专利名称：美欧卡霉素一步法合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种美欧卡霉素的生产工艺。
9，3″-二乙酰化麦迪霉素，商品名称为美欧卡霉素。
麦迪霉素为一临床应用极有效的大环内酯类抗生素，但该药毒性大，有较长时间苦味。9，3″-二乙酰化麦迪霉素，是麦迪霉素酰化产物，其药效高于麦迪霉素，而毒性小，血药浓度高、无苦味。该药特别适用于儿童和老年人服用。
目前在国外，采用的生产9，3″-二乙酰化麦迪霉素的合成工艺主要有下述两种 9，3″-二乙酰化麦迪霉素
(Chem，LEtters.1293-1296,1978)综上所述可知，目前国外生产9，3″——二乙酰化麦迪霉素的工艺，是极复杂的，技术要求很高，且产品为晶体，晶体状该药服用后，较不易被吸收。
本发明的目的，是提供一种一步法合成9，3″——二乙酰化麦迪霉素的新工艺。
本发明的9，3″——二乙酰化麦迪霉素一步法合成工艺是麦迪霉素 9，3″——二乙酰化麦迪霉素。也就是说本发明的主要特点是找到了一种可一步完成均相酰化反应的方法。其要点是将麦迪霉素、酰化催化剂。放在反应釜中，用适量溶剂将麦迪霉素溶解，启动搅拌器搅拌，再投入乙酸酐和碱，继续搅拌。酰化催化剂的投入量为0.05～0.2克分子/每克分子麦迪霉素的1～5倍，溶剂投入量以能将上述原料充分溶解为宜。室温搅拌反应5～18小时(温度最好控制在50℃以下)。
一步均相酰化反应的投料方法，也可按上述比例，将麦迪霉素、酰化催化剂、乙酸酐、碱和适量溶剂倒入反应釜中，启动搅拌器搅拌，在室温下搅拌反应5～18小时。
酰化催化剂可选用4——二甲氨基吡啶(DMAP)。也可选用4—氢吡咯基吡啶(PPY)。上述两种酰化催化剂具有反应条件温和、用量少、反应时间短、收率高等优点，特别是用这两种酰化催化剂，使用溶剂较广泛，它们可以是酰化位阻很大的醇类化合物。所使用溶剂可为乙酸丁酯、乙酸乙酯、氯仿、环已烷、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、苯、甲苯、四氢呋喃、三乙胺和1，2 二氯乙烷等。反应中生成的酸可与当量的碱，如三乙胺或吡啶相结合。
如在25ml的装有回流冷凝管的烧瓶内，加入麦迪霉素0.9g、4—二甲氨基吡啶0.005～0.02g，再加入乙酸乙酯1～10ml。打开电磁搅拌器，搅拌，使之完全溶解。然后再加入乙酸酐0.3～0.6ml，继续搅拌，再加人0.20～0.5ml三乙胺，室温搅拌反应5～18小时(温度最好控制在50℃以下)。将酰化反应液倒入5ml冰水混合物中，加入饱合NaHCO3溶液，调节PH＝7，而后用20ml乙酸乙酯分三次萃取水中产物，合并油层。油层先后用5～10％的KHSO4、饱和NaHCO3和蒸馏水充分洗涤，再用无水MgSO4干燥，然后过滤除去其中的干燥剂，并用减压蒸去溶剂，得白色粉末状9，3″-二乙酰化麦迪霉素0.8g左右。这种粉末状9，3″-乙酰化麦迪霉素，患者服用后易吸收。
如将上述粉末状9，3″-二乙酰化麦迪霉素用异丙酸重结晶，可得到无色针状结晶体9，3″-二乙酰化麦迪霉素。
实施例在250ml的二颈瓶中加入麦迪霉素9g、DMAP 0.2g和20ml乙酸乙酯，室温下搅拌反应，温度15-25℃，固体物质全部溶解后，加入乙酸酐3.1ml和4.6ml的三乙胺，室温搅拌反应10小时后，倒入冰水混合物中，水层PH值＝6左右，用饱和NaHCO3水溶液调解PH＝7，先后用100ml、50ml、30ml、20ml、10ml乙酸乙酯提取水中产物，至水层澄清后，再用10％HSO4、饱和NaHCO3水溶液充分洗涤油层，最后用蒸馏水洗涤油层，再用无水MgSO4干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸去溶剂乙酸乙酯后，得白色粉末状9，3″-二乙酰化麦迪霉素约9.1克。
如用异丙醇重结晶，可得约0.9g晶体9，3″-二乙酰化麦迪霉素。
采用本发明的9，3″-二乙酰化麦迪霉素一步法合成工艺生产的9，3″-二乙酰化麦迪霉素，按日本生物制品标准做以下检测试验合格。
鉴别试验1、取10g该药，加硫酸10ml溶解时，溶液呈褐色。
2、用丁酮10ml溶解该药10ml，然后加入氯仿10ml及盐酸5ml，充分摇均后，放置20分钟，水层呈黄褐色。
3、用薄层色谱法鉴别该药的实验方法如下(1)展开剂氯仿∶丙酮＝2∶1。
(2)常用标准稀释液取常用标准美欧卡霉素适量，加入乙酸乙酯溶解，制成约5mg/ml的稀释液。
(3)样品液取本品适量，用醋酸乙酯溶解，制成约5mg/ml的样品液。
(4)薄层板采用薄层色谱硅胶制备。
(5)操作取常用标准稀释液及样品液各2μl(6)鉴别往已经展开后的薄层板上喷稀H2SO4，然后在100℃加热10分钟，样品液及常用标准稀释液在Rf值0.8左右，显示出一个黑褐色的主斑点，二者应一致。
4、取本品10mg，加甲醇溶解至500ml，然后用吸收光谱法测定，在波长230-233nm处有最大吸收。
5、取本品50mg，溶解在0.5ml氘代氯仿中，用H′-NMR测定，在δ2、2.5、3.5、9.7左右各有一单峰，其面积强度比为6∶6∶3∶1。
权利要求
1.美欧卡霉素一步法合成工艺，其特征是A、将麦迪霉素、酰化催化剂、乙酸酐、适量溶剂和碱，放入反应釜内，酰化催化剂的投入量为0.05～0.2克分子/每克分子麦迪霉素，乙酸酐的投入量为麦迪霉素投入量的2～4倍，碱的投入量为麦迪霉素投入量的1～5倍；启动搅拌器，室温搅拌反应5～18小时，获得均相酰化反应液；B、将获得的酰化反应液倒入适量的冰水混合物中，加入饱合NaHCO3溶液，调节PH值，而后用溶剂多次萃取水中产物，合并油层，再将油层先后用5～10％的KHSO4、饱和NaHCO3、蒸馏水充分洗涤；C、将洗涤后的油层用无水MgSO4干燥，过滤除去干燥剂，然后减压蒸去溶剂得白色粉末状9，3″-二乙酰化麦迪霉素。
2.根据权利要求1所述的9，3″-二乙酰化麦迪霉素一步法合成工艺，其特征在于所述的酰化催化剂为4-氢吡咯基吡啶或4-二甲氨基吡啶，所述的溶剂为乙酸丁酯或乙酸乙酯，所述的碱为三乙胺或吡啶。
3.根据权利要求1所述的9，3″-二乙酰化麦迪霉素，其特征在于所述的溶剂也可为氯仿或环已烷、二氯甲烷、1，2二氯乙烷、丙酮、苯、甲苯、四氢呋喃。
全文摘要
美欧卡霉素一步法合成工艺，属于一种制药方法。该方法，是将麦迪霉素、乙酸酐、酰化催化剂(如4-二甲氨基吡啶)溶剂(如乙酸乙酯)和碱(如三乙胺)，放入反应釜内，室温搅拌反应5-18小时后，将所得的反应液，用溶液提取后，再用无水MgSO
文档编号C07H17/00GK1138046SQ9511029
公开日1996年12月18日 申请日期1995年6月12日 优先权日1995年6月12日
发明者马丽春, 马丽军 申请人:马丽春
技术领域：
本发明涉及一种美欧卡霉素的生产工艺。
9，3″-二乙酰化麦迪霉素，商品名称为美欧卡霉素。
麦迪霉素为一临床应用极有效的大环内酯类抗生素，但该药毒性大，有较长时间苦味。9，3″-二乙酰化麦迪霉素，是麦迪霉素酰化产物，其药效高于麦迪霉素，而毒性小，血药浓度高、无苦味。该药特别适用于儿童和老年人服用。
目前在国外，采用的生产9，3″-二乙酰化麦迪霉素的合成工艺主要有下述两种 9，3″-二乙酰化麦迪霉素
(Chem，LEtters.1293-1296,1978)综上所述可知，目前国外生产9，3″——二乙酰化麦迪霉素的工艺，是极复杂的，技术要求很高，且产品为晶体，晶体状该药服用后，较不易被吸收。
本发明的目的，是提供一种一步法合成9，3″——二乙酰化麦迪霉素的新工艺。
本发明的9，3″——二乙酰化麦迪霉素一步法合成工艺是麦迪霉素 9，3″——二乙酰化麦迪霉素。也就是说本发明的主要特点是找到了一种可一步完成均相酰化反应的方法。其要点是将麦迪霉素、酰化催化剂。放在反应釜中，用适量溶剂将麦迪霉素溶解，启动搅拌器搅拌，再投入乙酸酐和碱，继续搅拌。酰化催化剂的投入量为0.05～0.2克分子/每克分子麦迪霉素的1～5倍，溶剂投入量以能将上述原料充分溶解为宜。室温搅拌反应5～18小时(温度最好控制在50℃以下)。
一步均相酰化反应的投料方法，也可按上述比例，将麦迪霉素、酰化催化剂、乙酸酐、碱和适量溶剂倒入反应釜中，启动搅拌器搅拌，在室温下搅拌反应5～18小时。
酰化催化剂可选用4——二甲氨基吡啶(DMAP)。也可选用4—氢吡咯基吡啶(PPY)。上述两种酰化催化剂具有反应条件温和、用量少、反应时间短、收率高等优点，特别是用这两种酰化催化剂，使用溶剂较广泛，它们可以是酰化位阻很大的醇类化合物。所使用溶剂可为乙酸丁酯、乙酸乙酯、氯仿、环已烷、二氯甲烷、四氯化碳、丙酮、苯、甲苯、四氢呋喃、三乙胺和1，2 二氯乙烷等。反应中生成的酸可与当量的碱，如三乙胺或吡啶相结合。
如在25ml的装有回流冷凝管的烧瓶内，加入麦迪霉素0.9g、4—二甲氨基吡啶0.005～0.02g，再加入乙酸乙酯1～10ml。打开电磁搅拌器，搅拌，使之完全溶解。然后再加入乙酸酐0.3～0.6ml，继续搅拌，再加人0.20～0.5ml三乙胺，室温搅拌反应5～18小时(温度最好控制在50℃以下)。将酰化反应液倒入5ml冰水混合物中，加入饱合NaHCO3溶液，调节PH＝7，而后用20ml乙酸乙酯分三次萃取水中产物，合并油层。油层先后用5～10％的KHSO4、饱和NaHCO3和蒸馏水充分洗涤，再用无水MgSO4干燥，然后过滤除去其中的干燥剂，并用减压蒸去溶剂，得白色粉末状9，3″-二乙酰化麦迪霉素0.8g左右。这种粉末状9，3″-乙酰化麦迪霉素，患者服用后易吸收。
如将上述粉末状9，3″-二乙酰化麦迪霉素用异丙酸重结晶，可得到无色针状结晶体9，3″-二乙酰化麦迪霉素。
实施例在250ml的二颈瓶中加入麦迪霉素9g、DMAP 0.2g和20ml乙酸乙酯，室温下搅拌反应，温度15-25℃，固体物质全部溶解后，加入乙酸酐3.1ml和4.6ml的三乙胺，室温搅拌反应10小时后，倒入冰水混合物中，水层PH值＝6左右，用饱和NaHCO3水溶液调解PH＝7，先后用100ml、50ml、30ml、20ml、10ml乙酸乙酯提取水中产物，至水层澄清后，再用10％HSO4、饱和NaHCO3水溶液充分洗涤油层，最后用蒸馏水洗涤油层，再用无水MgSO4干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸去溶剂乙酸乙酯后，得白色粉末状9，3″-二乙酰化麦迪霉素约9.1克。
如用异丙醇重结晶，可得约0.9g晶体9，3″-二乙酰化麦迪霉素。
采用本发明的9，3″-二乙酰化麦迪霉素一步法合成工艺生产的9，3″-二乙酰化麦迪霉素，按日本生物制品标准做以下检测试验合格。
鉴别试验1、取10g该药，加硫酸10ml溶解时，溶液呈褐色。
2、用丁酮10ml溶解该药10ml，然后加入氯仿10ml及盐酸5ml，充分摇均后，放置20分钟，水层呈黄褐色。
3、用薄层色谱法鉴别该药的实验方法如下(1)展开剂氯仿∶丙酮＝2∶1。
(2)常用标准稀释液取常用标准美欧卡霉素适量，加入乙酸乙酯溶解，制成约5mg/ml的稀释液。
(3)样品液取本品适量，用醋酸乙酯溶解，制成约5mg/ml的样品液。
(4)薄层板采用薄层色谱硅胶制备。
(5)操作取常用标准稀释液及样品液各2μl(6)鉴别往已经展开后的薄层板上喷稀H2SO4，然后在100℃加热10分钟，样品液及常用标准稀释液在Rf值0.8左右，显示出一个黑褐色的主斑点，二者应一致。
4、取本品10mg，加甲醇溶解至500ml，然后用吸收光谱法测定，在波长230-233nm处有最大吸收。
5、取本品50mg，溶解在0.5ml氘代氯仿中，用H′-NMR测定，在δ2、2.5、3.5、9.7左右各有一单峰，其面积强度比为6∶6∶3∶1。
权利要求
1.美欧卡霉素一步法合成工艺，其特征是A、将麦迪霉素、酰化催化剂、乙酸酐、适量溶剂和碱，放入反应釜内，酰化催化剂的投入量为0.05～0.2克分子/每克分子麦迪霉素，乙酸酐的投入量为麦迪霉素投入量的2～4倍，碱的投入量为麦迪霉素投入量的1～5倍；启动搅拌器，室温搅拌反应5～18小时，获得均相酰化反应液；B、将获得的酰化反应液倒入适量的冰水混合物中，加入饱合NaHCO3溶液，调节PH值，而后用溶剂多次萃取水中产物，合并油层，再将油层先后用5～10％的KHSO4、饱和NaHCO3、蒸馏水充分洗涤；C、将洗涤后的油层用无水MgSO4干燥，过滤除去干燥剂，然后减压蒸去溶剂得白色粉末状9，3″-二乙酰化麦迪霉素。
2.根据权利要求1所述的9，3″-二乙酰化麦迪霉素一步法合成工艺，其特征在于所述的酰化催化剂为4-氢吡咯基吡啶或4-二甲氨基吡啶，所述的溶剂为乙酸丁酯或乙酸乙酯，所述的碱为三乙胺或吡啶。
3.根据权利要求1所述的9，3″-二乙酰化麦迪霉素，其特征在于所述的溶剂也可为氯仿或环已烷、二氯甲烷、1，2二氯乙烷、丙酮、苯、甲苯、四氢呋喃。
全文摘要
美欧卡霉素一步法合成工艺，属于一种制药方法。该方法，是将麦迪霉素、乙酸酐、酰化催化剂(如4-二甲氨基吡啶)溶剂(如乙酸乙酯)和碱(如三乙胺)，放入反应釜内，室温搅拌反应5-18小时后，将所得的反应液，用溶液提取后，再用无水MgSO
文档编号C07H17/00GK1138046SQ9511029
公开日1996年12月18日 申请日期1995年6月12日 优先权日1995年6月12日
发明者马丽春, 马丽军 申请人:马丽春
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