专利名称：一种二氢吡啶类化合物的制备方法
技术领域：
-
本发明属于化工制药技术领域，涉及一种二氢吡啶类化合物的制 备方法。
背景技术：
丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)，是一种短效二氢吡啶类钙 通道阻滞剂。美国FDA于2008年8月批准The Medicines Company 公司的丁酸氯维地平静脉注射用乳剂(Cleviprex)上市，用于不宜口服 药物或口服药物无效的高血压患者的治疗。该药是IO年来美国FDA 批准的首个新型静脉注射用抗高血压药。
现有技术中，美国专利US5856346公开了丁酸氯维地平(VI) 的合成方法。美国专利US6350877对该合成方法进行了改进，它以 4-(2，，3，-二氯苯基)-l，4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(2-氰基乙)甲 酯(式(V))为原料，经水解、缩合得到丁酸氯维地平，其反应式 如下
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供种二氢吡啶类化合物的制备方法，更具体是提供一种短效二氢吡啶类化合物丁酸氯维 地平中间体的制备方法。
本发明是由以下通式(III)化合物与2，
.氯亚苄基乙酰乙酸
甲酯(IV)发生环合反应制备得到(I )，其反应式如下:
,國-國'
■CI
OCH(R)(CH》nCM 、0
(III)
0 、一d (IV)
'國國画-國
■〇
COOCH(R)(CH 2)nCN (I)
本发明更好具体的技术方案是以双乙烯酮为起始原料，经加成、 胺化、环合反应制备得到，总收率50 65%。其制备方法为以下步骤
a. 加成以双乙烯酮为起始原料，经加成生成式(II)所示化合物；
b. 胺化式(II)化合物无须纯化，直接胺化得到式(III)所示化 合物；
C.环合式(III)化合物与2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)发 生环合反应，得到式(I )所示化合物。 其反应式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>以上所有结构式中，n为0至6的整数，R为H原子，卤素，含 l至5个碳原子的烷基、垸氧基、卤代烃基或苯环。
例如
当『1，R为H原子时，(I )化合物即为4-(2',3'-二氯苯基)-1，4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(2-氰基乙)甲酯(式(V))，而(V) 是制备短效二氢吡啶类化合物丁酸氯维地平的屮间体。
当11=0， R为H原子时，(I )化合物为式(VU)所示化合物。 当11=2， R为氯原子时，(I )化合物为式(Wl)所示化合物。 当11=4， R为-OCH3时，(I )化合物为式(IX)所示化合物。 当n=2， R为-CH2CH2Cl时，(I )化合物为式(X)所示化合物。
当11=3， R为^y时，(I )化合物为式(XI)所示化合物。
本发明所述的制备方法中，环合步骤的起始原料通式(III)化合 物与2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)的摩尔比为l: 0.95 2.0， 优选l: 1~1.8。本发明所述的制备方法中，环合步骤是在选自醇类溶剂中进行， 优选甲醇、乙醇或异丙醇。通式(III)化合物与醇类溶剂的重量体积 配比为1: 3 12，优选重量体积配比为1: 4 9，即每克(III)化合物
中加入醇类溶剂的体积为3~12mL。
本发明所述的制备方法中，环合歩骤回流时间3-10小时。
本发明最优选的技术方案是所述的环合反应是由3-氨基巴豆酸
-(2-氰基)乙酯和2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯进行环合反应，制备 得到4-(2，， 3，-一氯苯基)-1，4-二氢-2,6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸-(2-氰基 乙)甲酯。
根据本发明所制得的式(I )化合物HPLC纯度大于99.0M，产 物收率75~95%。本发明所述制备方法得到的(I )化合物收率高， 三废量少，产品纯度高，且成功地实现了工业化生产，是一种经济、 高效、环保，具有良好工业化生产价值的制备方法。
具体实施例方式
下列实施例用于进一歩叙述本发明，但它并不是对本发明的范围 的任何限制。
式(I )化合物的含量及纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上 实施例1:
它是以双乙烯酮为起始原料，经加成、胺化、环合反应制备得到， 其制备方法为以下步骤
a.加成以双乙烯酮为起始原料，经加成生成式(II)所示化合物；b.胺化式HI)化合物直接胺化得到式(III)所示化合物；
C.环合式(III)化合物与2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)发
生环合反应，得到式(I )所示化合物。其反应式如下
步骤a和b为典型的化学反应因此不赘述，环合反应具体如下<formula>formula see original document page 8</formula>
3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯(7g， 45.4mmo1)和2， 3-二氯亚苄 基乙酰乙酸甲酯(13g， 47.6mmol)加入到异丙醇(50mL)中，回流反应 5 6小时，冷却析出淡黄色固体，过滤，干燥，得产物(15.8g， 38.6mmo1)，即为4-(2，， 3，-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3，5-吡啶二 甲酸-(2-氰基乙)甲酯(V)， HPLC纯度99.13%，收率85.03%。
实施例2:
步骤a和b为典型的化学反应，同实施例1 ，环合反应具体如下 3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯(32.4g， 0.210mol)和2， 3-二氯亚 节基乙酰乙酸甲酯(67.7g， 0.248mol)加入到甲醇(200mL)中，回流反 应8小时，冷却析出淡黄色固体，过滤，干燥，得(V)产物(77.5g， 0.189mol)， HPLC纯度99.36%，收率90.11%。
(in) 实施例3:
步骤a和b为典型的化学反应，同实施例1 ，环合反应具体如下
3-氨基巴豆酸-(2-氰基)甲酯(14.0g， O，mol)和2， 3-二氯亚 苄基乙酰乙酸甲酯(34.0g， 0.125mol)加入到异丙醇(100mL)中，回流 反应6小时，冷却析出淡黄色固体，过滤，干燥，得(VII)产物(34.7g， 0.0878mol)， HPLC纯度99.28%，收率87.85%。
实施例4:
步骤a和b为典型的化学反应，同实施例1 ，环合反应具体如下
3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯(20.5g， 0.133mol)和2， 3-二氯亚 节基乙酰乙酸甲酯(50.8g， 0.186mol)加入到乙醇(160mL)中，回流反 应5小时，冷却析出淡黄色固体，过滤，干燥，得(V)产物(45.1g， O.llOmol)， HPLC纯度99.24%，收率82.69%。
实施例5:
步骤a和b为典型的化学反应，同实施例1 ，环合反应具体如下 3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯20kg和2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲 酯42kg加入到异丙醇115kg中，回流反应7小时，冷却析出淡黄色 固体，离心，干燥，得(V)产物47kg， HPLC纯度99.17%，收率 88.53%。
实施例6:
步骤a和b为典型的化学反应，同实施例1 ，环合反应具体如下
3-氨基巴豆酸-(2-氰基)甲酯56kg和2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲 酯140kg加入到甲醇320kg中，回流反应8小时，冷却析出淡黄色固体，离心，干燥，得(W)产物142kg， HPLC纯度99.19%，收率89.87%。 实施例7:
步骤a和b为典型的化学反应，同实施例1 ，环合反应具体如下: 3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯36kg和2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲 酯64kg加入到甲醇150kg中，回流反应5小时，冷却析出淡黄色固 体，离心，干燥，得(V)产物77.4kg， HPLC纯度99.06%，收率 80.99%。
实施例8:
步骤a和b为典型的化学反应，同实施例1 ，环合反应具体如下 3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯150kg和2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸 甲酯400kg加入到乙醇900kg中，回流反应8小时，冷却析出淡黄色 固体，离心，干燥，得(V)产物367kg， HPLC纯度99.41%，收率 92.17%。
权利要求
1、一种二氢吡啶类化合物的制备方法，它是由以下通式(III)化合物与2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)发生环合反应制备得到(I)，其反应式如下
2、根据权利要求1所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法， 它是以双乙烯酮为起始原料，经加成、胺化、环合反应制备得到，其制备方法为以下步骤a. 加成以双乙烯酮为起始原料，经加成生成式(II)所示化合物；b. 胺化式(II)化合物直接胺化得到式(III)所示化合物；C.环合式(III)化合物与2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)发 生环合反应，得到式(I )所示化合物。 其反应式如下<formula>formula see original document page 2</formula>其中，n为0至6的整数，R为H原子，卤素，含1至5个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烃基或苯环。
3、 根据权利要求1或2所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方 法，其中环合反应时通式(III)化合物与2, 3-二氯亚苄基乙酰乙酸 甲酯(IV)反应的摩尔比为l: 0.95 2.0。
4、 根据权利要求3所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法， 其中所述的环合反应是在醇类溶剂中进行。
5、 根据权利要求3所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法， 其中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
6、 根据权利要求3所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法， 其中所述的环合反应中通式(III)化合物与醇类溶剂的重量体积比为 1: 3 12。
7、 根据权利要求3所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法， 其中所述的环合反应是由3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯和2， 3-二氯亚 苄基乙酰乙酸甲酯进行环合反应，制备得到4-(2，， 3'-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(2-氰基乙)甲酯。
全文摘要
本发明属于化工制药技术领域，涉及一种二氢吡啶类化合物的制备方法。它是由通式(III)化合物与2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)发生环合反应制备得到(I)，其反应式如上本发明所述制备方法得到的(I)化合物收率高，三废量少，产品纯度高，且成功地实现了工业化生产，是一种经济、高效、环保，具有良好工业化生产价值的制备方法。
文档编号C07D211/00GK101638379SQ20091006367
公开日2010年2月3日 申请日期2009年8月21日 优先权日2009年8月21日
发明者孙华君, 毅 朱, 波 杨, 杨尚金, 耿海明, 蓉 赵, 璐 黄 申请人:武汉武药科技有限公司
技术领域：
-
本发明属于化工制药技术领域，涉及一种二氢吡啶类化合物的制 备方法。
背景技术：
丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)，是一种短效二氢吡啶类钙 通道阻滞剂。美国FDA于2008年8月批准The Medicines Company 公司的丁酸氯维地平静脉注射用乳剂(Cleviprex)上市，用于不宜口服 药物或口服药物无效的高血压患者的治疗。该药是IO年来美国FDA 批准的首个新型静脉注射用抗高血压药。
现有技术中，美国专利US5856346公开了丁酸氯维地平(VI) 的合成方法。美国专利US6350877对该合成方法进行了改进，它以 4-(2，，3，-二氯苯基)-l，4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(2-氰基乙)甲 酯(式(V))为原料，经水解、缩合得到丁酸氯维地平，其反应式 如下
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供种二氢吡啶类化合物的制备方法，更具体是提供一种短效二氢吡啶类化合物丁酸氯维 地平中间体的制备方法。
本发明是由以下通式(III)化合物与2，
.氯亚苄基乙酰乙酸
甲酯(IV)发生环合反应制备得到(I )，其反应式如下:
,國-國'
■CI
OCH(R)(CH》nCM 、0
(III)
0 、一d (IV)
'國國画-國
■〇
COOCH(R)(CH 2)nCN (I)
本发明更好具体的技术方案是以双乙烯酮为起始原料，经加成、 胺化、环合反应制备得到，总收率50 65%。其制备方法为以下步骤
a. 加成以双乙烯酮为起始原料，经加成生成式(II)所示化合物；
b. 胺化式(II)化合物无须纯化，直接胺化得到式(III)所示化 合物；
C.环合式(III)化合物与2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)发 生环合反应，得到式(I )所示化合物。 其反应式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>以上所有结构式中，n为0至6的整数，R为H原子，卤素，含 l至5个碳原子的烷基、垸氧基、卤代烃基或苯环。
例如
当『1，R为H原子时，(I )化合物即为4-(2',3'-二氯苯基)-1，4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(2-氰基乙)甲酯(式(V))，而(V) 是制备短效二氢吡啶类化合物丁酸氯维地平的屮间体。
当11=0， R为H原子时，(I )化合物为式(VU)所示化合物。 当11=2， R为氯原子时，(I )化合物为式(Wl)所示化合物。 当11=4， R为-OCH3时，(I )化合物为式(IX)所示化合物。 当n=2， R为-CH2CH2Cl时，(I )化合物为式(X)所示化合物。
当11=3， R为^y时，(I )化合物为式(XI)所示化合物。
本发明所述的制备方法中，环合步骤的起始原料通式(III)化合 物与2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)的摩尔比为l: 0.95 2.0， 优选l: 1~1.8。本发明所述的制备方法中，环合步骤是在选自醇类溶剂中进行， 优选甲醇、乙醇或异丙醇。通式(III)化合物与醇类溶剂的重量体积 配比为1: 3 12，优选重量体积配比为1: 4 9，即每克(III)化合物
中加入醇类溶剂的体积为3~12mL。
本发明所述的制备方法中，环合歩骤回流时间3-10小时。
本发明最优选的技术方案是所述的环合反应是由3-氨基巴豆酸
-(2-氰基)乙酯和2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯进行环合反应，制备 得到4-(2，， 3，-一氯苯基)-1，4-二氢-2,6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸-(2-氰基 乙)甲酯。
根据本发明所制得的式(I )化合物HPLC纯度大于99.0M，产 物收率75~95%。本发明所述制备方法得到的(I )化合物收率高， 三废量少，产品纯度高，且成功地实现了工业化生产，是一种经济、 高效、环保，具有良好工业化生产价值的制备方法。
具体实施例方式
下列实施例用于进一歩叙述本发明，但它并不是对本发明的范围 的任何限制。
式(I )化合物的含量及纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上 实施例1:
它是以双乙烯酮为起始原料，经加成、胺化、环合反应制备得到， 其制备方法为以下步骤
a.加成以双乙烯酮为起始原料，经加成生成式(II)所示化合物；b.胺化式HI)化合物直接胺化得到式(III)所示化合物；
C.环合式(III)化合物与2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)发
生环合反应，得到式(I )所示化合物。其反应式如下
步骤a和b为典型的化学反应因此不赘述，环合反应具体如下<formula>formula see original document page 8</formula>
3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯(7g， 45.4mmo1)和2， 3-二氯亚苄 基乙酰乙酸甲酯(13g， 47.6mmol)加入到异丙醇(50mL)中，回流反应 5 6小时，冷却析出淡黄色固体，过滤，干燥，得产物(15.8g， 38.6mmo1)，即为4-(2，， 3，-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3，5-吡啶二 甲酸-(2-氰基乙)甲酯(V)， HPLC纯度99.13%，收率85.03%。
实施例2:
步骤a和b为典型的化学反应，同实施例1 ，环合反应具体如下 3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯(32.4g， 0.210mol)和2， 3-二氯亚 节基乙酰乙酸甲酯(67.7g， 0.248mol)加入到甲醇(200mL)中，回流反 应8小时，冷却析出淡黄色固体，过滤，干燥，得(V)产物(77.5g， 0.189mol)， HPLC纯度99.36%，收率90.11%。
(in) 实施例3:
步骤a和b为典型的化学反应，同实施例1 ，环合反应具体如下
3-氨基巴豆酸-(2-氰基)甲酯(14.0g， O，mol)和2， 3-二氯亚 苄基乙酰乙酸甲酯(34.0g， 0.125mol)加入到异丙醇(100mL)中，回流 反应6小时，冷却析出淡黄色固体，过滤，干燥，得(VII)产物(34.7g， 0.0878mol)， HPLC纯度99.28%，收率87.85%。
实施例4:
步骤a和b为典型的化学反应，同实施例1 ，环合反应具体如下
3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯(20.5g， 0.133mol)和2， 3-二氯亚 节基乙酰乙酸甲酯(50.8g， 0.186mol)加入到乙醇(160mL)中，回流反 应5小时，冷却析出淡黄色固体，过滤，干燥，得(V)产物(45.1g， O.llOmol)， HPLC纯度99.24%，收率82.69%。
实施例5:
步骤a和b为典型的化学反应，同实施例1 ，环合反应具体如下 3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯20kg和2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲 酯42kg加入到异丙醇115kg中，回流反应7小时，冷却析出淡黄色 固体，离心，干燥，得(V)产物47kg， HPLC纯度99.17%，收率 88.53%。
实施例6:
步骤a和b为典型的化学反应，同实施例1 ，环合反应具体如下
3-氨基巴豆酸-(2-氰基)甲酯56kg和2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲 酯140kg加入到甲醇320kg中，回流反应8小时，冷却析出淡黄色固体，离心，干燥，得(W)产物142kg， HPLC纯度99.19%，收率89.87%。 实施例7:
步骤a和b为典型的化学反应，同实施例1 ，环合反应具体如下: 3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯36kg和2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲 酯64kg加入到甲醇150kg中，回流反应5小时，冷却析出淡黄色固 体，离心，干燥，得(V)产物77.4kg， HPLC纯度99.06%，收率 80.99%。
实施例8:
步骤a和b为典型的化学反应，同实施例1 ，环合反应具体如下 3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯150kg和2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸 甲酯400kg加入到乙醇900kg中，回流反应8小时，冷却析出淡黄色 固体，离心，干燥，得(V)产物367kg， HPLC纯度99.41%，收率 92.17%。
权利要求
1、一种二氢吡啶类化合物的制备方法，它是由以下通式(III)化合物与2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)发生环合反应制备得到(I)，其反应式如下
2、根据权利要求1所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法， 它是以双乙烯酮为起始原料，经加成、胺化、环合反应制备得到，其制备方法为以下步骤a. 加成以双乙烯酮为起始原料，经加成生成式(II)所示化合物；b. 胺化式(II)化合物直接胺化得到式(III)所示化合物；C.环合式(III)化合物与2， 3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)发 生环合反应，得到式(I )所示化合物。 其反应式如下<formula>formula see original document page 2</formula>其中，n为0至6的整数，R为H原子，卤素，含1至5个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烃基或苯环。
3、 根据权利要求1或2所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方 法，其中环合反应时通式(III)化合物与2, 3-二氯亚苄基乙酰乙酸 甲酯(IV)反应的摩尔比为l: 0.95 2.0。
4、 根据权利要求3所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法， 其中所述的环合反应是在醇类溶剂中进行。
5、 根据权利要求3所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法， 其中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
6、 根据权利要求3所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法， 其中所述的环合反应中通式(III)化合物与醇类溶剂的重量体积比为 1: 3 12。
7、 根据权利要求3所述的一种二氢吡啶类化合物的制备方法， 其中所述的环合反应是由3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯和2， 3-二氯亚 苄基乙酰乙酸甲酯进行环合反应，制备得到4-(2，， 3'-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸-(2-氰基乙)甲酯。
全文摘要
本发明属于化工制药技术领域，涉及一种二氢吡啶类化合物的制备方法。它是由通式(III)化合物与2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)发生环合反应制备得到(I)，其反应式如上本发明所述制备方法得到的(I)化合物收率高，三废量少，产品纯度高，且成功地实现了工业化生产，是一种经济、高效、环保，具有良好工业化生产价值的制备方法。
文档编号C07D211/00GK101638379SQ20091006367
公开日2010年2月3日 申请日期2009年8月21日 优先权日2009年8月21日
发明者孙华君, 毅 朱, 波 杨, 杨尚金, 耿海明, 蓉 赵, 璐 黄 申请人:武汉武药科技有限公司
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