容纳可预填充式注射器(100)的包装物(1)包括注射器筒(101)和注射器尖端(102)，其中注射器尖端(102)设有尖端帽(103)，其中包装物(1)适合于并用于容纳用于可预填充式注射器(100)的替换帽(300)。
185.包装物(1)包括包装物主体(3)，其形成由侧壁(5)和底壁(6)限定的第一腔体(4)，其中可预填充式注射器(100)可布置或布置在所述第一腔体(4)。包装物主体(3)沿相互垂直的纵轴线(x)、水平轴线(y)和竖向轴线(z)延伸。进一步地，包装物主体(3)具有矩形形状。
186.包装物主体(3)的第一腔体(4)内设有至少一个第二容纳元件(7、7a、7b)，注射器筒(101)可容纳在其中。图中所示的实施例具有两个第二容纳元件(7、7a、7b)，它们布置在包装物主体(3)的底壁(6)处。
187.第二容纳元件(7)中的第一个(7a)包括布置在基部(27)上的半圆形顶部(26)。半圆形顶部(26)的尺寸被设计成容纳注射器筒(101)。根据图6至图8中的实施例，第二容纳元件(7)的第二个(7b)也包括布置在基部(27)上的半圆形顶部(26)。
188.注射器筒(101)的远端(101a)由第二容纳元件(7)中的第一个(7a)支撑，而注射器筒(101)的近端(101b)由第二容纳元件(7)的第二个(7b)支撑。
189.在可预填充式注射器(100)布置在包装物(1)中的情况下，第二容纳元件(7)的第一个(7a)位于靠近区域(110)或位于区域(110)处，其中注射器筒(101))结合到注射器尖端(102)。此外，第二容纳元件(7)中的第二个(7b)靠近布置在包装物主体(3)中的可预填充式注射器(100)的指状凸缘(105)。
190.包装物主体(3)的第一腔体(4)设有第三容纳元件(8)，可预填充式注射器(100)的杆(104)可容纳或容纳在第三容纳元件(8)中。第三容纳元件(8)包括两个壁(8a、8b)，其沿竖向轴线(z)，形成一个腔体，杆(105)可容纳或容纳在该腔体中。此外，第三容纳元件(8)具有形成为半圆形并连接壁(8a、8b)的底壁。第三容纳元件(8)在其近端终止于固定元件(30)中，杆(104)的指状支撑件(109)容纳在该固定元件(30)中。
191.在第二容纳元件中的第二个(7、7b)和第三容纳元件(8)之间形成间隙(29)。当可预填充式注射器(100)放置在包装物主体(3)内时，可预填充式注射器(100)的指状凸缘(105)可以通过该间隙(29)突出。因此，指状凸缘(105)被夹持在第二容纳元件(7)中的第二个(7b)和第三容纳元件(8)之间，使得可预填充式注射器(100)被紧固在包装物主体(3)中。
192.第三容纳元件(8)在间隙(29)之后基本上沿着杆(104)的从注射器筒(101)突出的部分的长度伸展。
193.当可预填充式注射器(100)放置在包装物主体(3)中时，它由第二容纳元件(7)中的第一个(7a)支撑，优选由第二容纳元件(7)中的第二个(7b)支撑，并且更优选通过第三容纳元件(8)支撑，特别通过固定元件(30)支撑。因此，在可预填充式注射器(100)位于包装物主体(3)中的状态下，可预填充式注射器(100)的中心轴线(111)平行于包装物主体(3)的底壁(6)延伸。中心轴线(111)在包装物主体(3)的底壁(6)上方的高度l2处延伸。高度l2允许容易地抓握可预填充式注射器(100)。
194.替换帽(300)布置在包装物(1)中，使得替换帽(300)的开口(309)沿着包装物主体(3)的竖向轴线(z)定向。替换帽(300)的开口区域(309a)平行于包装物主体(3)的底壁(6)定向。优选地，替换帽(300)的中心轴线(307)平行于包装物主体(3)的侧壁(5)的高度延伸。
195.包装物主体(3)的侧壁(5)沿纵轴线(x)和水平轴线(y)围绕包装物主体(3)。侧壁(5)沿竖向轴线(z)以高度l4延伸。高度l4至少是高度l2加上注射器筒(101)的半径(112)。侧壁(5)的上端(沿竖向轴线(z))设有凸缘(31)。凸缘(31)沿纵轴线(x)和水平轴线(y)向外并围绕包装物主体(3)优选没有任何间隙延伸。
196.在凸缘(31)上，可以布置封闭元件(15)。优选地，封闭元件通过合适的连接件连接到凸缘(31)。封闭元件(15)在图6中仅部分地示出并且可以是箔片或可滑动的稳定元件。
197.根据图6至图8的实施例，包装物主体(3)的第一腔体(4)设有第一容纳元件(2)，其中容纳替换帽(300)。特别地，替换帽(300)的足部(303)被容纳在第一容纳元件(2)中。因此，第一容纳元件(2)基本上是足部(303)的外周边的形状。在图6至8中的情况下，该形状基本上是圆形的，具有沿割线延伸的切口部分。
198.第一容纳元件(2)包括侧壁(12)，该侧壁(12)布置在包装物主体(3)的底壁(6)上。该侧壁(12)和包装物主体(3)的侧壁(5)限定了一个腔体，该腔体与替换帽(300)的足部(303)的形状相适应。在图6至图8所呈现的情况下，该腔体和替换帽(300)的足部(303)基本上成形为圆形。因此，替换帽(300)的支承表面(311)位于包装物主体(3)的底壁(6)上，使得替换帽(300)布置在包装物(1)中，使得替换帽(300)的开口(309)沿着包装物主体(3)的竖向轴线(z)定向。替换帽(300)的开口区域(309a)平行于包装物主体(3)的底壁(6)定向。
199.侧壁(12)沿竖向轴线(z)的高度(13)基本上是替换帽(300)在其外边缘处的高度(310)。
200.在图1到8中，还示出了系统(200)的使用方法。该使用方法包括优选地从包装物主体(3)移除封闭元件。然后从包装物(1)中取出可预填充式注射器(100)。然后，移除尖端帽(103)。可选地，设定可预填充式注射器的剂量。然后，将替换帽(300)安装在可预填充式注射器(100)上。为此，注射器尖端(102)被放置在布置在包装物(1)中的替换帽(300)中。将注射器尖端(102)穿过替换帽(300)的开口(309)和内帽(301)的开口(304)。最后，将内帽(301)附接到注射器尖端(102)并且将环(305)或支柱(306)邻接在注射器筒(101)上。在安装过程中，替换帽(300)仍处于包装物(1)内。由于替换帽(300)的开口(309)沿着包装物主体(3)的竖向轴线(z)定向，所以注射器尖端(102)可以被轻易地引入替换帽(300)中。因此可以仅使用一只手来操作注射器(100)。不需要将可预填充式注射器(100)放下来获得或相对于可预填充式注射器(100)对准替换帽(300)。然后可以从包装物(1)中取出附接有替换帽(300)的可预填充式注射器(100)。
201.可预填充式注射器(100)可以优选地以直立位置放置在支撑表面(400)上。优选地，替换帽(300)的足部(303)适合于提供具有替换帽(300)的可预填充式注射器(100)在支撑表面(400)上的稳定直立定位，其中替换帽(300)的足部(303)的支承区域(311)接触支撑表面(400)。
202.这种系统(200)的优点是向使用者提供了这样一种包装物(1)，其包括要使用的可预填充式注射器(100)和合适的替换帽(300)。替换帽(300)已经可供使用者使用并且不需要另外获得。此外，替换帽(300)不需要从额外包装物中取出。
203.本发明还涉及本文公开的系统，其中注射器预先填充有即用型药物制剂。
204.最好，药物制剂为溶液或乳液形式并且包括一种或多种适合于口服、肌肉内或静脉内施用的活性成分。
205.更有利地，制剂是水溶液或水醇溶液。
206.优选地，药物制剂是包括丁丙诺啡的水溶液或水醇溶液，其适用于通过舌下和/或口腔含服施用而有效治疗受阿片戒断综合征(ows)影响的患者，更优选受新生儿ows影响的新生儿。
207.更优选地，水溶液形式的丁丙诺啡制剂包括：
208.i)0.005至0.02％w/v的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐作为唯一的活性成分；
209.ii)0.5％至10％w/v的增稠剂；和
210.iii)一定量的缓冲剂以提供5.0
‑
7.0的ph。
211.丁丙诺啡应作为碱或以与无机或有机酸形成的药学上可接受的盐的形式(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸)使用。
212.优选地，丁丙诺啡作为盐酸盐出现。
213.最好，以游离碱表达的丁丙诺啡浓度应在0.005至0.02％w/v之间，优选以游离碱表达的丁丙诺啡浓度在0.006至0.01％w/v之间。
214.在一个具体实施方式中，盐酸丁丙诺啡以游离碱表达的浓度为0.0075％w/v。
215.增稠剂的浓度应介于0.5％和10％w/v之间，优选介于0.6％和8.0％w/v之间。应正确地选择增稠剂的类型和量以达到足够的粘度来保持制剂尽可能在患者舌下，从而尽量减少通过胃肠道的吸收。
216.同时，粘度不应太高，以免阻碍活性成分从基质中释放，从而阻碍其局部吸收。
217.更优选地，增稠剂的浓度可以在1.0和6.0％w/v之间。
218.在特定实施例中，所述浓度为1.0％w/v，或1.5％w/v，或2.0％w/v，或6.0％w/v。
219.最好，增稠剂可以选自水溶性多糖，例如藻酸盐、角叉菜胶、果胶、纤维素的水溶性衍生物：烷基纤维素、羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、酯类和羟烷基纤维素酯类，如邻苯二甲酸醋酸纤维素(cap)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)；羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯如羧甲基纤维素及其碱金属盐；水溶性合成聚合物，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(pvap)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和聚巴豆酸；还合适的是邻苯二甲酸化明胶、琥珀酸明胶、交联明胶、虫胶、淀粉的水溶性化学衍生物、阳离子改性的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如具有叔或季氨基，诸如二乙氨基乙基，如果需要，它们可以季铵化。
220.优选地，增稠剂是选自羟乙基纤维素(hec)或羧甲基纤维素的碱金属盐(cmc)(如钠盐)的水溶性纤维素衍生物。
221.事实上，属于上述类别的增稠剂可以提供合适的粘度，而使用该类胶的其他试剂(例如黄原胶)，结果表明制剂的粘度太高。
222.最好，制剂在25
±
2℃下的粘度应介于500和2300mpas之间(1mpas对应于1厘泊)，优选介于700和2100mpas之间。粘度可以通过任何已知方法(例如使用流变仪)测定。
223.最好，本发明的制剂的ph值可以介于5.0和7.0之间，更有利地介于5.2和6.8之间，
优选介于5.5和6.5之间。
224.当使用水溶性纤维素衍生物时，优选的制剂具有介于5.5和6.5之间的ph值和介于1.0％和2.0％w/v之间、甚至更优选地介于1.5％w/v之间的增稠剂量。这类优选的增稠剂可以是羟乙基纤维素。所述赋形剂可作为natrosol 250hxtm商购获得。
225.可以使用能够提供ph的任何缓冲剂，例如诸如钠盐或钾盐之类的磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂。本领域技术人员应确定适当的量。
226.在一个优选的实施方式中，无水柠檬酸和无水柠檬酸钠用作缓冲剂。
227.所述制剂还可包括其他赋形剂，例如调味剂和/或甜味剂。
228.调味剂可选自天然和合成调味液。此类试剂的示例性清单包括挥发油、合成风味油、调味芳香剂、油、液体、油树脂或源自植物、叶、花、果实、茎及其组合的提取物。代表性实例清单包括薄荷油、可可和柑橘油，例如柠檬、橙子、葡萄、酸橙和葡萄柚以及水果香精，包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏或其他水果口味。
229.其他有用的调味剂包括醛类和酯类，例如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛即α
‑
柠檬醛(柠檬、酸橙)、橙花醛即β
‑
柠檬醛(柠檬、酸橙)、癸醛(橙、柠檬)、醛c
‑
8(柑橘类水果)、醛c
‑
9(柑橘类水果)、醛c
‑
12(柑橘类水果)、甲苯醛(樱桃、杏仁)、2,6
‑
二甲基辛醇(绿色水果)和2
‑
十二烯醛(柑橘类水果，普通话)以及它们的组合等。
230.甜味剂可选自以下非限制性清单：葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖及其组合；糖精及其钠盐等各种盐类；二肽甜味剂，如阿斯巴甜；二氢查尔酮化合物，甘草甜素；甜叶菊(甜菊糖苷)；蔗糖的氯衍生物，如三氯蔗糖；糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。还想得到的是氢化淀粉水解物和合成甜味剂3,6
‑
二氢
‑6‑
甲基
‑1‑1‑
1，2,3
‑
氧硫杂氮
‑4‑
酮
‑
2,2
‑
二氧化物,特别是钾盐(乙酰磺胺酸钾)和钠及其钙盐。也可以使用其他甜味剂。
231.通常，本领域技术人员应从被认为对新生儿施用安全的那些制剂中选择甜味剂和/或调味剂。
232.所述制剂还可包括渗透促进剂，诸如丙二醇和聚氧基氢化蓖麻油衍生物，例如聚氧基40氢化蓖麻油(可作为kolliphor rh 40tm商购)。
233.在优选的实施方式中，制剂具有以下组成：以碱表示的0.05
‑
0.01％w/v盐酸丁丙诺啡，1.5％w/v羟乙基纤维素，0.12％w/v无水柠檬酸，1.13％w/v无水柠檬酸钠，注射用水，并且其ph值为6.0
±
0.3。
234.在一个替代实施方式中，该制剂可以具有以下组成：以碱表示的0.05
‑
0.01％w/v盐酸丁丙诺啡，6.0％w/v羧甲基纤维素钠，0.12％w/v无水柠檬酸，1.13％w/v钠无水柠檬酸盐，注射用水，并且其ph值为6.0
±
0.3。
235.更多细节报告在国际pct专利申请pct/ep2018/078447和美国申请第16/164,282号中，它们每个的全部内容通过引入合并在此。
236.可以根据已知方法制备药物制剂。
237.在优选的实施方式中，药物制剂是无菌的并且根据本领域已知的方法在无菌条件下进行预填充。
238.即使不太优选，药物制剂也可以具有在使用前即刻溶解的干粉形式。
239.因此，本发明还涉及一种套件，该套件包括本文公开的系统以及在合适的载体中重构的即用水溶液或粉末形式的药物制剂，以及施用所述药物制剂的说明书。