一种新型吡啶并嘧啶二酮类化合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及一种新型吡啶并嘧啶二酮类化合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.含吡啶并嘧啶骨架类的化合物因其显著的生物活性已成为当今化学界研究的热点之一.在医药和农药领域具有很高的应用价值,例如吡啶并 [2,3
‑
d]嘧啶类化合物可用在抗菌和抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗高血压、抗叶酸和镇痛等方面.如下所示化合物1对葡萄球菌、蜡状芽孢杆菌和马氏疟原虫均表现出较好的体外抗菌活性,化合物2可作为α
‑
葡萄糖苷酶的新型抑制剂,且由于标准药物(阿卡波糖).在农药领域,一系列的吡啶并嘧啶类化合物在除草剂、杀虫剂方面同样也有着广泛的应用。
[0003][0004]
为了合成具有较高除草活性的新型吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶衍生物，本课题组以天然产物atpenin和啶菌酰胺为先导化合物,保持啶菌酰胺的吡啶环和酰基不变,对啶菌酰胺的联苯部分进行修饰；通过引入脲桥、分子内亲核取代环化合成新型吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶衍生物,在苯环上引入取代基,以考察不同取代基对该类化合物生物活性的影响,生物活性测试结果显示,部分化合物具有良好的杀菌活性。
[0005]
设计合成新型的吡啶并嘧啶二酮类除草剂对我们开发高效、低毒、低残留的新型农药具有重要意义。


技术实现要素：

[0006]
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种新型吡啶并嘧啶二酮类化合物及其制备方法和应用。本发明是基于2
‑
氯烟酰胺为起始原料，合成2
‑
氯烟酰基脲，最后合环成类吡啶并嘧啶二酮类化合物，考察对化合物生物活性的影响，设计合成了吡啶并嘧啶二酮类系列化合物。
[0007]
本发明新型吡啶并嘧啶二酮类化合物的合成工艺路线如下：
[0008][0009]
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种新型吡啶并嘧啶二酮类化合物及其制备方法与其制备除草剂中的应用，其制备方法简单、操作方便，得
到的化合物在1mm浓度下对剪股颖抑制活性最好，抑制率达到了5级，本发明所述化合物为具有除草活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。
具体实施方式
[0010]
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
[0011]
实施例1 1
‑
(2,6
‑
二氟苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)二酮的制备
[0012]
1)2
‑
氯烟酰基异氰酸酯(ⅱ)的合成：
[0013]
在100ml的三颈原底烧瓶中,加入(1.56g,10mmol)2
‑
氯烟酰胺中间体(2) 和1,2
‑
二氯乙烷(20ml),随后用恒压滴液漏斗缓慢滴加草酰氯(2.53g, 20mmol),边滴加边进行搅拌,室温搅拌1h,随后进行加热升温回流,tlc 跟踪反应进程,反应约7h后结束,通过旋蒸除去1,2
‑
二氯乙烷和过量的草酰氯,得到黄色油状液体即为2
‑
氯烟酰基异氰酸酯中间体；
[0014]
2)2
‑
氯
‑
n
‑
(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物(ⅲ)的合成：
[0015]
在100ml的单口圆底瓶中,加入1,2
‑
二氯乙烷(20ml)以及2
‑
氯烟酰基异氰酸酯中间体(3)(0.18g,1mmol),搅拌均匀,随后加入2,6
‑
二氟苯胺 (1.1mmol),常温下搅拌过夜10h,tlc跟踪反应进程,反应结束后,旋蒸除去1,2
‑
二氯乙烷,用乙酸乙酯萃取,有机层经饱和食盐水洗涤、无水na2so4干燥后,除去溶剂,得中间体粗产品,粗产品经柱层析提纯；
[0016]
3)1
‑
(2,6
‑
二氟苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)二酮(ⅳ)的合成：
[0017]
在100ml的单口圆底瓶中,加入甲苯(40ml)以及2
‑
氯
‑
n
‑
(2,6
‑
二氟苯基氨基甲酰基)烟酰胺(iii)(0.31g,1mmol),搅拌均匀,然后
‑
5℃条件下,分批加入氢化钠(60％，0.1mol)，当不再产生气泡时，置于室温条件下继续反应至不再产生气泡，然后继续加入碘甲烷(1.1mmol)，加热回流，tlc检测反应至无原料，停止反应。将反应液倒入冰水混合液中，用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,脱溶得到固体,柱层析,得到如式 (ⅳ)所示的1
‑
(2,6
‑
二氟苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)二酮；
[0018][0019]1‑
(2,6
‑
二氟苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)二酮:1h nmr(cdcl3,400mhz),δ:3.56(s,3h,ch3),7.12
‑
7.15(m,2h,ph), 7.28
‑
7.30(m,1h,py),7.48
‑
7.52(m,1h,ph),8.54
‑
8.56(m,2h,py)；hrms(esi) m/z:calculated,290.0736,found,290.0744[m h] .
[0020]
实施例2 1
‑
(2
‑
甲基苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)二酮的制备
[0021]
将实施例1步骤2)中的2,6
‑
二氟苯胺替换为同等摩尔量的2
‑
甲基苯胺，其他操作同实施例1，获得如式(a2)所示的(1
‑
(2
‑
甲基苯基)
‑3‑
甲基吡啶 [2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)二酮；
[0022][0023]3‑
甲基
‑1‑
(邻甲苯基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮:1h nmr (cdcl3,400mhz),δ:2.11(s,3h,ch3),3.56(s,3h,ch3),7.21
‑
7.25(m,2h, ph),7.39
‑
7.44(m,3h,py
‑
ph),8.54
‑
8.56(m,2h,py)；hrms(esi)m/z: calculated,268.1081,found,268.1083[m h] .
[0024]
实施例3 3
‑
甲基
‑1‑
苯基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮的制备
[0025]
将实施例1步骤2)中的2,6
‑
二氟苯胺替换为同等摩尔量的苯胺，其他操作同实施例1，获得如式(a3)所示的3
‑
甲基
‑1‑
苯基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
ꢀ‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮；
[0026][0027]3‑
甲基
‑1‑
苯基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮:1h nmr(cdcl3, 400mhz),δ:3.55(s,3h,ch3),7.22
‑
7.25(m,1h,py),7.33
‑
7.34(m,2h,ph), 7.52
‑
7.55(m,1h,py),7.58
‑
7.61(m,2h,ph),8.54
‑
8.56(m,2h,py
‑
ph)；hrms (esi)m/z:calculated,254.0924,found,254.0942[m h]

.
[0028]
实施例4 1
‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮的制备
[0029]
将实施例1步骤2)中的2,6
‑
二氟苯胺替换为同等摩尔量的3,4
‑
二氟苯胺，其他操作同实施例1，获得如式(a4)所示的1
‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮；
[0030][0031]1‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮:1h nmr (cdcl3,
400mhz),δ:3.54(s,3h,ch3),7.08
‑
7.11(m,1h,ph),7.17
‑
7.21(m,1h, ph),7.25
‑
7.28(m,1h,py),7.34
‑
7.37(m,1h,py),8.52
‑
8.54(m,2h,py
‑
ph)； hrms(esi)m/z:calculated,290.0736,found,290.0736[m h]

.
[0032]
实施例5 1
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮的制备
[0033]
将实施例1步骤2)中的2,6
‑
二氟苯胺替换为同等摩尔量的4
‑
氯苯胺，其他操作同实施例1，获得如式(a5)所示的1
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d] 嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮；
[0034][0035]1‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮:1h nmr (cdcl3,400mhz),δ:3.54(s,3h,ch3),7.24
‑
7.26(m,1h,py),7.27(d,j＝6.8hz, 2h,ph),7.55(d,j＝6.8hz,2h,ph),8.54
‑
8.56(m,2h,py)；hrms(esi)m/z: calculated,288.0534,found,288.0534[m h]

.
[0036]
实施例6 1
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮的制备
[0037]
将实施例1步骤2)中的2,6
‑
二氟苯胺替换为同等摩尔量的2,4
‑
二氯苯胺，其他操作同实施例1，获得如式(a6)所示的1
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮；
[0038][0039]1‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮:1h nmr (cdcl3,400mhz),δ:3.55(s,3h,ch3),7.26
‑
28(m,1h,ph),7.34(d,j＝6.4hz,1h, ph),7.45
‑
7.47(m,1h,py),7.63(s,1h,ph),8.52
‑
8.53(m,1h,py),8.54
‑
8.56(m, 1h,py)；hrms(esi)m/z:calculated,322.0145,found,322.0154[m h]

.
[0040]
实施例7 3
‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑3‑
硝基苯基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h) 二酮的制备
[0041]
将实施例1步骤2)中的2,6
‑
二氟苯胺替换为同等摩尔量的2
‑
甲基
‑3‑ꢀ
硝基苯胺，其他操作同实施例1，获得如式(a7)所示的3
‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
ꢀ‑3‑
硝基苯基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)二酮；
[0042][0043]3‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基
‑3‑
硝基苯基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)二酮:1h nmr(cdcl3,400mhz),δ:2.21(s,3h,ch3),3.54(s,3h,ch3),7.28(t, j＝6.2hz,1h,ph),7.40(d,j＝6.8hz,1h,ph),8.23
‑
8.25(m,1h,py),8.30(d, j＝5.0hz,1h,ph),8.49
‑
8.50(m,1h,py),8.56
‑
8.58(m,1h,py)；hrms(esi)m/z: calculated,313.0931,found,313.0944[m h]

.
[0044]
实施例8 1
‑
(2,6
‑
二氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮的制备
[0045]
将实施例1步骤2)中的2,6
‑
二氟苯胺替换为同等摩尔量的2,6
‑
二氯苯胺，其他操作同实施例1，获得如式(a8)所示的1
‑
(2,6
‑
二氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮；
[0046][0047]1‑
(2,6
‑
二氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮:1h nmr (cdcl3,400mhz),δ:3.57(s,3h,ch3),7.27
‑
29(m,,1h,py),7.43(t,j＝6.4hz, 1h,ph),7.54(d,j＝6.8hz,2h,ph),8.52
‑
8.53(m,1h,py),8.55
‑
8.57(m,1h,py)； hrms(esi)m/z:calculated,313.0931,found,313.0944[m h]

.
[0048]
实施例9 1
‑
(3
‑
氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮的制备
[0049]
将实施例1步骤2)中的2,6
‑
二氟苯胺替换为同等摩尔量的3
‑
氯苯胺，其他操作同实施例1，获得如式(a9)所示的1
‑
(3
‑
氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d] 嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮；
[0050][0051]1‑
(3
‑
氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮:1h nmr(cdcl3, 400mhz),δ:3.55(s,3h,ch3),7.26
‑
28(m,2h,ph),7.33
‑
7.35(m,1h,ph), 7.45
‑
7.47(m,1h,py),7.63(s,1h,ph),8.52
‑
8.53(m,1h,py),8.54
‑
8.56(m,1h, py)；hrms(esi)m/z:calculated,288.0534,found,288.0541[m h]

.
[0052]
实施例10 1
‑
(2,5
‑
二甲氧基苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h，3h)
‑ꢀ
二酮的制备
[0053]
将实施例1步骤2)中的2,6
‑
二氟苯胺替换为同等摩尔量的2,5
‑
二甲氧基苯胺，其他操作同实施例1，获得如式(a10)所示的1
‑
(2,5
‑
二甲氧基苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h，3h)
‑
二酮；
[0054][0055]1‑
(2,5
‑
二甲氧基苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h，3h)
‑
二酮:1h nmr(cdcl3,400mhz),δ:3.23(s,3h,ch3),3.81(s,3h,ch3),3.90(s,3h, ch3),6.61
‑
6.63(m,1h,ph),6.84(d,j＝6.8hz,1h,ph),7.39
‑
7.42(m,1h,py), 7.74
‑
7.75(m,1h,py),8.05(s,1h,ph),8.52
‑
8.54(m,1h,py)；hrms(esi)m/z: calculated,314.1135,found,314.1153[m h]

.
[0056]
实施例11 3
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h, 3h)
‑
二酮的制备
[0057]
将实施例1步骤2)中的2,6
‑
二氟苯胺替换为同等摩尔量的4
‑
三氟甲基苯胺，其他操作同实施例1，获得如式(a11)所示的3
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮；
[0058][0059]3‑
甲基
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮:1h nmr(cdcl3,400mhz),δ:3.55(s,3h,ch3),6.61
‑
6.63(m,1h,ph), 7.26
‑
7.28(m,1h,py),7.47(d,j＝6.6hz,2h,ph),7.84(d,j＝6.6hz,2h,ph), 8.52
‑
8.53(m,1h,py),8.56
‑
8.57(m,1h,py)；hrms(esi)m/z:calculated, 322.0798,found,322.0820[m h]

.
[0060]
实施例12 1
‑
(3,5
‑
二甲基苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮的制备
[0061]
将实施例1步骤2)中的2,6
‑
二氟苯胺替换为同等摩尔量的3,5
‑
二甲基苯胺，其他操作同实施例1，获得如式(a12)所示的1
‑
(3,5
‑
二甲基苯基)
‑3‑ꢀ
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮；
[0062][0063]1‑
(3,5
‑
二甲基苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮:1h nmr (cdcl3,400mhz),δ:2.40(s,6h,ch3),3.54(s,3h,ch3),6.94(s,2h,ph), 7.15(s,1h,ph),7.21
‑
7.23(m,1h,py),8.52
‑
8.54(m,1h,py),8.56
‑
8.58(m,1h, py)；hrms(esi)m/z:calculated,282.1237,found,282.1233[m h]

.
[0064]
实施例13 1
‑
(2,6
‑
二乙基苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮的制备
[0065]
将实施例1步骤2)中的2,6
‑
二氟苯胺替换为同等摩尔量的2,6
‑
二乙基苯胺，其他操作同实施例1，获得如式(a13)所示的1
‑
(2,6
‑
二乙基苯基)
‑3‑ꢀ
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮；
[0066][0067]1‑
(2,6
‑
二乙基苯基)
‑3‑
甲基吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮:1h nmr (cdcl3,400mhz),δ:1.10(t,j＝6.0hz,6h,ch3),2.27
‑
2.43(m,4h,ch2),3.57(s, 3h,ch3),7.22
‑
7.24(m,1h,py),7.30(d,j＝6.1hz,2h,ph),7.46(t,j＝6.1hz, 1h,ph),8.54
‑
8.57(m,2h,py),；hrms(esi)m/z:calculated,310.1550, found,310.1532[m h]

.
[0068]
实施例14 3
‑
甲基
‑1‑
(2,3,4
‑
三氟苯基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑ꢀ
二酮的制备
[0069]
将实施例1步骤2)中的2,6
‑
二氟苯胺替换为同等摩尔量的2,3,4
‑
三氟苯胺，其他操作同实施例1，获得如式(a14)所示的3
‑
甲基
‑1‑
(2,3,4
‑
三氟苯基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮；
[0070][0071]3‑
甲基
‑1‑
(2,3,4
‑
三氟苯基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮:1h nmr (cdcl3,400mhz),δ:3.55(s,3h,ch3),7.14
‑
7.17(m,2h,ph),7.28
‑
7.31(m,1h, py),8.53
‑
8.56(m,2h,py)；hrms(esi)m/z:calculated,308.0641, found,308.0618[m h]

.
[0072]
实施例15 1
‑
(2
‑
氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮的制备
[0073]
将实施例1步骤2)中的2,6
‑
二氟苯胺替换为同等摩尔量的2
‑
氯苯胺，其他操作同实施例1，获得如式(a15)所示的1
‑
(2
‑
氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并 [2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮；
[0074][0075]1‑
(2
‑
氯苯基)
‑3‑
甲基吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2,4(1h,3h)
‑
二酮:1h nmr (cdcl3,400mhz),δ:3.56(s,3h,ch3),7.24
‑
7.27(m,1h,py),7.40
‑
7.42(m,1h, ph),7.49
‑
7.51(m,2h,ph),7.62
‑
7.64(m,1h,ph),8.53
‑
8.57(m,2h,py)；hrms (esi)m/z:calculated,288.0534,found,308.0618[m h]

.
[0076]
实施例15除草活性测试
[0077]
试验对象：生菜(lettuce)种子、剪股颖(agrostis)的种子。
[0078]
试验处理：种子处理：在生物测定之前，种子均使用5
‑
10％的chlorox 溶液进行10分钟的表面灭菌，随后用millipore系统的去离子水进行彻底冲洗，随后在无菌环境中风干。
[0079]
样品处理：将化合物a
‑
1～a
‑
15均使用丙酮作为溶剂配置浓度为1mm 的溶液，放置待用。
[0080]
生物测定：所有生物测定均分为一式两份测定，均在无菌无热源聚苯乙烯24孔细胞培养板(costar 3524,corning incorporated)中进行。将一个滤纸盘(whatman grade 1,1.5cm)置于每个待使用的孔中，所有对照孔中均有 200μl水，对照 溶剂的孔中含有180μl水和20μl溶剂，而所有的样品孔中均有180μl水和20μl适当稀释的样品，在加入样品之前，先将180μl 水吸入孔中，所有的平板均放置在无菌的环境中，并且尽可能的减少污染的机会，在所有的孔中均放入5颗种子，用盖子密封；将板放在cu
‑
36l5 的培养箱中，温度为26℃，光照强度为120.1umol s
‑1m
‑2的条件下孵育，将平板至少孵育7天，得到相对主观的植物排名，排名共分为6个等级： 0
‑
5，等级为0的表示没有明显的抑制作用(样品孔植物与对照 溶剂孔植物相同)，等级5表示为完全抑制，即孔中所有的种子完全没有发芽。活性测试结果如表1所示；
[0081]
表1 1mm下各化合物的除草活性
[0082][0083]
从表1的吡啶并嘧啶二酮类化合物的除草活性可知，15个样品对生菜种子的发芽没有明显的抑制作用，除了a13具有中等的抑制活性，而所有化合物对剪股颖的种子有非常好的抑制作用。在1mm的浓度下，除化合物a1,a2,a10和a11对剪股颖种子表现出一定抑制作用以外，其余效果均很明显；在1mm的样品浓度下，化合物a15均对剪股颖的种子完全抑制作用，抑制效果达到100％；化合物a3～a9,a12～a14依然能够很好抑制剪股颖种子发芽。
[0084]
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。