专利名称：硫脲衍生物和含该硫脲衍生物的抗微生物剂和抗溃疡剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖硫脲衍生物和含该硫脲衍生物的抗微生物剂及抗溃疡剂。
由于组胺H2拮抗剂的改进，消化性溃疡已很容易治疗。然而现在一个大问题是停止服药后，病复发率仍很高。人们认为溃疡复发是由于在抑制胃酸分泌期间胃防御因子减少，因此希望开发一种同时具有胃抗分泌活性和增强胃防御因子活性的药物。近来人们还发现幽门螺旋菌的生长对复发溃疡的病人影响很大，因此人们把注意力引向与消化性溃疡复发有关的微生物。并且设想对幽门螺旋菌具有抗微生物活性的药物可用来预防消化性溃疡复发。
对各种硫脲衍生物合成和生物作用广泛研究结果，我们发现本发明硫脲衍生物不但具有强的抗胃分泌和增强胃防御因子的活性，而且具有对幽门螺旋菌的抗微生物活性。本发明是以上述发现为基础。本发明硫脲衍生物可用于治疗消化性溃疡。
因此本发明目的是提供具有上述有用活性的硫脲衍生物。
本发明另一个目的是提供一种含上述硫脲衍生物的抗微生物剂。
本发明还有另一个目的是提供一种含上述硫脲衍生物的抗溃疡剂。
本发明提供的硫脲衍生物用式(Ⅰ)表示
式中R1和R2是相同的或不相同的，各自表示低级烷基，或R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CH2R3-(CH2)Y基因，其中R3代表氢或低级烷基和X及Y分别代表0-2的整数，A表示式-CH＝CH-或-CH＝N-，L为1或2，m表示0-2的整数，n表示1-5的整数。
在上述定义中，低级烷基意指含1-4碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基，正丁基、异丁基、叔丁基。
优选的本发明化合物如下所示式(Ⅰ)的硫脲衍生物，式(Ⅰ)中R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CHR3-(CH2)Y基团，其中R3是氢原子或甲基，X和Y分别是1或2，A表示式-CH＝CH-，L是1或2，m是0或1，和n是3或5。
式Ⅰ的硫脲衍生物，式Ⅰ中R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CHR3-(CH2)Y基团，其中R3是氢原子，X和Y分别是2，A表示式-CH＝N-，L是1，m是0，和n是3。
式Ⅰ的硫脲衍生物，式Ⅰ中R1和R2分别是乙基，A表示式-CH＝CH-，L是1，m是0，和n是3。
本发明还涉及抗幽门螺旋菌的抗微生物剂和含上式(Ⅰ)表示的硫脲衍生物或其盐的抗溃疡剂。
上述式(Ⅰ)表示的硫脲衍生物是通过将式Ⅱ表示的胺衍生物
其中R1、R2和n的含意与上述定义相同，与式(Ⅲ)表示的异氰酸酯
其中L和m的含意与上述定义相同，优选在溶剂中进行反应而制得。
可使用的反应溶剂包括乙醇，甲醇，二氯甲烷和氯仿，可要求反应在0℃至反应用的溶剂回流温度下进行1-20小时。
本发明新颖硫脲衍生物可用作抗幽门螺旋菌的抗微生物剂或抗溃疡剂，剂量大小随症状而定，成人每日剂量通常为10-2000毫克，优选的为20-600毫克。根据病情要求，每日剂量可分为1-3次服用。
本发明化合物可以以适合于给药的任何形式给药。最好口服，也可静脉注射。
用作活性组分或作活性组分之一的本发明化合物可单独配制、或用普通方法通过与药用载体或赋形剂相混合来配制成各种形式的制剂，例如，片剂、糖衣片剂、粉剂、胶囊、丸剂、悬浮液、乳剂、注射液、或其他类似形式的制剂。
上述载体或赋形剂的实例是碳酸钙、磷酸钙、淀粉、葡萄糖、乳糖、藻朊酸、甘露糖醇、滑石、硬脂酸镁等。
下面涉及的实施例和试验对本发明作更详细的描述，但这些实例不应解释成对本发明的限制。
实施例1将水合肼(80%)(0.40克)加到N-[3[3-哌啶子基甲基)-苯氧基]丙基]-4-(邻苯二甲酰氨基)丁基酰胺(2.00克)的乙醇(30毫升)溶液中。将所得的混合物回流2小时。将反应混合物在减压下浓缩，将氯仿加到剩余物中，接着搅拌一会儿，并过滤。将滤液在减压下浓缩。
然后将剩余物溶于氯仿(30毫升)，并将(3，4-亚甲二氧基)-苯基异硫氰酸酯(0.78克)加到该溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩该反应混合物，并用氯仿萃取剩余物。用水和饱和的盐水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。
将残余物用硅胶柱色谱分离，用氯仿甲醇(20∶1)洗提馏分，得到1.81克1-[3-N-[3-[3-哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅳ)的结构。
NMR(CDCl3)δ1.3-2.6(16H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)5.95(2H，S)，6.5-7.5(8H，m)。
实施例2用(3，4-亚乙二氧基)苯基异硫氰酸酯代替所用的(3，4-亚甲二氧基)苯基异硫氰酸酯，重复实施例1的方法，得到1-[3-N-[3-[3-哌啶子基甲基)-苯氧基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[3，4-亚乙二氧基)苯基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅴ)的结构
NMR(CDCl3)δ1.3-2.6(16H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)4.20(4H，bs)，6.5-7.5(8H，m)。
实施例3用N-[3-[3-吡咯烷基甲基)苯氧基]丙基-4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺，重复实施例1的方法，得到1-[3-N[-[3-(吡咯烷基甲基)苯氧基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅵ)的结构
NMR(CDCl3)δ1.3-2.7(14H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。
实施例4用N-[3-[3-(3-甲基哌啶子基)甲基)苯氧基]丙基]-4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺，重复实施例1的方法，得到1-[3-[N-[3-[3-(3-甲基哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[3，4-亚甲二氧基)苯基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅶ)的结构
NMR(CDCl3)δ0.7-2.7(18H，m)，3.2-3.8(6H，m)，3.98(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。
实施例5用N-[3-[3-(二乙氨基甲基)苯氧基]丙基]-4-[邻苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-[3-[3-哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-[邻苯二甲酰氨基)-丁酰胺，重复实施例1的方法，得到1-[3-[N-[3-[3-(二乙氨基甲基)苯氧基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅷ)的结构
NMR(CDCl3)δ1.05(6H.t，J＝7Hz)，1.6-2.5(6H，m)，2.54(4H.q，J＝7Hz)，3.2-3.8(6H，m)，3.98(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。
实施例6用N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-6-[邻苯二甲酰氨基)己酰胺代替所用的N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-[邻苯二甲酰氨基)-丁酰胺，重复实施例1的方法，得到1-[5-[N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]氨基甲酰基]戊基]-3-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式1(Ⅸ)的结构
NMR(CDCl3)δ1.3-2.7(22H，m)，32-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)，5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。
实施例7用N-[3-[4-(哌啶子基甲基)吡啶-2-氧基]丙基]4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-[邻苯二甲酰氨基)-丁酰胺，重复实施例1的方法，得到1-[3-[N-[3-[4-(哌啶子基甲基)吡啶-2-氧基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅹ)的结构
NMR(CDCl3)δ1.3-2.7(14H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，S)，6.5-7.5(8H，m)，8.00(1H，d，J＝5Hz)，8.37(1H，bs)实施例8用(3，4-亚乙二氧基)苯基异硫氰酸酯代替所用的(3，4-亚甲二氧基)苯基异硫氰酸酯，重复实施例1的方法，得到1-[3-N-[3-[3-哌啶子基甲基)-苯氧基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[3，4-亚乙二氧基)苄基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅺ)的结构
NMR(CDCl3)δ1.3-2.6(16H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t.J＝6Hz)4.80(2H，d，J＝5Hz)，6.00(2H，S)，6.5-7.5(8H，m)试验1对由水浸法约束受力诱导的消化性溃疡的抑制作用。
将SD雄性鼠(重200-300克)禁食24小时，然后给其口服剂量为32毫克/公斤体重的本发明硫脲衍生物。一小时后将该动物放在受力笼中，并在23℃下于水浴中施加水浸法约束受力。
施加受力后7小时，将鼠用乙醚杀死，割下胃并用福尔马林处理。测量在腺胃面积中受损伤的面积(mm2)，用每只动物受损伤总数(称为消化性溃疡指数)表示结果，该结果列于表1中。
如表1所示本发明化合物具有强的抗溃疡活性，业已证实未在表中列出的本发明硫脲也具有类似的抗溃疡活性。
表中所示的消化性溃疡形成的抑制百分数(%)是根据下式计算的。
消化性溃疡形成的抑制百分数(%)＝(1- (口服本发明硫脲衍生物的鼠的溃疡指数)/(未服本发明硫脲衍生物的鼠的溃疡指数) )×100试验2对酒精消化性溃疡的抑制作用。
给禁食24小时后的SD雄性鼠(重200-300克)口服剂量为32毫克/公斤体重的本发明硫脲衍生物。一小时后，口服容积为0.5毫升/100克体重的酒精。服用酒精后一小时，用乙醚杀死鼠，割下胃并用福尔马林处理，测量腺胃面积中受损的面积(mm2)。用每只动物受损总数(称为消化性溃疡指数)表示结果。该结果列于表1中。
从表1看出本发明化合物具有较高的抗溃疡活性，业已证实未在表中列出的本发明化合物硫脲也具有类似的抗溃疡活性。
表中所示的消化性溃疡形成的抑制百分数(%)是根据上述相同公式计算的。
试验3对幽门螺旋菌的抗微生物活性。
本发明硫脲衍生物对幽门螺旋菌(或弯曲杆菌的抗微生物活性是通过用菌株NCTC11916作为螺旋菌试验生物和测定硫脲衍生物抗幽门螺旋菌的MIC(最小抑制浓度)来评价的。
将幽门螺旋菌用平板培养基预先培养3-5天。该培养基是通过下述方法制备的将38克Mueller Hinton培养基(由Difco制得)溶于适量蒸馏水中，将该溶液用高压釜灭菌，加到50毫升马溶血溶液(由Nippon Seibutu Zairyou Center制得用冻干法处理使马的去纤维蛋白血的细胞溶解制得马溶血溶液)和2毫升Skirrow的溶液中。加入含万古霉素(5毫克，三甲氧苄二氨嘧啶(2.5毫克)和多粘菌素B(1250国际单位)/每瓶(2毫升)的弯曲杆菌选择性添加物，另外加入适量蒸馏水使溶液总体积为1升，膨胀并固化在培养皿上的溶液。这些抗菌素是用来抑制除幽门螺旋菌之外的微生物生长。
将在稍有氧(氧浓度约为5%)的条件下，在37℃预先培养3-5天的幽门螺旋菌以大约108生物/毫升的浓度悬浮于生理盐水中。将约10-20微升悬浮液以交叉划线的方式接种在用于MIC测定的培养基上。用于MIC测定的培养基制备是通过将与用于预培养的培养基一样的相同组份的溶液和本发明硫脲衍生物的DMSO(二甲基亚砜，最终浓度为25%或小于25%)的溶液以9∶1的比例混合，并将该混合物在培养皿上固化。DMSO溶液是用无菌蒸馏水通过双重稀释的方法制备。预培养时，将幽门螺旋菌在稍微有氧的条件下，在37℃培养3-5天。培养完成后，用肉眼观察在划线上的微生物生长情况，观察不到微生物生长的硫脲最小浓度称为MIC。用于比较，也测定cemetidine(一种组胺拮抗剂)的MIC。
从表1看出本发明的化合物具有显著的抗微生物活性。业已证实未在表中列出的本发明硫脲衍生物也具有类似的抗微生物活性。
＊消化性溃疡急性中毒急性中毒试验是通过给ICR雄性小鼠(5周龄)口服给药进行的。本发明的任一化合物的LD50为1000mg/kg或更高，因此与有效剂量相比具有更高的安全性。
本发明提供新颖硫脲衍生物和含该硫脲衍生物的抗微生物剂及抗溃疡剂。已证实上述本发明化合物具有较高的抗溃疡活性。因此，它们可有效地用作消化性溃疡的治疗剂，因为它们通过抑制胃分泌促进消化性溃疡的治疗。此外由于它们具有较强的增强胃防御因子活性以及对幽门螺旋菌的抗微生物活性，所以在停止服药后仍能防止溃疡复发。
权利要求
1.用通式(Ⅰ)表示的硫脲衍生物
其中R1和R2是相同的或不同的，各自表示低级烷基或R1和R2一起表示具有式-(CH2)x-CHR3-(CH2)y基团，其中R3表示氢或低级烷基，X和Y分别表示0-2的整数，A表示式-CH=CH-或-CH=N-，L是1或2，m表示0-2的整数，n表示1-5的整数。
2.根据权利要求1的硫脲衍生物，其中R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CHR3-(CH2)Y的基团，其中R3是氢原子或甲基，X和Y分别是1或2，A表示式-CH＝CH-，L是1或2，m是0或1，n是3或5。
3.根据权利要求1的硫脲衍生物，其中R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CHR3-(CH2)Y的基团，其中R3是氢原子，X和Y分别是2，A表示式-CH＝N-，L是1，m是0，n是3。
4.根据权利要求1的硫脲衍生物，其中R1和R2分别是乙基，A表示式-CH＝CH-，L是1，m是0和n是3。
5.一种抗幽门螺旋菌的抗微生物剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形剂相混合的抗微生物有效量的权利要求1的硫脲或其生理上可接受的盐。
6.一种抗溃疡剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形剂相混合的抗溃疡有效量的权利要求1的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
7.一种抗幽门螺旋菌的抗微生物剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形剂相混合的抗微生物有效量的权利要求2的硫脲衍生物或其生理上可接受盐。
8.一种抗幽门螺旋菌的抗微生物剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形剂相混合的抗微生物有效量的权利要求3的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
9.一种抗幽门螺旋菌的抗微生物剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形剂相混合的抗微生物有效量的权利要求4的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
10.一种抗溃疡剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形相混合的抗溃疡有效量的权利要求2的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
11.一种抗溃疡剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形剂相混合的抗溃疡有效量的权利要求3的硫脲衍生物或生理上可接受的盐。
12.一种抗溃疡剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形剂相混合的抗溃疡有效量的权利要求4的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
13.一种治疗受幽门螺旋菌感染的病人的幽门螺旋菌传染病的方法，它包括服用抗微生物有效量的权利要求1的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
14.一种治疗受幽门螺旋菌感染的病人的幽门螺旋菌传染病的方法，它包括服用抗微生物有效量的权利要求2的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
15.一种治疗受幽门螺旋菌感染的病人的幽门螺旋菌传染病的方法，它包括服用抗微生物有效量的权利要求3的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
16.一种治疗受幽门螺旋菌感染的病人的幽门螺旋菌传染病的方法，它包括服用抗微生物有效量的权利要求4的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
17.一种治疗溃疡的方法，它包括给患溃疡的病人服用抗溃疡有效量的权利要求1的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
18.一种治疗溃疡的方法，它包括给患溃疡的病人服用抗溃疡有效量的权利要求2的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
19.一种治疗溃疡的方法，它包括给患溃疡的病人服用抗溃疡有效量的权利要求3的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
20.一种治疗溃疡的方法，它包括给患溃疡的病人服用抗溃疡有效量的权利要求4的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
21.制备权利要求1硫脲衍生物的方法，它包括将式(Ⅱ)表示的胺衍生物
其中R1和R2和n如上定义，与用式(Ⅲ)表示的异硫氰酸酯衍生物
其中l和m如上定义，进行反应。
全文摘要
用式(I)表示的硫脲衍生物。其中R硫脲衍生物具有抗溃疡活性和抗幽门螺旋菌的抗微生物活性，并可用作抗溃疡剂和抗幽门螺旋菌的抗微生物剂。
文档编号C07D405/14GK1070909SQ92111220
公开日1993年4月14日 申请日期1992年9月5日 优先权日1991年9月6日
发明者中泽圭一, 崎正史, 小山伸吾 申请人:泰隆茂株式会社
技术领域：
本发明涉及新颖硫脲衍生物和含该硫脲衍生物的抗微生物剂及抗溃疡剂。
由于组胺H2拮抗剂的改进，消化性溃疡已很容易治疗。然而现在一个大问题是停止服药后，病复发率仍很高。人们认为溃疡复发是由于在抑制胃酸分泌期间胃防御因子减少，因此希望开发一种同时具有胃抗分泌活性和增强胃防御因子活性的药物。近来人们还发现幽门螺旋菌的生长对复发溃疡的病人影响很大，因此人们把注意力引向与消化性溃疡复发有关的微生物。并且设想对幽门螺旋菌具有抗微生物活性的药物可用来预防消化性溃疡复发。
对各种硫脲衍生物合成和生物作用广泛研究结果，我们发现本发明硫脲衍生物不但具有强的抗胃分泌和增强胃防御因子的活性，而且具有对幽门螺旋菌的抗微生物活性。本发明是以上述发现为基础。本发明硫脲衍生物可用于治疗消化性溃疡。
因此本发明目的是提供具有上述有用活性的硫脲衍生物。
本发明另一个目的是提供一种含上述硫脲衍生物的抗微生物剂。
本发明还有另一个目的是提供一种含上述硫脲衍生物的抗溃疡剂。
本发明提供的硫脲衍生物用式(Ⅰ)表示
式中R1和R2是相同的或不相同的，各自表示低级烷基，或R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CH2R3-(CH2)Y基因，其中R3代表氢或低级烷基和X及Y分别代表0-2的整数，A表示式-CH＝CH-或-CH＝N-，L为1或2，m表示0-2的整数，n表示1-5的整数。
在上述定义中，低级烷基意指含1-4碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基，正丁基、异丁基、叔丁基。
优选的本发明化合物如下所示式(Ⅰ)的硫脲衍生物，式(Ⅰ)中R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CHR3-(CH2)Y基团，其中R3是氢原子或甲基，X和Y分别是1或2，A表示式-CH＝CH-，L是1或2，m是0或1，和n是3或5。
式Ⅰ的硫脲衍生物，式Ⅰ中R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CHR3-(CH2)Y基团，其中R3是氢原子，X和Y分别是2，A表示式-CH＝N-，L是1，m是0，和n是3。
式Ⅰ的硫脲衍生物，式Ⅰ中R1和R2分别是乙基，A表示式-CH＝CH-，L是1，m是0，和n是3。
本发明还涉及抗幽门螺旋菌的抗微生物剂和含上式(Ⅰ)表示的硫脲衍生物或其盐的抗溃疡剂。
上述式(Ⅰ)表示的硫脲衍生物是通过将式Ⅱ表示的胺衍生物
其中R1、R2和n的含意与上述定义相同，与式(Ⅲ)表示的异氰酸酯
其中L和m的含意与上述定义相同，优选在溶剂中进行反应而制得。
可使用的反应溶剂包括乙醇，甲醇，二氯甲烷和氯仿，可要求反应在0℃至反应用的溶剂回流温度下进行1-20小时。
本发明新颖硫脲衍生物可用作抗幽门螺旋菌的抗微生物剂或抗溃疡剂，剂量大小随症状而定，成人每日剂量通常为10-2000毫克，优选的为20-600毫克。根据病情要求，每日剂量可分为1-3次服用。
本发明化合物可以以适合于给药的任何形式给药。最好口服，也可静脉注射。
用作活性组分或作活性组分之一的本发明化合物可单独配制、或用普通方法通过与药用载体或赋形剂相混合来配制成各种形式的制剂，例如，片剂、糖衣片剂、粉剂、胶囊、丸剂、悬浮液、乳剂、注射液、或其他类似形式的制剂。
上述载体或赋形剂的实例是碳酸钙、磷酸钙、淀粉、葡萄糖、乳糖、藻朊酸、甘露糖醇、滑石、硬脂酸镁等。
下面涉及的实施例和试验对本发明作更详细的描述，但这些实例不应解释成对本发明的限制。
实施例1将水合肼(80%)(0.40克)加到N-[3[3-哌啶子基甲基)-苯氧基]丙基]-4-(邻苯二甲酰氨基)丁基酰胺(2.00克)的乙醇(30毫升)溶液中。将所得的混合物回流2小时。将反应混合物在减压下浓缩，将氯仿加到剩余物中，接着搅拌一会儿，并过滤。将滤液在减压下浓缩。
然后将剩余物溶于氯仿(30毫升)，并将(3，4-亚甲二氧基)-苯基异硫氰酸酯(0.78克)加到该溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩该反应混合物，并用氯仿萃取剩余物。用水和饱和的盐水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。
将残余物用硅胶柱色谱分离，用氯仿甲醇(20∶1)洗提馏分，得到1.81克1-[3-N-[3-[3-哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅳ)的结构。
NMR(CDCl3)δ1.3-2.6(16H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)5.95(2H，S)，6.5-7.5(8H，m)。
实施例2用(3，4-亚乙二氧基)苯基异硫氰酸酯代替所用的(3，4-亚甲二氧基)苯基异硫氰酸酯，重复实施例1的方法，得到1-[3-N-[3-[3-哌啶子基甲基)-苯氧基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[3，4-亚乙二氧基)苯基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅴ)的结构
NMR(CDCl3)δ1.3-2.6(16H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)4.20(4H，bs)，6.5-7.5(8H，m)。
实施例3用N-[3-[3-吡咯烷基甲基)苯氧基]丙基-4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺，重复实施例1的方法，得到1-[3-N[-[3-(吡咯烷基甲基)苯氧基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅵ)的结构
NMR(CDCl3)δ1.3-2.7(14H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。
实施例4用N-[3-[3-(3-甲基哌啶子基)甲基)苯氧基]丙基]-4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺，重复实施例1的方法，得到1-[3-[N-[3-[3-(3-甲基哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[3，4-亚甲二氧基)苯基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅶ)的结构
NMR(CDCl3)δ0.7-2.7(18H，m)，3.2-3.8(6H，m)，3.98(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。
实施例5用N-[3-[3-(二乙氨基甲基)苯氧基]丙基]-4-[邻苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-[3-[3-哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-[邻苯二甲酰氨基)-丁酰胺，重复实施例1的方法，得到1-[3-[N-[3-[3-(二乙氨基甲基)苯氧基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅷ)的结构
NMR(CDCl3)δ1.05(6H.t，J＝7Hz)，1.6-2.5(6H，m)，2.54(4H.q，J＝7Hz)，3.2-3.8(6H，m)，3.98(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。
实施例6用N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-6-[邻苯二甲酰氨基)己酰胺代替所用的N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-[邻苯二甲酰氨基)-丁酰胺，重复实施例1的方法，得到1-[5-[N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]氨基甲酰基]戊基]-3-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式1(Ⅸ)的结构
NMR(CDCl3)δ1.3-2.7(22H，m)，32-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)，5.96(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)。
实施例7用N-[3-[4-(哌啶子基甲基)吡啶-2-氧基]丙基]4-(邻苯二甲酰氨基)丁酰胺代替所用的N-[3-[3-(哌啶子基甲基)苯氧基]丙基]-4-[邻苯二甲酰氨基)-丁酰胺，重复实施例1的方法，得到1-[3-[N-[3-[4-(哌啶子基甲基)吡啶-2-氧基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅹ)的结构
NMR(CDCl3)δ1.3-2.7(14H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)5.96(2H，S)，6.5-7.5(8H，m)，8.00(1H，d，J＝5Hz)，8.37(1H，bs)实施例8用(3，4-亚乙二氧基)苯基异硫氰酸酯代替所用的(3，4-亚甲二氧基)苯基异硫氰酸酯，重复实施例1的方法，得到1-[3-N-[3-[3-哌啶子基甲基)-苯氧基]丙基]氨基甲酰基]丙基]-3-[3，4-亚乙二氧基)苄基]硫脲。该产物的光谱数据证实为式(Ⅺ)的结构
NMR(CDCl3)δ1.3-2.6(16H，m)，3.2-3.8(6H，m)，4.00(2H，t.J＝6Hz)4.80(2H，d，J＝5Hz)，6.00(2H，S)，6.5-7.5(8H，m)试验1对由水浸法约束受力诱导的消化性溃疡的抑制作用。
将SD雄性鼠(重200-300克)禁食24小时，然后给其口服剂量为32毫克/公斤体重的本发明硫脲衍生物。一小时后将该动物放在受力笼中，并在23℃下于水浴中施加水浸法约束受力。
施加受力后7小时，将鼠用乙醚杀死，割下胃并用福尔马林处理。测量在腺胃面积中受损伤的面积(mm2)，用每只动物受损伤总数(称为消化性溃疡指数)表示结果，该结果列于表1中。
如表1所示本发明化合物具有强的抗溃疡活性，业已证实未在表中列出的本发明硫脲也具有类似的抗溃疡活性。
表中所示的消化性溃疡形成的抑制百分数(%)是根据下式计算的。
消化性溃疡形成的抑制百分数(%)＝(1- (口服本发明硫脲衍生物的鼠的溃疡指数)/(未服本发明硫脲衍生物的鼠的溃疡指数) )×100试验2对酒精消化性溃疡的抑制作用。
给禁食24小时后的SD雄性鼠(重200-300克)口服剂量为32毫克/公斤体重的本发明硫脲衍生物。一小时后，口服容积为0.5毫升/100克体重的酒精。服用酒精后一小时，用乙醚杀死鼠，割下胃并用福尔马林处理，测量腺胃面积中受损的面积(mm2)。用每只动物受损总数(称为消化性溃疡指数)表示结果。该结果列于表1中。
从表1看出本发明化合物具有较高的抗溃疡活性，业已证实未在表中列出的本发明化合物硫脲也具有类似的抗溃疡活性。
表中所示的消化性溃疡形成的抑制百分数(%)是根据上述相同公式计算的。
试验3对幽门螺旋菌的抗微生物活性。
本发明硫脲衍生物对幽门螺旋菌(或弯曲杆菌的抗微生物活性是通过用菌株NCTC11916作为螺旋菌试验生物和测定硫脲衍生物抗幽门螺旋菌的MIC(最小抑制浓度)来评价的。
将幽门螺旋菌用平板培养基预先培养3-5天。该培养基是通过下述方法制备的将38克Mueller Hinton培养基(由Difco制得)溶于适量蒸馏水中，将该溶液用高压釜灭菌，加到50毫升马溶血溶液(由Nippon Seibutu Zairyou Center制得用冻干法处理使马的去纤维蛋白血的细胞溶解制得马溶血溶液)和2毫升Skirrow的溶液中。加入含万古霉素(5毫克，三甲氧苄二氨嘧啶(2.5毫克)和多粘菌素B(1250国际单位)/每瓶(2毫升)的弯曲杆菌选择性添加物，另外加入适量蒸馏水使溶液总体积为1升，膨胀并固化在培养皿上的溶液。这些抗菌素是用来抑制除幽门螺旋菌之外的微生物生长。
将在稍有氧(氧浓度约为5%)的条件下，在37℃预先培养3-5天的幽门螺旋菌以大约108生物/毫升的浓度悬浮于生理盐水中。将约10-20微升悬浮液以交叉划线的方式接种在用于MIC测定的培养基上。用于MIC测定的培养基制备是通过将与用于预培养的培养基一样的相同组份的溶液和本发明硫脲衍生物的DMSO(二甲基亚砜，最终浓度为25%或小于25%)的溶液以9∶1的比例混合，并将该混合物在培养皿上固化。DMSO溶液是用无菌蒸馏水通过双重稀释的方法制备。预培养时，将幽门螺旋菌在稍微有氧的条件下，在37℃培养3-5天。培养完成后，用肉眼观察在划线上的微生物生长情况，观察不到微生物生长的硫脲最小浓度称为MIC。用于比较，也测定cemetidine(一种组胺拮抗剂)的MIC。
从表1看出本发明的化合物具有显著的抗微生物活性。业已证实未在表中列出的本发明硫脲衍生物也具有类似的抗微生物活性。
＊消化性溃疡急性中毒急性中毒试验是通过给ICR雄性小鼠(5周龄)口服给药进行的。本发明的任一化合物的LD50为1000mg/kg或更高，因此与有效剂量相比具有更高的安全性。
本发明提供新颖硫脲衍生物和含该硫脲衍生物的抗微生物剂及抗溃疡剂。已证实上述本发明化合物具有较高的抗溃疡活性。因此，它们可有效地用作消化性溃疡的治疗剂，因为它们通过抑制胃分泌促进消化性溃疡的治疗。此外由于它们具有较强的增强胃防御因子活性以及对幽门螺旋菌的抗微生物活性，所以在停止服药后仍能防止溃疡复发。
权利要求
1.用通式(Ⅰ)表示的硫脲衍生物
其中R1和R2是相同的或不同的，各自表示低级烷基或R1和R2一起表示具有式-(CH2)x-CHR3-(CH2)y基团，其中R3表示氢或低级烷基，X和Y分别表示0-2的整数，A表示式-CH=CH-或-CH=N-，L是1或2，m表示0-2的整数，n表示1-5的整数。
2.根据权利要求1的硫脲衍生物，其中R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CHR3-(CH2)Y的基团，其中R3是氢原子或甲基，X和Y分别是1或2，A表示式-CH＝CH-，L是1或2，m是0或1，n是3或5。
3.根据权利要求1的硫脲衍生物，其中R1和R2一起表示具有式-(CH2)X-CHR3-(CH2)Y的基团，其中R3是氢原子，X和Y分别是2，A表示式-CH＝N-，L是1，m是0，n是3。
4.根据权利要求1的硫脲衍生物，其中R1和R2分别是乙基，A表示式-CH＝CH-，L是1，m是0和n是3。
5.一种抗幽门螺旋菌的抗微生物剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形剂相混合的抗微生物有效量的权利要求1的硫脲或其生理上可接受的盐。
6.一种抗溃疡剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形剂相混合的抗溃疡有效量的权利要求1的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
7.一种抗幽门螺旋菌的抗微生物剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形剂相混合的抗微生物有效量的权利要求2的硫脲衍生物或其生理上可接受盐。
8.一种抗幽门螺旋菌的抗微生物剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形剂相混合的抗微生物有效量的权利要求3的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
9.一种抗幽门螺旋菌的抗微生物剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形剂相混合的抗微生物有效量的权利要求4的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
10.一种抗溃疡剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形相混合的抗溃疡有效量的权利要求2的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
11.一种抗溃疡剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形剂相混合的抗溃疡有效量的权利要求3的硫脲衍生物或生理上可接受的盐。
12.一种抗溃疡剂，它包括与医药上可接受的载体或赋形剂相混合的抗溃疡有效量的权利要求4的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
13.一种治疗受幽门螺旋菌感染的病人的幽门螺旋菌传染病的方法，它包括服用抗微生物有效量的权利要求1的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
14.一种治疗受幽门螺旋菌感染的病人的幽门螺旋菌传染病的方法，它包括服用抗微生物有效量的权利要求2的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
15.一种治疗受幽门螺旋菌感染的病人的幽门螺旋菌传染病的方法，它包括服用抗微生物有效量的权利要求3的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
16.一种治疗受幽门螺旋菌感染的病人的幽门螺旋菌传染病的方法，它包括服用抗微生物有效量的权利要求4的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
17.一种治疗溃疡的方法，它包括给患溃疡的病人服用抗溃疡有效量的权利要求1的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
18.一种治疗溃疡的方法，它包括给患溃疡的病人服用抗溃疡有效量的权利要求2的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
19.一种治疗溃疡的方法，它包括给患溃疡的病人服用抗溃疡有效量的权利要求3的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
20.一种治疗溃疡的方法，它包括给患溃疡的病人服用抗溃疡有效量的权利要求4的硫脲衍生物或其生理上可接受的盐。
21.制备权利要求1硫脲衍生物的方法，它包括将式(Ⅱ)表示的胺衍生物
其中R1和R2和n如上定义，与用式(Ⅲ)表示的异硫氰酸酯衍生物
其中l和m如上定义，进行反应。
全文摘要
用式(I)表示的硫脲衍生物。其中R硫脲衍生物具有抗溃疡活性和抗幽门螺旋菌的抗微生物活性，并可用作抗溃疡剂和抗幽门螺旋菌的抗微生物剂。
文档编号C07D405/14GK1070909SQ92111220
公开日1993年4月14日 申请日期1992年9月5日 优先权日1991年9月6日
发明者中泽圭一, 崎正史, 小山伸吾 申请人:泰隆茂株式会社
再多了解一些
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