专利名称：磺酰胺基羰基吡啶-2-羧酰胺及吡啶-n-氧化物、制法及药用的制作方法
技术领域：
本发明涉及磺酰胺基羰基吡啶-2-羧酰胺及其吡啶-N-氧化物以及作为治疗纤维化疾病的药物的用途。
抑制脯氨酸-和赖氨酸羟化酶的抑制剂，通过影响胶原特异的羟化反应而对胶原生物合成有非常高选择性的阻断作用。在此过程中，与蛋白结合的脯氨酸或赖氨酸分别被脯氨酸-或赖氨酸羟化酶羟化。该反应若被抑制阻断，无功能的低羟化的胶原分子则生成，从而又有极少量的胶原分子可由细胞中释放到细胞外空间中。此外，低羟化的胶原不能构建胶原基质，非常容易发生蛋白水解而分解。该作用的结果是使细胞外贮存的胶原总量减低了。
因此，脯氨酸羟化酶抑制剂是适于治疗如下疾病的物质，即与胶原的贮积有至关重要作用的病症，属于这类的疾病有肺、肝和皮肤(硬皮病)的纤维组织形成以及动脉硬化。
已知脯氨酸羟化酶可有效地被吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸抑制(K.Majamaa等Eur.J.Biochem.138，(1984)239-245)。这些化合物在细胞培养时只有在非常高浓度下才是有作用的抑制剂(Tschank.G.等Biochem.J.238，(1987)625-633)。
在DEA 3432094中叙述了在其酯烷基中有1-6个碳原子的吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸二酯，作为药物可抑制脯氨酸-和赖氨酸羟化酶。
这类低碳烷基的二酯还有缺点，它在机体中迅速分解成酸，在细胞的作用部位达不到足够高的浓度，以致最终不适于用作药物。
在DE-A 3703959、DE-A 3703962和DE-A 3703963中叙述了吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸的混合二酯/酰胺、高碳烷基二酯及二酰胺的普遍形式，它们在动物模型上对胶原生物合成有抑制作用。
在EP-A-O 562512中叙述的化合物是基于可抑制脯氨酸羟化酶而有抗纤维化作用。
在同时递交的专利申请S1048叙述了式1相应的羧酸酯-前药。
现在要寻找这样的化合物，它们比现今已知的化合物有更强的抑制脯氨酸羟化酶的作用，因而可对胶原生物合成有较强的抑制作用。
提供的通式1的磺酰胺基羰基吡啶-2-羧酰胺及其吡啶-N-氧化物可解决此任务 式中R1为羟基或(C1-C6)-烷氧基，R2和R3相同或不相同，为氢，未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，卤素，尤其是氟，氯或溴，腈基，羟基，氨基，R6为氢，(C1-C6)-烷基或N-保护基如(C1-C8)链烷酰基，(C1-C6)-烷胺甲酰基，(C1-C6)-烷氧羰基，苄氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，优选为(C1-C10)-链烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，苄氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，1，2，3或4价生理可接受的阳离子，尤其是Na ，K ，Mg2 ，Ca2 ，Al3 或铵离子，任选地被如下基团1-3次取代(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羟烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，苄基或(C1-C8)-烷基，在这些取代基上又可被羟基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或为一碱性氨基酸衍生物的阳离子，R7为式I的一个基团，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)式中Y为-SO2-或-CO-，C为一单键，或直链或支链脂族(C1-C16)-烷二基，或环脂族(C3-Cx)-烷二基，或直链或支链脂族(C2-C16)-链烯二基或环脂族烯二基，或(C2-C16)-炔二基，或(C2-C16)-烯炔二基，每个链上可含有一个或多个C-C复键，U为一单键或氢，或如下的一个含杂原子的基团-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR-，其中R为(C1-C3)-烷基或氢，r为1，2，3或4，D为一单键，或氢或直链或支链脂族(C1-C10)-烷二基，或直链或支链脂族(C2-C10)-链烯二基或(C2-C10)-炔二基，或(C2-C10)-烯炔二基，每个链上可含有一个或多个C-C复键，W为一单键，氢或(C3-C10)-环脂烷基，烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-员杂芳基，其中当C不是单键时或当D和(或)W不是单键时，变量C，D或W中至少一个不是单键并且U为一杂原子基团，和C，D和(或)W若它们不是单键或氢时，其自身优选为被取代的，R4为氢，(C1-C6)-烷基，苯基，苯基-(C1-C4)-烷基，R5为取代的或未取代的直链或支链脂族(C1-C8)-烷基，其上带有一个酸性基团，尤其选自-COOH，-CONHCOR，-CONHSOR、-CONHSO2R，-NHSO2CF3，四唑基，咪唑基或3-羟基异噁唑基，其中R为芳基，杂芳基，(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷基，任选地被如下基团作一取代(C6-C12)-芳基，杂芳基，OH，SH，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-硫代烷基，-亚磺酰基，-磺酰基，CF3，Cl，Br，F，I，NO2，COOH，(C2-C5)-烷氧羰基，NH2，单或二-(C1-C4-烷基)-胺基或(C1-C4)-全氟烷基，还可带有一个或多个取代基团，式I化合物优选为这些，其中R6为氢，(C1-C6)-烷基或N-保护基如(C1-C8)键烷酰基，(C1-C6)-烷胺甲酰基，(C1-C6)-烷氧羰基，苄氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，优选为(C1-C10)-链烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，苄氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，一个1，2，3或4价生理可接受的阳离子，尤其是Na ，K ，Mg2 ，Ca2 ，Al3 或铵离子，它任选地被如下基团取代1-3次(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羟烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，苄基或(C1-C8)-烷基，在其上又可被羟基或(C1-C4)-烷氧基作1-3次取代，或为一碱性氨基酸衍生物的阳离子R7为式I的一个基团，但-SO2H，-Y-[C-U]r-D-W (II)式中Y为-SO2-或-CO-，C为一单键，或直链或支链脂族(C1-C16)-烷二基，或环脂族(C3-C10)-烷二基，或直链或支链(C2-C16)-链烯二基或环烯二基，或或(C2-C16-炔二基，或(C2-C16)-烯炔二基，每个基团上可含有一个或多个C-C复键，U为一单键或氢，或如下的一个含杂原子的基团-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR ，其中R为(C1-C3)-烷基(C1-C8)-烷酰基，(C7-C16)-芳烷酰基，(C6-C12)-芳酰基或氢，r为1，2，3或4，D为一单键，氢或直链或支链脂族(C1-C10)-烷二基，或直链或支链(C2-C10)-链烯二基或(C2-C10)-炔二基，或(C2-C10)-烯炔二基，每个链上可含有一个或多个C-C复键，W为一单键，氢或(C3-C10)-环脂族的烷基，烯基，炔基，或烯炔基，或(C6-C16)-芳基或5-或6-员杂芳基，其中当C不是单键时或当D和(或)W不是单键时，变量C，D或W中至少一个不是单键并且U为一杂原子基团，和C和(或)W若不是单键或氢，优选被直至5个相同或不相同的如下基团取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-芳氧羰氧基，(C7-C16)-芳烷氧羰氧基，(C3-C8)-环烷氧羰氧基，(C3-C12)-链烯氧羰氧基，(C3-C12)-炔氧羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N-(C3-C8)-环烷胺磺酰基，N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，(C1-C10)-烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，上述基团上若含有芳基，则芳基上可被相同的或不相同的如下基团作1、2、3、4或5次取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)烷氧基，(C6-C12)芳氧基，(C7-C16)芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-芳氧羰氧基，(C7-C16)-芳烷氧羰氧基，(C3-C8)-环烷氧羰氧基，(C3-C12)-链烯氧羰氧基，(C3-C12)-炔氧羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C16)-烷基-(C7-C16)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N-(C3-C8)-环烷胺磺酰基，N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，(C1-C10)-烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，R4为氢、(C1-C6)-烷基、苯基、苯基-((C1-C4)烷基，R5为取代或未取代的直链或支链脂族(C1-C8)-烷基，烷基上带有一个羧基，还可被如下基团作单取代或多代，优选为单或二取代羟基、卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C12)-芳烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C12)-芳烷氧基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，这些基团上若含有芳在，则芳基上可被1、2、3、4或5个相同的或不同的如下基团取代羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基和n＝0或1f为1到8，优选为1到5，g 0、1到(2f 1)，x为0到8，优选为0到1，芳基-、芳氧基-、杂芳基-或杂芳氧基-化合物可理解为特别是苯基-、联苯基-或萘基-、或未取代的5-员或6-员杂环环，环上含1、2或3个氮和(或)氧和(或)硫原子，如吡啶-、哒嗪-、嘧啶-、吡嗪-、咪唑-、三唑-、噻吩-、噁唑-和噻唑-衍生物及其苯并稠合衍生物。
所提及的氨基酸尤其优选为天然α-氨基酸。
通式I优选的化合物为这些，其中R1为羟基或(C1-C6)-烷氧基，R2和R3为氢R6为氢，(C1-C6)-烷基或N-保护基如(C1-C8)链烷酰基，(C1-C6)-烷胺甲酰基，(C1-C6)-烷氧羰基，苄氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，优选为(C1-C10)-链烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，苄氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，一个1，2，3或4价生理可接受的阳离子，尤其是Na ，K ，Mg2 ，Ca2 ，Al3 或铵离子，任选地被如下基团1-3次取代(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羟烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，苄基或(C1-C8)-烷基，在其上又可被羟基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或为一碱性氨基酸衍生物的阳离子，R7为式II的一个基团，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)，式中Y为-SO2-，C为一单键或直链或支链脂族(C1-C6)-烷二基，U为一单键或氢或-O-基，r为1，D为一单链或氢或直链或支链脂族(C1-C4)-烷二基，W为一单键，氢或(C3-C10)-环脂族的烷基，链烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-员杂芳基，其中当C不是单键时或当D和(或)W不是单键时，变量C，D或W中至少一个不是单键并且U为一杂原子基团，和C和(或)W若不是单键或氢，优选被直至5个相同或不相同的如下基团取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N--(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，基团上基含芳基，则芳基还可被相同或不相同的如下基团作1、2、3、4或5次取代；羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C5-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，R4为氢、(C1-C4)-烷基，R5为直链或支链(C1-C4)-烷基，其上可带一个羧基，并且为如下基团作单或二取代羟基、氟、氯((C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，苯基、苄基，n为0和1，f为1～5，g为0、1到(2f 1)，x为0或1，通式I化合物尤其优选这些，其中R1为羟基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3为氢，R6为氢或一个1价或2价生理可接受的阳离子，尤其是Na 、K 、Mg2 或Ca2 ，或铵离子，尤其是H3N (CH2OH)3R7为式II的一个基团，但-SO2H除外-Y-[C-U]r-D-W (II)，其中Y为-SO2-，C为单键或-((C1-C16)-烷二基，U为单键，r为1，D为单键或氢，W为氢或苯基，其中变量C或D或W中至少一个不是单键，且C、D和(或W)可被如下基团取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，苄基，苯基、(C1-C6)-烷氧基，苯氧基或-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)fg，氨甲酰基，N-(C1-C10)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C8)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-(C6-C16)-苯胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-(C7-C11)-苯烷胺脘甲酰基，N-((C1-C16)-烷氧-(C1-C8)-烷基)胺甲酰基，N-(苯氧-(C1-C8)-烷基)氨甲酰基、N-((C7-C16)-苯烷氧-(C1-C8)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-((C1-C6)-烷氧-(C1-C8)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-((C6-C12)-苯氧-(C1-C8)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-((C7-C16)芳烷氧)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，(C1-C10)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，苯胺基，(C7-C11)-苯烷酰胺基，(C1-C8)-烷酰-N-(C1-C6)-烷胺基，(C3-C8)-环烷酰-N-(C1-C6)-烷胺基，苯甲酰-N-(C1-C6)-烷胺基，(C7-C11)-苯烷酰-N-(C1-C6)-烷胺基，(C1-C10)-烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，苯甲酰胺基-(C1-C6)-烷基，(C7-C11)-苯烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，基团上若含有芳环，则芳环上可被相同的或不相同的如下基团作1、2、3、4或5次取代羟基、羧基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、苄氧基、氟、氯、三氟甲基，(C1-C9)-烷氧羰基、苯氧羰基、(C7-C11)-苯烷氧羰基，(C3-C8)环烷氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，苯甲酰氧基，(C7-C11)-苯烷羰氧基，(C1-C8)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-苯氧羰氧基，(C7-C11)苯烷氧羰氧基，(C3-C8)-环烷氧羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，羟基-(C1-C4)-烷胺甲酰基，酰氧-(C1-C4)-烷胺甲酰基，氨甲酰氧基，N-(C1-C6)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-((C1-C6)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰氧基，R4为氢，R5为一个甲基，它可被羧基取代，还可以带有一个如下取代基(C1-C5)-烷基、苯基、苄基、羟烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基，苯氧基或苄氧基，n为0和1，f为1～5，g为0、1到(2f 1)，x为0或1，通式I化合物尤其优选这些，其中R1为羟基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3为氢，R6为氢或一个1价或2价生理可接受的阳离子，尤其是Na 、K 、Mg2 或Ca2 ，或铵离子，尤其是H3N (CH2OH)3R7为式II的一个基团，但-SO2H除外-Y-[C-U]r-D-W (II)，式中，Y为-SO2-，C为单键或-((C1-C16)-烷二基，U为单键，r为1，D为单键或氢，W为苯基，在W上可被氟、氯、(C1-C6)-烷基、苯基、(C1-C6)-烷氧基取代1次或2次，而且W还可被如下基团单取代苯基、苯氧基、-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg、氨甲酰基，N-(C1-C10)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C8)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，N-(C1-C4)-烷氧-(C1-C4)-烷基)胺甲酰基，N-苯氧-(C1-C4)-烷基)胺甲酰基，(C1-C10)-烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，苯甲酰胺基-(C1-C2)-烷基或(C7-C11)-苯烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，在含有芳环的基团上，芳环还可被相同或不同的1、2、3、4或5个如下基团取代羟基、(C1-C4)-烷氧基，苯氧基、苄氧基、氟、氯、三氟甲基，氨甲酰基，N-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，R4为氢，R5为一个甲基，甲基上可被羧基取代，n为0和1，f为1-5，g为0、1到(2f 1)，x为0或1，本发明还涉及通式I化合物及其药用盐用于制备阻止胶原生物合成的药物的用途。
本发明还涉及作为药用的通式I化合物。
本发明尤其涉及作为脯氨酸-4-羟化酶的抑制剂的式I化合物。
本发明尤其涉及作为纤维化阻断剂的式I化合物。
本发明还包括式I化合物的前药，该前药在体内经释放出式I化合物或其盐而产生抑制胶原生物合成的作用。
本发明还包括式I的合物的前药，它在体内释放出式I的合物或其盐，而对脯氨酸-4-羟化酶产生抑制作用。
前药基团是这样的化学基团，在体内它-转变成式I化合物的羧酸根基，和(或)-可与酰胺-N-原子裂解，和(或)-可转变成吡啶环。
所考虑的前药基团是专家所熟知的。
尤其可提及如下的前药基团对于羧基基团有酯基、酰胺基、羟甲基和它们的衍生物，对于吡啶-N-原子N-氧化物和N-烷基衍生物有醛基及其衍生物，对于吡啶环用1，4-二氢吡啶衍生物。
本发明还涉及制备通式I化合物的方法。
式I化合物的Y＝SO2时的制备方法是，i)式11吡啶-2-羧酸衍生物或其相应的酯与式5胺反应，或ii)式12吡啶-5-羧酸衍生物与式9磺酰胺衍生物反应，或iii)式13吡啶-5-羧酸酰胺衍生物与式2磺酸衍生物反应，参见反应模式2。
式12和13化合物可按已知方法由式7化合物制得。反应模式1说明了式Ia或Ib(Y＝SO2)化合物的制备方法
按照CA卷68，1968，6884oh，可由式7的取代吡啶-2，5-二羧酸于酯化条件下制备式8吡啶-2-羧酸酯-5-羧酸。适宜的条件例如是在硫酸存在下用甲醇酯化，反应时间是这样选定的完全酯化生成二酯产物只是很少量，或二酯产物只作为副产物能被分离出。
由式8化合物和式9(Y＝SO2)磺酰胺衍生物制备式11化合物，两个反应试剂宜于用辅助试剂活化之(Houben-Weyl有机化学方法，卷1X，19章，636-637页)。
使羧酸活化的试剂是本领域专家所熟知的物质，如氯化亚砜、草酰氯、新戊酰氯或氯甲酸酯衍生物。式8化合物的这些活化的衍生物并非永远需要分离出，大多数情况下，宜于在制备后就地应用或作为粗产品与式9磺酰胺衍生物反应。
式9化合物宜于首先与无机碱或有机碱反应，例如钠或钾的氢氧化物，碳酸盐，烷氧化物，氢化物，氨化物，氨，三乙胺，三丁胺，吡啶，温度为-20℃～ 150℃，优选为0℃～80℃，该反应混合物与式8化合物或共活化形式反应。该反应宜于在惰性溶剂中进行，如二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，硝基甲烷，二甲基亚砜或这些溶剂的混合物。式11酯还可借助常规缩合试剂(如N，N’-二环己基碳二亚胺/4-N，N-二甲胺基吡啶)加以制备。
式11吡啶-2-羧酸酯与胺NHR4R5反应生成本发明式Ia化合物。
式Ia化合物的制备还可如此进行，将化合物11(R＝低碳烷基)皂化水解生成吡啶-2-羧酸衍生物11(R＝H)，然后与胺NHR4R5按肽化学的常规方法偶联成本发明的式Ia化合物。
通过对式Ia化合物的氧化，进一步反应生成式Ib的吡啶-N-氧化物。
该氧化方法的一般步骤例如也叙述于“E.Klinsberg，吡啶及其衍生物，Interscience出版社，纽约，1961，Part2，93”中。
用过氧化氢氧化例如叙述于“E.Ochiai，J.Org.Chem.18，534(1953)”。
反应工艺条件详述于德国专利P 3826471.4，38 28140.6，3924093.2，4001002.3以及DE-A-3703959，3703962和3703963。
为了制备式I化合物(其中NR4R5为羧甲基NR4R5＝NHCH2-CO2H)，将式11化合物(R＝低碳烷基)皂化水解成式11(R＝H)的吡啶-2-羧酸衍生物，然后与相应的甘氨酸衍生物缩合。该羧甲基化合物通过将上述的酯酰胺的皂化水解或径对苄基酯酰胺的催化氢化而得到。
为了按照反应模式1制备通式I(Ia，Ib)化合物，加入R6为氢的化合物。优选随后生成盐，R6为生理可接受的阳离子。作为盐生成剂可考虑N-烷胺，(羟烷)-胺和(烷氧烷)胺，如2-乙醇胺，3-丙醇胺，2-甲氧基乙胺，2-乙氧乙胺和α，α，α-三-(羟甲基)甲胺(＝Tris缓冲物)，或碱性氨基酸，如组氨酸，精氨酸和赖氨酸。
在反应模式2中说明了引入取代基R1的反应。反应式2
式6a和6b的3-取代的5-羧基吡啶2-羧酸酯由式2吡啶-2，5-二羧酸二酯制备。
式2的吡啶-2，5-二羧酸的氧化叙述于J.Chem.Soc.PerkinTrans.2，1978，34-38，和J.Org.Chem.25(1960)，565-568(M.L.Peterson)。
式3的吡啶-N-氧化物的卤化(氯化)和3-氯吡啶-2，5-二羧酸二酯(式4)与金属醇化物MR1(M＝金属，如碱金属，碱土金属)的反应可按类似于专利文献CH 658651(LONZA)所述的方法制备。
由取代的吡啶-2，5-二羧酸(见CAVol.68，1968，6884oh)可在酯化条件下制备式6a和6b的吡啶-2-羧酸酯-5-羧酸。适宜的条件例如是在硫酸存在下用甲醇酯化，反应时间是这样选定，使完全酯化生成二酯产物只是很少量发生，或二酯产物能以副产物分离出。
式I化合物是脯氨酸-4-羟化酶抑制剂。对此酶的抑制作用按Kaule和Günaler在Anal.Biochem.184，291-297(1990)所述的方法测定。
本发明式I化合物具有有价值的药理性质，特别是抗纤维化作用，尤其是肝脏、肺和皮肤(硬皮病)的纤维化。
抗纤维化作用是在四氯化碳请诱发的肝纤维化模型上测定。将溶解于橄榄油的CCl4每周处理大鼠(1ml/kg)2次。受试物质溶解于适宜的无毒溶剂中，经口或腹腔给药，每日1次，必要时每日2次。肝纤维化程度用组织学方法测定，肝脏的胶原部分用羟基脯氨酸测定法分析，如KivirikKo等在Anal.Biochem.19，249，(1967)中所叙述的方法。用放免方法测定血清中的胶原组分和前胶原肽的含量来测定对纤维生成作用的活性。本发明化合物于1～100mg/kg浓度下对此模型具有效的。
可用放免测定法测定血清中III-型胶原的N-端肽或IV-型胶原的N-端或C-端的交叉网络程度来测定对纤维化生成作用的活性。
为此，测定如下三组大鼠的肝脏中羟基脯氨酸-，前胶原-III-肽-、7s-胶原-和IV-型-胶原-NC-浓度a)未被处理的大鼠(对照组)，b)用四氯化碳处理的大鼠(CCl4对照组)，c)先用CCl4处理，后用本发明化合物处理大鼠。测定方法按C.Rouiller所述的“肝脏的实验毒性损伤”，C.Rouiller编“The liver”，卷2，5，335-476，纽约，Academic Press，1964”的方法。
式I化合物可以药物制剂的形式作为药品应用，药剂中任选地含有生理可接受的药用载体。这类化合物可以作为治疗剂，例如作为药剂而应用。这些化合物与适用于胃肠道、经皮肤或胃肠道外给药的药用有机或无机载体中的一种相混合，例如在制剂中含有水、阿拉伯胶、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚烯二醇、凡士林等等。
为此目的的口服剂量为0.1-25mg/kg/日，优选为1-5mg/kg/日，肠胃道外给药剂量为0.01～5mg/kg/日，优选为0.01-2.5mg/kg/日，尤其优选为0.5～1.0mg/kg/日。在危重情况下剂量也可以提高，在许多场合下用较小剂量也足够了。该剂量是以体重为75kg成年人而定的。
本发明还包括本化合物用于制备治疗和预防上述代谢紊乱的药物的用途。
本发明的另一内容是含有一个或多个式I的本发明化合物和(或)药用盐的药物。
药物可按专家们熟知的已知方法制备。作为药物，既可只含有有效量的本发明化合物，或者最好是与适宜的药用助剂或载体组合制成制剂，如片剂、糖衣剂、胶囊剂、栓剂、乳剂、悬浮剂或溶液，有效物质含量可到大约95％，优选为10～75％。
用于所希望的药剂的适宜的助剂或载体例如除溶剂、胶粘剂、栓剂基质、片剂助剂和其它载体外，也可用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或色素。
下面的实施例对本发明加以说明。
下面的化合物是取代的吡啶-2-羧酸酰胺。
它们也可归类为N-取代的甘氨酸衍生物。所以它又是取代的N-(吡啶基-2-羧基)甘氨酸。
在这种情况下，例如列出实施例1的标题化合物的名称为N-(3-甲氧基-5-[((苯磺酰基)-氨基)羰基]吡啶-2-羰基)甘氨酸。实施例1N-羧甲基-3-甲氧基-5-[((苯磺酰基)-胺基)羰基]吡啶-2-羰酰胺。a)5-甲氧羰基吡啶-2-羧酸-1-氧化物(参见J.Org.Chem.25(1960)565)12g(60mmol)吡啶-2，5-二羧酸二甲酯悬浮于30ml乙酸中，于20℃搅拌下与13ml过氧化氢(35％)混合。搅拌下加热到100℃(内温)，在50℃时呈澄清溶液。于100℃搅拌90分钟后，冷却至20℃，滤集结晶性沉淀，水洗，干燥后得7.5g产物，mp.160℃(分解)。b)3-氯吡啶-2，5-二羧酸二甲酯17ml氯化亚砜、35ml无水氯仿和1.5ml N，N-二甲基甲酰胺加热到60℃，搅拌下分次将7.5g上制的产物加入。然后再于60℃搅拌60分钟，冷却后真空蒸除溶剂和过量的试剂，剩余物与二氯甲烷混合，N，N-二甲基甲酰胺xHCl复合物吸滤后用二氯甲烷洗涤。冷却下向母液中加入15ml三乙胺和10ml甲醇，搅拌30分钟。真空蒸发后，剩余物溶解于50ml水，二氯甲烷萃取3次，干燥有机层，浓缩，剩余物硅胶层析，用正庚烷和正庚烷∶乙酸乙酯(3∶1)色谱层析。用相应的馏分经石油醚结晶，得5.3g产物，mp.36-38℃。c)3-甲氧基吡啶-2，5-二羧酸53g(0.231mol)上制的二酯溶解于500ml甲醇，20℃搅拌下与150ml(0.81mol)甲醇钠溶液(30％甲醇液)混合，此时温度升到30℃。加热回流4.5小时，于20℃与300ml水混合，35℃搅拌30分钟。真空蒸除过量的甲醇，水相在冷却下用半稀释的浓盐酸水溶液调节pH至2，吸滤无色结晶产物，干燥，得49g产物，mp.185℃(产气)； 255℃(分解)。d)5-羧基-3-甲氧吡啶-2-羧酸甲酯10g(50.7mmol)上制的吡啶二羧酸悬浮于150ml无水甲醇中，加入2ml浓硫酸，加热回流3小时。真空蒸除半量甲醇，剩余物加到400ml冰水中，吸滤结晶性沉淀，水洗，剩余物溶解于150ml饱和碳酸氢钠水溶液，用80ml二氯甲烷萃取2次，冷却下将碳酸氢钠水相用半稀释的浓盐酸水溶液调节pH为1，吸滤析出的沉淀，干燥，得到5g无水色结晶性物质，mp.196-197℃。在二氯甲烷相中得到1.7g二甲酯，mp.53-55℃(石油醚结晶)。e)3-甲氧基-5-[((苯磺酰基)胺基)羰基]吡啶-2-羰基甲酯。
2.4g(15mmol)苯磺酰氨悬浮于80ml无水四氢呋喃中，20℃搅拌下与1.85g(16.5mmol)叔丁醇钾混合，于50-60℃搅拌30分钟(溶液A)。在第二个烧瓶中将3.2g(15mmol)上制的吡啶羧酸溶解于80ml无水四氢呋喃，20℃搅拌下加入2.7g(16.5mmol)N，N’-羰二咪唑，于60℃搅拌30分钟，溶液冷却后滴加到溶液A中，60℃搅拌1小时，冷却后真空浓缩，剩余物与200ml饱和碳酸氢钠溶液混合，用二氯甲烷萃取。碳酸氢钠水溶液用半稀释的浓盐酸水溶液调节pH为3，二氯甲烷萃取4次。干燥后蒸除二氯甲烷，剩余物用乙醚/乙酸乙酯结晶，得4.0g产物，mp.160-163℃(150℃以上熔融)。f)3-甲氧基-5-[((苯磺酰基)-胺基)羰基]吡啶-2-羧酸4.0g(11.4mmol)上制的酯于150ml1.5N甲醇制氢氧化钠溶液中20℃搅拌，短时后呈澄清溶液，析出钠盐。加入20ml水，搅拌30分钟，真空浓缩，剩余物溶解于100ml水，二氯甲烷萃取，水相用浓盐酸调节pH为1，滤集析出的结晶性产物3.7g，mp.176-178℃。g)N-乙氧羰甲基-3-甲氧基-5-[((苯磺酰基)-胺基)羰基]吡啶-2-羧酰胺3.7g(10mmol)上制的羧酸悬浮于300ml二氯甲烷中，搅拌下先后加入1.4g(10mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐、3.9ml(30mmol)N-乙基吗啉、1.5g(11mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和4.2g(10mmol)N-环己基-N’-(2-吗啉代基乙基)-碳二亚胺-对甲苯磺酸酯，于20℃搅拌2天，滤除不溶物，先后用水和1N盐酸水溶液萃取，干燥有机层，浓缩，剩余物用乙醚结晶，得产物1.5g，mp.100℃以上发泡。水相经盐酸酸化至pH为3，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，又分出产物1.6g。h)本标题化合物的制备是，使700mg(1.66mmol)上制的甘氨酸酯于70ml1.5N甲醇制氢氧化钠溶液中20℃搅拌1小时。真空浓缩，剩余物溶解于50ml水中，浓盐酸调节pH为1，滤集析出的结晶性产物，干燥，得550mg无色结晶性标题化合物，mp.186-188℃。实施例2N-羧甲基-5-[((4-(((2-(4-氟苯基)乙基)-氨基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例3N-羧甲基-5-[((4-(((2-(4-氟苯基)乙基)-氨基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酰胺实施例4N-羧甲基-5-[((4-(((2-(4-氟苯基)乙基)-氨基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-羟基吡啶-2-羧酰胺实施例55-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(羧甲基)酰胺a)5-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸按照实施例1e)所述方法，将4.2g(20mmol)5-羧基-3-甲氧吡啶-2-羧酸甲酯(见实施例1d)与5.6g(20mmol)4-((环己胺基)羰基)苯磺酰胺反应，然后将产物皂化水解。得7.9g产物，mp.235℃以上(自盐酸水溶液中得到，205℃熔融)。b)5-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-((乙氧羰基)甲基)酰胺按照类似于实施例1g)的方法，由1.85g(4mmol)上制的化合物得到产物1.3g，mp.225℃(二异丙醚结晶，185℃熔融，发泡)。c)本标题化合物的制备是将0.55g上制的酯于50ml 1.5N甲醇制氢氧化钠皂化水解，得产物0.43g，mp.240℃(自盐酸水溶液中沉出，熔结温度＞150℃，起泡)。实施例65-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸-N-(羧甲基)酰胺a)3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2，5-二羧酸按照类似于实施例1c)的方法，3.5g(146mmol)钠溶解于350ml2-甲基-1-丙醇(异丁醇)中，20℃搅拌下与13.7g(55mmol)3-氯吡啶-2，5-二羧酸二甲酯(制法如实施例81b))混合。然后于80℃搅拌90分钟，冷后真空浓缩。剩余物溶解于200ml 1N甲醇制氢氧化钠溶液中，20℃搅拌，15分钟后溶液浑浊，加入水使呈澄清溶液，搅拌1小时。真空浓缩，盐酸水溶液酸化水相。滤集析出的结晶性产物，洗涤，干燥，得10.6g二羧酸，mp.192℃(分解)。b)5-羧基-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸甲酯的制备类似于实施例1d)，由上制的二羧酸于甲醇/硫酸中酯化，得产物，mp.158-160℃(自盐酸水溶液中析出)。c)5-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸甲酯的制备是由1.5g(6mmol)上制的产物与N，N’-羰基二咪唑和4-((环己胺基)羰基)苯磺酰胺(mp.268-269℃，自乙醇/水(1∶1)结晶出)/叔丁醇钾反应得到，mp.270℃(异丙醚结晶)。d)5-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸的制备是皂化水解上制的酯，mp.＞150℃(自盐酸水溶液中析出，熔化时起泡)。e)5-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸-N-(乙氧羰基)甲基酰胺按照类似于实施例1g)方法制备。
由1.55g(3.1mmol)上制的羧酸和0.43g(3.1mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐反应得1.46g产物，mp.＞280℃(产生气泡，135℃熔结，二乙醚中结晶出)。f)本标题化合物的制备是将上制的酯于甲醇制氢氧化钠溶液中皂化水解。由0.7g酯得0.63g本标题化合物。mp.240℃(自盐酸水溶液中析出，熔化时起泡，150熔结)。实施例7N-羧甲基-5-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-羟基吡啶-2-羧酰胺实施例8N-羧甲基-5-[((4-(N，N-二乙胺基羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例9N-羧甲基-5-[((4-(N，N-二乙胺基羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酰胺实施例10N-羧甲基-5-[((4-(N，N-二乙胺基羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-羟基吡啶-2-羧酰胺实施例11N-羧甲基-5-[((4-(N，N-二丙胺基羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例12N-羧甲基-5-[((4-(4，4-二丁胺基羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例13N-羧甲基-5-[((4-(2-((2-氯-5-甲氧苯甲酰基)胺基)乙基)苯磺酰基)-氨基)羧基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例14N-羧甲基-5-[((4-(2-((2-氯-5-甲氧苯甲酰基)胺基)乙基)苯磺酰基)-氨基)羧基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酰胺实施例15N-羧甲基-5-[((4-(2-((2-氯-5-甲氧苯甲酰基)胺基)乙基)苯磺酰基)-氨基)羧基]-3-羟基吡啶-2-羧酰胺实施例16N-羧甲基-5-[((4-n-丁氧苯基)磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例17N-羧甲基-5-[((n-丁磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例18N-羧甲基-5-[((4-氟苯基)磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例19N-羧甲基-3-甲氧基-5-[((4-丙苯基)磺酰基)-氨基)羰基]吡啶-2-羧酰胺实施例20N-羧甲基-3-羟基-5-[((4-丙苯基)磺酰基)-氨基)羰基]吡啶-2-羧酰胺实施例21N-羧甲基-5-[((n-丁磺酰基)-氨基)羰基]-3-(3-甲基-1-丁氧基)吡啶-2-羧酰胺实施例22N-羧甲基-5-[((苄磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例235-[((1-癸磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(羧甲基)酰胺a)5-[((1-癸磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸按照类似于实施例1e)的方法，将2.1g(10mmol)5-羧基-3-甲氧吡啶-2-羧酸甲酯(见实施例1d)与N，N’-羰基二咪唑和1-癸基磺酰胺/叔丁醇钾反应，得到的吡啶-2-羧酸甲酯与1N甲醇制氢氧化钠皂化水解。冷却后将水溶液酸化，得1.4g产物，mp.145℃(分解)。b)5-[((1-癸磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-((乙氧羰基)甲基)酰胺1g(2.5mmol)上制的吡啶-2-羧酸按照类似于实施例1g)所述方法与甘氨酸乙酯盐酸盐缩合。依法处理后，剩余物于异丙醚中结晶，得产物1.1g，mp.70℃。c)0.8g上制的酯于100ml1.5N甲醇制氢氧化钠溶液中室温皂化水解1小时。真空浓缩。剩余物溶于水，冷却后盐酸酸化，滤集沉淀，水洗，干燥。得0.52g本标题化合物，mp.90℃。实施例245-[((1-十六烷基磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(羧甲基)酰胺a)5-[((1-十六烷基磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯按照类似于1e)的方法，由3.2g(15mmol)5-羧酸-3-甲氧吡啶-2-羧酸甲酯(见1d)与N，N’-羰基二咪唑、4.8g(15mmol)1-十六烷基磺酰胺(自盐酸水溶液中析出，mp.98-100℃)和叔丁醇钾反应得到6.1g产物，mp.75-78℃(自盐酸水溶液中得到)。b)5-[((1-十六烷基磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸由上制的酯皂化水解而得，mp.152℃(分解，乙酸乙酯析出)。c)5-[((1-十六烷基磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-((乙氧羰基)甲基)酰胺按照实施例1g)制得，mp.127-130℃(起泡，异丙醚析出)。d)按照类似于实施例23c)由1.5g上制的酯经皂化水解，处理后将剩余物溶解于四氢呋喃水溶液中，盐酸调节pH为1。真空浓缩，滤集结晶性的油脂性产物，干燥，得本标题化合物1.38g，mp.大约180℃。
权利要求
1.通式I的磺酰胺基羰基吡啶-2-羧酰胺及其吡啶-N-氧化物 式中R1为羟基或(C1-C6)-烷氧基，R2和R3相同或不相同，为氢，未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，卤素，尤其是氟，氯或溴，腈基，羟基，氨基，R6为氢，(C1-C6)-烷基或N-保护基如(C1-C8)链烷酰基，(C1-C6)-烷胺甲酰基，(C1-C6)-烷氧羰基，苄氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，优选为(C1-C10)-链烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，苄氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，1，2，3或4价生理可接受的阳离子，尤其是Na ，K ，Mg2 ，Ca2 ，Al3 或铵离子，任选地被如下基团1-3次取代(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羟烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，苄基或(C1-C8)-烷基，在这些取代基上又可被羟基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或为一碱性氨基酸衍生物的阳离子，R7为式I的一个基团，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W(II)式中Y为-SO2-或-CO-，C为一单键，或直链或支链脂族(C1-C16)-烷二基，或环脂族(C3-C10)-烷二基，或直链或支链脂族(C2-C16)-链烯二基或环脂族烯二基，或(C2-C16)-炔二基或(C2-C16)-烯炔二基，每个链上可含有一个或多个C-C复键，U为一单键或氢，或如下的一个含杂原子的基团-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR-，其中R为(C1-C3)-烷基或氢，r为1，2，3或4，D为一单键，或氢或直链或支链脂族(C1-C10)-烷二基，或直链或支链脂族(C2-C10)-链烯二基或(C2-C10)-炔二基，或(C2-C10)-烯炔二基，每个链上可含有一个或多个C-C复键，W为一单键，氢或(C3-C10)-环脂烷基，烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-员杂芳基，其中当C不是单键时或当D和(或)W不是单键时，变量C，D或W中至少一个不是单键并且U为一杂原子基团，和C，D和(或)W若它们不是单键或氢时，其自身优选为被取代的，R4为氢，(C1-C6)-烷基，苯基，苯基-(C1-C4)-烷基，R5为取代的或未取代的直链或支链脂族(C1-C8)-烷基，烷基上带有一个酸性基团，还可以有一个或多个取代基。
2.按照权利要求1的通式1化合物， 式中，R1为羟基或(C1-C6)-烷氧基，R2和R3相同或不相同，为氢，未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，卤素，尤其是氟，氯或溴，腈基，羟基，氨基，R6为氢，(C1-C6)-烷基或N-保护基如(C1-C8)链烷酰基，(C1-C6)-烷胺甲酰基，(C1-C6)-烷氧羰基，苄氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，优选为(C1-C10)-链烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，苄氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，1，2，3或4价生理可接受的阳离子，尤其是Na ，K ，Mg2 ，Ca2 ，Al3 或铵离子，任选地被如下基团取代1-3次(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羟烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，苄基或(C1-C8)-烷基，在这些基团上又可被羟基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或被一碱性氨基酸衍生物的阳离子取代，R7为式I的一个基团，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)式中Y为-SO2-或-CO-，C为一单键，或直链或支链脂族(C1-C16)-烷二基，或环脂族(C3-C10)-烷二基，或直链或支链脂族(C2-C16)-链烯二基或环脂族烯二基，(C2-C16)炔二基或(C2-C16)-烯炔二基，每个链上可含有一个或多个C-C复键，U为一单键或氢，或如下的一个含杂原子的基团-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR-，其中R为(C1-C3)-烷基、(C1-C8)-烷酰基，(C7-C16)-芳烷酰基，(C6-C12)-芳酰基或氢，r为1，2，3或4，D为一单键，或氢或直链或支链脂族(C1-C10)-烷二基，或直链或支链脂族(C2-C10)-链烯二基或(C2-C10)-炔二基，或(C2-C10)-烯炔二基，每个链上可含有一个或多个C-C复键，W为一单键，氢或(C3-C10)-环脂烷基，烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-员杂芳基，其中当C不是单键时或当D和(或)W不是单键时，变量C，D或W中至少一个不是单键并且U为一杂原子基团，和C和(或)W若不是单键或氢，优选被直至5个相同或不相同的如下基团取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-芳氧羰氧基，(C7-C16)-芳烷氧羰氧基，(C3-C8)-环烷氧羰氧基，(C3-C12)-链烯氧羰氧基，(C3-C12)-炔氧羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N-(C3-C8)-环烷胺磺酰基，N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，(C1-C10)-烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，上述基团上若含有芳基，则芳基上可被相同的或不相同的如下基团作1、2、3、4或5次取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)烷氧基，(C6-C12)芳氧基，(C7-C16)芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-芳氧羰氧基，(C7-C16)-芳烷氧羰氧基，(C3-C8)-环烷氧羰氧基，(C3-C12)-链烯氧羰氧基，(C3-C12)-炔氧羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10) 烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N-(C3-C8)-环烷胺磺酰基，N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，(C1-C10)-烷磺酰胺基，N-(C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，R4为氢、(C1-C6)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基，R5为取代或未取代的直链或支链脂族(C1-C8)-烷基，烷基上带有一个羧基，还可被如下基团作单取代或多代，优选为单或二取代羟基、(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基，-O-[CH2]x-CfH(2f 1-g)fg，这些基团上若含有芳基，则芳基上可被1、2、3、4或5个相同的或不同的如下基团取代羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基和n＝0或1f为1到8，优选为1到5，g为0、1到(2f 1)，x为0到8，优选为0到1。
3.按照权利要求1或2的通式1化合物，其中，R1为羟基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3为氢R6为氢，(C1-C6)-烷基或N-保护基如(C1-C8)链烷酰基，(C1-C6)-烷胺甲酰基，(C1-C6)-烷氧羰基，苄氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，优选为(C1-C10)-链烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，苄氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，一个1，2，3或4价生理可接受的阳离子，尤其是Na ，K ，Mg2 ，Ca2 ，Al3 或铵离子，任选地被如下基团取代1-3次(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羟烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，苄基或(C1-C8)-烷基，在这些基团上又可被羟基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或为一碱性氨基酸衍生物的阳离子，R7为式I的一个基团，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)式中Y为-SO2-C为一单键，或直链或支链脂族(C1-C16)-烷二基，U为一个单键或氢或-O-，r为1，D为一单键，或氢或直链或支链脂族(C1-C4)-烷二基，W为一单键，氢或(C3-C10)-环脂族的烷基，链烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-员杂芳基，其中当C不是单键时或当D和(或)W不是单键时，变量C，D或W中至少一个不是单键并且U为一杂原子基团，和C和(或)W若不是单键或氢，优选被直至5个相同或不相同的如下基团取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，这些基团上若有芳基时，则芳基上可被相同的或不相同的如下取代基作1、2、3、4或5次取代羟基、卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，R4为氢、(C1-C4)-烷基，R5为直链或支链(C1-C4)-烷基，烷基上有一个羧基且被如下基团作一或二取代羟基、氟、氯、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基，苯基、苄基，n＝0和1f为1～5，g为0、1～(2f 1)X为0或1。
4.按照权利要求1到3的一项或多项的通式I化合物，其中R1为羟基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3为氢，R6为氢或一个1价或2价生理可接受的阳离子，尤其是Na 、K 、Mg2 或Ca2 或铵离子，R7为式II的一个基团，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)，Y为-SO2-C为一单键，或(C1-C6)-烷二基，U为单键，r为1，D为单键或氢，W为氢或一个苯基，此时变量C或D或W中至少1个不是单键，且C，D和(或)W可被如下基团取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，苄基、苯基，(C1-C6)-烷氧基，苯氧基或-O-[CH2]XCfH(2f 1-g)Fg，氨甲酰基、N-(C1-C10)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C8)-烷胺甲酰基、N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，N-((C1-C8)-烷基-N-(C6-C16)-苯胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷胺甲酰基，N-苯氧-(C1-C8)-烷胺甲酰基，N-((C7-C16)-苯烷氧-(C1-C8)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-(C1-C6)-烷氧-(C1-C8)-烷胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-苯氧-(C1-C8)-烷胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧-(C1-C10)-烷胺甲酰基，(C1-C10)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，苯胺基，(C7-C11)-苯烷酰胺基，(C1-C8)-烷酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C6)-烷胺基，苯甲酰基-N-(C1-C6)-烷胺基，(C7-C11)-苯烷酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C10)-烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，苯甲酰胺基-(C1-C6)-烷基，(C7-C11)-苯烷酰胺基-(C1-C6)-烷基，上述基团上若有芳基，则芳基可被1、2、3、4或5个相同或不同的如下基团取代羟基、氟、氯、三氟甲基、羧基、(C1-C4)-烷氧基，苄氧基，苯氧基，(C1-C12)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷羰基、苯氧羰基、(C7-C11)-苯烷氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基、苯甲酰氧基、(C7-C11)-苯烷羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，羟基-(C1-C4)-烷胺甲酰基，酰氧(C1-C4)-烷胺甲酰基，氨甲酰氧基，N-(C1-C6)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C6)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰氧基，R4为氢R5为一个甲基，基上被羧基取代，还带有如下一个基团羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、苯基、苄基、(C1-C4)-烷氧基，(C1-C5)-烷基，苄氧基，苯氧基，和n＝0和1f为1～5g为0、1～(2f 1)，X为0或1。
5.按照权利要求1～4的一项或多项的通式I化合物，其中R1为羟基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3为氢，R6为氢或一个1价或2价生理可接受阳离子，尤其是Na 、K 、Mg2 或Ca2 ，或铵离子，更尤其是H3N C(CH2OH)3，R7为式II的一个基团，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W(II)，式中Y为-SO2-，C为一单键或(C1-C16)-烷二基，U为单键r＝1，D为一单键或氢，W为苯基，其上可被如下基团作一或二取代氟、氯、(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基，苯基、(C7-C16)-烷氧基，W还可被苯基、苯氧基或-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg作单取代，氨甲酰基、N-(C1-C10)-烷胺甲酰基、N，N-二-(C1-C8)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基、N-(C1-C4)-烷氧-(C1-C4)-烷基)-胺甲酰基，N-(苯氧基-(C1-C4)-烷基)胺甲酰基，(C1-C10)-烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，苯甲酰胺基-(C1-C2)-烷基，或(C7-C11)-苯烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，其中以上基团中若含芳基，则芳环上可被1、2、3、4或5个相同或不相同的如下基团取代羟基、羧基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、苄氧基、氟、氯、三氟甲基、氨甲酰基，N-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，R4为氢R5为甲基，基上可被羧基取代，n为0f为1～5g为0、1～(2f 1)，X为0或1。
6.权利要求1～5的一项或多项的化合物的制备方法，其中R1～R7的含义如权利要求1～5所述，其特征是，使式7的吡啶-2-羧酸酯羧酸 与式8的磺酰胺衍生物反应，产物与式5胺反应，R6HN-R78HNR4R55生成式Ia’化合物； 其中Ia’可任选地氧化成式Ib’的吡啶-N-氧化物
7.用于治疗纤维化疾病的权利要求1～5的化合物。
8.用作纤维化抑制剂的权利要求1～5的化合物。
9.作为抑制脯氨酸羟化酶的权利要求1～5的化合物。
10.用作胶原生物合成抑制剂的权利要求1～5的化合物。
11.含有权利要求1的至少一个化合物和任选一种药用载体的药物。
12.权利要求1的化合物用于治疗胶原代谢紊乱和胶原样物质代谢紊乱的用途。
13.权利要求1的化合物用于治疗纤维化疾病的用途。
14.用于治疗纤维化疾病的药物的制备方法，其特征是，药物含有按权利要求1的一种化合物。
全文摘要
本发明涉及通式I的磺酰胺基羰基吡啶-2-羧酰胺及其吡啶-N-氧化物。所提及的化合物作为药物可用于治疗纤维化疾病，可作为纤维化抑制剂及脯氨酸羟化酶和胶原生物合成抑制剂。
文档编号C07D213/89GK1114312SQ9510357
公开日1996年1月3日 申请日期1995年3月24日 优先权日1994年3月25日
发明者K·瓦德曼, M·比克尔, V·古兹勒-普卡尔 申请人:赫彻斯特股份公司
技术领域：
本发明涉及磺酰胺基羰基吡啶-2-羧酰胺及其吡啶-N-氧化物以及作为治疗纤维化疾病的药物的用途。
抑制脯氨酸-和赖氨酸羟化酶的抑制剂，通过影响胶原特异的羟化反应而对胶原生物合成有非常高选择性的阻断作用。在此过程中，与蛋白结合的脯氨酸或赖氨酸分别被脯氨酸-或赖氨酸羟化酶羟化。该反应若被抑制阻断，无功能的低羟化的胶原分子则生成，从而又有极少量的胶原分子可由细胞中释放到细胞外空间中。此外，低羟化的胶原不能构建胶原基质，非常容易发生蛋白水解而分解。该作用的结果是使细胞外贮存的胶原总量减低了。
因此，脯氨酸羟化酶抑制剂是适于治疗如下疾病的物质，即与胶原的贮积有至关重要作用的病症，属于这类的疾病有肺、肝和皮肤(硬皮病)的纤维组织形成以及动脉硬化。
已知脯氨酸羟化酶可有效地被吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸抑制(K.Majamaa等Eur.J.Biochem.138，(1984)239-245)。这些化合物在细胞培养时只有在非常高浓度下才是有作用的抑制剂(Tschank.G.等Biochem.J.238，(1987)625-633)。
在DEA 3432094中叙述了在其酯烷基中有1-6个碳原子的吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸二酯，作为药物可抑制脯氨酸-和赖氨酸羟化酶。
这类低碳烷基的二酯还有缺点，它在机体中迅速分解成酸，在细胞的作用部位达不到足够高的浓度，以致最终不适于用作药物。
在DE-A 3703959、DE-A 3703962和DE-A 3703963中叙述了吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸的混合二酯/酰胺、高碳烷基二酯及二酰胺的普遍形式，它们在动物模型上对胶原生物合成有抑制作用。
在EP-A-O 562512中叙述的化合物是基于可抑制脯氨酸羟化酶而有抗纤维化作用。
在同时递交的专利申请S1048叙述了式1相应的羧酸酯-前药。
现在要寻找这样的化合物，它们比现今已知的化合物有更强的抑制脯氨酸羟化酶的作用，因而可对胶原生物合成有较强的抑制作用。
提供的通式1的磺酰胺基羰基吡啶-2-羧酰胺及其吡啶-N-氧化物可解决此任务 式中R1为羟基或(C1-C6)-烷氧基，R2和R3相同或不相同，为氢，未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，卤素，尤其是氟，氯或溴，腈基，羟基，氨基，R6为氢，(C1-C6)-烷基或N-保护基如(C1-C8)链烷酰基，(C1-C6)-烷胺甲酰基，(C1-C6)-烷氧羰基，苄氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，优选为(C1-C10)-链烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，苄氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，1，2，3或4价生理可接受的阳离子，尤其是Na ，K ，Mg2 ，Ca2 ，Al3 或铵离子，任选地被如下基团1-3次取代(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羟烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，苄基或(C1-C8)-烷基，在这些取代基上又可被羟基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或为一碱性氨基酸衍生物的阳离子，R7为式I的一个基团，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)式中Y为-SO2-或-CO-，C为一单键，或直链或支链脂族(C1-C16)-烷二基，或环脂族(C3-Cx)-烷二基，或直链或支链脂族(C2-C16)-链烯二基或环脂族烯二基，或(C2-C16)-炔二基，或(C2-C16)-烯炔二基，每个链上可含有一个或多个C-C复键，U为一单键或氢，或如下的一个含杂原子的基团-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR-，其中R为(C1-C3)-烷基或氢，r为1，2，3或4，D为一单键，或氢或直链或支链脂族(C1-C10)-烷二基，或直链或支链脂族(C2-C10)-链烯二基或(C2-C10)-炔二基，或(C2-C10)-烯炔二基，每个链上可含有一个或多个C-C复键，W为一单键，氢或(C3-C10)-环脂烷基，烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-员杂芳基，其中当C不是单键时或当D和(或)W不是单键时，变量C，D或W中至少一个不是单键并且U为一杂原子基团，和C，D和(或)W若它们不是单键或氢时，其自身优选为被取代的，R4为氢，(C1-C6)-烷基，苯基，苯基-(C1-C4)-烷基，R5为取代的或未取代的直链或支链脂族(C1-C8)-烷基，其上带有一个酸性基团，尤其选自-COOH，-CONHCOR，-CONHSOR、-CONHSO2R，-NHSO2CF3，四唑基，咪唑基或3-羟基异噁唑基，其中R为芳基，杂芳基，(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷基，任选地被如下基团作一取代(C6-C12)-芳基，杂芳基，OH，SH，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-硫代烷基，-亚磺酰基，-磺酰基，CF3，Cl，Br，F，I，NO2，COOH，(C2-C5)-烷氧羰基，NH2，单或二-(C1-C4-烷基)-胺基或(C1-C4)-全氟烷基，还可带有一个或多个取代基团，式I化合物优选为这些，其中R6为氢，(C1-C6)-烷基或N-保护基如(C1-C8)键烷酰基，(C1-C6)-烷胺甲酰基，(C1-C6)-烷氧羰基，苄氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，优选为(C1-C10)-链烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，苄氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，一个1，2，3或4价生理可接受的阳离子，尤其是Na ，K ，Mg2 ，Ca2 ，Al3 或铵离子，它任选地被如下基团取代1-3次(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羟烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，苄基或(C1-C8)-烷基，在其上又可被羟基或(C1-C4)-烷氧基作1-3次取代，或为一碱性氨基酸衍生物的阳离子R7为式I的一个基团，但-SO2H，-Y-[C-U]r-D-W (II)式中Y为-SO2-或-CO-，C为一单键，或直链或支链脂族(C1-C16)-烷二基，或环脂族(C3-C10)-烷二基，或直链或支链(C2-C16)-链烯二基或环烯二基，或或(C2-C16-炔二基，或(C2-C16)-烯炔二基，每个基团上可含有一个或多个C-C复键，U为一单键或氢，或如下的一个含杂原子的基团-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR ，其中R为(C1-C3)-烷基(C1-C8)-烷酰基，(C7-C16)-芳烷酰基，(C6-C12)-芳酰基或氢，r为1，2，3或4，D为一单键，氢或直链或支链脂族(C1-C10)-烷二基，或直链或支链(C2-C10)-链烯二基或(C2-C10)-炔二基，或(C2-C10)-烯炔二基，每个链上可含有一个或多个C-C复键，W为一单键，氢或(C3-C10)-环脂族的烷基，烯基，炔基，或烯炔基，或(C6-C16)-芳基或5-或6-员杂芳基，其中当C不是单键时或当D和(或)W不是单键时，变量C，D或W中至少一个不是单键并且U为一杂原子基团，和C和(或)W若不是单键或氢，优选被直至5个相同或不相同的如下基团取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-芳氧羰氧基，(C7-C16)-芳烷氧羰氧基，(C3-C8)-环烷氧羰氧基，(C3-C12)-链烯氧羰氧基，(C3-C12)-炔氧羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N-(C3-C8)-环烷胺磺酰基，N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，(C1-C10)-烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，上述基团上若含有芳基，则芳基上可被相同的或不相同的如下基团作1、2、3、4或5次取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)烷氧基，(C6-C12)芳氧基，(C7-C16)芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-芳氧羰氧基，(C7-C16)-芳烷氧羰氧基，(C3-C8)-环烷氧羰氧基，(C3-C12)-链烯氧羰氧基，(C3-C12)-炔氧羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C16)-烷基-(C7-C16)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N-(C3-C8)-环烷胺磺酰基，N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，(C1-C10)-烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，R4为氢、(C1-C6)-烷基、苯基、苯基-((C1-C4)烷基，R5为取代或未取代的直链或支链脂族(C1-C8)-烷基，烷基上带有一个羧基，还可被如下基团作单取代或多代，优选为单或二取代羟基、卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C12)-芳烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C12)-芳烷氧基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，这些基团上若含有芳在，则芳基上可被1、2、3、4或5个相同的或不同的如下基团取代羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基和n＝0或1f为1到8，优选为1到5，g 0、1到(2f 1)，x为0到8，优选为0到1，芳基-、芳氧基-、杂芳基-或杂芳氧基-化合物可理解为特别是苯基-、联苯基-或萘基-、或未取代的5-员或6-员杂环环，环上含1、2或3个氮和(或)氧和(或)硫原子，如吡啶-、哒嗪-、嘧啶-、吡嗪-、咪唑-、三唑-、噻吩-、噁唑-和噻唑-衍生物及其苯并稠合衍生物。
所提及的氨基酸尤其优选为天然α-氨基酸。
通式I优选的化合物为这些，其中R1为羟基或(C1-C6)-烷氧基，R2和R3为氢R6为氢，(C1-C6)-烷基或N-保护基如(C1-C8)链烷酰基，(C1-C6)-烷胺甲酰基，(C1-C6)-烷氧羰基，苄氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，优选为(C1-C10)-链烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，苄氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，一个1，2，3或4价生理可接受的阳离子，尤其是Na ，K ，Mg2 ，Ca2 ，Al3 或铵离子，任选地被如下基团1-3次取代(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羟烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，苄基或(C1-C8)-烷基，在其上又可被羟基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或为一碱性氨基酸衍生物的阳离子，R7为式II的一个基团，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)，式中Y为-SO2-，C为一单键或直链或支链脂族(C1-C6)-烷二基，U为一单键或氢或-O-基，r为1，D为一单链或氢或直链或支链脂族(C1-C4)-烷二基，W为一单键，氢或(C3-C10)-环脂族的烷基，链烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-员杂芳基，其中当C不是单键时或当D和(或)W不是单键时，变量C，D或W中至少一个不是单键并且U为一杂原子基团，和C和(或)W若不是单键或氢，优选被直至5个相同或不相同的如下基团取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N--(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，基团上基含芳基，则芳基还可被相同或不相同的如下基团作1、2、3、4或5次取代；羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C5-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，R4为氢、(C1-C4)-烷基，R5为直链或支链(C1-C4)-烷基，其上可带一个羧基，并且为如下基团作单或二取代羟基、氟、氯((C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，苯基、苄基，n为0和1，f为1～5，g为0、1到(2f 1)，x为0或1，通式I化合物尤其优选这些，其中R1为羟基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3为氢，R6为氢或一个1价或2价生理可接受的阳离子，尤其是Na 、K 、Mg2 或Ca2 ，或铵离子，尤其是H3N (CH2OH)3R7为式II的一个基团，但-SO2H除外-Y-[C-U]r-D-W (II)，其中Y为-SO2-，C为单键或-((C1-C16)-烷二基，U为单键，r为1，D为单键或氢，W为氢或苯基，其中变量C或D或W中至少一个不是单键，且C、D和(或W)可被如下基团取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，苄基，苯基、(C1-C6)-烷氧基，苯氧基或-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)fg，氨甲酰基，N-(C1-C10)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C8)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-(C6-C16)-苯胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-(C7-C11)-苯烷胺脘甲酰基，N-((C1-C16)-烷氧-(C1-C8)-烷基)胺甲酰基，N-(苯氧-(C1-C8)-烷基)氨甲酰基、N-((C7-C16)-苯烷氧-(C1-C8)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-((C1-C6)-烷氧-(C1-C8)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-((C6-C12)-苯氧-(C1-C8)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-((C7-C16)芳烷氧)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，(C1-C10)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，苯胺基，(C7-C11)-苯烷酰胺基，(C1-C8)-烷酰-N-(C1-C6)-烷胺基，(C3-C8)-环烷酰-N-(C1-C6)-烷胺基，苯甲酰-N-(C1-C6)-烷胺基，(C7-C11)-苯烷酰-N-(C1-C6)-烷胺基，(C1-C10)-烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，苯甲酰胺基-(C1-C6)-烷基，(C7-C11)-苯烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，基团上若含有芳环，则芳环上可被相同的或不相同的如下基团作1、2、3、4或5次取代羟基、羧基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、苄氧基、氟、氯、三氟甲基，(C1-C9)-烷氧羰基、苯氧羰基、(C7-C11)-苯烷氧羰基，(C3-C8)环烷氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，苯甲酰氧基，(C7-C11)-苯烷羰氧基，(C1-C8)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-苯氧羰氧基，(C7-C11)苯烷氧羰氧基，(C3-C8)-环烷氧羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，羟基-(C1-C4)-烷胺甲酰基，酰氧-(C1-C4)-烷胺甲酰基，氨甲酰氧基，N-(C1-C6)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-((C1-C6)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰氧基，R4为氢，R5为一个甲基，它可被羧基取代，还可以带有一个如下取代基(C1-C5)-烷基、苯基、苄基、羟烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基，苯氧基或苄氧基，n为0和1，f为1～5，g为0、1到(2f 1)，x为0或1，通式I化合物尤其优选这些，其中R1为羟基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3为氢，R6为氢或一个1价或2价生理可接受的阳离子，尤其是Na 、K 、Mg2 或Ca2 ，或铵离子，尤其是H3N (CH2OH)3R7为式II的一个基团，但-SO2H除外-Y-[C-U]r-D-W (II)，式中，Y为-SO2-，C为单键或-((C1-C16)-烷二基，U为单键，r为1，D为单键或氢，W为苯基，在W上可被氟、氯、(C1-C6)-烷基、苯基、(C1-C6)-烷氧基取代1次或2次，而且W还可被如下基团单取代苯基、苯氧基、-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg、氨甲酰基，N-(C1-C10)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C8)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，N-(C1-C4)-烷氧-(C1-C4)-烷基)胺甲酰基，N-苯氧-(C1-C4)-烷基)胺甲酰基，(C1-C10)-烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，苯甲酰胺基-(C1-C2)-烷基或(C7-C11)-苯烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，在含有芳环的基团上，芳环还可被相同或不同的1、2、3、4或5个如下基团取代羟基、(C1-C4)-烷氧基，苯氧基、苄氧基、氟、氯、三氟甲基，氨甲酰基，N-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，R4为氢，R5为一个甲基，甲基上可被羧基取代，n为0和1，f为1-5，g为0、1到(2f 1)，x为0或1，本发明还涉及通式I化合物及其药用盐用于制备阻止胶原生物合成的药物的用途。
本发明还涉及作为药用的通式I化合物。
本发明尤其涉及作为脯氨酸-4-羟化酶的抑制剂的式I化合物。
本发明尤其涉及作为纤维化阻断剂的式I化合物。
本发明还包括式I化合物的前药，该前药在体内经释放出式I化合物或其盐而产生抑制胶原生物合成的作用。
本发明还包括式I的合物的前药，它在体内释放出式I的合物或其盐，而对脯氨酸-4-羟化酶产生抑制作用。
前药基团是这样的化学基团，在体内它-转变成式I化合物的羧酸根基，和(或)-可与酰胺-N-原子裂解，和(或)-可转变成吡啶环。
所考虑的前药基团是专家所熟知的。
尤其可提及如下的前药基团对于羧基基团有酯基、酰胺基、羟甲基和它们的衍生物，对于吡啶-N-原子N-氧化物和N-烷基衍生物有醛基及其衍生物，对于吡啶环用1，4-二氢吡啶衍生物。
本发明还涉及制备通式I化合物的方法。
式I化合物的Y＝SO2时的制备方法是，i)式11吡啶-2-羧酸衍生物或其相应的酯与式5胺反应，或ii)式12吡啶-5-羧酸衍生物与式9磺酰胺衍生物反应，或iii)式13吡啶-5-羧酸酰胺衍生物与式2磺酸衍生物反应，参见反应模式2。
式12和13化合物可按已知方法由式7化合物制得。反应模式1说明了式Ia或Ib(Y＝SO2)化合物的制备方法
按照CA卷68，1968，6884oh，可由式7的取代吡啶-2，5-二羧酸于酯化条件下制备式8吡啶-2-羧酸酯-5-羧酸。适宜的条件例如是在硫酸存在下用甲醇酯化，反应时间是这样选定的完全酯化生成二酯产物只是很少量，或二酯产物只作为副产物能被分离出。
由式8化合物和式9(Y＝SO2)磺酰胺衍生物制备式11化合物，两个反应试剂宜于用辅助试剂活化之(Houben-Weyl有机化学方法，卷1X，19章，636-637页)。
使羧酸活化的试剂是本领域专家所熟知的物质，如氯化亚砜、草酰氯、新戊酰氯或氯甲酸酯衍生物。式8化合物的这些活化的衍生物并非永远需要分离出，大多数情况下，宜于在制备后就地应用或作为粗产品与式9磺酰胺衍生物反应。
式9化合物宜于首先与无机碱或有机碱反应，例如钠或钾的氢氧化物，碳酸盐，烷氧化物，氢化物，氨化物，氨，三乙胺，三丁胺，吡啶，温度为-20℃～ 150℃，优选为0℃～80℃，该反应混合物与式8化合物或共活化形式反应。该反应宜于在惰性溶剂中进行，如二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，硝基甲烷，二甲基亚砜或这些溶剂的混合物。式11酯还可借助常规缩合试剂(如N，N’-二环己基碳二亚胺/4-N，N-二甲胺基吡啶)加以制备。
式11吡啶-2-羧酸酯与胺NHR4R5反应生成本发明式Ia化合物。
式Ia化合物的制备还可如此进行，将化合物11(R＝低碳烷基)皂化水解生成吡啶-2-羧酸衍生物11(R＝H)，然后与胺NHR4R5按肽化学的常规方法偶联成本发明的式Ia化合物。
通过对式Ia化合物的氧化，进一步反应生成式Ib的吡啶-N-氧化物。
该氧化方法的一般步骤例如也叙述于“E.Klinsberg，吡啶及其衍生物，Interscience出版社，纽约，1961，Part2，93”中。
用过氧化氢氧化例如叙述于“E.Ochiai，J.Org.Chem.18，534(1953)”。
反应工艺条件详述于德国专利P 3826471.4，38 28140.6，3924093.2，4001002.3以及DE-A-3703959，3703962和3703963。
为了制备式I化合物(其中NR4R5为羧甲基NR4R5＝NHCH2-CO2H)，将式11化合物(R＝低碳烷基)皂化水解成式11(R＝H)的吡啶-2-羧酸衍生物，然后与相应的甘氨酸衍生物缩合。该羧甲基化合物通过将上述的酯酰胺的皂化水解或径对苄基酯酰胺的催化氢化而得到。
为了按照反应模式1制备通式I(Ia，Ib)化合物，加入R6为氢的化合物。优选随后生成盐，R6为生理可接受的阳离子。作为盐生成剂可考虑N-烷胺，(羟烷)-胺和(烷氧烷)胺，如2-乙醇胺，3-丙醇胺，2-甲氧基乙胺，2-乙氧乙胺和α，α，α-三-(羟甲基)甲胺(＝Tris缓冲物)，或碱性氨基酸，如组氨酸，精氨酸和赖氨酸。
在反应模式2中说明了引入取代基R1的反应。反应式2
式6a和6b的3-取代的5-羧基吡啶2-羧酸酯由式2吡啶-2，5-二羧酸二酯制备。
式2的吡啶-2，5-二羧酸的氧化叙述于J.Chem.Soc.PerkinTrans.2，1978，34-38，和J.Org.Chem.25(1960)，565-568(M.L.Peterson)。
式3的吡啶-N-氧化物的卤化(氯化)和3-氯吡啶-2，5-二羧酸二酯(式4)与金属醇化物MR1(M＝金属，如碱金属，碱土金属)的反应可按类似于专利文献CH 658651(LONZA)所述的方法制备。
由取代的吡啶-2，5-二羧酸(见CAVol.68，1968，6884oh)可在酯化条件下制备式6a和6b的吡啶-2-羧酸酯-5-羧酸。适宜的条件例如是在硫酸存在下用甲醇酯化，反应时间是这样选定，使完全酯化生成二酯产物只是很少量发生，或二酯产物能以副产物分离出。
式I化合物是脯氨酸-4-羟化酶抑制剂。对此酶的抑制作用按Kaule和Günaler在Anal.Biochem.184，291-297(1990)所述的方法测定。
本发明式I化合物具有有价值的药理性质，特别是抗纤维化作用，尤其是肝脏、肺和皮肤(硬皮病)的纤维化。
抗纤维化作用是在四氯化碳请诱发的肝纤维化模型上测定。将溶解于橄榄油的CCl4每周处理大鼠(1ml/kg)2次。受试物质溶解于适宜的无毒溶剂中，经口或腹腔给药，每日1次，必要时每日2次。肝纤维化程度用组织学方法测定，肝脏的胶原部分用羟基脯氨酸测定法分析，如KivirikKo等在Anal.Biochem.19，249，(1967)中所叙述的方法。用放免方法测定血清中的胶原组分和前胶原肽的含量来测定对纤维生成作用的活性。本发明化合物于1～100mg/kg浓度下对此模型具有效的。
可用放免测定法测定血清中III-型胶原的N-端肽或IV-型胶原的N-端或C-端的交叉网络程度来测定对纤维化生成作用的活性。
为此，测定如下三组大鼠的肝脏中羟基脯氨酸-，前胶原-III-肽-、7s-胶原-和IV-型-胶原-NC-浓度a)未被处理的大鼠(对照组)，b)用四氯化碳处理的大鼠(CCl4对照组)，c)先用CCl4处理，后用本发明化合物处理大鼠。测定方法按C.Rouiller所述的“肝脏的实验毒性损伤”，C.Rouiller编“The liver”，卷2，5，335-476，纽约，Academic Press，1964”的方法。
式I化合物可以药物制剂的形式作为药品应用，药剂中任选地含有生理可接受的药用载体。这类化合物可以作为治疗剂，例如作为药剂而应用。这些化合物与适用于胃肠道、经皮肤或胃肠道外给药的药用有机或无机载体中的一种相混合，例如在制剂中含有水、阿拉伯胶、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚烯二醇、凡士林等等。
为此目的的口服剂量为0.1-25mg/kg/日，优选为1-5mg/kg/日，肠胃道外给药剂量为0.01～5mg/kg/日，优选为0.01-2.5mg/kg/日，尤其优选为0.5～1.0mg/kg/日。在危重情况下剂量也可以提高，在许多场合下用较小剂量也足够了。该剂量是以体重为75kg成年人而定的。
本发明还包括本化合物用于制备治疗和预防上述代谢紊乱的药物的用途。
本发明的另一内容是含有一个或多个式I的本发明化合物和(或)药用盐的药物。
药物可按专家们熟知的已知方法制备。作为药物，既可只含有有效量的本发明化合物，或者最好是与适宜的药用助剂或载体组合制成制剂，如片剂、糖衣剂、胶囊剂、栓剂、乳剂、悬浮剂或溶液，有效物质含量可到大约95％，优选为10～75％。
用于所希望的药剂的适宜的助剂或载体例如除溶剂、胶粘剂、栓剂基质、片剂助剂和其它载体外，也可用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或色素。
下面的实施例对本发明加以说明。
下面的化合物是取代的吡啶-2-羧酸酰胺。
它们也可归类为N-取代的甘氨酸衍生物。所以它又是取代的N-(吡啶基-2-羧基)甘氨酸。
在这种情况下，例如列出实施例1的标题化合物的名称为N-(3-甲氧基-5-[((苯磺酰基)-氨基)羰基]吡啶-2-羰基)甘氨酸。实施例1N-羧甲基-3-甲氧基-5-[((苯磺酰基)-胺基)羰基]吡啶-2-羰酰胺。a)5-甲氧羰基吡啶-2-羧酸-1-氧化物(参见J.Org.Chem.25(1960)565)12g(60mmol)吡啶-2，5-二羧酸二甲酯悬浮于30ml乙酸中，于20℃搅拌下与13ml过氧化氢(35％)混合。搅拌下加热到100℃(内温)，在50℃时呈澄清溶液。于100℃搅拌90分钟后，冷却至20℃，滤集结晶性沉淀，水洗，干燥后得7.5g产物，mp.160℃(分解)。b)3-氯吡啶-2，5-二羧酸二甲酯17ml氯化亚砜、35ml无水氯仿和1.5ml N，N-二甲基甲酰胺加热到60℃，搅拌下分次将7.5g上制的产物加入。然后再于60℃搅拌60分钟，冷却后真空蒸除溶剂和过量的试剂，剩余物与二氯甲烷混合，N，N-二甲基甲酰胺xHCl复合物吸滤后用二氯甲烷洗涤。冷却下向母液中加入15ml三乙胺和10ml甲醇，搅拌30分钟。真空蒸发后，剩余物溶解于50ml水，二氯甲烷萃取3次，干燥有机层，浓缩，剩余物硅胶层析，用正庚烷和正庚烷∶乙酸乙酯(3∶1)色谱层析。用相应的馏分经石油醚结晶，得5.3g产物，mp.36-38℃。c)3-甲氧基吡啶-2，5-二羧酸53g(0.231mol)上制的二酯溶解于500ml甲醇，20℃搅拌下与150ml(0.81mol)甲醇钠溶液(30％甲醇液)混合，此时温度升到30℃。加热回流4.5小时，于20℃与300ml水混合，35℃搅拌30分钟。真空蒸除过量的甲醇，水相在冷却下用半稀释的浓盐酸水溶液调节pH至2，吸滤无色结晶产物，干燥，得49g产物，mp.185℃(产气)； 255℃(分解)。d)5-羧基-3-甲氧吡啶-2-羧酸甲酯10g(50.7mmol)上制的吡啶二羧酸悬浮于150ml无水甲醇中，加入2ml浓硫酸，加热回流3小时。真空蒸除半量甲醇，剩余物加到400ml冰水中，吸滤结晶性沉淀，水洗，剩余物溶解于150ml饱和碳酸氢钠水溶液，用80ml二氯甲烷萃取2次，冷却下将碳酸氢钠水相用半稀释的浓盐酸水溶液调节pH为1，吸滤析出的沉淀，干燥，得到5g无水色结晶性物质，mp.196-197℃。在二氯甲烷相中得到1.7g二甲酯，mp.53-55℃(石油醚结晶)。e)3-甲氧基-5-[((苯磺酰基)胺基)羰基]吡啶-2-羰基甲酯。
2.4g(15mmol)苯磺酰氨悬浮于80ml无水四氢呋喃中，20℃搅拌下与1.85g(16.5mmol)叔丁醇钾混合，于50-60℃搅拌30分钟(溶液A)。在第二个烧瓶中将3.2g(15mmol)上制的吡啶羧酸溶解于80ml无水四氢呋喃，20℃搅拌下加入2.7g(16.5mmol)N，N’-羰二咪唑，于60℃搅拌30分钟，溶液冷却后滴加到溶液A中，60℃搅拌1小时，冷却后真空浓缩，剩余物与200ml饱和碳酸氢钠溶液混合，用二氯甲烷萃取。碳酸氢钠水溶液用半稀释的浓盐酸水溶液调节pH为3，二氯甲烷萃取4次。干燥后蒸除二氯甲烷，剩余物用乙醚/乙酸乙酯结晶，得4.0g产物，mp.160-163℃(150℃以上熔融)。f)3-甲氧基-5-[((苯磺酰基)-胺基)羰基]吡啶-2-羧酸4.0g(11.4mmol)上制的酯于150ml1.5N甲醇制氢氧化钠溶液中20℃搅拌，短时后呈澄清溶液，析出钠盐。加入20ml水，搅拌30分钟，真空浓缩，剩余物溶解于100ml水，二氯甲烷萃取，水相用浓盐酸调节pH为1，滤集析出的结晶性产物3.7g，mp.176-178℃。g)N-乙氧羰甲基-3-甲氧基-5-[((苯磺酰基)-胺基)羰基]吡啶-2-羧酰胺3.7g(10mmol)上制的羧酸悬浮于300ml二氯甲烷中，搅拌下先后加入1.4g(10mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐、3.9ml(30mmol)N-乙基吗啉、1.5g(11mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和4.2g(10mmol)N-环己基-N’-(2-吗啉代基乙基)-碳二亚胺-对甲苯磺酸酯，于20℃搅拌2天，滤除不溶物，先后用水和1N盐酸水溶液萃取，干燥有机层，浓缩，剩余物用乙醚结晶，得产物1.5g，mp.100℃以上发泡。水相经盐酸酸化至pH为3，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，又分出产物1.6g。h)本标题化合物的制备是，使700mg(1.66mmol)上制的甘氨酸酯于70ml1.5N甲醇制氢氧化钠溶液中20℃搅拌1小时。真空浓缩，剩余物溶解于50ml水中，浓盐酸调节pH为1，滤集析出的结晶性产物，干燥，得550mg无色结晶性标题化合物，mp.186-188℃。实施例2N-羧甲基-5-[((4-(((2-(4-氟苯基)乙基)-氨基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例3N-羧甲基-5-[((4-(((2-(4-氟苯基)乙基)-氨基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酰胺实施例4N-羧甲基-5-[((4-(((2-(4-氟苯基)乙基)-氨基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-羟基吡啶-2-羧酰胺实施例55-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(羧甲基)酰胺a)5-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸按照实施例1e)所述方法，将4.2g(20mmol)5-羧基-3-甲氧吡啶-2-羧酸甲酯(见实施例1d)与5.6g(20mmol)4-((环己胺基)羰基)苯磺酰胺反应，然后将产物皂化水解。得7.9g产物，mp.235℃以上(自盐酸水溶液中得到，205℃熔融)。b)5-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-((乙氧羰基)甲基)酰胺按照类似于实施例1g)的方法，由1.85g(4mmol)上制的化合物得到产物1.3g，mp.225℃(二异丙醚结晶，185℃熔融，发泡)。c)本标题化合物的制备是将0.55g上制的酯于50ml 1.5N甲醇制氢氧化钠皂化水解，得产物0.43g，mp.240℃(自盐酸水溶液中沉出，熔结温度＞150℃，起泡)。实施例65-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸-N-(羧甲基)酰胺a)3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2，5-二羧酸按照类似于实施例1c)的方法，3.5g(146mmol)钠溶解于350ml2-甲基-1-丙醇(异丁醇)中，20℃搅拌下与13.7g(55mmol)3-氯吡啶-2，5-二羧酸二甲酯(制法如实施例81b))混合。然后于80℃搅拌90分钟，冷后真空浓缩。剩余物溶解于200ml 1N甲醇制氢氧化钠溶液中，20℃搅拌，15分钟后溶液浑浊，加入水使呈澄清溶液，搅拌1小时。真空浓缩，盐酸水溶液酸化水相。滤集析出的结晶性产物，洗涤，干燥，得10.6g二羧酸，mp.192℃(分解)。b)5-羧基-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸甲酯的制备类似于实施例1d)，由上制的二羧酸于甲醇/硫酸中酯化，得产物，mp.158-160℃(自盐酸水溶液中析出)。c)5-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸甲酯的制备是由1.5g(6mmol)上制的产物与N，N’-羰基二咪唑和4-((环己胺基)羰基)苯磺酰胺(mp.268-269℃，自乙醇/水(1∶1)结晶出)/叔丁醇钾反应得到，mp.270℃(异丙醚结晶)。d)5-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸的制备是皂化水解上制的酯，mp.＞150℃(自盐酸水溶液中析出，熔化时起泡)。e)5-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酸-N-(乙氧羰基)甲基酰胺按照类似于实施例1g)方法制备。
由1.55g(3.1mmol)上制的羧酸和0.43g(3.1mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐反应得1.46g产物，mp.＞280℃(产生气泡，135℃熔结，二乙醚中结晶出)。f)本标题化合物的制备是将上制的酯于甲醇制氢氧化钠溶液中皂化水解。由0.7g酯得0.63g本标题化合物。mp.240℃(自盐酸水溶液中析出，熔化时起泡，150熔结)。实施例7N-羧甲基-5-[((4-((环己胺基)羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-羟基吡啶-2-羧酰胺实施例8N-羧甲基-5-[((4-(N，N-二乙胺基羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例9N-羧甲基-5-[((4-(N，N-二乙胺基羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酰胺实施例10N-羧甲基-5-[((4-(N，N-二乙胺基羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-羟基吡啶-2-羧酰胺实施例11N-羧甲基-5-[((4-(N，N-二丙胺基羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例12N-羧甲基-5-[((4-(4，4-二丁胺基羰基)苯磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例13N-羧甲基-5-[((4-(2-((2-氯-5-甲氧苯甲酰基)胺基)乙基)苯磺酰基)-氨基)羧基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例14N-羧甲基-5-[((4-(2-((2-氯-5-甲氧苯甲酰基)胺基)乙基)苯磺酰基)-氨基)羧基]-3-(2-甲基-1-丙氧基)吡啶-2-羧酰胺实施例15N-羧甲基-5-[((4-(2-((2-氯-5-甲氧苯甲酰基)胺基)乙基)苯磺酰基)-氨基)羧基]-3-羟基吡啶-2-羧酰胺实施例16N-羧甲基-5-[((4-n-丁氧苯基)磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例17N-羧甲基-5-[((n-丁磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例18N-羧甲基-5-[((4-氟苯基)磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例19N-羧甲基-3-甲氧基-5-[((4-丙苯基)磺酰基)-氨基)羰基]吡啶-2-羧酰胺实施例20N-羧甲基-3-羟基-5-[((4-丙苯基)磺酰基)-氨基)羰基]吡啶-2-羧酰胺实施例21N-羧甲基-5-[((n-丁磺酰基)-氨基)羰基]-3-(3-甲基-1-丁氧基)吡啶-2-羧酰胺实施例22N-羧甲基-5-[((苄磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酰胺实施例235-[((1-癸磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(羧甲基)酰胺a)5-[((1-癸磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸按照类似于实施例1e)的方法，将2.1g(10mmol)5-羧基-3-甲氧吡啶-2-羧酸甲酯(见实施例1d)与N，N’-羰基二咪唑和1-癸基磺酰胺/叔丁醇钾反应，得到的吡啶-2-羧酸甲酯与1N甲醇制氢氧化钠皂化水解。冷却后将水溶液酸化，得1.4g产物，mp.145℃(分解)。b)5-[((1-癸磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-((乙氧羰基)甲基)酰胺1g(2.5mmol)上制的吡啶-2-羧酸按照类似于实施例1g)所述方法与甘氨酸乙酯盐酸盐缩合。依法处理后，剩余物于异丙醚中结晶，得产物1.1g，mp.70℃。c)0.8g上制的酯于100ml1.5N甲醇制氢氧化钠溶液中室温皂化水解1小时。真空浓缩。剩余物溶于水，冷却后盐酸酸化，滤集沉淀，水洗，干燥。得0.52g本标题化合物，mp.90℃。实施例245-[((1-十六烷基磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(羧甲基)酰胺a)5-[((1-十六烷基磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯按照类似于1e)的方法，由3.2g(15mmol)5-羧酸-3-甲氧吡啶-2-羧酸甲酯(见1d)与N，N’-羰基二咪唑、4.8g(15mmol)1-十六烷基磺酰胺(自盐酸水溶液中析出，mp.98-100℃)和叔丁醇钾反应得到6.1g产物，mp.75-78℃(自盐酸水溶液中得到)。b)5-[((1-十六烷基磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸由上制的酯皂化水解而得，mp.152℃(分解，乙酸乙酯析出)。c)5-[((1-十六烷基磺酰基)-氨基)羰基]-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-((乙氧羰基)甲基)酰胺按照实施例1g)制得，mp.127-130℃(起泡，异丙醚析出)。d)按照类似于实施例23c)由1.5g上制的酯经皂化水解，处理后将剩余物溶解于四氢呋喃水溶液中，盐酸调节pH为1。真空浓缩，滤集结晶性的油脂性产物，干燥，得本标题化合物1.38g，mp.大约180℃。
权利要求
1.通式I的磺酰胺基羰基吡啶-2-羧酰胺及其吡啶-N-氧化物 式中R1为羟基或(C1-C6)-烷氧基，R2和R3相同或不相同，为氢，未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，卤素，尤其是氟，氯或溴，腈基，羟基，氨基，R6为氢，(C1-C6)-烷基或N-保护基如(C1-C8)链烷酰基，(C1-C6)-烷胺甲酰基，(C1-C6)-烷氧羰基，苄氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，优选为(C1-C10)-链烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，苄氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，1，2，3或4价生理可接受的阳离子，尤其是Na ，K ，Mg2 ，Ca2 ，Al3 或铵离子，任选地被如下基团1-3次取代(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羟烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，苄基或(C1-C8)-烷基，在这些取代基上又可被羟基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或为一碱性氨基酸衍生物的阳离子，R7为式I的一个基团，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W(II)式中Y为-SO2-或-CO-，C为一单键，或直链或支链脂族(C1-C16)-烷二基，或环脂族(C3-C10)-烷二基，或直链或支链脂族(C2-C16)-链烯二基或环脂族烯二基，或(C2-C16)-炔二基或(C2-C16)-烯炔二基，每个链上可含有一个或多个C-C复键，U为一单键或氢，或如下的一个含杂原子的基团-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR-，其中R为(C1-C3)-烷基或氢，r为1，2，3或4，D为一单键，或氢或直链或支链脂族(C1-C10)-烷二基，或直链或支链脂族(C2-C10)-链烯二基或(C2-C10)-炔二基，或(C2-C10)-烯炔二基，每个链上可含有一个或多个C-C复键，W为一单键，氢或(C3-C10)-环脂烷基，烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-员杂芳基，其中当C不是单键时或当D和(或)W不是单键时，变量C，D或W中至少一个不是单键并且U为一杂原子基团，和C，D和(或)W若它们不是单键或氢时，其自身优选为被取代的，R4为氢，(C1-C6)-烷基，苯基，苯基-(C1-C4)-烷基，R5为取代的或未取代的直链或支链脂族(C1-C8)-烷基，烷基上带有一个酸性基团，还可以有一个或多个取代基。
2.按照权利要求1的通式1化合物， 式中，R1为羟基或(C1-C6)-烷氧基，R2和R3相同或不相同，为氢，未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，卤素，尤其是氟，氯或溴，腈基，羟基，氨基，R6为氢，(C1-C6)-烷基或N-保护基如(C1-C8)链烷酰基，(C1-C6)-烷胺甲酰基，(C1-C6)-烷氧羰基，苄氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，优选为(C1-C10)-链烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，苄氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，1，2，3或4价生理可接受的阳离子，尤其是Na ，K ，Mg2 ，Ca2 ，Al3 或铵离子，任选地被如下基团取代1-3次(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羟烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，苄基或(C1-C8)-烷基，在这些基团上又可被羟基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或被一碱性氨基酸衍生物的阳离子取代，R7为式I的一个基团，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)式中Y为-SO2-或-CO-，C为一单键，或直链或支链脂族(C1-C16)-烷二基，或环脂族(C3-C10)-烷二基，或直链或支链脂族(C2-C16)-链烯二基或环脂族烯二基，(C2-C16)炔二基或(C2-C16)-烯炔二基，每个链上可含有一个或多个C-C复键，U为一单键或氢，或如下的一个含杂原子的基团-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR-，其中R为(C1-C3)-烷基、(C1-C8)-烷酰基，(C7-C16)-芳烷酰基，(C6-C12)-芳酰基或氢，r为1，2，3或4，D为一单键，或氢或直链或支链脂族(C1-C10)-烷二基，或直链或支链脂族(C2-C10)-链烯二基或(C2-C10)-炔二基，或(C2-C10)-烯炔二基，每个链上可含有一个或多个C-C复键，W为一单键，氢或(C3-C10)-环脂烷基，烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-员杂芳基，其中当C不是单键时或当D和(或)W不是单键时，变量C，D或W中至少一个不是单键并且U为一杂原子基团，和C和(或)W若不是单键或氢，优选被直至5个相同或不相同的如下基团取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-芳氧羰氧基，(C7-C16)-芳烷氧羰氧基，(C3-C8)-环烷氧羰氧基，(C3-C12)-链烯氧羰氧基，(C3-C12)-炔氧羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N-(C3-C8)-环烷胺磺酰基，N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，(C1-C10)-烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，N-((C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，上述基团上若含有芳基，则芳基上可被相同的或不相同的如下基团作1、2、3、4或5次取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)烷氧基，(C6-C12)芳氧基，(C7-C16)芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰氧基，(C6-C12)-芳氧羰氧基，(C7-C16)-芳烷氧羰氧基，(C3-C8)-环烷氧羰氧基，(C3-C12)-链烯氧羰氧基，(C3-C12)-炔氧羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10) 烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨甲酰氧基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰氧基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰氧基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰氧基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-((C7-C16)-芳烷氧基(C1-C10)-烷基)-胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰氧基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷胺基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C16)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺磺酰基，N-(C3-C8)-环烷胺磺酰基，N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺磺酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺磺酰基，(C1-C10)-烷磺酰胺基，N-(C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷磺酰胺基，(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，N-(C1-C10)-烷基-(C7-C16)-芳烷磺酰胺基，R4为氢、(C1-C6)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基，R5为取代或未取代的直链或支链脂族(C1-C8)-烷基，烷基上带有一个羧基，还可被如下基团作单取代或多代，优选为单或二取代羟基、(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基，-O-[CH2]x-CfH(2f 1-g)fg，这些基团上若含有芳基，则芳基上可被1、2、3、4或5个相同的或不同的如下基团取代羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基和n＝0或1f为1到8，优选为1到5，g为0、1到(2f 1)，x为0到8，优选为0到1。
3.按照权利要求1或2的通式1化合物，其中，R1为羟基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3为氢R6为氢，(C1-C6)-烷基或N-保护基如(C1-C8)链烷酰基，(C1-C6)-烷胺甲酰基，(C1-C6)-烷氧羰基，苄氧羰基，(C1-C10)酰氧-(C1-C6)烷基，优选为(C1-C10)-链烷酰氧-(C1-C6)-烷基，苯甲酰氧-(C1-C6)-烷基，苄氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，或(C1-C6)-烷氧羰氧基-(C1-C6)-烷基，一个1，2，3或4价生理可接受的阳离子，尤其是Na ，K ，Mg2 ，Ca2 ，Al3 或铵离子，任选地被如下基团取代1-3次(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-羟烷基，(C1-C4)-烷氧-(C1-C8)-烷基，苯基，苄基或(C1-C8)-烷基，在这些基团上又可被羟基或(C1-C4)烷氧基作1-3次取代，或为一碱性氨基酸衍生物的阳离子，R7为式I的一个基团，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)式中Y为-SO2-C为一单键，或直链或支链脂族(C1-C16)-烷二基，U为一个单键或氢或-O-，r为1，D为一单键，或氢或直链或支链脂族(C1-C4)-烷二基，W为一单键，氢或(C3-C10)-环脂族的烷基，链烯基，炔基，或烯炔基，(C6-C16)-芳基或5-或6-员杂芳基，其中当C不是单键时或当D和(或)W不是单键时，变量C，D或W中至少一个不是单键并且U为一杂原子基团，和C和(或)W若不是单键或氢，优选被直至5个相同或不相同的如下基团取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯氧羰基，(C3-C12)-炔氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，这些基团上若有芳基时，则芳基上可被相同的或不相同的如下取代基作1、2、3、4或5次取代羟基、卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C12)-芳基，(C7-C16)-芳烷基，(C3-C12)-链烯基，(C3-C12)-炔基，(C1-C12)-烷氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，(C6-C12)-芳氧基，(C7-C16)-芳烷氧基，(C1-C8)-羟烷基，-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)-烷羰基，(C3-C8)-环烷羰基，(C6-C12)-芳羰基，(C7-C16)-芳烷羰基，肉桂酰基，(C3-C12)-链烯羰基，(C3-C12)-炔羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基，(C6-C12)-芳氧羰基，(C7-C16)-芳烷氧羰基，(C3-C8)-环烷氧羰基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基，(C6-C12)-芳羰氧基，(C7-C16)-芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，(C3-C12)-链烯羰氧基，(C3-C12)-炔羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C12)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷胺甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-((C6-C16)-芳氧基-N-(C1-C10)-烷基)-胺甲酰基，N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C16)-芳氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基)-(C1-C10)-烷基)胺甲酰基，氨基，(C1-C12)-烷胺基，二-(C1-C12)-烷胺基，(C3-C8)-环烷胺基，(C3-C12)-链烯胺基，(C3-C12)-炔胺基，N-(C6-C12)-芳胺基，N-(C7-C11)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-(C7-C10)-芳烷胺基，N-(C1-C5)-烷基-N-(C6-C12)-芳胺基，(C1-C12)-烷氧胺基，(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，(C6-C12)-芳酰胺基，(C7-C16)-芳烷酰胺基，(C1-C12)-烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C7-C11)-芳烷酰基-N-(C1-C10)烷胺基，(C1-C12)-烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C6-C12)-芳酰胺基-(C1-C8)-烷基，(C7-C16)-芳烷酰胺基-(C1-C8)-烷基，氨基-(C1-C10)-烷基，N-(C1-C10)烷胺基-(C1-C10)-烷基，N，N-二-(C1-C10)-烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C3-C8)-环烷胺基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷巯基，(C1-C12)-烷亚磺酰基，(C1-C12)-烷磺酰基，(C6-C16)-芳巯基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳亚磺酰基，(C6-C16)-芳磺酰基，(C7-C16)-芳烷巯基，(C7-C16)-芳烷亚磺酰基，(C7-C16)-芳烷磺酰基，R4为氢、(C1-C4)-烷基，R5为直链或支链(C1-C4)-烷基，烷基上有一个羧基且被如下基团作一或二取代羟基、氟、氯、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基，苯基、苄基，n＝0和1f为1～5，g为0、1～(2f 1)X为0或1。
4.按照权利要求1到3的一项或多项的通式I化合物，其中R1为羟基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3为氢，R6为氢或一个1价或2价生理可接受的阳离子，尤其是Na 、K 、Mg2 或Ca2 或铵离子，R7为式II的一个基团，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W (II)，Y为-SO2-C为一单键，或(C1-C6)-烷二基，U为单键，r为1，D为单键或氢，W为氢或一个苯基，此时变量C或D或W中至少1个不是单键，且C，D和(或)W可被如下基团取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，苄基、苯基，(C1-C6)-烷氧基，苯氧基或-O-[CH2]XCfH(2f 1-g)Fg，氨甲酰基、N-(C1-C10)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C8)-烷胺甲酰基、N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，N-((C1-C8)-烷基-N-(C6-C16)-苯胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，N-(C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷胺甲酰基，N-苯氧-(C1-C8)-烷胺甲酰基，N-((C7-C16)-苯烷氧-(C1-C8)-烷基)胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-(C1-C6)-烷氧-(C1-C8)-烷胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-苯氧-(C1-C8)-烷胺甲酰基，N-(C1-C8)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧-(C1-C10)-烷胺甲酰基，(C1-C10)-烷酰胺基，(C3-C8)-环烷酰胺基，苯胺基，(C7-C11)-苯烷酰胺基，(C1-C8)-烷酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C3-C8)-环烷酰基-N-(C1-C6)-烷胺基，苯甲酰基-N-(C1-C6)-烷胺基，(C7-C11)-苯烷酰基-N-(C1-C10)-烷胺基，(C1-C10)-烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C4)-烷基，苯甲酰胺基-(C1-C6)-烷基，(C7-C11)-苯烷酰胺基-(C1-C6)-烷基，上述基团上若有芳基，则芳基可被1、2、3、4或5个相同或不同的如下基团取代羟基、氟、氯、三氟甲基、羧基、(C1-C4)-烷氧基，苄氧基，苯氧基，(C1-C12)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷羰基、苯氧羰基、(C7-C11)-苯烷氧羰基，(C1-C12)-烷羰氧基，(C3-C8)-环烷羰氧基、苯甲酰氧基、(C7-C11)-苯烷羰氧基，氨甲酰基，N-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，羟基-(C1-C4)-烷胺甲酰基，酰氧(C1-C4)-烷胺甲酰基，氨甲酰氧基，N-(C1-C6)-烷胺甲酰氧基，N，N-二-(C1-C6)-烷胺甲酰氧基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰氧基，R4为氢R5为一个甲基，基上被羧基取代，还带有如下一个基团羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、苯基、苄基、(C1-C4)-烷氧基，(C1-C5)-烷基，苄氧基，苯氧基，和n＝0和1f为1～5g为0、1～(2f 1)，X为0或1。
5.按照权利要求1～4的一项或多项的通式I化合物，其中R1为羟基、(C1-C6)-烷氧基，R2和R3为氢，R6为氢或一个1价或2价生理可接受阳离子，尤其是Na 、K 、Mg2 或Ca2 ，或铵离子，更尤其是H3N C(CH2OH)3，R7为式II的一个基团，但-SO2H除外，-Y-[C-U]r-D-W(II)，式中Y为-SO2-，C为一单键或(C1-C16)-烷二基，U为单键r＝1，D为一单键或氢，W为苯基，其上可被如下基团作一或二取代氟、氯、(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基，苯基、(C7-C16)-烷氧基，W还可被苯基、苯氧基或-O-[CH2]xCfH(2f 1-g)Fg作单取代，氨甲酰基、N-(C1-C10)-烷胺甲酰基、N，N-二-(C1-C8)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)-环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基、N-(C1-C4)-烷氧-(C1-C4)-烷基)-胺甲酰基，N-(苯氧基-(C1-C4)-烷基)胺甲酰基，(C1-C10)-烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，(C3-C8)-环烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，苯甲酰胺基-(C1-C2)-烷基，或(C7-C11)-苯烷酰胺基-(C1-C2)-烷基，其中以上基团中若含芳基，则芳环上可被1、2、3、4或5个相同或不相同的如下基团取代羟基、羧基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、苄氧基、氟、氯、三氟甲基、氨甲酰基，N-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N，N-二-(C1-C6)-烷胺甲酰基，N-(C3-C8)环烷胺甲酰基，N-苯胺甲酰基，N-(C7-C11)-苯烷胺甲酰基，R4为氢R5为甲基，基上可被羧基取代，n为0f为1～5g为0、1～(2f 1)，X为0或1。
6.权利要求1～5的一项或多项的化合物的制备方法，其中R1～R7的含义如权利要求1～5所述，其特征是，使式7的吡啶-2-羧酸酯羧酸 与式8的磺酰胺衍生物反应，产物与式5胺反应，R6HN-R78HNR4R55生成式Ia’化合物； 其中Ia’可任选地氧化成式Ib’的吡啶-N-氧化物
7.用于治疗纤维化疾病的权利要求1～5的化合物。
8.用作纤维化抑制剂的权利要求1～5的化合物。
9.作为抑制脯氨酸羟化酶的权利要求1～5的化合物。
10.用作胶原生物合成抑制剂的权利要求1～5的化合物。
11.含有权利要求1的至少一个化合物和任选一种药用载体的药物。
12.权利要求1的化合物用于治疗胶原代谢紊乱和胶原样物质代谢紊乱的用途。
13.权利要求1的化合物用于治疗纤维化疾病的用途。
14.用于治疗纤维化疾病的药物的制备方法，其特征是，药物含有按权利要求1的一种化合物。
全文摘要
本发明涉及通式I的磺酰胺基羰基吡啶-2-羧酰胺及其吡啶-N-氧化物。所提及的化合物作为药物可用于治疗纤维化疾病，可作为纤维化抑制剂及脯氨酸羟化酶和胶原生物合成抑制剂。
文档编号C07D213/89GK1114312SQ9510357
公开日1996年1月3日 申请日期1995年3月24日 优先权日1994年3月25日
发明者K·瓦德曼, M·比克尔, V·古兹勒-普卡尔 申请人:赫彻斯特股份公司
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