一种电化学微通道反应装置制备熊去氧胆酸的方法与流程

1.本发明涉及药物合成领域，具体涉及到一种利用电化学微通道反应装置制备熊去氧胆酸的生产工艺。


背景技术：

2.药物熊去氧胆酸(atorvastatincalcium)，化学名为3α,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆甾烷
‑
24
‑
酸，英文名称为ursodeoxycholic，在医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解。熊去氧胆酸结构式如下式表示：
[0003][0004]
目前各类专利和文献中有关熊去氧胆酸的合成路线、制备方法较多，熊去氧胆酸的制备方法一般有以下3种：
[0005]
1.从活熊胆汁中引流，但是违背动物保护法，来源受限；
[0006]
2.化学合成法，即以牛、猪、鸡、鸭等。动物胆汁中的胆酸、猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸等为原料合成得到，或者以非胆酸类甾体为原料合成；
[0007]
3.以胆酸或鹅去氧胆酸为原料，利用生物酶促转化法合成。
[0008]
其中，鹅去氧胆酸价格低廉并且来源广泛，因此是合成熊去氧胆酸较为普遍的方法。利用鹅去氧胆酸为起始原料，制成7k
‑
lca(7
‑
酮石胆酸)中间体后经一步选择性还原得到熊去氧胆酸，其合成路线如下：
[0009][0010]
针对7k
‑
lca的还原，cn105418712中提供了用氢气催化氢化的方法，此方法需要使用氢化反应釜，不便于操作，有一定剧烈爆炸的风险，且需要使用贵金属催化剂，成本较高。
[0011]
cn110799519中提供的方法使用了微通道反应器利用氢气催化加氢的方法，也需要在通入氢气时维持一定的压力，具有一定的爆炸风险，同样需要使用贵金属催化剂，且金属催化剂需要预先填充到连续流动反应用采样管柱中，增加了操作，且对设备要求较高，额外增加了成本。
[0012]
田禾发表的论文使用了电化学的方法还原，传统的电化学方法中，电流效率会限制电化学还原反应的速率，进而影响整个反应进程，故无法在工业化生产中实施。
[0013]
综上所述，针对现有技术得不足，亟需寻求一种新的制备熊去氧胆酸的方法，该方法应避免苛刻和危险条件，反应温和，利于操作，收率高，可工业化生产。


技术实现要素：

[0014]
针对现有熊去氧胆酸合成方法的不足，本发明提供了一种利用电化学微通道反应装置生产熊去氧胆酸的方法。该方法以熊去氧胆酸中间体7k
‑
lca(7
‑
酮石胆酸)为原料，利用电化学微通道反应装置快速安全地合成熊去氧胆酸，避免了危险和苛刻条件，提高了安全性并且操作简便，减少了副反应，极大地提高了产率，能够大幅降低生产成本，具有很好的应用前景。
[0015]
本发明采用的技术方案如下：
[0016]
本发明提供了一种利用电化学微通道反应装置连续制备熊去氧胆酸的方法，将7k
‑
lca(7
‑
酮石胆酸)与电解质溶解在有机溶剂中制成均相溶液a，然后将制得的均相溶液a利用注射泵单股进样通入电化学微通道反应装置的进料口，在直流电源作用下，控制温度在25℃～100℃进行反应，并用接收器接收流出液，得到熊去氧胆酸。
[0017]
本发明的一些具体实施例中，上述利用电化学微反应装置生产熊去氧胆酸的方法中，所述7
‑
酮石胆酸与电解质的摩尔比为1:1～1:5。
[0018]
本发明的一些具体实施例中，上述利用电化学微反应装置生产熊去氧胆酸的方法中，所述电解质为四乙基氢氧化铵。
[0019]
本发明的一些具体实施例中，上述利用电化学微反应装置生产熊去氧胆酸的方法中，所述7
‑
酮石胆酸在均相溶液a中的浓度为0.01～0.1mmol/ml。
[0020]
本发明的一些具体实施例中，上述利用电化学微反应装置生产熊去氧胆酸的方法中，所述均相溶液a单股进样的流速为0.2～10ml/min。
[0021]
本发明提供的生产熊去氧胆酸的电化学微反应装置，包括阳极电极、阴极电极、电解池支架、反应槽、直流电源以及温度控制模块；所述反应槽位于阳极电极和阴极电极之间，并在阳极电极和阴极电极之间形成一封闭流动路径；所述阳极电极和阴极电极安装在电解池支架上；阳极电极和阴极电极的一端相互连接，并与直流电源连接；所述温度控制模块镶嵌在电解池支架内，用于控制反应槽内液体的温度。优选地，本发明提供的生产熊去氧胆酸的电化学微反应装置，其中阳极电极为钛钌或钛铂；阴极电极为铅片。
[0022]
本发明的一些具体实施例中，本发明所述的利用电化学微反应装置生产熊去氧胆酸的方法，其中，反应温度为40℃～80℃。
[0023]
本发明的一些具体实施例中，本发明所述的利用电化学微反应装置生产熊去氧胆酸的方法，其中，所述有机溶剂为甲醇或乙醇中的一种或其混合溶剂。
[0024]
本发明的一些具体实施例中，本发明所述的利用电化学微反应装置生产熊去氧胆酸的方法，其中，作用在微通道中的直流电流控制在60～100ma之间。
附图说明
[0025]
图1为本发明电化学微通道反应装置的结构示意图。
具体实施方式
[0026]
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
[0027]
实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规条件中的条件。
[0028]
在以下实施例中所使用的化学试剂均为市购的化学试剂。
[0029]
实施例1
[0030]
组装电化学流通池装置：选取钛钌作为阳极电极，将其放置于下层电解池支架上，将反应槽置于碳片上层，将铅片作为阴极放置于反应槽上层，连接可调直流电源。称取7
‑
酮石胆酸(390mg,1.0mmol)，与四乙基氢氧化铵(25％水溶液，588mg，1.0mmol)溶解在100ml甲醇中制成均相溶液a。将均相溶液a以0.83ml/min流速泵入反应模块中。反应停留时间1min，反应电流为100ma，反应器温度40℃，在反应模块出口收集产物熊去氧胆酸，hplc收率85.1％。
[0031]
实施例2
[0032]
组装电化学流通池装置：选取钛铂作为阳极电极，将其放置于下层电解池支架上，将反应槽置于碳片上层，将铅片作为阴极放置于反应槽上层，连接可调直流电源。称取7
‑
酮石胆酸(780mg,2.0mmol)，与四乙基氢氧化铵(25％水溶液，2.35g，4.0mmol)溶解在20ml甲醇中制成均相溶液a。将均相溶液a以10ml/min流速泵入反应模块中。反应停留时间2min，反应电流为60ma，反应器温度40℃，在反应模块出口收集产物熊去氧胆酸，hplc收率75.2％。
[0033]
实施例3
[0034]
组装电化学流通池装置：选取钛钌作为阳极电极，将其放置于下层电解池支架上，将反应槽置于碳片上层，将铅片作为阴极放置于反应槽上层，连接可调直流电源。称取7
‑
酮石胆酸(390mg,1.0mmol)，与四乙基氢氧化铵(25％水溶液，2.35g，5.0mmol)溶解在50ml乙醇中制成均相溶液a。将均相溶液a以0.5ml/min流速泵入反应模块中。反应停留时间2min，反应电流为100ma，反应器温度80℃，在反应模块出口收集产物熊去氧胆酸，hplc收率84.1％。
[0035]
实施例4
[0036]
组装电化学流通池装置：选取钛钌作为阳极电极，将其放置于下层电解池支架上，将反应槽置于碳片上层，将铅片作为阴极放置于反应槽上层，连接可调直流电源。称取7
‑
酮石胆酸(390mg,1.0mmol)，与四乙基氢氧化铵(25％水溶液，1.41g，3.0mmol)溶解在20ml甲醇中制成均相溶液a。将均相溶液a以0.2ml/min流速泵入反应模块中。反应停留时间2min，反应电流为80ma，反应器温度60℃，在反应模块出口收集产物熊去氧胆酸，hplc收率94.5％。
[0037]
实施例5
[0038]
组装电化学流通池装置：选取钛钌作为阳极电极，将其放置于下层电解池支架上，将反应槽置于碳片上层，将铅片作为阴极放置于反应槽上层，连接可调直流电源。称取7
‑
酮石胆酸(390mg,1.0mmol)，与四乙基氢氧化铵(25％水溶液，0.94g，2.0mmol)溶解在20ml甲醇中制成均相溶液a。将均相溶液a以0.2ml/min流速泵入反应模块中。反应停留时间2min，
反应电流为100ma，反应器温度80℃，在反应模块出口收集产物熊去氧胆酸，hplc收率83.6％。
[0039]
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要和附图，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要和附图，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。