专利名称：一种卡培他滨及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学合成领域，尤其是涉及一种卡培他滨及其中间体的制备方法。
背景技术：
卡培他滨(商品名希罗达)是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟脲嘧啶 (5-FU)的前体药物，是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂，其本身无细 胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化 酶在肿瘤所在部位发生转化，从而极大地降低了 5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，对辅 助治疗以及转移性肿瘤治疗具有较好的疗效和较强的安全性。卡培他滨还适用于对紫杉醇 和具有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。由于卡培他滨的药物用途及其较好的疗效，卡培他滨的合成工艺研究近年来成为 了研究热点。其中研究最广泛的是以5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物为原料合成卡培他滨，如朱 仁发等[合成化学，2008，第16卷，第1期，120-122]，总收率53% (以5-氟胞嘧啶为准)陈越磊等[中国药物化学杂志，2004，277-279]以上现有技术工艺涉及到有毒的气体和原料，而且申请人在考察5’ _脱氧-5-氟 胞苷与氯甲酸戊酯进行反应时发现利用现有技术中普遍采用的吡啶做碱，不但收率低，而 且副产物很多，后处理困难，这也造成了卡培他滨制备的高成本。现有技术W02008/09245A中制备5，-脱氧_5_氟胞苷衍生物的重要原料5，-脱
权利要求
一种以式III化合物与氯甲酸戊酯为原料制备式I化合物的方法，其特征在于将式III化合物溶于有机溶剂中，加入碳酸氢盐后加热回流，滴加含有氯甲酸正戊酯的有机溶剂溶液，反应完全后加水将有机层洗至中性，水层用有机溶剂萃取，合并有机层，旋干。其中R为甲基或苯基F2009100603826C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为1，2_ 二氯乙烷、丁 酮、四氢呋喃。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为1，2_ 二氯乙焼。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的式III化合物是由5-氟胞嘧啶 和式II化合物反应制得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的式II化合物的制备方法为将式 VI肌苷依次进行商素取代和羟基保护转化成式V化合物，然后经还原、脱糖苷基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于式V化合物的合成工艺为将式VI肌 苷、三苯基膦加入吡啶中，冰浴下缓慢加入碘或NBS，反应完全后旋蒸除去部分溶剂，冰浴下 滴加乙酸酐，室温反应完全后加入乙酸乙酯，析出固体后过滤，滤液用饱和硫代硫酸钠的氯 化钠溶液洗涤后干燥，旋蒸除去溶剂后将所得物质用乙酸乙酯溶解，冷却析晶。
8. 一种卡培他滨的制备方法，其特征在于包含以下反应步骤1)式VI肌苷溶于吡啶，加入三苯基膦，冰浴下加入碘或NBS，反应完全后旋蒸除去部分 溶剂，冰浴下滴加乙酸酐，室温反应完全后加入乙酸乙酯，析出固体后过滤，滤液除去未反 应的碘后干燥，旋蒸除去溶剂、乙酸乙酯重结晶得V化合物；式V化合物经还原、脱糖苷基得5-脱氧-2，3，4-三-0-乙酰基-D-核糖；2)将5-氟胞嘧啶、六甲基胺烷(HMDS)加入到甲苯中，回流至溶清，反应完全后，加入 5-脱氧-2，3，4-三-0-乙酰基-D-核糖、二氯乙烷，冰浴下滴加含有无水SnCl4的二氯乙烷 溶液，反应完全后用NaHCO3调pH值到8，加入硅藻土搅拌后过滤，水层用二氯乙烷萃取，合 并有机相，旋掉部分溶剂后得式III化合物；3)将式III化合物溶于有机溶剂中，加热回流后加入碳酸氢盐，滴加含有氯甲酸正戊 酯的有机溶剂溶液，反应完全后加水将有机层洗至中性，水层用有机溶剂萃取，合并有机 层，旋干得式I化合物，式I化合物经脱羧反应后得卡培他滨。
全文摘要
本发明涉及卡培他滨及其中间体的制备方法，通过改变5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物与氯甲酸正戊酯合成式I化合物的反应条件，发现其在碳酸氢盐做碱条件下，原料转化率高、副反应少；同时申请人研究发现，采用了碘取代和羟基保护后的肌苷反应从而制得5-脱氧-三-O-乙酰基-D-核糖，简化了后处理过程，提高了收率。5-脱氧-三-O-乙酰基-D-核糖是合成式I化合物的原料，而式I化合物又是卡培他滨的重要中间体，本发明中整个卡培他滨合成工艺收率高、成本低。
文档编号C07H19/06GK101993463SQ20091006038
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月19日 优先权日2009年8月19日
发明者李会康, 李凌, 秦欣荣, 蔡付波, 阳海 申请人:成都康弘药业集团股份有限公司
技术领域：
本发明涉及药物化学合成领域，尤其是涉及一种卡培他滨及其中间体的制备方法。
背景技术：
卡培他滨(商品名希罗达)是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟脲嘧啶 (5-FU)的前体药物，是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂，其本身无细 胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化 酶在肿瘤所在部位发生转化，从而极大地降低了 5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，对辅 助治疗以及转移性肿瘤治疗具有较好的疗效和较强的安全性。卡培他滨还适用于对紫杉醇 和具有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。由于卡培他滨的药物用途及其较好的疗效，卡培他滨的合成工艺研究近年来成为 了研究热点。其中研究最广泛的是以5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物为原料合成卡培他滨，如朱 仁发等[合成化学，2008，第16卷，第1期，120-122]，总收率53% (以5-氟胞嘧啶为准)陈越磊等[中国药物化学杂志，2004，277-279]以上现有技术工艺涉及到有毒的气体和原料，而且申请人在考察5’ _脱氧-5-氟 胞苷与氯甲酸戊酯进行反应时发现利用现有技术中普遍采用的吡啶做碱，不但收率低，而 且副产物很多，后处理困难，这也造成了卡培他滨制备的高成本。现有技术W02008/09245A中制备5，-脱氧_5_氟胞苷衍生物的重要原料5，-脱
权利要求
一种以式III化合物与氯甲酸戊酯为原料制备式I化合物的方法，其特征在于将式III化合物溶于有机溶剂中，加入碳酸氢盐后加热回流，滴加含有氯甲酸正戊酯的有机溶剂溶液，反应完全后加水将有机层洗至中性，水层用有机溶剂萃取，合并有机层，旋干。其中R为甲基或苯基F2009100603826C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为1，2_ 二氯乙烷、丁 酮、四氢呋喃。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为1，2_ 二氯乙焼。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的式III化合物是由5-氟胞嘧啶 和式II化合物反应制得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的式II化合物的制备方法为将式 VI肌苷依次进行商素取代和羟基保护转化成式V化合物，然后经还原、脱糖苷基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于式V化合物的合成工艺为将式VI肌 苷、三苯基膦加入吡啶中，冰浴下缓慢加入碘或NBS，反应完全后旋蒸除去部分溶剂，冰浴下 滴加乙酸酐，室温反应完全后加入乙酸乙酯，析出固体后过滤，滤液用饱和硫代硫酸钠的氯 化钠溶液洗涤后干燥，旋蒸除去溶剂后将所得物质用乙酸乙酯溶解，冷却析晶。
8. 一种卡培他滨的制备方法，其特征在于包含以下反应步骤1)式VI肌苷溶于吡啶，加入三苯基膦，冰浴下加入碘或NBS，反应完全后旋蒸除去部分 溶剂，冰浴下滴加乙酸酐，室温反应完全后加入乙酸乙酯，析出固体后过滤，滤液除去未反 应的碘后干燥，旋蒸除去溶剂、乙酸乙酯重结晶得V化合物；式V化合物经还原、脱糖苷基得5-脱氧-2，3，4-三-0-乙酰基-D-核糖；2)将5-氟胞嘧啶、六甲基胺烷(HMDS)加入到甲苯中，回流至溶清，反应完全后，加入 5-脱氧-2，3，4-三-0-乙酰基-D-核糖、二氯乙烷，冰浴下滴加含有无水SnCl4的二氯乙烷 溶液，反应完全后用NaHCO3调pH值到8，加入硅藻土搅拌后过滤，水层用二氯乙烷萃取，合 并有机相，旋掉部分溶剂后得式III化合物；3)将式III化合物溶于有机溶剂中，加热回流后加入碳酸氢盐，滴加含有氯甲酸正戊 酯的有机溶剂溶液，反应完全后加水将有机层洗至中性，水层用有机溶剂萃取，合并有机 层，旋干得式I化合物，式I化合物经脱羧反应后得卡培他滨。
全文摘要
本发明涉及卡培他滨及其中间体的制备方法，通过改变5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物与氯甲酸正戊酯合成式I化合物的反应条件，发现其在碳酸氢盐做碱条件下，原料转化率高、副反应少；同时申请人研究发现，采用了碘取代和羟基保护后的肌苷反应从而制得5-脱氧-三-O-乙酰基-D-核糖，简化了后处理过程，提高了收率。5-脱氧-三-O-乙酰基-D-核糖是合成式I化合物的原料，而式I化合物又是卡培他滨的重要中间体，本发明中整个卡培他滨合成工艺收率高、成本低。
文档编号C07H19/06GK101993463SQ20091006038
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月19日 优先权日2009年8月19日
发明者李会康, 李凌, 秦欣荣, 蔡付波, 阳海 申请人:成都康弘药业集团股份有限公司
再多了解一些
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