专利名称：治疗心、血管肥大及增生的方法
技术领域：
本发明涉及一种用阻滞血管紧张素-Ⅱ-受体的化合物来治疗心、血管肥大及/或增生的方法。本发明还涉及血管紧张素-Ⅱ-受体阻滞剂在制造心、血管肥大及/或增生治疗药方面的应用。
由EP-A028833、EP-A028834、EP-A323841、EP-A324377、EP-A291969、US-A4355040、US-A4880804及US-A4916129已知，还由《药物化学杂志》(J.Med chem.第33卷第1312页，1990年)、《高血压》(Hypertension，第13卷第489页，1989年)、《高血压》(Hypertension，第14卷第348页，1989年)、《高血压》(Hypertension，第15卷第459页，1990年)、《心血管药综述》(Cardiov.Drug Rev.，第7卷第285页，1989年)、《分子药物学》(Mol.Phar-macol.，第37卷第347页，1990年)、《药理实验理论杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第250卷，第512页，1989年)、《药理实验理论杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第250卷第867页，1989年)、《药理实验理论杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第252卷第711页，1990年)、《药理实验理论杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第252卷第719页，1990年)及《药理实验理论杂志》第252卷第726页，1990年)已知，取代的咪唑、吡咯、吡唑及三唑为抗高血压药及治疗心机能不全的药剂。
现已出乎预料地发现，这种结构型式的化合物除此之外，还是高效力、高特效的心脏保护药，可解除平滑血管肌和心肌的肥大和增生。
这些化合物中，尤其予以考虑的是式Ⅰ所示的化合物
式中，a)X、Y及Z相同或不相同，并为N或CR2;
b)R1为1.(C2-C10)烷基;
2.(C3-C10)链烯基;
3.(C3-C10)炔基;
4.OR35.(C3-C8)-环烷基;
6.(C4-C10)-环烷基烷基;
7.(C5-C10)-环烷基链烯基;
8.(C5-C10)-环烷基炔基;
9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R4;
10.苄基;
11.如b)1.、2.、3或9各项中所定义的一种基团，其中有CO2R3单基团取代;
12.如b)1.、2.、3或9各项中所定义的一种基团，其中一个氢原子至全部氢原子为氟所取代，或者13.b)10.项中所定义的基团，其苯基上有1个或2个相同或不同的、选自卤素、(C1-C4)-烷氧基和硝基的基团所取代;
c)R2为1.氢;
2.卤素;
3.硝基;
4.CvF2v 1;
5.SF5;
6.五氟苯基7.氰基;
8.苯基;
9.苯基-(C1-C3)-烷基10.(C1-C10)-烷基11.(C3-C10)-链烯基;
12.苯基-(C2-C6)链烯基13.1-咪唑基-(CH2)m-14.1，2，3-三唑基-(CH2)n-15.四唑基-(CH2)m-;
16.-(CH2)0-1-CHR7-OR517.-(CH2)0-O-CO-R318.-(CH2)0-S-R619.-S(O)r-R620.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR621.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R822.-CO-R823.-CH＝CH-(CH2)m-O-CO-R724.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R825.-(CH2)0-CO-R826.
27.
28.-(CH2)0-NR7-CO-NHR929.-(CH2)0-NR7-SO2R930.
31.-(CH2)nF32.-(CH2)n-O-NO233.-CH2-N334。-(CH2)n-NO235.-CH＝N-NR5R736.苯二甲酰亚氨基-(CH2)n-
38.
39.
40.
41.苯基-SO2-NH-N＝CH-
42.
43.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R944.-(CH2)0-SO2R945.几个如c)9.、10或20各项中所定义的基团，其中苯基上取代有1个或2个相同或不同的、选自卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、CO2R3及苯基的基团所取代，46.一个如c)11或12各项中所定义的基团，其中1个H原子为羟基所取代，或者其中1个至全部H原子为氟所取代，或者47.c)15项中所定义的基团，其中取代有1个或2个相同或不同的、选自甲氧羰基和(C1-C4)-烷基的基团;
d)R3为1.氢，2.(C1-C8)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.苯基，5.苄基或6.d)2.项中所定义的基团，其中1个至全部H原子为氟所取代;
e)R4为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.(C2-C4)-链烯基或5.(C2-C4)-炔基;
f)R5为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.苯基或5.苄基;
g)R6为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.(C6-C12)-芳基，以苯基为佳，5.苄基，6.(C1-C9)-杂芳基，可为部分或完全氢化者，优先选用2-嘧啶基，7.(C1-C4)-烷酰基，8.如g)4或6项中所定义的一种基团，其中被一个或2个相同或不同的、选自卤素、羟基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R3及三氟甲基NR11R12的基团所取代，9.(C1-C9)-杂芳基-(C1-C3)-烷基，其中杂芳基部分可部分或完全氢化;
h)R7为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，优先择用苄基，5.苯基或6.(C1-C9)-杂芳基;
i)R8为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.苯基-(CH2)q-5.OR5，6.NR11R12或7.
j)R9为1.(C1-C6)-烷基，2.1-金刚烷基，3.1-萘基，4.1-萘乙基，5.苯基-(CH2)q-或6.j)1.项所定义的基团，其中有1个至全部H原子为氟所取代;
k)R10为氰基、硝基或CO2R7;
l)R11与R12相同或不同，并为1.氢，2.(C1-C4)-烷基，3.苯基，4.苄基或5.α-甲基苄基;
m)D为NR13、O或CH2;
n)R13为氢、(C1-C4)-烷基或苯基;
o)B为O、NR7或S;
p)W为O或S;
q)m为0至5中的一个整数;
r)n为1至5中的一个整数;
s)o为1至10中的一个整数;
t)q为0或1;
u)r为0、1或2，同时v)v为1至6中的一个整数;
w)R14为4-CO2H、4-CO2R18，
，-SO3H，-C(CF3)2OH，
，-PO3H，
，4-NHSO2CH3，4-NHSO2CF3，-CONHOR20，-SO2NH2，
4-CONHNSO2CF3，4-CO-NH-CH(CO2H)-CH2-C6H5，
(1-异构物)
x)R15为氢、卤素、-NO2、-CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-酰氧基、(C1-C4)-烷氧基、-CO2H、-CO2R18、-N-SO2CH3、-NHSO2CF3、-CONHOR20、-SO2NH2、芳基、呋喃基或
y)R16为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基;
z)R17为-CN、-NO2或-CO2R19;
a′)R18为取代基
b′)R19为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;
c′)R20为氢、甲基或苄基;
d′)R21为-CO2H、-CO2R18、-CH2CO2H、-CH2CO2R18、
-PO3H，-C(CF3)2OH，-NHSO2CH3，-NHCOCF3，-CONHOR20，-SO2NH2，
-CONHNHSO2CF3，
e′)R22为氢、(C1-C8)-烷基或(C1-C6)-全氟烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;
f′)R23为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;
g′)R24为氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;
h′)R25为(C1-C6)-烷基、-NR26R27或
i′)R26及R27相同或不同，并为氢、(C1-C6)-烷基、苄基或两者共同构成一个(CH2)n′-基团，其中n′＝3至6;
j′)R28为氢、甲基或苯基;
k′)R29为NR31R32、NHCONH2、NHCSNH2、
l′)R30为氢、(C1-C6)-烷基、苄基或烯丙基;
m′)R31与R32相同或不同，并为氢、(C1-C5)-烷基或苯基;
n′)R33与R34相同或不同，并为(C1-C4)-烷基或两者共同构成-(CH2)x-;
o′)R35为氢、(C1-C4)-烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2C6H4R36;
p′)R36为氢、-NO2、-NH2、-OH或-OCH3;
q′)L为一个C-C单键，或为-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-;
-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，-NHC(R31)(R32)-，-NR37SO2-，-SO2NR27-，-C(R31)(R32)NH-，-CH＝CH-，-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-CF2CF2-
r′)M为O，NR19或S;以及s′)1.x＝2或3，2.y＝0、1或2，而且3.z＝0、1、2、3、4或5;
以及该化合物在生理上相容的盐。
烷基、链烯基及炔基可为直链或支链，由它们衍生而得的基团如烷酰基或烷氧基也然。
环烷基也理解为烷基所取代的环。
(C6-C12)-芳基举例来说为苯基、萘基或联苯基，优先择用苯基。由其衍生而得的基团如芳酰基或芳烷基也然。(C1-C9)-杂芳基尤其理解为由苯基或萘基衍生而得的基团，其中有一个或多个CH基由N替代，及/或其中至少有两个相邻的CH基(在形成一个5节芳环的条件下)为S、NH或O所替代。此外，双环(如在中氮茚基中)稠合位上的1个或两个原子也可为N原子。
举例来说，这些基团为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基。
前提条件是，(1)基团R14不在邻位上，而且(2)R14同
其中L取单键形式且R21为-CO2H或
则R21须取邻位或间位，或者当R14和L如上所定义且R21为N-SO2CF3或-NHSO2CH3时，则R21处于邻位;
(3)R14为
且L不为单键，则除了L为NR27CO且R21为NHSO2CF3或NHSO2CH3，从而R21须在邻位或间位的情况之外，R21须在邻位;
(4)R14为4-CO2H或由此衍生所得的盐，则咪唑环4-位上的取代基不得为-CH2OH、-CH2OCOCH3或-CH2CO2H;
(5)R14为4-CO2H或由此衍生所得的盐，则R1不能为S-烷基;
(6)R14为
且R1为正己基，则当Y及X为CR2时，R2不同时为氢;
(7)R1不为-CHF-CH2CH2CH3或CH2OH且(8)y＝0而R14为
其中L＝-NH-CO-，R21＝2-NHSO2CF3及R1＝正丙基，则当Y及X为CR2时，R2不为-CO2CH3;
(9)y＝0及R1为
其中L＝-NH-CO-，R21＝2-COOH及R1＝正丙基，则当Y和X为CR2时，R2不为CO2CH3;
(10)y＝1且R1为
其中L为单键且R2为-Cl或CHO，则R21不为4-(四唑-5-基)。
如《Remington′s Pharmaceutical Sciences》(第17版第1418页，1985年)中所述，式Ⅰ所示化合物的药理上相容盐，既理解为有机酸盐，又理解为无机酸盐。根据物理、化学稳定性和溶解度，酸性盐类除其它之外，以钠盐、钾盐、钙盐及铵盐为佳;碱性盐类除其它之外，则以盐酸、硫酸、磷酸、碳酸或磺酸以及乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、对甲苯磺酸的盐为佳。
优先择用的是式Ⅱ所示的化合物
式中，a)X为N，Y为CH，Z为CH;
b)X为CH，Y为N，Z为CH;
c)X为CH，Y为CH，Z为N;或者d)X、Y及Z各自为N。
式Ⅱ所示化合物中更为优先择用的，是其中a)R1为(C3-C7)-烷基、(C3-C7)-链烯基或(C3-C7)-炔基;
b)R2为1.氯，2.溴，3.CvF2V 1，其中v＝1、2或3，4.五氟苯基，5.-S(O)rR6，6.SF5，7.(CH2)0-1-CHR7-OR5，8.(CH2)0-O-CO-R3，9.-COR8，10.-(CH2)0-CO-R8，11.-CH2-NH-CO-R8，12.-(CH2)0-NH-SO2-R9，13.-CH＝CH-CHR3-OR6，14.四唑基-(CH2)m-，15.-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9，16.-(CH2)0-SO3R9或者必要时被羟基所取代的(C1-C6)-烷基，优先为羟甲基;
c)R3为氢或(C1-C4)-烷基;
d)R6为氢，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷酰基或优先为(C2-C9)-杂芳基;
e)R7为氢，(C1-C4)-烷基、(C1-C9)-杂芳基，或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基;
f)R8为氢，(C1-C4)-烷基，OR5或吗啉代;
g)R9为CF3，(C1-C6)-烷基或苯基;
h)R14为-CO2H、-NHSO2CF3，
或
i)R15为氢，(C1-C4)-烷基，卤素或(C1-C4)-烷氧基;
j)R19为氢或(C1-C4)-烷基;
k)R21为-CO2H、-CO2CH2OCOC(CH3)3，NHSO2CF3及
l)R22为氢或(C1-C4)-烷基;
m)L为一个单键、-O-、-CO-、-NHCO-或-OCH2-而其余基团和变量如上所定义。
就其心脏保护作用而言，下列4种化合物尤其优先择用1.2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕-咪唑钾盐;
2.2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基)-甲基〕-咪唑钾盐;
3.2-正丁基-1-〔(2′-羧基-联苯基-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羟甲基咪唑钠盐;
4.2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′-羧基-联苯基-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑钠盐。
在实施本发明方法时，上述血管紧张素Ⅱ受体抗拮药可用于哺乳动物如猴、狗、猫、鼠、人等。适合本发明应用的化合物按目的以常规方法制成不同药剂。可将其制成常规剂型，例胶囊剂、片剂、糖衣丸剂、液剂、软膏剂、乳剂，也可制成缓释剂型。有效物质在必要时也可以微胶囊形式存在。各种制剂均可含有药理上相容的有机或无机助剂或添加剂，例如成粒剂、粘合剂与粘结剂、润滑剂、悬浮剂、溶剂、抗菌药、润湿剂及防腐剂。
按本发明进行的治疗既可经粘膜进行，也可不经胃肠来进行。优先择用经口和不经胃肠(如静脉内或肌内)的用药方式。
对于经口用药方式，活性化合物要与对此常规的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂相混合，并借常规方法制成适当的剂型，例如片剂、糖衣丸剂，硬明胶胶囊剂(Steckkapseln)、水质、醇质或油质悬浮液剂或水质、醇质或油质溶液剂。惰性载体举例来说，可使用阿拉伯胶、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其玉米淀粉。而且既可以干燥粒状体形式，也可以潮湿粒状体形式来配制。油质载体或溶剂，举例来说，可考虑用植物油及动物油，例如葵花籽油或鱼肝油。
对于皮下或静脉内投药，要将有效化合物或其药理上相容的盐按希望同对此常用的物质如增溶剂、乳化剂或其它添加剂一起配制成溶液、悬浮液或乳化液。进行有效混合所用的溶剂和溶解相应的生理上相容盐用的溶剂，可考虑采用如水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙二醇或丙三醇，此外，糖溶液如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，或者也可采用上述不同溶剂的混合物。
式Ⅰ所示化合物优先以0.1-100mg/kg的剂量给药，0.1-50mg为佳，尤以1-30mg更佳。每日分1-3次给药。
试验血管紧张素-Ⅱ-受体拮抗药2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)甲基〕咪唑钾盐(化合物Ⅲ)对大鼠心脏肥大发展和消退的作用。
方法对清醒的大鼠，使其腹动脉变狭窄而产生心肥大。在完全建立心肥大之后，通过饮用水给这些组动物服用化合物Ⅱ3mg/kg，连续进行6星期。在预防实验中，立即开始给服拮抗药;与之相反，在退化实验中，主动脉狭窄形成后6星期才开始给药。不给药的对比组(CON)同进行过假手术的动物(SHAM)一起进行试验。观察期结束后，将被试验的动物杀死，并测定心脏重量、左心室壁厚和心肌蛋白含量。
试验结果预防(n17)SHAM CON ⅢMAB 92±2＊153±4＃118±3＃HG 316±9＊426±15＃392±10＃＊δHG% - 35%＃＊ 24%＃＊退化(n18)SHAM CON ⅢMAB 97±3＊134±4 111±3＃＊HG 303±10＊398±11＊353±15＃＊δHG% - 31%＃ 17%＃＊P＜0.05＝＊＝与对比组相比;＃＝与假对比组相比;HG＝心脏重量(mg/100g体重);MAB＝平均动脉血压(mmHg);
上表中所示的δHG%值分别为24%和17%的显著变化，证明化合物Ⅲ对心肥大有预防和退化功效。
下述各实施例阐明了按本发明方法治疗心、血管肥大和增生的应用方式。式Ⅰ和式Ⅱ分别所示的各化合物可相似于各实施例制成各种适宜的剂型。
实施例1经口给药治疗心血管肥大增生所用本发明药剂的制备。
用下列辅料生产1000片片剂，其中每片含20mg2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐 20.0g玉米淀粉 140.0g明胶 7.5g微晶纤维素 2.5g硬脂酸镁 2.5g用明胶水溶液将2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐和玉米淀粉加以混合。将所得混合物干燥，并磨成粒状物。将微晶纤维素和硬脂酸镁同粒状物混合。将所成的粒状物压成1000片片剂，其中每片含20mg血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。这些片剂可用来治疗心、血管肥大和增生。
实施例2相似于实施例1，制备1000片片剂，每片含3mg2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐，其中在实施例所述配料中使用3g该化合物。
实施例3各含20mg2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐的明胶胶囊装以下列混合物2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基〕咪唑钾盐 20g硬脂酸钾 1mg乳糖 214mg这种胶囊剂可用来治疗心、血管肥大和增生。
实施例4相似于实施例3，用3g有效物质来制造明胶胶囊剂，各粒胶囊含3mg2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐。
实施例5下面说明治疗心、血管肥大和增生所用注射液的制备2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐 1g对羟苯甲酸甲酯 5g对羟苯甲酸丙酯 1g氯化钠 25g注射用水 5l将2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕-咪唑钾盐、防腐剂及氯化钠溶于3l注射用水中，并以注射用水补充至5l。将所得溶液灭菌过滤并在无菌条件下灌入预先灭过菌的瓶中，再用消过毒的橡皮塞密闭。每瓶装溶液5ml。
实施例6如实施例1所述，制造能用来治疗心、血管肥大和增生的片剂，所不同的是用2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐或2-正丁基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羟甲基-咪唑钾盐、2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑钾盐或相应的钠盐，代替2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐。
实施例7用相似于实施例5所述的步骤，制备注射液，但代替2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐，而使用2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕-咪唑钾盐或2-正丁基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羟甲基-咪唑钾盐、2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑钾盐或其相应的钠盐。
权利要求
1.阻断血管紧张素Ⅱ受体的化合物在治疗心、血管肥大和/或增生方面的应用。
2.权利要求1所述的应用，其特征在于，至少应用一种式Ⅰ所示化合物或其生理上相容的盐，
式中，a)X、y及z相同或不相同，并为N或CR2，b)R1为1.(C2-C10)-烷基，2.(C3-C10)-链烯基，3.(C3-C10)-炔基，4.OR35.(C3-C8)-环烷基，6.(C4-C10)-环烷基烷基，7.(C5-C10)-环烷基链烯基，8.(C5-C10)-环烷基炔基，9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R410.苄基，11.如b)1、2、3或9各项中所定义的一种基团，其中有CO2R3单基团取代，12.如b)1、2、3或9各项中所定义的一种基团，其中有一个氢原子至全部氢原子为氟所取代，或者13.b)10项中所定义的基团，其苯基上有1个或2个相同或不同的、选自卤素、(C1-C4)-烷氧基和硝基的基团所取代;c)R2为1.氢，2.卤素，3.硝基，4.CvF2v 1，5.SF5，6.五氟苯基，7.氰基，8.苯基9.苯基-(C1-C3)-烷基10.(C1-C10)-烷基，11.(C3-C10)-链烯基，12.苯基-(C2-C6)链烯基，13.1-咪唑基-(CH2)m-，14.1，2，3-三唑基-(CH2)n-，15.四唑基-(CH2)m-，16.-(CH2)0-1-CHR7-OR5，17.-(CH2)0-O-CO-R3，18.-(CH2)0-S-R6，19.-S(O)r-R6，20.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR6，21.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R8，22.-CO-R8，23.-CH＝CH-(CH2)m-O-CO-R7，24.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8，25.-(CH2)0-CO-R8，26.
27.
28.-(CH2)0-NR7-CO-NHR9，29.-(CH2)0-NR7-SO2R9，30.
31.-(CH2)nF，32.-(CH2)n-O-NO2，33.-CH2-N3，34.-(CH2)n-NO2，35.-CH＝N-NR5R7，36.苯二甲酰亚氨基-(CH2)n-，37.
38.
39.
40.
41.苯基-SO2-NH-N＝CH-，42.
43.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R9，44.-(CH2)0-SO2R9，45.如c)9、10或20各项中所定义的基团，其苯基上取代有1个或2个相同或不同的、选自卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、CO2R3及苯基的基团所取代，46.如c)11或12各项中所定义的基团，其中1个H原子为羟基所取代，或者其中1个至全部H原子为氟所取代，或者47.c)15项中所定义的基团，其中取代有1个或2个相同或不同的、选自甲氧羰基和(C1-C4)-烷基的基团;d)R3为1.氢，2.(C1-C8)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.苯基，5.苄基或6.d)2项中所定义的基团，其中1个至全部H原子为氟所取代;e)R4为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.(C2-C4)-链烯基或5.(C2-C4)-炔基f)R5为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.苯基或5.苄基;g)R6为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.(C6-C12)-芳基，以苯基为佳，5.苄基，6.(C1-C9)-杂芳基，可为部分或完全氢化者，优先选用2-嘧啶基，7.(C1-C4)-烷酰基，8.如g)4或6项中所定义的一种基团，其中被一个或2个相同或不同的、选自卤素、羟基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R3及三氟甲基、NR11R12的基团所取代，9.(C1-C9)-杂芳基-(C1-C3)-烷基，其中杂芳基部分可部分或完全氢化;h)R7为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，优先择用苄基，5.苯基或6.(C1-C9)-杂芳基;i)R8为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.苯基-(CH2)q-，5.OR5，6.NR11R12或7.
j)R9为1.(C1-C6)-烷基，2.1-金刚烷基，3.1-萘基，4.1-萘乙基，5.苯基-(CH2)q-或6.j)1项所定义的基团，其中有1个或全部H原子为氟所取代;k)R10为氰基、硝基或CO2R7;l)R11与R12相同或不同，并为1.氢，2.(C1-C4)-烷基，3.苯基，4.苄基或5.α-甲基苄基;m)D为NR13、O或CH2;n)R13为氢、(C1-C4)-烷基或苯基;o)B为O、NR7或S;p)W为O或S;q)m为0至5中的一个整数;r)n为1至5中的一个整数;s)o为1至10中的一个整数;t)q为0或1;u)r为0、1或2，同时v)v为1至6中的一个整数;w)R14为4-CO2H、4-CO2R18，
4-CONHNSO2CF3，4-CO-NH-CH(CO2H)-CH2-C6H5，
(1-异构物)(1-异构物)
X)R15为氢、卤素、-NO2、-CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-酰氧基、(C1-C4)-烷氧基、-CO2H、-CO2R18、-N-SO2CH3、-NHSO2CF3、-CONHOR20、-SO2NH2、芳基、呋喃基或
y)R16为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基;z)R17为-CN、-NO2或-CO2R19;a′)R18为取代基
b′)R19为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;c′)R20为氢、甲基或苄基;d′)R21为-CO2H、-CO2R18、-CH2CO2H、-CH2CO2R18、
-PO3H，-C(CF3)2OH，-NHSO2CH3，-NHCOCF3，-CONHOR20，-SO2NH2，
-CONHNHSO2CF3，
e′)R22为氢、(C1-C8)-烷基或(C1-C6)-全氟烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;f′)R23为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;g′)R24为氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;h′)R25为(C1-C6)-烷基、-NR26R27或NH2-CHCH2CO2CH3;i′)R26及R27相同或不同，并为氢、(C1-C6)-烷基、苄基或两者共同构成一个(CH2)n′-基团，其中n′＝3至6;j′)R28为氢、甲基或苯基;k′)R29为NR31R32、NHCONH2、NHCSNH2、
l′)R30为氢、(C1-C6)-烷基、苄基或烯丙基;m′)R31与R32相同或不同，并为氢、(C1-C5)-烷基或苯基;n′)R33与R34相同或不同，并为(C1-C4)-烷基或两者共同构成-(CH2)x-;o′)R35为氢、(C1-C4)-烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2C6H4R36;p′)R36为氢、-NO2、-NH2、-OH或-OCH3;q′)L为一个C-C单键，或为-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、
-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，-NHC(R31)(R32)-，-NR37SO2-，-SO2NR27-，-C(R31)(R32)NH-，-CH＝CH-，-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-CF2CF2-
r′)M为0、NR19或S;以及s′)1.X＝2或3，2.Y＝0、1或2，而且3.Z＝0、1、2、3、4或5。
3.权利要求1或2所述的应用，其特征在于，至少应用一种式Ⅱ所示的化合物或其生理上相容的盐，
式中，a)X为N，Y为CH，Z为CH;b)X为CH，Y为N，Z为CH;c)X为CH，Y为CH，Z为N或者d)X、Y及Z各为N。
4.权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，至少应用一种式Ⅱ所示的化合物或其生理上相容的盐，式中a)R1为(C3-C7)-烷基、(C3-C7)-链烯基或(C3-C7)-炔基;b)R2为1.氯，2.溴，3.CvF2V 1，其中v＝1、2或3，4.五氟苯基，5.-S(O)rR6，6.SF5，7.(CH2)0-1-CHR7-OR5，8.(CH2)0-O-CO-R3，9.-COR8，10.-(CH2)0-CO-R8，11.-CH2-NH-CO-R8，12.-(CH2)0-NH-SO2-R9，13.-CH＝CH-CHR3-OR6，14.四唑基-(CH2)m-，15.-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9，16.-(CH2)0-SO3R9或者必要时由羟基取代的(C1-C6)-烷基，优先择用羟甲基;c)R3为氢或(C1-C4)-烷基;d)R6为氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基或优先为(C2-C9)-杂芳基;e)R7为氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C9)-杂芳基，或者(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基;f)R8为氢、(C1-C4)-烷基，OR5或吗啉代;g)R9为CF3、(C1-C6)-烷基或苯基;h)R14为-CO2H、-NHSO2CF3，
或
i)R15为氢、(C1-C4)-烷基、卤素或(C1-C4)-烷氧基;j)R19为氢或(C1-C4)-烷基;k)R21为-CO2H、-CO2CH2OCOC(CH3)3、NHSO2CF3及
l)R22为氢或(C1-C4)-烷基;m)L为一个单键、-O-、-CO-、-NHCO-或-OCH2-而其余基团和变量均如权利要求1中所定义者。
5.权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，应用了2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕-咪唑钾盐。
6.权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，应用了2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐。
7.权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，应用了2-正丁基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羟甲基-咪唑钠盐。
8.权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，应用了2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑钠盐。
9.血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂在制造心、血管肥大及/或增生治疗药中的应用。
10.治疗心、血管肥大及/或增生的方法，其特征在于，以及效量的至少一种血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂或其生理上相容盐给药。
11.制造一种药物的方法，其特征在于，将一种血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂制成适于治疗心、血管肥大及/或增生的剂型。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心、血管肥大及/或增生的方法。该方法应用主要为咪唑-、吡咯-、吡唑-、三唑-或四唑-型的血管紧张素II受体的阻滞剂。
文档编号C07D249/04GK1062289SQ9111081
公开日1992年7月1日 申请日期1991年11月16日 优先权日1990年11月17日
发明者豪尔格·海赤, 莱恩尔·赫宁, 沃尔夫冈·林兹, 伯恩瓦德·雪尔肯思, 汉斯约里·乌巴赫 申请人:赫彻斯特股份公司
技术领域：
本发明涉及一种用阻滞血管紧张素-Ⅱ-受体的化合物来治疗心、血管肥大及/或增生的方法。本发明还涉及血管紧张素-Ⅱ-受体阻滞剂在制造心、血管肥大及/或增生治疗药方面的应用。
由EP-A028833、EP-A028834、EP-A323841、EP-A324377、EP-A291969、US-A4355040、US-A4880804及US-A4916129已知，还由《药物化学杂志》(J.Med chem.第33卷第1312页，1990年)、《高血压》(Hypertension，第13卷第489页，1989年)、《高血压》(Hypertension，第14卷第348页，1989年)、《高血压》(Hypertension，第15卷第459页，1990年)、《心血管药综述》(Cardiov.Drug Rev.，第7卷第285页，1989年)、《分子药物学》(Mol.Phar-macol.，第37卷第347页，1990年)、《药理实验理论杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第250卷，第512页，1989年)、《药理实验理论杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第250卷第867页，1989年)、《药理实验理论杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第252卷第711页，1990年)、《药理实验理论杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.，第252卷第719页，1990年)及《药理实验理论杂志》第252卷第726页，1990年)已知，取代的咪唑、吡咯、吡唑及三唑为抗高血压药及治疗心机能不全的药剂。
现已出乎预料地发现，这种结构型式的化合物除此之外，还是高效力、高特效的心脏保护药，可解除平滑血管肌和心肌的肥大和增生。
这些化合物中，尤其予以考虑的是式Ⅰ所示的化合物
式中，a)X、Y及Z相同或不相同，并为N或CR2;
b)R1为1.(C2-C10)烷基;
2.(C3-C10)链烯基;
3.(C3-C10)炔基;
4.OR35.(C3-C8)-环烷基;
6.(C4-C10)-环烷基烷基;
7.(C5-C10)-环烷基链烯基;
8.(C5-C10)-环烷基炔基;
9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R4;
10.苄基;
11.如b)1.、2.、3或9各项中所定义的一种基团，其中有CO2R3单基团取代;
12.如b)1.、2.、3或9各项中所定义的一种基团，其中一个氢原子至全部氢原子为氟所取代，或者13.b)10.项中所定义的基团，其苯基上有1个或2个相同或不同的、选自卤素、(C1-C4)-烷氧基和硝基的基团所取代;
c)R2为1.氢;
2.卤素;
3.硝基;
4.CvF2v 1;
5.SF5;
6.五氟苯基7.氰基;
8.苯基;
9.苯基-(C1-C3)-烷基10.(C1-C10)-烷基11.(C3-C10)-链烯基;
12.苯基-(C2-C6)链烯基13.1-咪唑基-(CH2)m-14.1，2，3-三唑基-(CH2)n-15.四唑基-(CH2)m-;
16.-(CH2)0-1-CHR7-OR517.-(CH2)0-O-CO-R318.-(CH2)0-S-R619.-S(O)r-R620.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR621.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R822.-CO-R823.-CH＝CH-(CH2)m-O-CO-R724.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R825.-(CH2)0-CO-R826.
27.
28.-(CH2)0-NR7-CO-NHR929.-(CH2)0-NR7-SO2R930.
31.-(CH2)nF32.-(CH2)n-O-NO233.-CH2-N334。-(CH2)n-NO235.-CH＝N-NR5R736.苯二甲酰亚氨基-(CH2)n-
38.
39.
40.
41.苯基-SO2-NH-N＝CH-
42.
43.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R944.-(CH2)0-SO2R945.几个如c)9.、10或20各项中所定义的基团，其中苯基上取代有1个或2个相同或不同的、选自卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、CO2R3及苯基的基团所取代，46.一个如c)11或12各项中所定义的基团，其中1个H原子为羟基所取代，或者其中1个至全部H原子为氟所取代，或者47.c)15项中所定义的基团，其中取代有1个或2个相同或不同的、选自甲氧羰基和(C1-C4)-烷基的基团;
d)R3为1.氢，2.(C1-C8)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.苯基，5.苄基或6.d)2.项中所定义的基团，其中1个至全部H原子为氟所取代;
e)R4为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.(C2-C4)-链烯基或5.(C2-C4)-炔基;
f)R5为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.苯基或5.苄基;
g)R6为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.(C6-C12)-芳基，以苯基为佳，5.苄基，6.(C1-C9)-杂芳基，可为部分或完全氢化者，优先选用2-嘧啶基，7.(C1-C4)-烷酰基，8.如g)4或6项中所定义的一种基团，其中被一个或2个相同或不同的、选自卤素、羟基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R3及三氟甲基NR11R12的基团所取代，9.(C1-C9)-杂芳基-(C1-C3)-烷基，其中杂芳基部分可部分或完全氢化;
h)R7为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，优先择用苄基，5.苯基或6.(C1-C9)-杂芳基;
i)R8为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.苯基-(CH2)q-5.OR5，6.NR11R12或7.
j)R9为1.(C1-C6)-烷基，2.1-金刚烷基，3.1-萘基，4.1-萘乙基，5.苯基-(CH2)q-或6.j)1.项所定义的基团，其中有1个至全部H原子为氟所取代;
k)R10为氰基、硝基或CO2R7;
l)R11与R12相同或不同，并为1.氢，2.(C1-C4)-烷基，3.苯基，4.苄基或5.α-甲基苄基;
m)D为NR13、O或CH2;
n)R13为氢、(C1-C4)-烷基或苯基;
o)B为O、NR7或S;
p)W为O或S;
q)m为0至5中的一个整数;
r)n为1至5中的一个整数;
s)o为1至10中的一个整数;
t)q为0或1;
u)r为0、1或2，同时v)v为1至6中的一个整数;
w)R14为4-CO2H、4-CO2R18，
，-SO3H，-C(CF3)2OH，
，-PO3H，
，4-NHSO2CH3，4-NHSO2CF3，-CONHOR20，-SO2NH2，
4-CONHNSO2CF3，4-CO-NH-CH(CO2H)-CH2-C6H5，
(1-异构物)
x)R15为氢、卤素、-NO2、-CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-酰氧基、(C1-C4)-烷氧基、-CO2H、-CO2R18、-N-SO2CH3、-NHSO2CF3、-CONHOR20、-SO2NH2、芳基、呋喃基或
y)R16为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基;
z)R17为-CN、-NO2或-CO2R19;
a′)R18为取代基
b′)R19为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;
c′)R20为氢、甲基或苄基;
d′)R21为-CO2H、-CO2R18、-CH2CO2H、-CH2CO2R18、
-PO3H，-C(CF3)2OH，-NHSO2CH3，-NHCOCF3，-CONHOR20，-SO2NH2，
-CONHNHSO2CF3，
e′)R22为氢、(C1-C8)-烷基或(C1-C6)-全氟烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;
f′)R23为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;
g′)R24为氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;
h′)R25为(C1-C6)-烷基、-NR26R27或
i′)R26及R27相同或不同，并为氢、(C1-C6)-烷基、苄基或两者共同构成一个(CH2)n′-基团，其中n′＝3至6;
j′)R28为氢、甲基或苯基;
k′)R29为NR31R32、NHCONH2、NHCSNH2、
l′)R30为氢、(C1-C6)-烷基、苄基或烯丙基;
m′)R31与R32相同或不同，并为氢、(C1-C5)-烷基或苯基;
n′)R33与R34相同或不同，并为(C1-C4)-烷基或两者共同构成-(CH2)x-;
o′)R35为氢、(C1-C4)-烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2C6H4R36;
p′)R36为氢、-NO2、-NH2、-OH或-OCH3;
q′)L为一个C-C单键，或为-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-;
-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，-NHC(R31)(R32)-，-NR37SO2-，-SO2NR27-，-C(R31)(R32)NH-，-CH＝CH-，-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-CF2CF2-
r′)M为O，NR19或S;以及s′)1.x＝2或3，2.y＝0、1或2，而且3.z＝0、1、2、3、4或5;
以及该化合物在生理上相容的盐。
烷基、链烯基及炔基可为直链或支链，由它们衍生而得的基团如烷酰基或烷氧基也然。
环烷基也理解为烷基所取代的环。
(C6-C12)-芳基举例来说为苯基、萘基或联苯基，优先择用苯基。由其衍生而得的基团如芳酰基或芳烷基也然。(C1-C9)-杂芳基尤其理解为由苯基或萘基衍生而得的基团，其中有一个或多个CH基由N替代，及/或其中至少有两个相邻的CH基(在形成一个5节芳环的条件下)为S、NH或O所替代。此外，双环(如在中氮茚基中)稠合位上的1个或两个原子也可为N原子。
举例来说，这些基团为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基。
前提条件是，(1)基团R14不在邻位上，而且(2)R14同
其中L取单键形式且R21为-CO2H或
则R21须取邻位或间位，或者当R14和L如上所定义且R21为N-SO2CF3或-NHSO2CH3时，则R21处于邻位;
(3)R14为
且L不为单键，则除了L为NR27CO且R21为NHSO2CF3或NHSO2CH3，从而R21须在邻位或间位的情况之外，R21须在邻位;
(4)R14为4-CO2H或由此衍生所得的盐，则咪唑环4-位上的取代基不得为-CH2OH、-CH2OCOCH3或-CH2CO2H;
(5)R14为4-CO2H或由此衍生所得的盐，则R1不能为S-烷基;
(6)R14为
且R1为正己基，则当Y及X为CR2时，R2不同时为氢;
(7)R1不为-CHF-CH2CH2CH3或CH2OH且(8)y＝0而R14为
其中L＝-NH-CO-，R21＝2-NHSO2CF3及R1＝正丙基，则当Y及X为CR2时，R2不为-CO2CH3;
(9)y＝0及R1为
其中L＝-NH-CO-，R21＝2-COOH及R1＝正丙基，则当Y和X为CR2时，R2不为CO2CH3;
(10)y＝1且R1为
其中L为单键且R2为-Cl或CHO，则R21不为4-(四唑-5-基)。
如《Remington′s Pharmaceutical Sciences》(第17版第1418页，1985年)中所述，式Ⅰ所示化合物的药理上相容盐，既理解为有机酸盐，又理解为无机酸盐。根据物理、化学稳定性和溶解度，酸性盐类除其它之外，以钠盐、钾盐、钙盐及铵盐为佳;碱性盐类除其它之外，则以盐酸、硫酸、磷酸、碳酸或磺酸以及乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、对甲苯磺酸的盐为佳。
优先择用的是式Ⅱ所示的化合物
式中，a)X为N，Y为CH，Z为CH;
b)X为CH，Y为N，Z为CH;
c)X为CH，Y为CH，Z为N;或者d)X、Y及Z各自为N。
式Ⅱ所示化合物中更为优先择用的，是其中a)R1为(C3-C7)-烷基、(C3-C7)-链烯基或(C3-C7)-炔基;
b)R2为1.氯，2.溴，3.CvF2V 1，其中v＝1、2或3，4.五氟苯基，5.-S(O)rR6，6.SF5，7.(CH2)0-1-CHR7-OR5，8.(CH2)0-O-CO-R3，9.-COR8，10.-(CH2)0-CO-R8，11.-CH2-NH-CO-R8，12.-(CH2)0-NH-SO2-R9，13.-CH＝CH-CHR3-OR6，14.四唑基-(CH2)m-，15.-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9，16.-(CH2)0-SO3R9或者必要时被羟基所取代的(C1-C6)-烷基，优先为羟甲基;
c)R3为氢或(C1-C4)-烷基;
d)R6为氢，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷酰基或优先为(C2-C9)-杂芳基;
e)R7为氢，(C1-C4)-烷基、(C1-C9)-杂芳基，或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基;
f)R8为氢，(C1-C4)-烷基，OR5或吗啉代;
g)R9为CF3，(C1-C6)-烷基或苯基;
h)R14为-CO2H、-NHSO2CF3，
或
i)R15为氢，(C1-C4)-烷基，卤素或(C1-C4)-烷氧基;
j)R19为氢或(C1-C4)-烷基;
k)R21为-CO2H、-CO2CH2OCOC(CH3)3，NHSO2CF3及
l)R22为氢或(C1-C4)-烷基;
m)L为一个单键、-O-、-CO-、-NHCO-或-OCH2-而其余基团和变量如上所定义。
就其心脏保护作用而言，下列4种化合物尤其优先择用1.2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕-咪唑钾盐;
2.2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基)-甲基〕-咪唑钾盐;
3.2-正丁基-1-〔(2′-羧基-联苯基-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羟甲基咪唑钠盐;
4.2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′-羧基-联苯基-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑钠盐。
在实施本发明方法时，上述血管紧张素Ⅱ受体抗拮药可用于哺乳动物如猴、狗、猫、鼠、人等。适合本发明应用的化合物按目的以常规方法制成不同药剂。可将其制成常规剂型，例胶囊剂、片剂、糖衣丸剂、液剂、软膏剂、乳剂，也可制成缓释剂型。有效物质在必要时也可以微胶囊形式存在。各种制剂均可含有药理上相容的有机或无机助剂或添加剂，例如成粒剂、粘合剂与粘结剂、润滑剂、悬浮剂、溶剂、抗菌药、润湿剂及防腐剂。
按本发明进行的治疗既可经粘膜进行，也可不经胃肠来进行。优先择用经口和不经胃肠(如静脉内或肌内)的用药方式。
对于经口用药方式，活性化合物要与对此常规的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂相混合，并借常规方法制成适当的剂型，例如片剂、糖衣丸剂，硬明胶胶囊剂(Steckkapseln)、水质、醇质或油质悬浮液剂或水质、醇质或油质溶液剂。惰性载体举例来说，可使用阿拉伯胶、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其玉米淀粉。而且既可以干燥粒状体形式，也可以潮湿粒状体形式来配制。油质载体或溶剂，举例来说，可考虑用植物油及动物油，例如葵花籽油或鱼肝油。
对于皮下或静脉内投药，要将有效化合物或其药理上相容的盐按希望同对此常用的物质如增溶剂、乳化剂或其它添加剂一起配制成溶液、悬浮液或乳化液。进行有效混合所用的溶剂和溶解相应的生理上相容盐用的溶剂，可考虑采用如水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙二醇或丙三醇，此外，糖溶液如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，或者也可采用上述不同溶剂的混合物。
式Ⅰ所示化合物优先以0.1-100mg/kg的剂量给药，0.1-50mg为佳，尤以1-30mg更佳。每日分1-3次给药。
试验血管紧张素-Ⅱ-受体拮抗药2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)甲基〕咪唑钾盐(化合物Ⅲ)对大鼠心脏肥大发展和消退的作用。
方法对清醒的大鼠，使其腹动脉变狭窄而产生心肥大。在完全建立心肥大之后，通过饮用水给这些组动物服用化合物Ⅱ3mg/kg，连续进行6星期。在预防实验中，立即开始给服拮抗药;与之相反，在退化实验中，主动脉狭窄形成后6星期才开始给药。不给药的对比组(CON)同进行过假手术的动物(SHAM)一起进行试验。观察期结束后，将被试验的动物杀死，并测定心脏重量、左心室壁厚和心肌蛋白含量。
试验结果预防(n17)SHAM CON ⅢMAB 92±2＊153±4＃118±3＃HG 316±9＊426±15＃392±10＃＊δHG% - 35%＃＊ 24%＃＊退化(n18)SHAM CON ⅢMAB 97±3＊134±4 111±3＃＊HG 303±10＊398±11＊353±15＃＊δHG% - 31%＃ 17%＃＊P＜0.05＝＊＝与对比组相比;＃＝与假对比组相比;HG＝心脏重量(mg/100g体重);MAB＝平均动脉血压(mmHg);
上表中所示的δHG%值分别为24%和17%的显著变化，证明化合物Ⅲ对心肥大有预防和退化功效。
下述各实施例阐明了按本发明方法治疗心、血管肥大和增生的应用方式。式Ⅰ和式Ⅱ分别所示的各化合物可相似于各实施例制成各种适宜的剂型。
实施例1经口给药治疗心血管肥大增生所用本发明药剂的制备。
用下列辅料生产1000片片剂，其中每片含20mg2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐 20.0g玉米淀粉 140.0g明胶 7.5g微晶纤维素 2.5g硬脂酸镁 2.5g用明胶水溶液将2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐和玉米淀粉加以混合。将所得混合物干燥，并磨成粒状物。将微晶纤维素和硬脂酸镁同粒状物混合。将所成的粒状物压成1000片片剂，其中每片含20mg血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。这些片剂可用来治疗心、血管肥大和增生。
实施例2相似于实施例1，制备1000片片剂，每片含3mg2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐，其中在实施例所述配料中使用3g该化合物。
实施例3各含20mg2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐的明胶胶囊装以下列混合物2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基〕咪唑钾盐 20g硬脂酸钾 1mg乳糖 214mg这种胶囊剂可用来治疗心、血管肥大和增生。
实施例4相似于实施例3，用3g有效物质来制造明胶胶囊剂，各粒胶囊含3mg2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐。
实施例5下面说明治疗心、血管肥大和增生所用注射液的制备2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐 1g对羟苯甲酸甲酯 5g对羟苯甲酸丙酯 1g氯化钠 25g注射用水 5l将2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕-咪唑钾盐、防腐剂及氯化钠溶于3l注射用水中，并以注射用水补充至5l。将所得溶液灭菌过滤并在无菌条件下灌入预先灭过菌的瓶中，再用消过毒的橡皮塞密闭。每瓶装溶液5ml。
实施例6如实施例1所述，制造能用来治疗心、血管肥大和增生的片剂，所不同的是用2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐或2-正丁基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羟甲基-咪唑钾盐、2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑钾盐或相应的钠盐，代替2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐。
实施例7用相似于实施例5所述的步骤，制备注射液，但代替2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐，而使用2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕-咪唑钾盐或2-正丁基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羟甲基-咪唑钾盐、2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑钾盐或其相应的钠盐。
权利要求
1.阻断血管紧张素Ⅱ受体的化合物在治疗心、血管肥大和/或增生方面的应用。
2.权利要求1所述的应用，其特征在于，至少应用一种式Ⅰ所示化合物或其生理上相容的盐，
式中，a)X、y及z相同或不相同，并为N或CR2，b)R1为1.(C2-C10)-烷基，2.(C3-C10)-链烯基，3.(C3-C10)-炔基，4.OR35.(C3-C8)-环烷基，6.(C4-C10)-环烷基烷基，7.(C5-C10)-环烷基链烯基，8.(C5-C10)-环烷基炔基，9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R410.苄基，11.如b)1、2、3或9各项中所定义的一种基团，其中有CO2R3单基团取代，12.如b)1、2、3或9各项中所定义的一种基团，其中有一个氢原子至全部氢原子为氟所取代，或者13.b)10项中所定义的基团，其苯基上有1个或2个相同或不同的、选自卤素、(C1-C4)-烷氧基和硝基的基团所取代;c)R2为1.氢，2.卤素，3.硝基，4.CvF2v 1，5.SF5，6.五氟苯基，7.氰基，8.苯基9.苯基-(C1-C3)-烷基10.(C1-C10)-烷基，11.(C3-C10)-链烯基，12.苯基-(C2-C6)链烯基，13.1-咪唑基-(CH2)m-，14.1，2，3-三唑基-(CH2)n-，15.四唑基-(CH2)m-，16.-(CH2)0-1-CHR7-OR5，17.-(CH2)0-O-CO-R3，18.-(CH2)0-S-R6，19.-S(O)r-R6，20.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR6，21.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R8，22.-CO-R8，23.-CH＝CH-(CH2)m-O-CO-R7，24.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8，25.-(CH2)0-CO-R8，26.
27.
28.-(CH2)0-NR7-CO-NHR9，29.-(CH2)0-NR7-SO2R9，30.
31.-(CH2)nF，32.-(CH2)n-O-NO2，33.-CH2-N3，34.-(CH2)n-NO2，35.-CH＝N-NR5R7，36.苯二甲酰亚氨基-(CH2)n-，37.
38.
39.
40.
41.苯基-SO2-NH-N＝CH-，42.
43.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R9，44.-(CH2)0-SO2R9，45.如c)9、10或20各项中所定义的基团，其苯基上取代有1个或2个相同或不同的、选自卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、CO2R3及苯基的基团所取代，46.如c)11或12各项中所定义的基团，其中1个H原子为羟基所取代，或者其中1个至全部H原子为氟所取代，或者47.c)15项中所定义的基团，其中取代有1个或2个相同或不同的、选自甲氧羰基和(C1-C4)-烷基的基团;d)R3为1.氢，2.(C1-C8)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.苯基，5.苄基或6.d)2项中所定义的基团，其中1个至全部H原子为氟所取代;e)R4为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.(C2-C4)-链烯基或5.(C2-C4)-炔基f)R5为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.苯基或5.苄基;g)R6为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.(C6-C12)-芳基，以苯基为佳，5.苄基，6.(C1-C9)-杂芳基，可为部分或完全氢化者，优先选用2-嘧啶基，7.(C1-C4)-烷酰基，8.如g)4或6项中所定义的一种基团，其中被一个或2个相同或不同的、选自卤素、羟基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R3及三氟甲基、NR11R12的基团所取代，9.(C1-C9)-杂芳基-(C1-C3)-烷基，其中杂芳基部分可部分或完全氢化;h)R7为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，优先择用苄基，5.苯基或6.(C1-C9)-杂芳基;i)R8为1.氢，2.(C1-C6)-烷基，3.(C3-C8)-环烷基，4.苯基-(CH2)q-，5.OR5，6.NR11R12或7.
j)R9为1.(C1-C6)-烷基，2.1-金刚烷基，3.1-萘基，4.1-萘乙基，5.苯基-(CH2)q-或6.j)1项所定义的基团，其中有1个或全部H原子为氟所取代;k)R10为氰基、硝基或CO2R7;l)R11与R12相同或不同，并为1.氢，2.(C1-C4)-烷基，3.苯基，4.苄基或5.α-甲基苄基;m)D为NR13、O或CH2;n)R13为氢、(C1-C4)-烷基或苯基;o)B为O、NR7或S;p)W为O或S;q)m为0至5中的一个整数;r)n为1至5中的一个整数;s)o为1至10中的一个整数;t)q为0或1;u)r为0、1或2，同时v)v为1至6中的一个整数;w)R14为4-CO2H、4-CO2R18，
4-CONHNSO2CF3，4-CO-NH-CH(CO2H)-CH2-C6H5，
(1-异构物)(1-异构物)
X)R15为氢、卤素、-NO2、-CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-酰氧基、(C1-C4)-烷氧基、-CO2H、-CO2R18、-N-SO2CH3、-NHSO2CF3、-CONHOR20、-SO2NH2、芳基、呋喃基或
y)R16为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基;z)R17为-CN、-NO2或-CO2R19;a′)R18为取代基
b′)R19为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;c′)R20为氢、甲基或苄基;d′)R21为-CO2H、-CO2R18、-CH2CO2H、-CH2CO2R18、
-PO3H，-C(CF3)2OH，-NHSO2CH3，-NHCOCF3，-CONHOR20，-SO2NH2，
-CONHNHSO2CF3，
e′)R22为氢、(C1-C8)-烷基或(C1-C6)-全氟烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;f′)R23为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;g′)R24为氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基或苄基;h′)R25为(C1-C6)-烷基、-NR26R27或NH2-CHCH2CO2CH3;i′)R26及R27相同或不同，并为氢、(C1-C6)-烷基、苄基或两者共同构成一个(CH2)n′-基团，其中n′＝3至6;j′)R28为氢、甲基或苯基;k′)R29为NR31R32、NHCONH2、NHCSNH2、
l′)R30为氢、(C1-C6)-烷基、苄基或烯丙基;m′)R31与R32相同或不同，并为氢、(C1-C5)-烷基或苯基;n′)R33与R34相同或不同，并为(C1-C4)-烷基或两者共同构成-(CH2)x-;o′)R35为氢、(C1-C4)-烷基、-CH2CH＝CH2或-CH2C6H4R36;p′)R36为氢、-NO2、-NH2、-OH或-OCH3;q′)L为一个C-C单键，或为-CO-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、
-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，-NHC(R31)(R32)-，-NR37SO2-，-SO2NR27-，-C(R31)(R32)NH-，-CH＝CH-，-CF＝CF-，-CH＝CF-，-CF＝CH-，-CH2CH2-，-CF2CF2-
r′)M为0、NR19或S;以及s′)1.X＝2或3，2.Y＝0、1或2，而且3.Z＝0、1、2、3、4或5。
3.权利要求1或2所述的应用，其特征在于，至少应用一种式Ⅱ所示的化合物或其生理上相容的盐，
式中，a)X为N，Y为CH，Z为CH;b)X为CH，Y为N，Z为CH;c)X为CH，Y为CH，Z为N或者d)X、Y及Z各为N。
4.权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，至少应用一种式Ⅱ所示的化合物或其生理上相容的盐，式中a)R1为(C3-C7)-烷基、(C3-C7)-链烯基或(C3-C7)-炔基;b)R2为1.氯，2.溴，3.CvF2V 1，其中v＝1、2或3，4.五氟苯基，5.-S(O)rR6，6.SF5，7.(CH2)0-1-CHR7-OR5，8.(CH2)0-O-CO-R3，9.-COR8，10.-(CH2)0-CO-R8，11.-CH2-NH-CO-R8，12.-(CH2)0-NH-SO2-R9，13.-CH＝CH-CHR3-OR6，14.四唑基-(CH2)m-，15.-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9，16.-(CH2)0-SO3R9或者必要时由羟基取代的(C1-C6)-烷基，优先择用羟甲基;c)R3为氢或(C1-C4)-烷基;d)R6为氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基或优先为(C2-C9)-杂芳基;e)R7为氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C9)-杂芳基，或者(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基;f)R8为氢、(C1-C4)-烷基，OR5或吗啉代;g)R9为CF3、(C1-C6)-烷基或苯基;h)R14为-CO2H、-NHSO2CF3，
或
i)R15为氢、(C1-C4)-烷基、卤素或(C1-C4)-烷氧基;j)R19为氢或(C1-C4)-烷基;k)R21为-CO2H、-CO2CH2OCOC(CH3)3、NHSO2CF3及
l)R22为氢或(C1-C4)-烷基;m)L为一个单键、-O-、-CO-、-NHCO-或-OCH2-而其余基团和变量均如权利要求1中所定义者。
5.权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，应用了2-正丁基-4-氯-5-羟甲基-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕-咪唑钾盐。
6.权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，应用了2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-〔(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基〕咪唑钾盐。
7.权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，应用了2-正丁基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-5-羟甲基-咪唑钠盐。
8.权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，应用了2-正丁基-5-羧基-1-〔(2′-羧基-联苯-4-基)-甲基〕-4-氯-咪唑钠盐。
9.血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂在制造心、血管肥大及/或增生治疗药中的应用。
10.治疗心、血管肥大及/或增生的方法，其特征在于，以及效量的至少一种血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂或其生理上相容盐给药。
11.制造一种药物的方法，其特征在于，将一种血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂制成适于治疗心、血管肥大及/或增生的剂型。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心、血管肥大及/或增生的方法。该方法应用主要为咪唑-、吡咯-、吡唑-、三唑-或四唑-型的血管紧张素II受体的阻滞剂。
文档编号C07D249/04GK1062289SQ9111081
公开日1992年7月1日 申请日期1991年11月16日 优先权日1990年11月17日
发明者豪尔格·海赤, 莱恩尔·赫宁, 沃尔夫冈·林兹, 伯恩瓦德·雪尔肯思, 汉斯约里·乌巴赫 申请人:赫彻斯特股份公司
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