专利名称：镇痛羧酸酰胺衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及羧酸酰胺衍生物及其药学上可接受的酸加成盐，这些化合物具有有效的镇痛和其他药物活性，本发明进一步涉及这些化合物的制备。
通常，作用于κ-受体的镇痛药没有作用于μ-受体的吗啡类镇痛药的付作用例如成瘾，耐药性和呼吸抑制。此外，作用于κ-受体的镇痛药对吗啡没有交叉抗药性。因而作用于κ-受体的镇痛药具有重要的意义，因为没有表现呼吸抑制的药剂适用于控制手术后病人所遭受的疼痛。而且，没有交叉抗药性的药剂在临床应用上是很重要的，例如，对遭受癌症疼痛的病人，在他们身上已出现对吗啡和其他拮抗镇痛药的耐药性。
作为例子，1987年8月19日公开的欧洲专利说明书232612公开了作为κ-受体促效药的氮杂环化合物。这些化合物不具有吗啡和吗啡类似物的特性作用，并因而具有作为镇痛药的潜在治疗效用。欧洲专利说明书232612的概述中的一小类化合物和被认为改善了的性质在1988年3月16日公开的欧洲专利说明书260041中被披露。
本发明的目的包括具有药学活性，尤其用作镇痛药的化合物。进一步的目的包括具有镇痛或其他药物活性的药物组合物，以及使用这些化合物镇痛的方法和制备这些化合物的方法。
本发明提供了通式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐
其中R1和R2相同或不同，各自表示氢原子或C1-C6的烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子形成杂环;
E表示亚甲基，硫原子，氧原子或任意地被C1-C6烷基或芳烷基所取代的亚氨基;
环A表示芳环;杂芳环;被至少一个选自组(ⅰ)的取代基所取代的芳环;或被至少一个选自组(ⅰ)的取代基所取代的杂芳环;
所述组(ⅰ)包含卤原子，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，芳基，酰基，硝基和羟基;
R3表示氢原子或C1-C6烷基和R4表示氢原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)的基团
(其中每个Ra和Rb表示氢或C1-C3烷基，但须在式(Ⅳ)基团中有不多于3个烷基基团，m表示1，2或3，Y表示两个氢原子或氧原子);
条件是当E表示亚甲基时，则R3是C1-C6烷基或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团;
鉴于上面提及的欧洲专利说明书232612中公开的内容，要排除E表示亚甲基和R3和R4都表示氢原子的化合物。
这样，本发明包括通式(Ⅰ)的化合物及其盐，其中R3是C1-C6烷基和R4是氢原子，或R3和R4共同表示上述式(Ⅳ)基团;并进一步包括式(Ⅰ)化合物，其中E选自硫原子，氧原子，亚氨基和被选自C1-C6烷基和芳烷基的取代基所取代的亚氨基;R3和R4两者均表示氢原子。
优选的实施方案包括这些化合物及其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同并各是C1-C6烷基，或R1和R2与它们相连接的氮原子共同形成5-或6元杂环;
E选自亚甲基，硫原子和亚氨基;
环A选自芳环;杂芳环;被至少一个组(ⅱ)取代基所取代的芳环;被至少一个组(ⅱ)取代基所取代的杂芳环;
上述组(ⅱ)是组(ⅰ)的亚组，包含卤原子，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基;
R3和R4两者均表示氢原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团
(其中各Ra和Rb表示氢原子或C1-C3烷基，但须在式(Ⅳ)基团中不多于一个烷基，m表示1，或2，Y表示两个氢原子或氧原子);
更优选的实施方案包括这些化合物及其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，各是C1-C3烷基，或R1和R2与它们相连接的氮原子共同形成吡咯烷环或哌啶环E选自亚甲基和硫原子;
环A选自芳环;杂芳环;被至少一个选自卤原子，卤代C1-C3烷基，C1-C3烷基的取代基所取代的芳环;
R3和R4两者均表示氢原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团
(其中各Ra和Rb表示氢原子，m表示1，2，Y表示两个氢原子或者氧原子);
最优选的实施方案包括这些化合物及其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们相连接的氮原子共同形成吡咯烷环或哌啶环;
E选自亚甲基和硫原子;
环A选自芳环和被至少一个选自卤原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳环;
R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团;
(其中各Ra和Rb表示氢原子，m表示1，或2，Y表示两个氢原子或者氧原子);
进一步的实施方案包括下列化合物及其药学上可接受的盐化合物，其中R1和R2与它们相连接的氮原子共同形成吡咯烷环或哌啶环;
E选自亚甲基和硫原子;
环A是被至少一个选自卤原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳环;
R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团
(其中各Ra和Rb表示氢原子，m表示1或2，Y表示两个氢原子或者氧原子);
化合物，其中R1和R2两者均表示C1-C3烷基;
E选自亚甲基和硫原子;
环A选自芳环;被至少一个选自卤原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳环;
R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团
(其中各Ra和Rb表示氢原子，m表示1或2，Y表示两个氢原子或者氧原子);
化合物，其中R1和R2两者均表示C1-C3烷基;
E选自亚甲基和硫原子;
环A是被至少一个选自卤原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳环;
R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团
(其中各Ra和Rb表示氢原子，m表示1或2，Y表示两个氢原子或者氧原子);
化合物，其中R1和R2与它们相连结的氮原子共同形成吡咯烷环或哌啶环;
化合物，其中E选自亚甲基和硫原子;
化合物，其中环A选自芳基和被至少一个选自卤原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳环;和化合物，其中R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团
(其中各Ra和Rb表示氢原子，m表示1，或2，Y表示两个氢原子或者氧原子)。
在通式(Ⅰ)中，基团R1和R2相同或不同，各表示氢原子，或者直链或支链C1-C6烷基，优选地有1至3个碳原子。合适的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，2-甲基丁基，叔戊基，新戊基，己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，或1，3-二甲基丁基。其中，甲基，乙基，丙基，或异丙基是优选的。
或者，R1和R2和它们相连结的氮原子共同形成杂环环，饱和的杂环环较好，任意具有另外的杂原子(可以是氧、氮或硫)的5-或6元N-杂环更好。由这样的环表示的合适的杂环基的例子包括咪唑烷基，六氢哒嗪基，六氢嘧啶基，哌嗪基，六亚甲基亚氨基，1，2-二氮杂环庚基，1，3-二氮杂环庚基，高哌嗪基，吡咯基，吖庚因基，噻唑烷基，吗啉基，硫代吗啉基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，吖啶基，四氢吖啶基，吡咯烷基，哌啶子基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，异吲哚基，二氢吲哚基或6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基。杂环环可以被直链或支链C1-C6烷基取代，具有1至3个碳原子的烷基较优。例如，6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基环可以是1，3，3-三甲基取代。哌嗪环可以是N-取代。例如用直链或支链C1-C6烷基取代，具有1至3个碳原子的烷基较优，例如甲基，乙基，丙基或异丙基。可以由R1和R2形成的优选的杂环环包括吡咯烷，哌啶，N-甲基哌嗪，吗啉，六亚甲基亚氨基或噻唑烷环。
由R1和R2与它们相连接的氮原子形成的基团的特别优选的例子包括一烷基或二烷基取代的氨基，其中的烷基或各烷基含有1至6个，优选的是1至3个碳原子，例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，异丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基，戊基氨基或己基氨基，其中甲氨基，二甲基氨基，乙氨基，丙氨基，或异丙基氨基是优选的。由R1和R2与它们相连接的氮原子共同形成的基的特别优选的例子包括杂环基例如1-吡咯烷基，1-哌啶基(即，哌啶子基)，1-(4-甲基)哌嗪基，1-六亚甲基亚氨基，3-噻唑烷基，或4-吗啉基(即，吗啉代)。
符号E表示亚甲基，硫原子，氧原子或亚氨基。亚氨基可以被C1-C6烷基取代，或被在烷基部分有1至4个碳原子、在芳基部分有6或10个碳原子的芳烷基取代。这些亚氨基的取代基的例子包括苄基，苯乙基，1-苯基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，1-萘甲基或2-萘甲基，更优选的C7-C9芳烷基如苄基。
优选的环A是芳族环例如芳环，如苯环或萘环，或任意地与另一个环稠合的含有1至3个氧杂原子，氮杂原子和/或硫杂原子的5至7元杂芳环。环A的杂芳环例子包括呋喃，噻吩，吡唑，咪唑，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，三唑，噻二唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，喹啉，异喹啉，或吖啶环。优选的环A是苯环或含1个杂原子的5-或6元杂芳环，例如噻吩，呋喃或吡啶环。
环A可以被一个或多个取代基取代，1至3个取代基较好，通常1至2个取代基，这些取代基属组(ⅰ)，这样的取代基可以是卤原子，例如氟，氯，溴和/或碘原子;直链或支链C1-C6烷基，通常是对R1或R2所提及的那些基团，具有1至3个碳原子的直链或支链烷基较优，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基;芳基，C6或C10的芳基较优，即苯基或萘基;酰基，通常是羧酰基，具有1至6个碳原子的脂族酰基较优，具有1至4个碳原子更好，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基或己酰基，其中甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或异丁酰基特别优选;直链或支链C1-C6烷氧基，具有1至3个碳原子的较优，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基，异戊氧基，叔戊氧基，或己氧基;硝基;卤代C1-C6烷基或烷氧基，C1-C3烷基或烷氧基较优，例如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，3-氟丙基，4-氟丁基，5-氟戊基，6-氟己基，3，3-二氟丙基，3，3，3-三氟丙基，4，4-二氟丁基，4，4，4-三氟丁基，溴甲基，二溴甲基，三氯甲基，1-氯乙基，2-溴乙基，2，2-二溴乙基，2，2，2-三氯乙基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，3-氟丙氧基，4-氟丁氧基，5-氟戊氧基，6-氟己氧基，3，3-二氟丙氧基，3，3，3-三氟丙氧基，4，4-二氟丁氧基或4，4，4-三氟丁氧基，其中氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基特别优选;羟基;或者直链或支链C1-C6烷硫基，具有1至3个碳原子的直链或支链烷硫基较优，例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙基硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊基硫基，异戊基硫基，2-甲基丁基硫基，叔戊硫基，新戊基硫基，己基硫基，4-甲基戊基硫基，3-甲基戊基硫基，2-甲基戊基硫基，3，3-二甲基丁基硫基，2，2-二甲基丁基硫基，1，1-二甲基丁基硫基，1，2-二甲基丁基硫基，2，3-二甲基丁基硫基或1，3-二甲基丁基硫基。
环A的典型例子包括未取代的芳环，例如苯环或萘环;烷基取代的芳环，例如4-甲基苯，2-甲基苯，3-甲基苯，4-乙基苯，4-丁基苯，2-丙基苯，3-己基苯，2，3-二甲基苯，3，4-二甲基苯，2，5-二甲基苯，2，6-二甲基苯，2，4-二甲基苯，2，3-二乙基苯，3，4-二丙基苯，2，5-二丁基苯，2，6-二戊基苯，2，4-二己基苯，2，3，6-三甲基苯，2，3，4-三甲基苯，3，4，5-三甲基苯，2，5，6-三甲基苯，2，4，6-三甲基苯，2，3，6-三乙基苯，2，3，4-三丙基苯，3，4，5-三丁基苯，2，5，6-三戊基苯，2，4，6-三己基苯，1-甲基-2-萘，2-甲基-1-萘，3-甲基-1-萘，2-乙基-1-萘，1-丁基-2-萘，2-丙基-1-萘，3-己基-1-萘，2，3-二甲基-1-萘，3，8-二甲基-1-萘，4，8-二甲基-1-萘，5，6-二甲基-1-萘，2，4-二甲基-1-萘，2，3-二乙基-1-萘，3，4-二丙基-1-萘，4，5-二丁基-1-萘，5，6-二戊基-1-萘，2，4-二己基-1-萘，2，3，6-三甲基-1-萘，2，3，4-三甲基-1-萘，3，4，5-三甲基-1-萘，4，5，6-三甲基-1-萘，2，4，8-三甲基-1-萘，2，3，6-三乙基-1-萘，2，3，4-三丙基-1-萘，3，4，8-三丁基-1-萘，4，5，6-三戊基-1-萘或2，4，6-三己基-1-萘环;卤原子取代的芳环，例如4-氟苯，2-氟苯，3-氟苯，4-溴苯，2-碘苯，3-氯苯，4-氯苯，3，5-二氟苯，2，5-二氟苯，2，5-二碘苯，2，6-二氟苯，2，4-二氟苯，2，3-二氯苯，3，4-二氯苯，2，5-二氯苯，2，6-二氯苯，2，4-二溴苯，2，3，6-三氟苯，2，3，4-三氟苯，3，4，5-三氟苯，2，5，6-三氟苯，2，4，6-三氟苯，2，3，6-三氯苯，2，3，4-三氯苯，3，4，5-三溴苯，2，5，6-三溴苯，2，4，6-三溴苯，1-氟-2-萘，2-氟-1-萘，3-氟-1-萘，2-氯-1-萘，1-氯-2-萘，2-溴-1-萘，3-溴-1-萘，2，3-二氟-1-萘，3，8-二氟-1-萘，4，8-二氟-1-萘，5，6-二氟-1-萘，2，4-二氟-1-萘，2，3-二氯-1-萘，3，4-二氯-1-萘，4，5-二氯-1-萘，5，6-二溴-1-萘，2，4-二溴-1-萘，2，3，6-三氟-1-萘，2，3，4-三氟-1-萘，3，4，5-三氟-1-萘，4，5，6-三氟-1-萘，2，4，8-三氟-1-萘，2，3，6-三氯-1-萘，2，3，4-三氯-萘，3，4，8-三溴-1-萘，4，5，6-三溴-1-萘或2，4，6-三溴-1-萘环;被低级烷氧基取代的芳环，例如4-甲氧基苯，2-甲氧基苯，3-甲氧基苯，4-乙氧基苯，4-丙氧基苯，2-丁氧基苯，3-乙氧基苯，3，5-二甲氧基苯，2，5-二甲氧基苯，2，5-二丙氧基苯，2，6-二甲氧基苯，2，4-二甲氧基苯，2，3-二乙氧基基，3，4-二乙氧基苯，2，5-二乙氧基苯，2，6-二乙氧基苯，2，4-二丙氧基苯，2，3，6-三甲氧基苯，2，3，4-三甲氧基苯，3，4，5-三甲氧基苯，2，5，6-三甲氧基苯，2，4，6-三甲氧基苯，2，3，6-三乙氧基苯，2，3，4-三乙氧基苯，3，4，5-三丙氧基苯，2，5，6-三丙氧基苯，2，4，6-三丙氧基苯，1-甲氧基-2-萘，2-甲氧基-1-萘，3-甲氧基-1-萘，2-乙氧基-1-萘，1-乙氧基-2-萘，2-丙氧基-1-萘，3-丙氧基-1-萘，2，3-二甲氧基-1-萘，3，8-二甲氧基-1-萘，4，8-二甲氧基-1-萘，5，6-二甲氧基-1-萘，2，4-二甲氧基-1-萘，2，3-二甲氧基-1-萘，3，4-二乙氧基-1-萘，4，5-二乙氧基-1-萘，5，6-二丙氧基-1-萘，2，4-二丙氧基-1-萘，2，3，6-三甲氧基-1-萘，2，3，4-三甲氧基-1-萘，3，4，5-三甲氧基-1-萘，4，5，6-三甲氧基-1-萘，2，4，8-三甲氧基-1-萘，2，3，6-三乙氧基-1-萘，2，3，4-三乙氧基-1-萘，3，4，8-三丙氧基-1-萘，4，5，6-三丙氧基-1-萘或2，4，6-三丙氧基-1-萘环;未取代的杂芳环，例如噻吩环或呋喃环;被烷基取代的杂芳环，例如4-甲基噻吩，2-甲基噻吩，3-甲基噻吩，4-乙基噻吩，4-丁基噻吩，2-丙基噻吩，3-己基噻吩，2，3-二甲基噻吩，3，4-二甲基噻吩，2，5-二甲基噻吩，2，4-二甲基噻吩，2，3-二乙基噻吩，3，4-二丙基噻吩，2，5-二丁基噻吩，2，4-二己基噻吩，2，3，4-三甲基噻吩，3，4，5-三甲基噻吩，2，3，4-三丙基噻吩，3，4，5-三丁基噻吩;被卤原子取代的杂芳环，例如4-氟噻吩，2-氟噻吩，3-氟噻吩，4-溴噻吩，2-碘噻吩，3-氯噻吩，3，5-二氟噻吩，2，5-二氟噻吩，2，5-二碘噻吩，2，4-二氟噻吩，2，3-二氯噻吩，3，4-二氯噻吩，2，5-二氯噻吩，2，4-二溴噻吩，2，3，4-三氟噻吩，3，4，5-三氟噻吩，2，3，4-三氯噻吩，或3，4，5-三溴噻吩环;被低级烷氧基取代的杂芳环，例如4-甲氧基噻吩，2-甲氧基噻吩，3-甲氧基噻吩，4-乙氧基噻吩，4-丙氧基噻吩，2-丁氧基噻吩，3-乙氧基噻吩，3，5-二甲氧基噻吩，2，5-二甲氧基噻吩，2，5-二丙氧基噻吩，2，4-二甲氧基噻吩，2，3-二乙氧基噻吩，3，4-二乙氧基噻吩，2，5-二乙氧基噻吩，2，4-二丙氧基噻吩，2，3，4-三甲氧基噻吩，3，4，5-三甲氧基噻吩，2，3，4-三乙氧基噻吩，或3，4，5-三丙氧基噻吩环;被烷硫基取代的芳基，例如4-甲硫基苯，2-甲硫基苯，3-甲硫基苯，4-乙硫基苯，4-丁硫基苯，2-丙硫基苯，或3-己硫基苯环;被烷硫基取代的杂芳环，例如4-甲硫基噻吩，2-甲硫基噻吩，3-甲硫基噻吩，4-乙硫基噻吩，或4-丁硫基噻吩环;被羟基取代的芳环，例如4-羟基苯，2-羟基苯，或3-羟基苯环;被羟基取代的杂芳环，例如4-羟基噻吩，2-羟基噻吩，3-羟基噻吩环;被硝基取代的芳环，例如4-硝基苯，2-硝基苯，或3-硝基苯环;被硝基取代的杂芳环，例如4-硝基噻吩，2-硝基噻吩，3-硝基噻吩环。
环A的较佳例子包括未取代的芳环或杂芳环，或被一个或多个卤原子(例如氟或氯原子)取代的苯或噻吩环，被一个或多个C1-C3烷基(例如甲基或乙基)取代的苯或噻吩环，被C1-C3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)取代的苯或噻吩环，被C1-C3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)取代的苯或噻吩环，被羟基或硝基取代的苯或噻吩环，或被C1-C3烷硫基(例如甲硫基)取代的苯或噻吩环。
R3是氢原子或C1-C6烷基，R4是氢原子。在这种情况下，R3是氢原子或C1-C3烷基以及R4是氢原子较优，R3和R4两者均表示氢原子更优。另外R3和R4可共同表示式(Ⅳ)基团
(其中各Ra和Rb表示氢原子或C1-C3烷基，但须在式(Ⅳ)中有不多于三个烷基，m表示1，2，或3，Y表示两个氢原子或者氧原子)。在这种情况下，式(Ⅰ)化合物就是通式(Ⅰa)化合物
在式(Ⅰa)和(Ⅳ)中，Ra和Rb表示氢原子较好，m是1或2较好。
本发明进一步包括药学上可接受的通式(Ⅰ)化合物的无毒盐。合适的盐的例子包括与无机酸生成的酸加成盐，无机酸例如氢卤酸，如氢氟酸，氢氯酸，氢溴酸或氢碘酸，或硝酸，高氯酸，硫酸，磷酸等酸;与有机酸生成的酸加成盐，有机酸例如低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲基磺酸或乙基磺酸，芳基磺酸，如苯磺酸或对一甲苯磺酸，氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸，或有机羧酸，如富马酸，琥珀酸，柠檬酸，酒石酸，草酸，扁桃酸，马来酸或类似的酸。
通式(Ⅰ)的化合物具有一个以上立体异构形式，本发明包括单一的异构体及混合物。经常有这样的情况，一种立体异构体比另一种更有活性，这可以通过常规的试验测定。
本发明优选的异构体包括那样的化合物及其盐，其中基团E是亚甲基，具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的构型是(S)构型;
基团E是硫原子，具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的构型是(R)构型;
基团E是氧原子，具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的构型是(R)构型;或基团E是任意取代了的亚氨基，具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的构型，在E是亚氨基和取代基是-CH2NH2时，具有相应于(R)构型的手性。就后一方面，有较优手性的化合物的具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的构型的名称应是(R)或(S)，这取决于亚氨基取代基，基团R1和基团R2的性质。
更进一步，本发明的化合物可以溶剂化物状态存在，特别是水合物，本发明延伸到这样的溶剂化物。
按照本发明的化合物以下列化合物，它们的盐，特别是氢氯化物或甲磺酸盐，以及它们的单一的非对映异构体和它们的单一的光学异构体为例说明。
1.1-(1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶2.1-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶3.1-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶4.1-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶5.1-(5-硝基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶6.1-(5-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶7.1-(6-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶8.1-(6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶9.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶10.1-(4，5-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶11.1-(6-羟基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶
12.4-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉13.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢萘甲酰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉14.1-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(哌啶子基甲基)哌啶15.1-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(哌啶子基甲基)-哌啶16.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(哌啶子基甲基)哌啶17.2-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(1，2，3，4-四氢4-氧代-1-萘甲酰基)哌啶18.1-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶19.4，5-二氯-6-氧代-4-〔2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶-1-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩20.4，5-二氢-6-氧代-4-〔2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶-1-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕呋喃21.2-氯-4，5-二氢-6-氧代-4-〔2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩22.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)哌啶23.4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙酰基〕-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉
24.4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙酰基〕-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉25.4，5-二氢-6-氧代-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代吗啉-4-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩26.4，5-二氢-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代吗啉-4-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩27.4，5-二氢-6-氧代-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代吗啉-4-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕呋喃28.4，5，6，7-四氢-7-氧代-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉-4-羰基〕苯并〔b〕噻吩29.4-(2，2-二甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉30.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基-甲基)硫代吗啉31.4-(4-氯苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代噻吩32.4-(4-甲苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉33.4-(4-甲氧基苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉34.4-(4-甲硫基苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉35.4-(4-硝基苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉
36.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉37.4-(4-氯苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉38.4-(4-甲苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉39.4-(4-甲氧基苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基-甲基)吗啉40.4-(4-甲硫基苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉41.4-(4-硝基苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉42.1-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪43.1-(4-氯苯基乙酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪44.4-甲基-1-(4-甲苯基乙酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪45.1-(4-甲氧基苯基乙酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪46.4-甲基-1-(4-甲硫基苯基乙酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪474-甲基-1-(4-硝基苯基乙酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪
48.4-(4-联苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉49.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉50.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉51.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-噻吩基乙酰基)硫代吗啉52.4-(1-萘基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉53.4-(3-吡啶基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉54.4-(4-联苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉55.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(哌啶子基甲基)吗啉56.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(吗啉代甲基)吗啉57.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-噻吩基乙酰基)吗啉58.4-(1-萘基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉59.4-(3-吡啶基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉60.4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(2-噻吩基乙酰基)哌嗪
61.4-甲基-1-(1-萘基乙酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪62.4-甲基-1-(3-吡啶基乙酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪63.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(二甲氨基甲基)硫代吗啉64.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(二甲氨基甲基)吗啉65.4-(3，4-二氟苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉66.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吗啉67.4-(1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉68.4-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉69.4-(5-氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉70.4-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉71.4-(5-异丙基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉72.4-(5-甲基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉
73.4-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉74.4-(5-甲氧基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉75.4-(5-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉76.4-(5-异丙基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉77.4-(7-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉78.4-(7-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉79.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉80.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉81.4-(7-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉82.4-(7-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉83.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉84.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉
85.4-(6，7-二氟-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉86.4-(6，7-二氟-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉87.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-7-甲基-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉88.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-7-甲基-1-萘甲酰基)硫代吗啉89.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-7-异丙基-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉90.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-7-异丙基-1-萘甲酰基)硫代吗啉91.4-(1，2，3，4-四氢-7-甲基-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉92.3-(吗啉代甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-7-甲基-1-萘甲酰基)硫代吗啉93.3-(吗啉代甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉94.3-(吗啉代甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)硫代吗啉95.4-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉96.4-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)硫代吗啉
97.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉98.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)硫代吗啉99.4-(1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)-硫代吗啉100.4-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉101.4-(5-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉102.4-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉103.4-(6-氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉104.4-(5-甲基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉105.4-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉106.4-(5-异丙基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉107.4-(5-异丙基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉108.4-(6-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉
109.4-(6-氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉110.4-(6-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉111.4-(6-甲基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉112.4-(6-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉113.4-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉114.4-(6-甲氧基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉115.4-(6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉116.4-(6-异丙基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉117.4-(6-异丙基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉118.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉119.3-(哌啶子基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉120.3-(哌啶子基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)硫代吗啉
121.4-(6-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉122.4-(6-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉123.3-(哌啶子基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉124.3-(哌啶子基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘甲酰基)硫代吗啉125.4-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉126.4-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉127.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉128.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)吗啉129.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)吗啉130.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉131.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉132.4-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(二甲氨基甲基)吗啉
133.4-甲基-1-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪134.1-(1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪135.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉136.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)硫代吗啉137.4-(6-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉138.4-(6-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉139.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉140.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘甲酰基)硫代吗啉141.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-6-异丙基-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉142.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-6-异丙基-1-萘甲酰基)硫代吗啉143.4-(5，6-二氟-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉144.4-(5，6-二氟-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉
145.4-(5，6-二甲基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉146.4-(5，6-二甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉147.4-(6-甲基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉148.4-(6-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉149.4-(6-异丙基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉150.4-(6-异丙基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉151.4-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉152.4-(5，6-二甲基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉153.4-(5，6-二甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉154.4-(5，6-二氟-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉155.4-(5，6-二氟-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉156.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉
157.1-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪158.1-(5-氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪159.4-(5-氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉160.4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)哌嗪161.4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)哌嗪162.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪163.1-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪164.1-(6-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪165.1-(1，2，3，4-四氢-6-氯-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪166.1-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪167.4-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪168.1-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪169.1-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪170.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吗啉代基甲基)吗啉171.4-(6，7-二氯-4-氧代-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉172.1-(5-甲硫基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉173.1-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶174.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吗啉代甲基)哌啶175.4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙酰基〕-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉176.4-(5-三氟甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉所列化合物中较优的化合物包括以下序号的化合物及其盐，特别是它们的氢氯化物和异构体形式1，2，4，9，10，13，14，16，17，19，20，23，24，25，26，28，30，32，36，38，42，44，49，50，51，55，56，57，60，63，64，65，68，69，70，71，72，73，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，91，95，96，97，98，99，102，104，105，110，111，112，113，118，119，120，121，123，125，126，127，130，131，132，135，136，137，138，139，140，143，144，147，148，151，154，155，156，160，162，164，168，170，171，172，173和175。
所列化合物中更优选的化合物包括以下序号的化合物及其盐，特别是它们的氢氯化物和异构体形式9，10，13，14，17，23，30，32，49，63，72，73，79，80，102，105，110，113，118，123，127，130，137，139，144，147，148，151，156，162和171。
所列化合物中最优选的化合物包括以下序号的化合物及其盐，特别是它们的氢氯化物和异构体形式9，13，30，72，73，79，80，113，118，151，156和171。
包括其酸加成盐在内的本发明新的羧酸酰胺衍生物具有有用的药物效能，例如抗炎和镇痛活性。
本发明化合物的药物活性按照公知的方法测定。
对苯醌诱发的小鼠扭曲试验基本上按照Siegmund等人在实验生物学和医学学会论文集(Proceedings of Society for Experimental Biology & Medicine)95 729(1957)中所报导的方法进行。
将每只重约20g的雄性ddy小鼠(Japan SLC)分成数组，每组5-10只，并在试验前一天开始禁食16小时。将试验化合物溶于生理盐水，皮下注射。15分钟后，每只小鼠腹膜内注射0.1m10.03%的对苯醌。5分钟后，记录10分钟内小鼠扭曲反应的次数。而对照组的小鼠，仅注射生理盐水溶液。扭曲反应次数比对照组扭曲反应平均次数少一半或更多的小鼠被认为是有镇痛效果的小鼠。获得各种剂量下的镇痛有效动物数与动物总数之比，然后按统计学方法计算出ED50值(50%有效剂量)。对某些试验化合物要修改试验，测定剂量为320μg/Kg的扭曲效应。
对受体的亲和力按照pasuternak等人(Molecular Pharmacology 11，340(1975))的方法由脑膜制得粗制品。整个脑部取自每只重400至700g的雄性Hartley豚鼠(Japan SLC)并去除小脑。整个脑品中的一份用polytron匀浆器在30份冰冷却的50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液(pH7.4)中均化。然后在49，000×g离心15分钟。将沉淀颗粒悬浮于同种缓冲溶液，悬浮液在37℃培养30分钟，并在49，000×g离心15分钟。将1份沉淀悬浮于30份缓冲溶液中，并在-80℃保存。在使用前，将悬浮液熔化，用Dounc型匀浆器均化，并稀释至最终蛋白质浓度为0.5mg/ml。
与κ-受体的结合基本上按Magnan等人在Archives of Pharmacology 319，197(1982)中报导的方法进行试验。取0.6nM氚标记的乙基氧代环吖辛因作为标记配体，加入100nM DAGO(D-Ala2，MePhe4，Gly-ol5脑菲肽)和10nM DADLE(〔D-Ala2，D-Leu5〕-脑菲肽)以饱和μ-和δ-受体，以测定与脑膜制品的结合。脑膜制品、标记配体、冷配体和试验化合物于25℃下在1ml三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液中培养45分钟，然后将混合物与5ml冰冷却的缓冲溶液混合，在减压下用Watmann GF/B滤纸过滤，洗涤二次。将滤纸放于乳液闪烁器(ACS-Ⅱ)中，使之静止过夜，用液体闪烁计数器测量其放射性。试验化合物与受体的亲合力用使标记配体的结合抑制50%时所需的浓度(IC50，nM)来评价。
与μ-受体的结合按照上文提到的Magnan等人的方法进行试验。用1nM氚标记DAGO作标记配体，试验按与上述与κ-受体结合的试验相类似的方法进行。试验化合物的亲合力用IC50评价。
试验结果归纳于下表中。结果表明通式(Ⅰ)的化合物及其酸加成盐可用作镇痛剂。
表镇痛效果 与阿片受体的结合实施例苯醌诱发的扭曲 (IC50,nM)化合物 ED50320μg K μμg/Kg /Kgs.c.
1 6.20 1.75 10682-E11.73 0.90 2324-D13.43 1.40 5312-E2320 258 100004-D2270 366 1000017 5/5 1.1 -36 3.4 2.4 113541-D11.3 0.67 698.2U-50488E 490 2/5 9.92 636盐酸吗啡 480 2/5 552 5.1化合物U-50488E是反式-3，4-二氯-N-甲基-N-〔2-(1-吡咯烷基)环己基〕苯乙酰胺，见J.Phar-macol.Exp.Ther.(1983)2247。
本发明化合物的给药途径可以提到的是注射;用片剂、胶囊、粒剂、粉末或糖浆口服;用栓剂通过肠道给药;或用软膏、乳膏或膏药经肠胃外给药。这些变化取决于症状，年令，体重及其它因素，对典型的给药途径成人每天所用剂量如下注射为0.005mg至10mg;膏药为0.01-10mg;或口服为0.1mg至100mg。每天的剂量可一次也可分成数次给药。
本发明通式(Ⅰ)的新化合物可用常规方法合成，如用来合成酰胺的方法，使用已知的起始原料，或使用由制备已知化合物的类似方法制备的起始原料。
具体地说，是使通式(Ⅱ)的酸
(其中R3、R4和环A如定义)以衍生物的形式选择性地与通式(Ⅲ)的胺
(其中R1、R2和E如定义)进行反应。
例如，在与通式(Ⅲ)的胺的反应中使用的通式(Ⅱ)的酸可以是酰基卤，如酰基氯、酰基溴或酰基碘的衍生物形式，这种反应可以在碱存在下在惰性溶剂中进行。优选的碱包括有机胺，如三乙胺或DBU，或无机碱，如碳酸钠、碳酸钾，氢氧化钠或氢氧化钾。与此相应，主要是根据选用的碱，溶剂可以是有机溶剂或含水溶剂。优选的有机溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2-二氯乙烷;或醚，如乙醚、四氢呋喃或1，4-二恶烷。优选的含水溶剂包括水或含水有机溶剂。当反应使用有机碱或无机碱，在有机溶剂中进行时，温度通常为从-30℃到溶剂的回流温度，更典型地是从-10℃到室温。另一方面，当反应使用无机碱或有机碱。在含水溶剂中进行时，温度通常是从-5℃至0℃。根据反应温度及其它条件的变化，反应通常需要30分钟至3小时。
在合成本发明化合物的其它实施例中，与通式(Ⅲ)的胺反应的通式(Ⅱ)的酸还可以用混合酸酐的衍生物形式。这样的酸酐很容易得到，如在有机碱存在下，于惰性溶剂中，使酸例如与通式为Hal-COOR5的卤代甲酸酯(其中R5表示C1-C3烷基，如甲基或乙基，Hal表示卤原子，如氯或溴原子)反应给出混合酸酐。溶剂优先选用卤代烃，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳或氯仿;酰胺，如二甲基甲酰胺;或醚，如乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷。有机碱优先选用三级胺，如三乙胺、N-甲基吗啉或有机胺如吡啶。反应最好在-20℃至所用溶剂的回流温度下进行，通常需要30分钟到12小时。然后使所得酸酐与通式(Ⅲ)的胺化合物反应。通常进行此反应时不从含有机碱的溶剂中分离酸酐，但更常用的是用与上述酰基卤与胺(Ⅲ)的反应类似的条件进行此反应。
在形成酰胺另外的实施例中，使用用缩合剂的反应，如可以使用Mukaiyama反应。此反应通常在缩合剂，如三苯膦和2，2′-吡啶二硫化物(对Mukaiyama反应)，或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下，在惰性溶剂中进行。有代表性的溶剂是极性溶剂，例如醚，如四氢呋喃;腈，如乙腈;或酰胺，如二甲基甲酰胺。反应一般在-20℃至100℃下进行。根据反应温度不同，反应通常需要30分钟至24小时。
在用来生产通式(Ⅰ)化合物的方法中可采用变化的形式。例如，在与通式(Ⅲ)的胺进行的反应中，通式(Ⅱ)的酸的衍生物形式可以是相应的不饱和酸，这种不饱和酸可与胺反应生成不饱和酰胺，然后将其还原得到式(Ⅰ)化合物。这种方法通常可用来生产R3和R4表示式(Ⅳ)基团并如此形成一与环A稠合的环的式(Ⅰ)化合物。在这种情况下，原料酸在稠合于环A的环上有一双键，这个双键可以在生成酰胺后用常规方法还原。特别是在制备3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羧基酰胺时，原料酸3-氧代-1-茚-1-羧酸作为反应衍生物选择性地与通式(Ⅲ)的胺反应，然后还原，使茚环转化为二氢化茚环。
在生成酰胺的反应完成以后，用常规方法可从反应混合物中得到通式(Ⅰ)的目的化合物。该化合物可被纯化，如用色谱法，或被制成酸加成盐，如氢氯化物。
一般来说，如果需要，可将通式(Ⅰ)化合物用无机酸或有机酸处理，使之转化成药理可接受的酸加成盐。无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸，有机酸如草酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、柠檬酸、酒石酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸。
由于在分子中存在着不对称碳原子，通式(Ⅰ)的化合物以非对映异构体和光学异构体的形式存在。如果需要，用常规分离方法可从异构体混合物中分离出化合物(Ⅰ)的一种或多种异构体，或用光学离析的通式(Ⅱ)和/或(Ⅲ)起始原料，通过酰胺的合成得到化合物(Ⅰ)的光学异构体。
本发明用下面的非限制性实施例说明，这些实施例包括药学实施例和制备实施例。实施例中制备的某些化合物是非对映异构体，它们的绝对构型是未知的。对这些化合物来说，使用了字头R＊或S＊，表示研究的化合物是外消旋混合物。这样，(1S＊，2S＊)是指1∶1的(1R，2R)和(1S，2S)的混合物，它与(1R＊，2R＊)相同，与此相应，(1R＊，2S＊)是指1∶1的(1R，2S)和(1S，2R)的混合物，与(1S＊，2R＊)相同。
实施例11-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶氢氯化物将3.5g(21.4mmol)2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氢氯化物(按USP2，684，965的方法合成)加入到85.6ml(85.6mmol)1N氢氧化钠溶液中，于0℃--5℃冷却。将混合物搅拌30分钟，然后在混合物中滴加含有5.63g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯(按Lahiri等人在Indian Chem.Soc.53，1041(1976)中报导的方法制得相应的酸，再由相应的酸按常规合成方法制备)的二氯甲烷20ml。将混合物在-5℃搅拌90分钟，然后在室温下搅拌3小时。
反应完成后，将反应混合物倾入冰水并用乙醚萃取。萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残渣用柱色谱法处理，用乙酸乙酯、三乙胺和乙醇(100∶1∶1)混合溶剂洗脱，得到1.31g目的化合物。将产品溶解于丙酮，与4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液混合，蒸发，用乙醇、丙酮和乙醚(1∶1∶2)混合溶剂重结晶，得到1.24g标题化合物，于239-242℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63测量值C 55.11;H 5.64;N 6.39;Cl 24.14实施例21-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物将15ml含有3.13g(11.88mmol)5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯的二氯甲烷溶液在-10℃滴加到含有1g(5.94mmol)(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶和1.82ml(13.07mmol)三乙胺的15ml二氯甲烷溶液中。滴加完成后，将反应混合物在-10℃搅拌1小时，将其倾入冰水并用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到二种旋光异构体的混合物。用乙酸乙酯和三乙胺(100∶1)的混合溶剂的中压液相色谱法处理混合物，得到0.65g(27.7%)一种旋光异构体E1(是先洗脱出来的);以及1.0g(42.6%)另一种旋光异构体E2(是后洗脱出来的)。
将异构体E1溶于丙酮，并与4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液混合。蒸发后，残留物用甲醇、丙酮和乙醚的混合溶剂重结晶得到无色棱晶，在243-244℃熔解(分解)，〔α〕D 36°(C＝0.5，甲醇)。
用同样的方法得到氢氯化物形式的E2异构体，为无色针状晶体，在194-196℃熔解(分解)，〔α〕D-56°(C＝0.5，甲醇)。
异构体E1是1-〔(1S)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶，异构体E2是1-〔(1R)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶。
异构体E1氢氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63测量值C 55.77;H 5.88;N 6.49;Cl 24.65异构体E2氢氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值
C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63测量值C 55.31;H 5.87;N 6.48;Cl 22.38实施例31-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物。
按照与实施例2同样的方法，由1.25g(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、1.5g三乙胺和1.96g5.6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯得到二种旋光异构体的氢氯化物。产品包括0.45g一种旋光异构体(E1)的氢氯化物，在248-250℃熔解(分解)，〔α〕D-37°(C＝0.5，甲醇)，和0.38g另一种旋光异构体(E2)的氢氯化物，于199-201℃熔解(分解)，〔α〕D 58°(C＝0.5，甲醇)。
异构体E1是1-〔(1R)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶，异构体E2是1-〔(1S)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢代茚-1-羰基〕-(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶。
异构体E1氢氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值
C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63测量值C 55.60，H 5.78;N 6.31;Cl 24.49异构体E2氢氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63测量值C 55.33;H 5.90;N 6.38;Cl 24.55实施例41-〔(1S＊)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(2S＊)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物和1-〔(1R＊)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(2S＊)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物。
用与实施例1同样的方法，由5.0g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氢氯化物、5.3g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和80ml1N氢氧化钠水溶液制得标题化合物。采用使用了乙酸乙酯和三乙胺(100∶1)混合溶剂的中压液相色谱分离，得到一种非对映异构体D10.85g(是先洗出的)，以及另一种非对映异构体D2，0.88g(是后洗出的)。用4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液处理，使这些异构体都转化成相应的氢氯化物，得到0.97g异构体D1的氢氯化物，于253-255℃熔解(分解)，和0.83g另一异构体D2的氢氯化物，于228-230℃熔解(分解)。
非对映异构体D1是1-〔(1S＊)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(2S＊)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶，非对映异构体D2是1-〔(1R＊)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(2S＊)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶。
非对映异构体D1氢氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63测量值C 55.48;H 5.85;N 6.47;Cl 24.82非对映异构体D2氢氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63测量值C 53.90;H 6.00;N 6.12;Cl 24.83实施例5
1-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例2相同的方法，由1.74g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、2.21g3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和2.16ml三乙胺得到1.21g标题化合物，190-215℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H27ClN2O2计算值C 66.19;H 7.50;N 7.72;Cl 9.77测量值C 66.00;H 7.62;N 7.56;Cl 9.56实施例61-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例2相同的方法，由2.7g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、3.0g5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和2.0g三乙胺得到2.1g标题化合物，153-154℃熔解。
元素分析(%)C21H29ClN2O2计算值C 66.92;H 7.76;N 7.43;Cl 9.41
测量值C 66.69;H 7.80;N 7.29;Cl 9.23实施例71-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物在-20℃向含有2.1g5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羧酸和1.5ml三乙胺的100ml四氢呋喃溶液滴加1.1ml氯甲酸乙酯，将反应混合物搅拌20分钟，再加入1.7g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶，将混合物再搅拌30分钟，将反应混合物在室温下再搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倾入冰水，并用乙醚萃取，萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱法处理，用乙酸乙酯和三乙胺(50∶1)混合溶剂洗脱，得到0.8g标题化合物的游离胺。用4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液处理，得到0.6g标题化合物，225-230℃熔解。
元素分析(%)C20H26Cl2N2O2计算值C 60.46;H 6.60;N 7.05;Cl 17.84测量值C 60.19;H 6.80;N 6.99;Cl 17.64实施例8
1-(6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例2相同的方法，由1.21g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氢氯化物、1.35g6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和2.79ml三乙胺得到0.72g标题化合物，210-228℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H29ClN2O3·1/2H2O计算值C 62.75;H 7.52;N 6.97;Cl 8.82测量值C 62.51;H 7.45;N 6.83;Cl 9.27实施例91-(4，5-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例2相同的方法，由1.18g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、2.03g4，5-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和1.47ml三乙胺得到0.95g标题化合物，148-150℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63
测量值C 55.11;H 5.64;N 6.39;Cl 24.14实施例101-(6-羟基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例2相同的方法，由1.21g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氢氯化物、1.26g6-羟基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和2.8ml三乙胺得到0.1g标题化合物，220-231℃熔解(分解)。
元素分析C20H27ClN2O3计算值C 63.40;H 7.18;N 7.39;Cl 9.36测量值C 63.60;H 7.22;N 7.84;Cl 10.36实施例111-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(哌啶子基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例1相同的方法，由1.5g2-(哌啶子基甲基)哌啶二氢氯化物、2.5g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和45ml1N氢氧化钠水溶液制得1.1g标题化合物，240-245℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H27Cl3N2O3计算值C 54.62;H 5.89;N 6.07;Cl 23.03测量值C 54.60;H 5.99;N 6.00;Cl 22.96实施例121-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例1相同的方法，由3.48g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氢氯化物、4.44g1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰氯和63.9ml1N氢氧化钠水溶液制得4.17g标题化合物，239-242℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H29ClN2O2计算值C 66.92;H 7.76;N 7.43;Cl 9.41测量值C 66.34;H 7.72;N 7.24;Cl 9.06实施例131-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例2相同的方法，由0.89g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、1.61g6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰氯和11ml三乙胺制得1.5g标题化合物，255-257℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H27Cl3N2O2计算值C 56.58;H 6.10;N 6.28;Cl 23.86测量值C 55.86;H 6.13;N 6.16;Cl 23.48实施例144，5-二氢-6-氧代-4-〔2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩氢氯化物用与实施例2相同的方法，由1.68g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、2.2g4，5-二氢-6-氧代-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩-4-碳酰氯和2.09ml三乙胺制得1.02g标题化合物，189-218℃熔解(分解)。
元素分析(%)C18H25ClN2O2S·1/2H2O计算值C 57.20;H 6.68;N 7.41;Cl 9.38;S 8.48测量值C 56.91;H 6.87;N 7.13;Cl 9.09;S 8.25
实施例151-(5-硝基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例2相同的方法，由1.21g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氢氯化物、1.32g5-硝基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和2.8ml三乙胺得到0.05g标题化合物，154-160℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H26ClN3O4计算值C 58.89;H 6.43;N 10.30;Cl 8.69测量值C 58.59;H 6.29;N 10.17;Cl 8.48实施例161-(1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物按与实施例2相同的方法，由2.36g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、2.5g茚-1-碳酰氯和4.88ml三乙胺制得1.4g1-(茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶。在甲醇、水和乙醇(2∶1∶1)混合溶剂中，将该化合物用10%钯-碳催化还原，还原反应完成后，将催化剂滤出。蒸发溶剂后将残余物用4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液处理，得到1.05g标题化合物，在218-221℃熔解。
元素分析(%)C20H27ClN2O计算值C 69.25;H 7.85;N 8.08;Cl 10.22测量值C 69.26;H 8.01;N 7.60;Cl 10.89实施例174-(3，4-二氯苯乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代吗啉氢氯化物3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉由相应的氢氯化物产生，按照实施例后面的制备例所述制备。在氮气氛下将1.49ml三乙胺和1.0g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉溶于50ml二氯甲烷的溶液在剧烈搅拌下冷却至0℃，在溶液中滴加含有1.44g3，4-二氯苯乙酰氯的5ml二氯甲烷，混合物在3℃下搅拌1小时，接着再在室温下搅拌4小时。
反应完成后，将反应混合物倾入碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏浓缩溶剂。残余物用柱色谱法通过硅胶纯化，从乙酸乙酯和甲醇3∶1混合物洗出的馏分中得到1.39g目的化合物。将产物溶于20ml二氯甲烷并将其与1摩尔当量的4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液混合，将混合物浓缩，残余物用乙醇和丙酮混合物重结晶，给出标题化合物，为无色结晶，于230-239℃熔解(分解)。
元素分析(%)
C17H23Cl3N2OS计算值C 49.83;H 5.66;Cl 25.95;N 6.84;S 7.82测量值C 49.69;H 5.69;Cl 25.52;N 6.53;S 7.55实施例184-(3，4-二氯苯乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉氢氯化物重复实施例17所述方法，只是用1.64g3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉、3.72ml三乙胺和1.54g3，4-二氯苯乙酰氯，给出0.72g标题化合物，268℃熔解(分解)。
元素分析(%)C17H23Cl3N2O2计算值C 51.86;H 5.89;N 7.11;Cl 27.01测量值C 51.68;H 5.97;N 7.20;Cl 26.73实施例191-(3，4-二氯苯乙酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氢氯化物用实施例17所述方法，但用1.0g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氢氯化物、2.1ml三乙胺和0.8g3，4-二氯苯乙酰氯，给出1.01g标题化合物，在223-227℃熔解(分解)。
元素分析(%)C18H27Cl4N3O·1/2H2O计算值C 47.80;H 6.24;N 9.29;Cl 31.36测量值C 47.63;H 6.06;N 9.40;Cl 31.40实施例204-(4-甲基苯乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-吗啉氢氯化物在5℃下向1.33g3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉二氢氯化物在30ml二氯甲烷中的溶液加入1.5ml含有0.66g氢氧化钠的水溶液，混合物经剧烈搅拌后，分离有机层，并用无水硫酸镁干燥。在0.84g4-甲基苯乙酸、0.78ml三乙胺和一滴N-甲基吗啉于30ml四氢呋喃的溶液中加入含0.55ml氯甲酸乙酯的四氢呋喃溶液，接着在-20至-15℃搅拌20分钟。然后将前面制得的3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉的二氯甲烷溶液加入到这一搅拌过的混合物中，混合物在同一温度下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时。反应完成后，反应混合物用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂后，残余物经柱色谱法通过硅胶纯化，从乙酸乙酯和甲醇3∶1混合物洗出的馏分中得到0.56g目的产物。将产物溶于二氯甲烷，并与1摩尔当量的4N氯化氢的1，4-二噁烷中的溶液混合，混合物经浓缩，用甲醇和乙醚混合物重结晶给出标题化合物，在131°熔解(分解)。
元素分析(%)C18H27ClN2O2·H2O计算值C 60.58;H 8.19;N 7.85;Cl 9.93测量值C 61.16;H 8.04;N 7.78;Cl 9.99实施例214-(4-甲硫基苯乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代吗啉氢氯化物重复实施例17所述方法，只是用1.0g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、1.38ml三乙胺和1.2g4-甲硫基苯乙酰氯，给出1.38g标题化合物，在162-166℃熔解(分解)。
元素分析(%)C18H26ClN2OS2计算值C 55.86;H 7.03;N 7.24;Cl 9.16;S 16.57测量值C 55.48;H 6.95;N 6.96;Cl 8.92;S 16.83
实施例223-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-噻吩乙酰基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例17所述方法，只是用1.0g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、2.49ml三乙胺和1.03g2-噻吩乙酰氯，给出0.37g标题化合物，在204-206℃熔解(分解)。
元素分析(%)C15H23ClN2OS2计算值C 51.93;H 6.68;N 8.07;Cl 10.22;S 18.48测量值C 51.85;H 6.66;N 8.10;Cl 10.43;S 18.24实施例233-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-噻吩乙酰基)吗啉氢氯化物重复实施例17所述方法，只是用0.88g3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉、2.0ml三乙胺和0.45g2-噻吩乙酰氯，给出0.71g标题化合物，在215℃熔解(分解)。
元素分析(%)C15H23ClN2O2S计算值C 54.45;H 7.01;N 8.47;Cl 10.71;S 9.69测量值
C 54.44;H 7.08;N 8.58;Cl 10.72;S 9.61实施例241-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氢氯化物在氮气氛中，剧烈搅拌下，向2.0g4-甲基2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氢氯化物在150ml二氯甲烷的悬浮液中加入4.3ml三乙胺，搅拌20分钟后，混合物在冰盐浴中冷却至-10℃，再滴加含有1.9g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯的二氯甲烷50ml。反应混合物在-10℃搅拌1.5小时，接着再在室温下搅拌2.5小时，并将其倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。所得含水混合物用乙醚萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，接着用无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂。残余物用柱色谱法通过硅胶纯化，由乙酸乙酯和三乙胺的10∶3混合物洗出的馏分中得到1.60g目的化合物。在溶于二氯甲烷的产物溶液中加入2摩尔当量的4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液，浓缩混合物。残余物用乙醇和丙酮混合物重结晶，给出标题化合物，在250°-255℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H27Cl4N3O2·1/2H2O计算值C 48.80;H 5.73;N 8.54;Cl 28.81测量值C 49.20;H 5.73;N 8.54;Cl 29.05
实施例254-甲基-1-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氢氯化物重复实施例24的步骤，只是用1.0g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氢氯化物、2.1ml三乙胺和0.75g5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.84g标题化合物，在220-223℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H31Cl2N3O2·1/2H2O计算值C 57.66;H 7.37;N 9.61;Cl 16.21测量值C 57.86;H 7.42;N 9.32;Cl 16.07实施例264-甲基-1-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用3.21g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氢氯化物、6.9ml三乙胺和4.5g3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出1.45g标题化合物，在252-255℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H29Cl2N3O2·1/2H2O计算值
C 56.74;H 7.14;N 9.92;Cl 16.75测量值C 56.57;H 7.25;N 9.69;Cl 16.56实施例271-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用1.67g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氢氯化物、3.6ml三乙胺和1.5g5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出1.54g标题化合物，在245-250℃熔解。
元素分析(%)C20H20Cl4N3O·1/2H2O计算值C 50.23;H 6.32;N 8.79;Cl 29.65测量值C 50.09;H 6.23;N 8.74;Cl 29.56实施例281-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用1.0g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氢氯化物、2.1ml三乙胺和1.0g6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰氯，给出0.97g标题化合物，在275-278℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H29Cl4N3O2·1/2H2O计算值C 49.82;H 5.97;N 8.30;Cl 28.01测量值C 50.12;H 5.83;N 8.32;Cl 27.90实施例291-(6-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用1.0g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氢氯化物、2.1ml三乙胺和0.87g6-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰氯，给出0.92g标题化合物，在268-274℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H30Cl3N3O2计算值C 54.50;H 6.53;N 9.08;Cl 22.98测量值C 54.68;H 6.36;N 9.01;Cl 22.64实施例30
4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.88g3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉、2.0ml三乙胺和1.0g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.66g标题化合物，在250-257℃熔解(分解)。
元素分析(%)C19H23Cl3N2O3·H2O计算值C 50.51;H 5.58;N 6.20;Cl 23.50测量值C 50.43;H 5.58;N 6.27;Cl 23.72实施例314-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.86g3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉、1.96ml三乙胺和0.89g3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.35g标题化合物，在260-265℃熔解(分解)。
元素分析(%)C19H25ClN2O3计算值
C 62.54;H 6.91;N 7.68;Cl 9.72测量值C 62.26;H 7.02;N 7.73;Cl 9.75实施例324-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基甲基)吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.89g3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉、2.2ml三乙胺和0.83g5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.23g标题化合物，在225-230℃熔解。
元素分析(%)C20H27ClN2O3计算值C 63.40;H 7.18;N 7.39;Cl 9.36测量值C 63.50;H 7.09;N 7.40;Cl 9.49实施例334-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.89g3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉、2.0ml三乙胺和0.91g5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.83g标题化合物，在220-229℃熔解(分解)。
元素分析(%)C19H24Cl2N2O3计算值C 57.15;H 6.06;N 7.02;Cl 17.76测量值C 56.90;H 6.01;N 7.00;Cl 17.55实施例344-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吗啉代甲基)吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用1.25g3-(吗啉代甲基)吗啉、2.67ml三乙胺和1.11g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.7g标题化合物，在210-216℃熔解(分解)。
元素分析(%)C19H23Cl3N2O4计算值C 50.74;H 5.15;N 6.23;Cl 23.65测量值C 50.43;H 5.04;N 6.16;Cl 23.40实施例354-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(二甲氨基甲基)吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.90g3-二甲氨基甲基吗啉、2.3ml三乙胺和1.03g5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出1.03g标题化合物，在230-240℃熔解。
元素分析(%)C17H22Cl2N2O3计算值C 54.70;H 5.94;N 7.50;Cl 19.00测量值C 54.36;H 6.26;N 7.28;Cl 19.21实施例364-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.6g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、0.6g三乙胺和1.0g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.39g标题化合物，在215-223℃熔解。
元素分析(%)C19H23Cl3N2O2S·H2O计算值C 48.74;H 5.34;N 5.99;S 6.85测量值
C 48.46;H 5.34;N 5.90;S 7.02实施例374-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.92g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、1.64ml三乙胺和1.66g5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出1.35g标题化合物，在232-234℃熔解。
元素分析(%)C20H27ClN2O2S计算值C 60.82;H 6.89;N 7.09;Cl 8.97;S 8.11测量值C 60.57;H 6.77;N 7.06;Cl 8.69;S 8.38实施例384-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用3.7g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、3.42ml三乙胺和4.56g5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出2.8g标题化合物，在200-205℃熔解(分解)。
元素分析(%)
C19H24Cl2N2O2S计算值C 54.94;H 5.82;N 6.74;Cl 17.07;S 7.72测量值C 54.99;H 6.02;N 6.65;Cl 16.82;S 7.63实施例394-(6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.97g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、1.39ml三乙胺和1.23g6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.9g标题化合物，在225-233℃熔解。
元素分析(%)C20H27ClN2O3S计算值C 58.45;H 6.62;N 6.82;Cl 8.63;S 7.80测量值C 58.55;H 6.85;N 6.59;Cl 8.50;S 7.62实施例404，5-二氢-6-氧代-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉-1-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.96g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、1.39ml三乙胺和1.0g4，5-二氢-6-氧代-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩-4-碳酰氯，给出0.5g标题化合物，在204-223℃熔解。
元素分析(%)C17H23ClN2O2S2·1/2H2O计算值C 51.57;H 6.11;N 7.07;Cl 8.95;S 16.19测量值C 51.71;H 6.09;N 7.08;Cl 8.76;S 16.30实施例414-〔(1S＊)-5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物，和4-〔(1R＊)-5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.72g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、0.8ml三乙胺和1.08g5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出非对映异构体的标题化合物，将它们用中压下的柱色谱法，使用乙酸乙酯和三乙胺(100∶1)混合溶剂进行分离，在先洗出物中得到0.57g非对映异构体D1，在后洗出物中得到0.19g非对映异构体D2。每个非对映异构体分别转化或非对映异构体D1的氢氯化物，在220-230℃熔解，以及非对映异构体D2的氢氯化物，在230-242℃熔解。
非对映异构体D1是4-〔(1S＊)-5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉，以及非对映异构体D2是4-〔(1R＊)-5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉。
非对映异构体D1氢氯化物元素分析(%)C19H25Cl3N2OS计算值C 52.36;H 5.78;N 6.43;Cl 24.40;S 7.36测量值C 52.25;H 5.70;N 6.50;Cl 24.61;S 7.35非对映异构体D2氢氯化物元素分析(%)C19H25Cl3N2OS计算值C 52.36;H 5.78;N 6.43;Cl 24.40;S 7.36测量值C 52.28;H 5.70;N 6.60;Cl 24.52;S 7.29实施例424-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.9g3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉、1.0g三乙胺和1.5g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.45g标题化合物，在146-155℃熔解。
元素分析(%)C20H25Cl3N2O2S·H2O计算值C 49.80;H 5.60;N 5.81;Cl 22.07;S 6.65测量值C 49.54;H 5.57;N 5.81;Cl 22.35;S 6.70实施例434-〔(1S＊)-6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物，和4-〔(1R＊)-6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物按照与实施例24相同的方法，把由3.7g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、3.4ml三乙胺和5.5g6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰氯制备的反应产物用中压下的柱色谱法，使用乙酸乙酯和三乙胺(100∶1)混合溶剂进行分离，由先洗出的馏分中得到非对映异构体D1(1.9g)，从后洗出的馏分中得到非对映异构体D2(2.8g)。每个异构体分别转化成非对映异构体D1氢氯化物，在263-264℃熔解，和非对映异构体D2氢氯化物，在264-265℃熔解。
非对映异构体D1是4-〔(1S＊)-6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物，非对映异构体D2是4-〔(1R＊)-6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物。
非对映异构体D1氢氯化物元素分析(%)C20H25N2O2Cl3S计算值C 51.79;H 5.43;N 6.04;Cl 22.93;S 6.91测量值C 51.57;H 5.70;N 5.90;Cl 23.02;S 6.85非对映异构体D2氢氯化物元素分析(%)C20H25N2O2Cl3S计算值C 51.79;H 5.43;N 6.04;Cl 22.93;S 6.91测量值C 51.79;H 5.69;N 6.05;Cl 22.86;S 6.86实施例444-(6-氯-1，2，3，4-四氯-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用1.0g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、1.38ml三乙胺和1.5g6-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰氯，给出1.76g标题化合物，在195-200℃熔解。
元素分析(%)C20H26N2O2Cl2S·H2O计算值C 53.69;H 6.30;N 6.26;Cl 15.85;S 7.17测量值C 53.72;H 6.04;N 6.28;Cl 15.58;S 7.07实施例454-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用2.0g3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉、2.2ml三乙胺和3.52g6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰氯，给出3.67g标题化合物，在245-254℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H27N2O2Cl3S计算值C 52.78;H 5.70;N 5.86;Cl 22.26;S 6.71测量值C 53.00;H 6.01;N 5.60;Cl 21.93;S 6.47
实施例464-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-(3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉在-10℃下将3.0g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羧酸氯化物的二氯甲烷溶液(15ml)滴加到15ml(3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉(1g)和三乙胺(2ml)的二氯甲烷溶液中。反应混合物在-10℃搅拌1小时，并倾于冰水中。混合物用二氯甲烷萃取，然后，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，给出二种光学异构体的混合物。用中压液相色谱处理混合物，用乙酸乙酯和三乙胺混合溶剂(100∶1)洗脱，得到第一馏分，0.8g光学异构体E1(油状)和第二馏分，1.0g光学异构体E2(油状)，异构体E1是(1S)异构体，异构体E2是(1R)异构体。
实施例471-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例1相同的方法，由1.18g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶和1.87g5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯得到0.51g标题化合物，在245-250℃熔解。
元素分析(%)C20H27Cl3N2O计算值C 57.50;H 6.51;N 6.70;Cl 25.46
测量值C 57.25;H 6.58;N 6.62;Cl 25.25实施例481-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吗啉代甲基)哌啶氢氯化物用与实施例1相同的方法，由0.93g2-(吗啉代甲基)哌啶和1.00g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，得到0.85g标题化合物，在235-240℃熔解。
元素分析(%)C20H25Cl3N2O3计算值C 53.65;H 5.63;N 6.26;Cl 23.75测量值C 53.47;H 5.72;N 6.31;Cl 23.57实施例494-〔2-(3，4-二氯苯基)丙酰基〕-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物用与实施例1相同的方法，由1.86g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉和2.4g2-(3，4-二氯苯基)丙酰氯，得到0.71g标题化合物，在224-230℃熔解。
元素分析(%)C18H25Cl3N2OS
计算值C 51.00;H 5.90;N 6.61;Cl 25.15;S 7.56测量值C 51.18;H 6.05;N 6.60;Cl 25.57;S 7.22药物实施例胶囊将实施例36的化合物(1mg)研磨成化合物与乳糖之比为1∶50，所得粉末再一次研磨成粉末与乳糖之比为1∶20，得到粉末A。
将100mg粉末A与0.5mg硬脂酸镁装入胶囊(No.5)。
制备实施例3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉二氢氯化物a).4-(叔丁氧羰基)硫代吗啉-3-羧酸在0℃下将三乙胺(23.6ml)加入DL-硫代吗啉-3-羧酸(5g)于40ml1，4-二噁烷和水的1∶1混合物中。然后加入二叔丁基碳酸氢酯(8.16g)，反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，残余物溶于100ml乙酸乙酯中，反应溶液的PH值用饱和柠檬酸溶液调节到4，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物用己烷/乙酸乙酯重结晶，给出6.0g(71%)4-(叔丁氧羰基)硫代吗啉-3-羧酸。
b).3-(吡咯烷-1-羰基)硫代吗啉在0℃，于氮气流下，在5.0g4-(叔丁氧羰基)硫代吗啉-3-羧酸在100ml四氢呋喃的溶液中加入三乙胺(3.1ml)。接着再加入吡咯烷(2.0ml)在10ml四氢呋喃中的溶液。把混合物搅拌1小时以后，在混合物中加入3.6g氰基磷酸乙酯在10ml四氢呋喃中的溶液，并把混合物搅拌5小时。在反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂。残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到4.61g(74%)4-(叔丁氧羰基)-3-(吡咯烷-1-羰基)硫代吗啉。
把4-(叔丁氧羰基)-3-(吡咯烷-1-羰基)硫代吗啉(3.2g)溶于50ml甲醇。加入4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液(13.1ml)，浓缩溶液使之产生白色结晶。把这些结晶用乙醇和乙醚重结晶给出2.47g(96%)3-(吡咯烷-1-羰基)硫代吗啉-氢氯化物。
在2.47g3-(吡咯烷-1-羰基)硫代吗啉-氢氯化物和20ml二氯甲烷的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(12.5ml)，萃取有机层并用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂得到1.75g(83%)3-(吡咯烷-1-羰基)硫代吗啉。
c).3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉二氢氯化物在冰冷却下，于氮气流中，在1.0g氢化锂铝和100ml四氢呋喃的混合物中滴加1.6g3-(吡咯烷-1-羰基)-硫代吗啉在200ml四氢呋喃中的溶液，过量的氢化锂铝用15g硫酸钠 水合物分解。用二氯甲烷经硅藻土(Celite)过滤。减压浓缩溶剂给出1.37g(93%)3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉。
把260mg3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉和5ml1，4-二噁烷的混合物用150μl4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液处理。减压蒸出溶剂，生成354mg(98%)3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉二氢氯化物，在218-220℃熔解。
元素分析(%)C9H20N2SCl2计算值C 41.70;H 7.78;N 10.80;S 12.37;Cl 27.35测量值C 41.57;H 8.04;N 10.61;S 12.25;Cl 27.30
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中R1和R2相同或不同，各表示氢原子或C1-C6烷基，或R1和R2和与它们相连接的氮原子共同形成杂环基环。E表示；一个亚甲基环A表示芳香基环；杂芳基环或被组(i)的至少一个取代基取代的芳香基环；或被组(i)的至少一个取代基取代的杂芳基环。所说的组(i)的取代基包括有卤原子、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、芳香基、酰基、硝基、和羟基；R3表示C1-C6烷基，R4表示氢原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团式中Ra和Rb各表示氢或C1-C3烷基，但其条件是在式(Ⅳ)基团中有不多于三个烷基，m表示1、2或3，Y表示两个氢原子或一个氧原子；该方法包括使通式(Ⅱ)的酸
其中R3，R4和环A的定义如上与通式(Ⅲ)的胺反应
其中R1，R2和E定义如上，式(Ⅱ)酸可任意选择地是衍生物的形式，如果需要，将通式(Ⅰ)的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
2.按照权利要求1的方法，其中R1和R2可相同或不相同而且各是C1-C6烷基，或者R1和R与它们相连接的氮原子一起形成一个5元或6元的杂环;环A表示一个芳香基环;杂芳基环;被组(ⅱ)的至少一个取代基取代的芳香基;或被组(ⅱ)的至少一个取代基取代的杂芳基环;所说的组(ⅱ)是组(ⅰ)的子集合并包括卤原子、卤代C1-C6烷基，和C1-C6烷基;和R4表示氢原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团式中Ra和Rb各表示氢或C1-C3烷基，但其条件是在式(Ⅳ)基团中有不多于一个烷基，m表示1或2，而Y表示两个氢原子或一个氧原子。
3.按照权利要求1的方法，其中R1和R2相同或不同，各是C1-C3烷基，或R1和R2和与它们相连接的氮原子共同形成吡啶烷环或哌啶环;环A表示芳香基环;杂芳基环;或被从卤原子、卤代C1-Cb烷基、和C1-C3烷基中选出的至少一个取代基取代的芳香基环;R4表示氢原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团其中Ra和Rb各表示氢原子，m表示1或2，Y表示两个氢原子或一个氧原子。
4.按照权利要求1的方法，其中R1和R2和与它们相连接的氮原子共同形成吡咯烷环或哌啶环;环A表示芳香基环或被从卤原子和C1-C3烷基中选出的至少一个取代基取代的苯香基环;R3和R4共同表示式(Ⅳ)的基团。式中Ra和Rb各表示氢原子，m表示1或2，而Y表示两个氢原子或一个氧原子。
5.按照权利要求1的方法，其中R1和R2和与它们相连结的氮原子共同形成吡咯烷环或哌啶环;环A是被从卤原子和C1-C3烷基中选出的至少一个取代基取代的芳香基环;R3和R4共同表示式(Ⅳ)的基团;式中Ra和Rb各表示氢原子，m表示1或2，而Y表示两个氢原子或一个氧原子。
6.按照权利要求1的方法，其中R1和R2两者均表示C1-C3烷基;环A表示芳香基环或被从卤原子和C1-C3烷基中选出的至少一个取代基取代的芳香基环;R3和R4共同表示式(Ⅳ)的基团式中Ra和Rb各表示氢原子，m表示1或2，“而Y表示两个氢原子或一个氧原子。
7.按照权利要求1的方法，其中R1和R2和表示C1-C3烷基;环A是被从卤原子C1-C3烷基中选出的至少一个，取代基取代的芳香基环;R3和R4共同表示式(Ⅳ)的基团式中Ra和Rb各表示氢原子，m表示1或2，而Y表示两个氢原子或一个氧原子。
8.按照权利要求1的方法，其中R1和R2和与它们相连接的氮原子共同形成吡咯烷环或哌啶环。
9.按照权利要求1的方法，其中环A表示芳香基环或被从卤原子和C1-C3烷基中选出的至少一个的取代基取代的芳香基环。
10.按照权利要求1的方法，其中R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团式中Ra和Rb各表示氢原子，m表示1或2，Y表示两个氢原子或一个氧原子。
11.按照权利要求1的方法，其中选择适当的原料、试剂和反应条件以便制备的式(Ⅰ)化合物是1-(5，6-二氯-3-氧化-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡啶烷-1-基甲基)哌啶。
12.按照权利要求1-11的任一权利要求的方法，其中具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的构型是(S)构型;
13.按照权利要求1-11的任一权利要求的方法，其中通式(Ⅱ)的酸是以酰囟或混合酸酐的这种酸衍生物的形式使用的。
14.按照权利要求12的方法，其中通式(Ⅱ)的酸是以酰囟或混合酸酐的这种酸衍生物的形式使用的。
15.按照权利要求1-11的任一权利要求的方法，其中应用缩合剂使通式(Ⅱ)的酸与通式(Ⅲ)的胺反应。
16.按照权利要求12的方法，其中应用缩合剂使通式(Ⅱ)的酸与通式(Ⅲ)的胺反应。
17.按照权利要求1-11的任一权利要求的方法，其中的通式(Ⅱ)的酸是以不饱和酸这种衍生物形式使用的，在与通式(Ⅲ)反应后再将其还原。
18.按照权利要求12的方法，其中的通式(Ⅱ)的酸是以不饱和酸这种衍生物形式使用的，在与通式(Ⅲ)反应后再将其还原。
全文摘要
本发明涉及具有以上式通(Ⅰ)或其药学上可接受的盐的镇痛化合物的制备方法。其中E、R式中E、R
文档编号C07D211/26GK1078461SQ9310373
公开日1993年11月17日 申请日期1993年4月8日 优先权日1988年8月24日
发明者寺田敦祐, 饭塚义夫, 和智一之, 藤林玄二 申请人:三共株式会社
技术领域：
本发明涉及羧酸酰胺衍生物及其药学上可接受的酸加成盐，这些化合物具有有效的镇痛和其他药物活性，本发明进一步涉及这些化合物的制备。
通常，作用于κ-受体的镇痛药没有作用于μ-受体的吗啡类镇痛药的付作用例如成瘾，耐药性和呼吸抑制。此外，作用于κ-受体的镇痛药对吗啡没有交叉抗药性。因而作用于κ-受体的镇痛药具有重要的意义，因为没有表现呼吸抑制的药剂适用于控制手术后病人所遭受的疼痛。而且，没有交叉抗药性的药剂在临床应用上是很重要的，例如，对遭受癌症疼痛的病人，在他们身上已出现对吗啡和其他拮抗镇痛药的耐药性。
作为例子，1987年8月19日公开的欧洲专利说明书232612公开了作为κ-受体促效药的氮杂环化合物。这些化合物不具有吗啡和吗啡类似物的特性作用，并因而具有作为镇痛药的潜在治疗效用。欧洲专利说明书232612的概述中的一小类化合物和被认为改善了的性质在1988年3月16日公开的欧洲专利说明书260041中被披露。
本发明的目的包括具有药学活性，尤其用作镇痛药的化合物。进一步的目的包括具有镇痛或其他药物活性的药物组合物，以及使用这些化合物镇痛的方法和制备这些化合物的方法。
本发明提供了通式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐
其中R1和R2相同或不同，各自表示氢原子或C1-C6的烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子形成杂环;
E表示亚甲基，硫原子，氧原子或任意地被C1-C6烷基或芳烷基所取代的亚氨基;
环A表示芳环;杂芳环;被至少一个选自组(ⅰ)的取代基所取代的芳环;或被至少一个选自组(ⅰ)的取代基所取代的杂芳环;
所述组(ⅰ)包含卤原子，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，芳基，酰基，硝基和羟基;
R3表示氢原子或C1-C6烷基和R4表示氢原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)的基团
(其中每个Ra和Rb表示氢或C1-C3烷基，但须在式(Ⅳ)基团中有不多于3个烷基基团，m表示1，2或3，Y表示两个氢原子或氧原子);
条件是当E表示亚甲基时，则R3是C1-C6烷基或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团;
鉴于上面提及的欧洲专利说明书232612中公开的内容，要排除E表示亚甲基和R3和R4都表示氢原子的化合物。
这样，本发明包括通式(Ⅰ)的化合物及其盐，其中R3是C1-C6烷基和R4是氢原子，或R3和R4共同表示上述式(Ⅳ)基团;并进一步包括式(Ⅰ)化合物，其中E选自硫原子，氧原子，亚氨基和被选自C1-C6烷基和芳烷基的取代基所取代的亚氨基;R3和R4两者均表示氢原子。
优选的实施方案包括这些化合物及其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同并各是C1-C6烷基，或R1和R2与它们相连接的氮原子共同形成5-或6元杂环;
E选自亚甲基，硫原子和亚氨基;
环A选自芳环;杂芳环;被至少一个组(ⅱ)取代基所取代的芳环;被至少一个组(ⅱ)取代基所取代的杂芳环;
上述组(ⅱ)是组(ⅰ)的亚组，包含卤原子，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷基;
R3和R4两者均表示氢原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团
(其中各Ra和Rb表示氢原子或C1-C3烷基，但须在式(Ⅳ)基团中不多于一个烷基，m表示1，或2，Y表示两个氢原子或氧原子);
更优选的实施方案包括这些化合物及其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，各是C1-C3烷基，或R1和R2与它们相连接的氮原子共同形成吡咯烷环或哌啶环E选自亚甲基和硫原子;
环A选自芳环;杂芳环;被至少一个选自卤原子，卤代C1-C3烷基，C1-C3烷基的取代基所取代的芳环;
R3和R4两者均表示氢原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团
(其中各Ra和Rb表示氢原子，m表示1，2，Y表示两个氢原子或者氧原子);
最优选的实施方案包括这些化合物及其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们相连接的氮原子共同形成吡咯烷环或哌啶环;
E选自亚甲基和硫原子;
环A选自芳环和被至少一个选自卤原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳环;
R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团;
(其中各Ra和Rb表示氢原子，m表示1，或2，Y表示两个氢原子或者氧原子);
进一步的实施方案包括下列化合物及其药学上可接受的盐化合物，其中R1和R2与它们相连接的氮原子共同形成吡咯烷环或哌啶环;
E选自亚甲基和硫原子;
环A是被至少一个选自卤原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳环;
R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团
(其中各Ra和Rb表示氢原子，m表示1或2，Y表示两个氢原子或者氧原子);
化合物，其中R1和R2两者均表示C1-C3烷基;
E选自亚甲基和硫原子;
环A选自芳环;被至少一个选自卤原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳环;
R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团
(其中各Ra和Rb表示氢原子，m表示1或2，Y表示两个氢原子或者氧原子);
化合物，其中R1和R2两者均表示C1-C3烷基;
E选自亚甲基和硫原子;
环A是被至少一个选自卤原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳环;
R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团
(其中各Ra和Rb表示氢原子，m表示1或2，Y表示两个氢原子或者氧原子);
化合物，其中R1和R2与它们相连结的氮原子共同形成吡咯烷环或哌啶环;
化合物，其中E选自亚甲基和硫原子;
化合物，其中环A选自芳基和被至少一个选自卤原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳环;和化合物，其中R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团
(其中各Ra和Rb表示氢原子，m表示1，或2，Y表示两个氢原子或者氧原子)。
在通式(Ⅰ)中，基团R1和R2相同或不同，各表示氢原子，或者直链或支链C1-C6烷基，优选地有1至3个碳原子。合适的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，2-甲基丁基，叔戊基，新戊基，己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，或1，3-二甲基丁基。其中，甲基，乙基，丙基，或异丙基是优选的。
或者，R1和R2和它们相连结的氮原子共同形成杂环环，饱和的杂环环较好，任意具有另外的杂原子(可以是氧、氮或硫)的5-或6元N-杂环更好。由这样的环表示的合适的杂环基的例子包括咪唑烷基，六氢哒嗪基，六氢嘧啶基，哌嗪基，六亚甲基亚氨基，1，2-二氮杂环庚基，1，3-二氮杂环庚基，高哌嗪基，吡咯基，吖庚因基，噻唑烷基，吗啉基，硫代吗啉基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，吖啶基，四氢吖啶基，吡咯烷基，哌啶子基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，异吲哚基，二氢吲哚基或6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基。杂环环可以被直链或支链C1-C6烷基取代，具有1至3个碳原子的烷基较优。例如，6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基环可以是1，3，3-三甲基取代。哌嗪环可以是N-取代。例如用直链或支链C1-C6烷基取代，具有1至3个碳原子的烷基较优，例如甲基，乙基，丙基或异丙基。可以由R1和R2形成的优选的杂环环包括吡咯烷，哌啶，N-甲基哌嗪，吗啉，六亚甲基亚氨基或噻唑烷环。
由R1和R2与它们相连接的氮原子形成的基团的特别优选的例子包括一烷基或二烷基取代的氨基，其中的烷基或各烷基含有1至6个，优选的是1至3个碳原子，例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，异丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基，戊基氨基或己基氨基，其中甲氨基，二甲基氨基，乙氨基，丙氨基，或异丙基氨基是优选的。由R1和R2与它们相连接的氮原子共同形成的基的特别优选的例子包括杂环基例如1-吡咯烷基，1-哌啶基(即，哌啶子基)，1-(4-甲基)哌嗪基，1-六亚甲基亚氨基，3-噻唑烷基，或4-吗啉基(即，吗啉代)。
符号E表示亚甲基，硫原子，氧原子或亚氨基。亚氨基可以被C1-C6烷基取代，或被在烷基部分有1至4个碳原子、在芳基部分有6或10个碳原子的芳烷基取代。这些亚氨基的取代基的例子包括苄基，苯乙基，1-苯基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，1-萘甲基或2-萘甲基，更优选的C7-C9芳烷基如苄基。
优选的环A是芳族环例如芳环，如苯环或萘环，或任意地与另一个环稠合的含有1至3个氧杂原子，氮杂原子和/或硫杂原子的5至7元杂芳环。环A的杂芳环例子包括呋喃，噻吩，吡唑，咪唑，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，三唑，噻二唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，喹啉，异喹啉，或吖啶环。优选的环A是苯环或含1个杂原子的5-或6元杂芳环，例如噻吩，呋喃或吡啶环。
环A可以被一个或多个取代基取代，1至3个取代基较好，通常1至2个取代基，这些取代基属组(ⅰ)，这样的取代基可以是卤原子，例如氟，氯，溴和/或碘原子;直链或支链C1-C6烷基，通常是对R1或R2所提及的那些基团，具有1至3个碳原子的直链或支链烷基较优，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基;芳基，C6或C10的芳基较优，即苯基或萘基;酰基，通常是羧酰基，具有1至6个碳原子的脂族酰基较优，具有1至4个碳原子更好，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基或己酰基，其中甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或异丁酰基特别优选;直链或支链C1-C6烷氧基，具有1至3个碳原子的较优，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基，异戊氧基，叔戊氧基，或己氧基;硝基;卤代C1-C6烷基或烷氧基，C1-C3烷基或烷氧基较优，例如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，3-氟丙基，4-氟丁基，5-氟戊基，6-氟己基，3，3-二氟丙基，3，3，3-三氟丙基，4，4-二氟丁基，4，4，4-三氟丁基，溴甲基，二溴甲基，三氯甲基，1-氯乙基，2-溴乙基，2，2-二溴乙基，2，2，2-三氯乙基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，3-氟丙氧基，4-氟丁氧基，5-氟戊氧基，6-氟己氧基，3，3-二氟丙氧基，3，3，3-三氟丙氧基，4，4-二氟丁氧基或4，4，4-三氟丁氧基，其中氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基特别优选;羟基;或者直链或支链C1-C6烷硫基，具有1至3个碳原子的直链或支链烷硫基较优，例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙基硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊基硫基，异戊基硫基，2-甲基丁基硫基，叔戊硫基，新戊基硫基，己基硫基，4-甲基戊基硫基，3-甲基戊基硫基，2-甲基戊基硫基，3，3-二甲基丁基硫基，2，2-二甲基丁基硫基，1，1-二甲基丁基硫基，1，2-二甲基丁基硫基，2，3-二甲基丁基硫基或1，3-二甲基丁基硫基。
环A的典型例子包括未取代的芳环，例如苯环或萘环;烷基取代的芳环，例如4-甲基苯，2-甲基苯，3-甲基苯，4-乙基苯，4-丁基苯，2-丙基苯，3-己基苯，2，3-二甲基苯，3，4-二甲基苯，2，5-二甲基苯，2，6-二甲基苯，2，4-二甲基苯，2，3-二乙基苯，3，4-二丙基苯，2，5-二丁基苯，2，6-二戊基苯，2，4-二己基苯，2，3，6-三甲基苯，2，3，4-三甲基苯，3，4，5-三甲基苯，2，5，6-三甲基苯，2，4，6-三甲基苯，2，3，6-三乙基苯，2，3，4-三丙基苯，3，4，5-三丁基苯，2，5，6-三戊基苯，2，4，6-三己基苯，1-甲基-2-萘，2-甲基-1-萘，3-甲基-1-萘，2-乙基-1-萘，1-丁基-2-萘，2-丙基-1-萘，3-己基-1-萘，2，3-二甲基-1-萘，3，8-二甲基-1-萘，4，8-二甲基-1-萘，5，6-二甲基-1-萘，2，4-二甲基-1-萘，2，3-二乙基-1-萘，3，4-二丙基-1-萘，4，5-二丁基-1-萘，5，6-二戊基-1-萘，2，4-二己基-1-萘，2，3，6-三甲基-1-萘，2，3，4-三甲基-1-萘，3，4，5-三甲基-1-萘，4，5，6-三甲基-1-萘，2，4，8-三甲基-1-萘，2，3，6-三乙基-1-萘，2，3，4-三丙基-1-萘，3，4，8-三丁基-1-萘，4，5，6-三戊基-1-萘或2，4，6-三己基-1-萘环;卤原子取代的芳环，例如4-氟苯，2-氟苯，3-氟苯，4-溴苯，2-碘苯，3-氯苯，4-氯苯，3，5-二氟苯，2，5-二氟苯，2，5-二碘苯，2，6-二氟苯，2，4-二氟苯，2，3-二氯苯，3，4-二氯苯，2，5-二氯苯，2，6-二氯苯，2，4-二溴苯，2，3，6-三氟苯，2，3，4-三氟苯，3，4，5-三氟苯，2，5，6-三氟苯，2，4，6-三氟苯，2，3，6-三氯苯，2，3，4-三氯苯，3，4，5-三溴苯，2，5，6-三溴苯，2，4，6-三溴苯，1-氟-2-萘，2-氟-1-萘，3-氟-1-萘，2-氯-1-萘，1-氯-2-萘，2-溴-1-萘，3-溴-1-萘，2，3-二氟-1-萘，3，8-二氟-1-萘，4，8-二氟-1-萘，5，6-二氟-1-萘，2，4-二氟-1-萘，2，3-二氯-1-萘，3，4-二氯-1-萘，4，5-二氯-1-萘，5，6-二溴-1-萘，2，4-二溴-1-萘，2，3，6-三氟-1-萘，2，3，4-三氟-1-萘，3，4，5-三氟-1-萘，4，5，6-三氟-1-萘，2，4，8-三氟-1-萘，2，3，6-三氯-1-萘，2，3，4-三氯-萘，3，4，8-三溴-1-萘，4，5，6-三溴-1-萘或2，4，6-三溴-1-萘环;被低级烷氧基取代的芳环，例如4-甲氧基苯，2-甲氧基苯，3-甲氧基苯，4-乙氧基苯，4-丙氧基苯，2-丁氧基苯，3-乙氧基苯，3，5-二甲氧基苯，2，5-二甲氧基苯，2，5-二丙氧基苯，2，6-二甲氧基苯，2，4-二甲氧基苯，2，3-二乙氧基基，3，4-二乙氧基苯，2，5-二乙氧基苯，2，6-二乙氧基苯，2，4-二丙氧基苯，2，3，6-三甲氧基苯，2，3，4-三甲氧基苯，3，4，5-三甲氧基苯，2，5，6-三甲氧基苯，2，4，6-三甲氧基苯，2，3，6-三乙氧基苯，2，3，4-三乙氧基苯，3，4，5-三丙氧基苯，2，5，6-三丙氧基苯，2，4，6-三丙氧基苯，1-甲氧基-2-萘，2-甲氧基-1-萘，3-甲氧基-1-萘，2-乙氧基-1-萘，1-乙氧基-2-萘，2-丙氧基-1-萘，3-丙氧基-1-萘，2，3-二甲氧基-1-萘，3，8-二甲氧基-1-萘，4，8-二甲氧基-1-萘，5，6-二甲氧基-1-萘，2，4-二甲氧基-1-萘，2，3-二甲氧基-1-萘，3，4-二乙氧基-1-萘，4，5-二乙氧基-1-萘，5，6-二丙氧基-1-萘，2，4-二丙氧基-1-萘，2，3，6-三甲氧基-1-萘，2，3，4-三甲氧基-1-萘，3，4，5-三甲氧基-1-萘，4，5，6-三甲氧基-1-萘，2，4，8-三甲氧基-1-萘，2，3，6-三乙氧基-1-萘，2，3，4-三乙氧基-1-萘，3，4，8-三丙氧基-1-萘，4，5，6-三丙氧基-1-萘或2，4，6-三丙氧基-1-萘环;未取代的杂芳环，例如噻吩环或呋喃环;被烷基取代的杂芳环，例如4-甲基噻吩，2-甲基噻吩，3-甲基噻吩，4-乙基噻吩，4-丁基噻吩，2-丙基噻吩，3-己基噻吩，2，3-二甲基噻吩，3，4-二甲基噻吩，2，5-二甲基噻吩，2，4-二甲基噻吩，2，3-二乙基噻吩，3，4-二丙基噻吩，2，5-二丁基噻吩，2，4-二己基噻吩，2，3，4-三甲基噻吩，3，4，5-三甲基噻吩，2，3，4-三丙基噻吩，3，4，5-三丁基噻吩;被卤原子取代的杂芳环，例如4-氟噻吩，2-氟噻吩，3-氟噻吩，4-溴噻吩，2-碘噻吩，3-氯噻吩，3，5-二氟噻吩，2，5-二氟噻吩，2，5-二碘噻吩，2，4-二氟噻吩，2，3-二氯噻吩，3，4-二氯噻吩，2，5-二氯噻吩，2，4-二溴噻吩，2，3，4-三氟噻吩，3，4，5-三氟噻吩，2，3，4-三氯噻吩，或3，4，5-三溴噻吩环;被低级烷氧基取代的杂芳环，例如4-甲氧基噻吩，2-甲氧基噻吩，3-甲氧基噻吩，4-乙氧基噻吩，4-丙氧基噻吩，2-丁氧基噻吩，3-乙氧基噻吩，3，5-二甲氧基噻吩，2，5-二甲氧基噻吩，2，5-二丙氧基噻吩，2，4-二甲氧基噻吩，2，3-二乙氧基噻吩，3，4-二乙氧基噻吩，2，5-二乙氧基噻吩，2，4-二丙氧基噻吩，2，3，4-三甲氧基噻吩，3，4，5-三甲氧基噻吩，2，3，4-三乙氧基噻吩，或3，4，5-三丙氧基噻吩环;被烷硫基取代的芳基，例如4-甲硫基苯，2-甲硫基苯，3-甲硫基苯，4-乙硫基苯，4-丁硫基苯，2-丙硫基苯，或3-己硫基苯环;被烷硫基取代的杂芳环，例如4-甲硫基噻吩，2-甲硫基噻吩，3-甲硫基噻吩，4-乙硫基噻吩，或4-丁硫基噻吩环;被羟基取代的芳环，例如4-羟基苯，2-羟基苯，或3-羟基苯环;被羟基取代的杂芳环，例如4-羟基噻吩，2-羟基噻吩，3-羟基噻吩环;被硝基取代的芳环，例如4-硝基苯，2-硝基苯，或3-硝基苯环;被硝基取代的杂芳环，例如4-硝基噻吩，2-硝基噻吩，3-硝基噻吩环。
环A的较佳例子包括未取代的芳环或杂芳环，或被一个或多个卤原子(例如氟或氯原子)取代的苯或噻吩环，被一个或多个C1-C3烷基(例如甲基或乙基)取代的苯或噻吩环，被C1-C3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)取代的苯或噻吩环，被C1-C3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)取代的苯或噻吩环，被羟基或硝基取代的苯或噻吩环，或被C1-C3烷硫基(例如甲硫基)取代的苯或噻吩环。
R3是氢原子或C1-C6烷基，R4是氢原子。在这种情况下，R3是氢原子或C1-C3烷基以及R4是氢原子较优，R3和R4两者均表示氢原子更优。另外R3和R4可共同表示式(Ⅳ)基团
(其中各Ra和Rb表示氢原子或C1-C3烷基，但须在式(Ⅳ)中有不多于三个烷基，m表示1，2，或3，Y表示两个氢原子或者氧原子)。在这种情况下，式(Ⅰ)化合物就是通式(Ⅰa)化合物
在式(Ⅰa)和(Ⅳ)中，Ra和Rb表示氢原子较好，m是1或2较好。
本发明进一步包括药学上可接受的通式(Ⅰ)化合物的无毒盐。合适的盐的例子包括与无机酸生成的酸加成盐，无机酸例如氢卤酸，如氢氟酸，氢氯酸，氢溴酸或氢碘酸，或硝酸，高氯酸，硫酸，磷酸等酸;与有机酸生成的酸加成盐，有机酸例如低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲基磺酸或乙基磺酸，芳基磺酸，如苯磺酸或对一甲苯磺酸，氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸，或有机羧酸，如富马酸，琥珀酸，柠檬酸，酒石酸，草酸，扁桃酸，马来酸或类似的酸。
通式(Ⅰ)的化合物具有一个以上立体异构形式，本发明包括单一的异构体及混合物。经常有这样的情况，一种立体异构体比另一种更有活性，这可以通过常规的试验测定。
本发明优选的异构体包括那样的化合物及其盐，其中基团E是亚甲基，具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的构型是(S)构型;
基团E是硫原子，具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的构型是(R)构型;
基团E是氧原子，具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的构型是(R)构型;或基团E是任意取代了的亚氨基，具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的构型，在E是亚氨基和取代基是-CH2NH2时，具有相应于(R)构型的手性。就后一方面，有较优手性的化合物的具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的构型的名称应是(R)或(S)，这取决于亚氨基取代基，基团R1和基团R2的性质。
更进一步，本发明的化合物可以溶剂化物状态存在，特别是水合物，本发明延伸到这样的溶剂化物。
按照本发明的化合物以下列化合物，它们的盐，特别是氢氯化物或甲磺酸盐，以及它们的单一的非对映异构体和它们的单一的光学异构体为例说明。
1.1-(1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶2.1-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶3.1-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶4.1-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶5.1-(5-硝基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶6.1-(5-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶7.1-(6-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶8.1-(6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶9.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶10.1-(4，5-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶11.1-(6-羟基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶
12.4-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉13.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢萘甲酰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉14.1-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(哌啶子基甲基)哌啶15.1-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(哌啶子基甲基)-哌啶16.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(哌啶子基甲基)哌啶17.2-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(1，2，3，4-四氢4-氧代-1-萘甲酰基)哌啶18.1-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶19.4，5-二氯-6-氧代-4-〔2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶-1-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩20.4，5-二氢-6-氧代-4-〔2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶-1-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕呋喃21.2-氯-4，5-二氢-6-氧代-4-〔2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩22.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)哌啶23.4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙酰基〕-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉
24.4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙酰基〕-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉25.4，5-二氢-6-氧代-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代吗啉-4-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩26.4，5-二氢-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代吗啉-4-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩27.4，5-二氢-6-氧代-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代吗啉-4-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕呋喃28.4，5，6，7-四氢-7-氧代-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉-4-羰基〕苯并〔b〕噻吩29.4-(2，2-二甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉30.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基-甲基)硫代吗啉31.4-(4-氯苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代噻吩32.4-(4-甲苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉33.4-(4-甲氧基苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉34.4-(4-甲硫基苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉35.4-(4-硝基苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉
36.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉37.4-(4-氯苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉38.4-(4-甲苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉39.4-(4-甲氧基苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基-甲基)吗啉40.4-(4-甲硫基苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉41.4-(4-硝基苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉42.1-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪43.1-(4-氯苯基乙酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪44.4-甲基-1-(4-甲苯基乙酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪45.1-(4-甲氧基苯基乙酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪46.4-甲基-1-(4-甲硫基苯基乙酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪474-甲基-1-(4-硝基苯基乙酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪
48.4-(4-联苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉49.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉50.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉51.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-噻吩基乙酰基)硫代吗啉52.4-(1-萘基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉53.4-(3-吡啶基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉54.4-(4-联苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉55.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(哌啶子基甲基)吗啉56.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(吗啉代甲基)吗啉57.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-噻吩基乙酰基)吗啉58.4-(1-萘基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉59.4-(3-吡啶基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉60.4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(2-噻吩基乙酰基)哌嗪
61.4-甲基-1-(1-萘基乙酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪62.4-甲基-1-(3-吡啶基乙酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪63.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(二甲氨基甲基)硫代吗啉64.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(二甲氨基甲基)吗啉65.4-(3，4-二氟苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉66.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吗啉67.4-(1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉68.4-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉69.4-(5-氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉70.4-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉71.4-(5-异丙基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉72.4-(5-甲基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉
73.4-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉74.4-(5-甲氧基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉75.4-(5-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉76.4-(5-异丙基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉77.4-(7-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉78.4-(7-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉79.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉80.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉81.4-(7-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉82.4-(7-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉83.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉84.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉
85.4-(6，7-二氟-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉86.4-(6，7-二氟-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉87.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-7-甲基-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉88.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-7-甲基-1-萘甲酰基)硫代吗啉89.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-7-异丙基-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉90.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-7-异丙基-1-萘甲酰基)硫代吗啉91.4-(1，2，3，4-四氢-7-甲基-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉92.3-(吗啉代甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-7-甲基-1-萘甲酰基)硫代吗啉93.3-(吗啉代甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉94.3-(吗啉代甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)硫代吗啉95.4-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉96.4-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)硫代吗啉
97.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吗啉代甲基)硫代吗啉98.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)硫代吗啉99.4-(1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)-硫代吗啉100.4-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉101.4-(5-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉102.4-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉103.4-(6-氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉104.4-(5-甲基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉105.4-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉106.4-(5-异丙基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉107.4-(5-异丙基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉108.4-(6-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉
109.4-(6-氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉110.4-(6-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉111.4-(6-甲基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉112.4-(6-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉113.4-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉114.4-(6-甲氧基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉115.4-(6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉116.4-(6-异丙基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉117.4-(6-异丙基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉118.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉119.3-(哌啶子基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉120.3-(哌啶子基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)硫代吗啉
121.4-(6-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉122.4-(6-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉123.3-(哌啶子基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉124.3-(哌啶子基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘甲酰基)硫代吗啉125.4-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉126.4-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉127.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉128.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)吗啉129.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)吗啉130.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉131.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉132.4-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(二甲氨基甲基)吗啉
133.4-甲基-1-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪134.1-(1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪135.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉136.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)硫代吗啉137.4-(6-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉138.4-(6-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉139.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉140.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-6-甲基-1-萘甲酰基)硫代吗啉141.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-6-异丙基-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代吗啉142.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氢-6-异丙基-1-萘甲酰基)硫代吗啉143.4-(5，6-二氟-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉144.4-(5，6-二氟-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉
145.4-(5，6-二甲基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉146.4-(5，6-二甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉147.4-(6-甲基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉148.4-(6-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉149.4-(6-异丙基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉150.4-(6-异丙基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉151.4-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉152.4-(5，6-二甲基-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉153.4-(5，6-二甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉154.4-(5，6-二氟-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉155.4-(5，6-二氟-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉156.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉
157.1-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪158.1-(5-氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪159.4-(5-氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉160.4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)哌嗪161.4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)哌嗪162.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪163.1-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪164.1-(6-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪165.1-(1，2，3，4-四氢-6-氯-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪166.1-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪167.4-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪168.1-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪169.1-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪170.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吗啉代基甲基)吗啉171.4-(6，7-二氯-4-氧代-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉172.1-(5-甲硫基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉173.1-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶174.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吗啉代甲基)哌啶175.4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙酰基〕-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉176.4-(5-三氟甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉所列化合物中较优的化合物包括以下序号的化合物及其盐，特别是它们的氢氯化物和异构体形式1，2，4，9，10，13，14，16，17，19，20，23，24，25，26，28，30，32，36，38，42，44，49，50，51，55，56，57，60，63，64，65，68，69，70，71，72，73，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，91，95，96，97，98，99，102，104，105，110，111，112，113，118，119，120，121，123，125，126，127，130，131，132，135，136，137，138，139，140，143，144，147，148，151，154，155，156，160，162，164，168，170，171，172，173和175。
所列化合物中更优选的化合物包括以下序号的化合物及其盐，特别是它们的氢氯化物和异构体形式9，10，13，14，17，23，30，32，49，63，72，73，79，80，102，105，110，113，118，123，127，130，137，139，144，147，148，151，156，162和171。
所列化合物中最优选的化合物包括以下序号的化合物及其盐，特别是它们的氢氯化物和异构体形式9，13，30，72，73，79，80，113，118，151，156和171。
包括其酸加成盐在内的本发明新的羧酸酰胺衍生物具有有用的药物效能，例如抗炎和镇痛活性。
本发明化合物的药物活性按照公知的方法测定。
对苯醌诱发的小鼠扭曲试验基本上按照Siegmund等人在实验生物学和医学学会论文集(Proceedings of Society for Experimental Biology & Medicine)95 729(1957)中所报导的方法进行。
将每只重约20g的雄性ddy小鼠(Japan SLC)分成数组，每组5-10只，并在试验前一天开始禁食16小时。将试验化合物溶于生理盐水，皮下注射。15分钟后，每只小鼠腹膜内注射0.1m10.03%的对苯醌。5分钟后，记录10分钟内小鼠扭曲反应的次数。而对照组的小鼠，仅注射生理盐水溶液。扭曲反应次数比对照组扭曲反应平均次数少一半或更多的小鼠被认为是有镇痛效果的小鼠。获得各种剂量下的镇痛有效动物数与动物总数之比，然后按统计学方法计算出ED50值(50%有效剂量)。对某些试验化合物要修改试验，测定剂量为320μg/Kg的扭曲效应。
对受体的亲和力按照pasuternak等人(Molecular Pharmacology 11，340(1975))的方法由脑膜制得粗制品。整个脑部取自每只重400至700g的雄性Hartley豚鼠(Japan SLC)并去除小脑。整个脑品中的一份用polytron匀浆器在30份冰冷却的50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液(pH7.4)中均化。然后在49，000×g离心15分钟。将沉淀颗粒悬浮于同种缓冲溶液，悬浮液在37℃培养30分钟，并在49，000×g离心15分钟。将1份沉淀悬浮于30份缓冲溶液中，并在-80℃保存。在使用前，将悬浮液熔化，用Dounc型匀浆器均化，并稀释至最终蛋白质浓度为0.5mg/ml。
与κ-受体的结合基本上按Magnan等人在Archives of Pharmacology 319，197(1982)中报导的方法进行试验。取0.6nM氚标记的乙基氧代环吖辛因作为标记配体，加入100nM DAGO(D-Ala2，MePhe4，Gly-ol5脑菲肽)和10nM DADLE(〔D-Ala2，D-Leu5〕-脑菲肽)以饱和μ-和δ-受体，以测定与脑膜制品的结合。脑膜制品、标记配体、冷配体和试验化合物于25℃下在1ml三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液中培养45分钟，然后将混合物与5ml冰冷却的缓冲溶液混合，在减压下用Watmann GF/B滤纸过滤，洗涤二次。将滤纸放于乳液闪烁器(ACS-Ⅱ)中，使之静止过夜，用液体闪烁计数器测量其放射性。试验化合物与受体的亲合力用使标记配体的结合抑制50%时所需的浓度(IC50，nM)来评价。
与μ-受体的结合按照上文提到的Magnan等人的方法进行试验。用1nM氚标记DAGO作标记配体，试验按与上述与κ-受体结合的试验相类似的方法进行。试验化合物的亲合力用IC50评价。
试验结果归纳于下表中。结果表明通式(Ⅰ)的化合物及其酸加成盐可用作镇痛剂。
表镇痛效果 与阿片受体的结合实施例苯醌诱发的扭曲 (IC50,nM)化合物 ED50320μg K μμg/Kg /Kgs.c.
1 6.20 1.75 10682-E11.73 0.90 2324-D13.43 1.40 5312-E2320 258 100004-D2270 366 1000017 5/5 1.1 -36 3.4 2.4 113541-D11.3 0.67 698.2U-50488E 490 2/5 9.92 636盐酸吗啡 480 2/5 552 5.1化合物U-50488E是反式-3，4-二氯-N-甲基-N-〔2-(1-吡咯烷基)环己基〕苯乙酰胺，见J.Phar-macol.Exp.Ther.(1983)2247。
本发明化合物的给药途径可以提到的是注射;用片剂、胶囊、粒剂、粉末或糖浆口服;用栓剂通过肠道给药;或用软膏、乳膏或膏药经肠胃外给药。这些变化取决于症状，年令，体重及其它因素，对典型的给药途径成人每天所用剂量如下注射为0.005mg至10mg;膏药为0.01-10mg;或口服为0.1mg至100mg。每天的剂量可一次也可分成数次给药。
本发明通式(Ⅰ)的新化合物可用常规方法合成，如用来合成酰胺的方法，使用已知的起始原料，或使用由制备已知化合物的类似方法制备的起始原料。
具体地说，是使通式(Ⅱ)的酸
(其中R3、R4和环A如定义)以衍生物的形式选择性地与通式(Ⅲ)的胺
(其中R1、R2和E如定义)进行反应。
例如，在与通式(Ⅲ)的胺的反应中使用的通式(Ⅱ)的酸可以是酰基卤，如酰基氯、酰基溴或酰基碘的衍生物形式，这种反应可以在碱存在下在惰性溶剂中进行。优选的碱包括有机胺，如三乙胺或DBU，或无机碱，如碳酸钠、碳酸钾，氢氧化钠或氢氧化钾。与此相应，主要是根据选用的碱，溶剂可以是有机溶剂或含水溶剂。优选的有机溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2-二氯乙烷;或醚，如乙醚、四氢呋喃或1，4-二恶烷。优选的含水溶剂包括水或含水有机溶剂。当反应使用有机碱或无机碱，在有机溶剂中进行时，温度通常为从-30℃到溶剂的回流温度，更典型地是从-10℃到室温。另一方面，当反应使用无机碱或有机碱。在含水溶剂中进行时，温度通常是从-5℃至0℃。根据反应温度及其它条件的变化，反应通常需要30分钟至3小时。
在合成本发明化合物的其它实施例中，与通式(Ⅲ)的胺反应的通式(Ⅱ)的酸还可以用混合酸酐的衍生物形式。这样的酸酐很容易得到，如在有机碱存在下，于惰性溶剂中，使酸例如与通式为Hal-COOR5的卤代甲酸酯(其中R5表示C1-C3烷基，如甲基或乙基，Hal表示卤原子，如氯或溴原子)反应给出混合酸酐。溶剂优先选用卤代烃，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳或氯仿;酰胺，如二甲基甲酰胺;或醚，如乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷。有机碱优先选用三级胺，如三乙胺、N-甲基吗啉或有机胺如吡啶。反应最好在-20℃至所用溶剂的回流温度下进行，通常需要30分钟到12小时。然后使所得酸酐与通式(Ⅲ)的胺化合物反应。通常进行此反应时不从含有机碱的溶剂中分离酸酐，但更常用的是用与上述酰基卤与胺(Ⅲ)的反应类似的条件进行此反应。
在形成酰胺另外的实施例中，使用用缩合剂的反应，如可以使用Mukaiyama反应。此反应通常在缩合剂，如三苯膦和2，2′-吡啶二硫化物(对Mukaiyama反应)，或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下，在惰性溶剂中进行。有代表性的溶剂是极性溶剂，例如醚，如四氢呋喃;腈，如乙腈;或酰胺，如二甲基甲酰胺。反应一般在-20℃至100℃下进行。根据反应温度不同，反应通常需要30分钟至24小时。
在用来生产通式(Ⅰ)化合物的方法中可采用变化的形式。例如，在与通式(Ⅲ)的胺进行的反应中，通式(Ⅱ)的酸的衍生物形式可以是相应的不饱和酸，这种不饱和酸可与胺反应生成不饱和酰胺，然后将其还原得到式(Ⅰ)化合物。这种方法通常可用来生产R3和R4表示式(Ⅳ)基团并如此形成一与环A稠合的环的式(Ⅰ)化合物。在这种情况下，原料酸在稠合于环A的环上有一双键，这个双键可以在生成酰胺后用常规方法还原。特别是在制备3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羧基酰胺时，原料酸3-氧代-1-茚-1-羧酸作为反应衍生物选择性地与通式(Ⅲ)的胺反应，然后还原，使茚环转化为二氢化茚环。
在生成酰胺的反应完成以后，用常规方法可从反应混合物中得到通式(Ⅰ)的目的化合物。该化合物可被纯化，如用色谱法，或被制成酸加成盐，如氢氯化物。
一般来说，如果需要，可将通式(Ⅰ)化合物用无机酸或有机酸处理，使之转化成药理可接受的酸加成盐。无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸，有机酸如草酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、柠檬酸、酒石酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸。
由于在分子中存在着不对称碳原子，通式(Ⅰ)的化合物以非对映异构体和光学异构体的形式存在。如果需要，用常规分离方法可从异构体混合物中分离出化合物(Ⅰ)的一种或多种异构体，或用光学离析的通式(Ⅱ)和/或(Ⅲ)起始原料，通过酰胺的合成得到化合物(Ⅰ)的光学异构体。
本发明用下面的非限制性实施例说明，这些实施例包括药学实施例和制备实施例。实施例中制备的某些化合物是非对映异构体，它们的绝对构型是未知的。对这些化合物来说，使用了字头R＊或S＊，表示研究的化合物是外消旋混合物。这样，(1S＊，2S＊)是指1∶1的(1R，2R)和(1S，2S)的混合物，它与(1R＊，2R＊)相同，与此相应，(1R＊，2S＊)是指1∶1的(1R，2S)和(1S，2R)的混合物，与(1S＊，2R＊)相同。
实施例11-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶氢氯化物将3.5g(21.4mmol)2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氢氯化物(按USP2，684，965的方法合成)加入到85.6ml(85.6mmol)1N氢氧化钠溶液中，于0℃--5℃冷却。将混合物搅拌30分钟，然后在混合物中滴加含有5.63g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯(按Lahiri等人在Indian Chem.Soc.53，1041(1976)中报导的方法制得相应的酸，再由相应的酸按常规合成方法制备)的二氯甲烷20ml。将混合物在-5℃搅拌90分钟，然后在室温下搅拌3小时。
反应完成后，将反应混合物倾入冰水并用乙醚萃取。萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残渣用柱色谱法处理，用乙酸乙酯、三乙胺和乙醇(100∶1∶1)混合溶剂洗脱，得到1.31g目的化合物。将产品溶解于丙酮，与4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液混合，蒸发，用乙醇、丙酮和乙醚(1∶1∶2)混合溶剂重结晶，得到1.24g标题化合物，于239-242℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63测量值C 55.11;H 5.64;N 6.39;Cl 24.14实施例21-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物将15ml含有3.13g(11.88mmol)5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯的二氯甲烷溶液在-10℃滴加到含有1g(5.94mmol)(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶和1.82ml(13.07mmol)三乙胺的15ml二氯甲烷溶液中。滴加完成后，将反应混合物在-10℃搅拌1小时，将其倾入冰水并用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到二种旋光异构体的混合物。用乙酸乙酯和三乙胺(100∶1)的混合溶剂的中压液相色谱法处理混合物，得到0.65g(27.7%)一种旋光异构体E1(是先洗脱出来的);以及1.0g(42.6%)另一种旋光异构体E2(是后洗脱出来的)。
将异构体E1溶于丙酮，并与4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液混合。蒸发后，残留物用甲醇、丙酮和乙醚的混合溶剂重结晶得到无色棱晶，在243-244℃熔解(分解)，〔α〕D 36°(C＝0.5，甲醇)。
用同样的方法得到氢氯化物形式的E2异构体，为无色针状晶体，在194-196℃熔解(分解)，〔α〕D-56°(C＝0.5，甲醇)。
异构体E1是1-〔(1S)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶，异构体E2是1-〔(1R)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶。
异构体E1氢氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63测量值C 55.77;H 5.88;N 6.49;Cl 24.65异构体E2氢氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值
C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63测量值C 55.31;H 5.87;N 6.48;Cl 22.38实施例31-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物。
按照与实施例2同样的方法，由1.25g(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、1.5g三乙胺和1.96g5.6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯得到二种旋光异构体的氢氯化物。产品包括0.45g一种旋光异构体(E1)的氢氯化物，在248-250℃熔解(分解)，〔α〕D-37°(C＝0.5，甲醇)，和0.38g另一种旋光异构体(E2)的氢氯化物，于199-201℃熔解(分解)，〔α〕D 58°(C＝0.5，甲醇)。
异构体E1是1-〔(1R)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶，异构体E2是1-〔(1S)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢代茚-1-羰基〕-(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶。
异构体E1氢氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值
C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63测量值C 55.60，H 5.78;N 6.31;Cl 24.49异构体E2氢氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63测量值C 55.33;H 5.90;N 6.38;Cl 24.55实施例41-〔(1S＊)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(2S＊)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物和1-〔(1R＊)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(2S＊)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物。
用与实施例1同样的方法，由5.0g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氢氯化物、5.3g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和80ml1N氢氧化钠水溶液制得标题化合物。采用使用了乙酸乙酯和三乙胺(100∶1)混合溶剂的中压液相色谱分离，得到一种非对映异构体D10.85g(是先洗出的)，以及另一种非对映异构体D2，0.88g(是后洗出的)。用4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液处理，使这些异构体都转化成相应的氢氯化物，得到0.97g异构体D1的氢氯化物，于253-255℃熔解(分解)，和0.83g另一异构体D2的氢氯化物，于228-230℃熔解(分解)。
非对映异构体D1是1-〔(1S＊)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(2S＊)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶，非对映异构体D2是1-〔(1R＊)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(2S＊)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶。
非对映异构体D1氢氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63测量值C 55.48;H 5.85;N 6.47;Cl 24.82非对映异构体D2氢氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63测量值C 53.90;H 6.00;N 6.12;Cl 24.83实施例5
1-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例2相同的方法，由1.74g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、2.21g3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和2.16ml三乙胺得到1.21g标题化合物，190-215℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H27ClN2O2计算值C 66.19;H 7.50;N 7.72;Cl 9.77测量值C 66.00;H 7.62;N 7.56;Cl 9.56实施例61-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例2相同的方法，由2.7g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、3.0g5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和2.0g三乙胺得到2.1g标题化合物，153-154℃熔解。
元素分析(%)C21H29ClN2O2计算值C 66.92;H 7.76;N 7.43;Cl 9.41
测量值C 66.69;H 7.80;N 7.29;Cl 9.23实施例71-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物在-20℃向含有2.1g5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羧酸和1.5ml三乙胺的100ml四氢呋喃溶液滴加1.1ml氯甲酸乙酯，将反应混合物搅拌20分钟，再加入1.7g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶，将混合物再搅拌30分钟，将反应混合物在室温下再搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倾入冰水，并用乙醚萃取，萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱法处理，用乙酸乙酯和三乙胺(50∶1)混合溶剂洗脱，得到0.8g标题化合物的游离胺。用4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液处理，得到0.6g标题化合物，225-230℃熔解。
元素分析(%)C20H26Cl2N2O2计算值C 60.46;H 6.60;N 7.05;Cl 17.84测量值C 60.19;H 6.80;N 6.99;Cl 17.64实施例8
1-(6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例2相同的方法，由1.21g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氢氯化物、1.35g6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和2.79ml三乙胺得到0.72g标题化合物，210-228℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H29ClN2O3·1/2H2O计算值C 62.75;H 7.52;N 6.97;Cl 8.82测量值C 62.51;H 7.45;N 6.83;Cl 9.27实施例91-(4，5-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例2相同的方法，由1.18g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、2.03g4，5-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和1.47ml三乙胺得到0.95g标题化合物，148-150℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H25Cl3N2O2计算值C 55.63;H 5.84;N 6.49;Cl 24.63
测量值C 55.11;H 5.64;N 6.39;Cl 24.14实施例101-(6-羟基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例2相同的方法，由1.21g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氢氯化物、1.26g6-羟基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和2.8ml三乙胺得到0.1g标题化合物，220-231℃熔解(分解)。
元素分析C20H27ClN2O3计算值C 63.40;H 7.18;N 7.39;Cl 9.36测量值C 63.60;H 7.22;N 7.84;Cl 10.36实施例111-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(哌啶子基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例1相同的方法，由1.5g2-(哌啶子基甲基)哌啶二氢氯化物、2.5g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和45ml1N氢氧化钠水溶液制得1.1g标题化合物，240-245℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H27Cl3N2O3计算值C 54.62;H 5.89;N 6.07;Cl 23.03测量值C 54.60;H 5.99;N 6.00;Cl 22.96实施例121-(1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例1相同的方法，由3.48g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氢氯化物、4.44g1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰氯和63.9ml1N氢氧化钠水溶液制得4.17g标题化合物，239-242℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H29ClN2O2计算值C 66.92;H 7.76;N 7.43;Cl 9.41测量值C 66.34;H 7.72;N 7.24;Cl 9.06实施例131-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例2相同的方法，由0.89g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、1.61g6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰氯和11ml三乙胺制得1.5g标题化合物，255-257℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H27Cl3N2O2计算值C 56.58;H 6.10;N 6.28;Cl 23.86测量值C 55.86;H 6.13;N 6.16;Cl 23.48实施例144，5-二氢-6-氧代-4-〔2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩氢氯化物用与实施例2相同的方法，由1.68g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、2.2g4，5-二氢-6-氧代-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩-4-碳酰氯和2.09ml三乙胺制得1.02g标题化合物，189-218℃熔解(分解)。
元素分析(%)C18H25ClN2O2S·1/2H2O计算值C 57.20;H 6.68;N 7.41;Cl 9.38;S 8.48测量值C 56.91;H 6.87;N 7.13;Cl 9.09;S 8.25
实施例151-(5-硝基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例2相同的方法，由1.21g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氢氯化物、1.32g5-硝基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯和2.8ml三乙胺得到0.05g标题化合物，154-160℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H26ClN3O4计算值C 58.89;H 6.43;N 10.30;Cl 8.69测量值C 58.59;H 6.29;N 10.17;Cl 8.48实施例161-(1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物按与实施例2相同的方法，由2.36g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、2.5g茚-1-碳酰氯和4.88ml三乙胺制得1.4g1-(茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶。在甲醇、水和乙醇(2∶1∶1)混合溶剂中，将该化合物用10%钯-碳催化还原，还原反应完成后，将催化剂滤出。蒸发溶剂后将残余物用4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液处理，得到1.05g标题化合物，在218-221℃熔解。
元素分析(%)C20H27ClN2O计算值C 69.25;H 7.85;N 8.08;Cl 10.22测量值C 69.26;H 8.01;N 7.60;Cl 10.89实施例174-(3，4-二氯苯乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代吗啉氢氯化物3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉由相应的氢氯化物产生，按照实施例后面的制备例所述制备。在氮气氛下将1.49ml三乙胺和1.0g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉溶于50ml二氯甲烷的溶液在剧烈搅拌下冷却至0℃，在溶液中滴加含有1.44g3，4-二氯苯乙酰氯的5ml二氯甲烷，混合物在3℃下搅拌1小时，接着再在室温下搅拌4小时。
反应完成后，将反应混合物倾入碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏浓缩溶剂。残余物用柱色谱法通过硅胶纯化，从乙酸乙酯和甲醇3∶1混合物洗出的馏分中得到1.39g目的化合物。将产物溶于20ml二氯甲烷并将其与1摩尔当量的4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液混合，将混合物浓缩，残余物用乙醇和丙酮混合物重结晶，给出标题化合物，为无色结晶，于230-239℃熔解(分解)。
元素分析(%)
C17H23Cl3N2OS计算值C 49.83;H 5.66;Cl 25.95;N 6.84;S 7.82测量值C 49.69;H 5.69;Cl 25.52;N 6.53;S 7.55实施例184-(3，4-二氯苯乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉氢氯化物重复实施例17所述方法，只是用1.64g3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉、3.72ml三乙胺和1.54g3，4-二氯苯乙酰氯，给出0.72g标题化合物，268℃熔解(分解)。
元素分析(%)C17H23Cl3N2O2计算值C 51.86;H 5.89;N 7.11;Cl 27.01测量值C 51.68;H 5.97;N 7.20;Cl 26.73实施例191-(3，4-二氯苯乙酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氢氯化物用实施例17所述方法，但用1.0g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氢氯化物、2.1ml三乙胺和0.8g3，4-二氯苯乙酰氯，给出1.01g标题化合物，在223-227℃熔解(分解)。
元素分析(%)C18H27Cl4N3O·1/2H2O计算值C 47.80;H 6.24;N 9.29;Cl 31.36测量值C 47.63;H 6.06;N 9.40;Cl 31.40实施例204-(4-甲基苯乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-吗啉氢氯化物在5℃下向1.33g3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉二氢氯化物在30ml二氯甲烷中的溶液加入1.5ml含有0.66g氢氧化钠的水溶液，混合物经剧烈搅拌后，分离有机层，并用无水硫酸镁干燥。在0.84g4-甲基苯乙酸、0.78ml三乙胺和一滴N-甲基吗啉于30ml四氢呋喃的溶液中加入含0.55ml氯甲酸乙酯的四氢呋喃溶液，接着在-20至-15℃搅拌20分钟。然后将前面制得的3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉的二氯甲烷溶液加入到这一搅拌过的混合物中，混合物在同一温度下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时。反应完成后，反应混合物用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂后，残余物经柱色谱法通过硅胶纯化，从乙酸乙酯和甲醇3∶1混合物洗出的馏分中得到0.56g目的产物。将产物溶于二氯甲烷，并与1摩尔当量的4N氯化氢的1，4-二噁烷中的溶液混合，混合物经浓缩，用甲醇和乙醚混合物重结晶给出标题化合物，在131°熔解(分解)。
元素分析(%)C18H27ClN2O2·H2O计算值C 60.58;H 8.19;N 7.85;Cl 9.93测量值C 61.16;H 8.04;N 7.78;Cl 9.99实施例214-(4-甲硫基苯乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代吗啉氢氯化物重复实施例17所述方法，只是用1.0g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、1.38ml三乙胺和1.2g4-甲硫基苯乙酰氯，给出1.38g标题化合物，在162-166℃熔解(分解)。
元素分析(%)C18H26ClN2OS2计算值C 55.86;H 7.03;N 7.24;Cl 9.16;S 16.57测量值C 55.48;H 6.95;N 6.96;Cl 8.92;S 16.83
实施例223-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-噻吩乙酰基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例17所述方法，只是用1.0g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、2.49ml三乙胺和1.03g2-噻吩乙酰氯，给出0.37g标题化合物，在204-206℃熔解(分解)。
元素分析(%)C15H23ClN2OS2计算值C 51.93;H 6.68;N 8.07;Cl 10.22;S 18.48测量值C 51.85;H 6.66;N 8.10;Cl 10.43;S 18.24实施例233-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-噻吩乙酰基)吗啉氢氯化物重复实施例17所述方法，只是用0.88g3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉、2.0ml三乙胺和0.45g2-噻吩乙酰氯，给出0.71g标题化合物，在215℃熔解(分解)。
元素分析(%)C15H23ClN2O2S计算值C 54.45;H 7.01;N 8.47;Cl 10.71;S 9.69测量值
C 54.44;H 7.08;N 8.58;Cl 10.72;S 9.61实施例241-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氢氯化物在氮气氛中，剧烈搅拌下，向2.0g4-甲基2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氢氯化物在150ml二氯甲烷的悬浮液中加入4.3ml三乙胺，搅拌20分钟后，混合物在冰盐浴中冷却至-10℃，再滴加含有1.9g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯的二氯甲烷50ml。反应混合物在-10℃搅拌1.5小时，接着再在室温下搅拌2.5小时，并将其倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。所得含水混合物用乙醚萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，接着用无水硫酸镁干燥并蒸去溶剂。残余物用柱色谱法通过硅胶纯化，由乙酸乙酯和三乙胺的10∶3混合物洗出的馏分中得到1.60g目的化合物。在溶于二氯甲烷的产物溶液中加入2摩尔当量的4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液，浓缩混合物。残余物用乙醇和丙酮混合物重结晶，给出标题化合物，在250°-255℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H27Cl4N3O2·1/2H2O计算值C 48.80;H 5.73;N 8.54;Cl 28.81测量值C 49.20;H 5.73;N 8.54;Cl 29.05
实施例254-甲基-1-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氢氯化物重复实施例24的步骤，只是用1.0g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氢氯化物、2.1ml三乙胺和0.75g5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.84g标题化合物，在220-223℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H31Cl2N3O2·1/2H2O计算值C 57.66;H 7.37;N 9.61;Cl 16.21测量值C 57.86;H 7.42;N 9.32;Cl 16.07实施例264-甲基-1-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用3.21g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氢氯化物、6.9ml三乙胺和4.5g3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出1.45g标题化合物，在252-255℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H29Cl2N3O2·1/2H2O计算值
C 56.74;H 7.14;N 9.92;Cl 16.75测量值C 56.57;H 7.25;N 9.69;Cl 16.56实施例271-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用1.67g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氢氯化物、3.6ml三乙胺和1.5g5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出1.54g标题化合物，在245-250℃熔解。
元素分析(%)C20H20Cl4N3O·1/2H2O计算值C 50.23;H 6.32;N 8.79;Cl 29.65测量值C 50.09;H 6.23;N 8.74;Cl 29.56实施例281-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用1.0g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氢氯化物、2.1ml三乙胺和1.0g6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰氯，给出0.97g标题化合物，在275-278℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H29Cl4N3O2·1/2H2O计算值C 49.82;H 5.97;N 8.30;Cl 28.01测量值C 50.12;H 5.83;N 8.32;Cl 27.90实施例291-(6-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用1.0g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氢氯化物、2.1ml三乙胺和0.87g6-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰氯，给出0.92g标题化合物，在268-274℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H30Cl3N3O2计算值C 54.50;H 6.53;N 9.08;Cl 22.98测量值C 54.68;H 6.36;N 9.01;Cl 22.64实施例30
4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.88g3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉、2.0ml三乙胺和1.0g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.66g标题化合物，在250-257℃熔解(分解)。
元素分析(%)C19H23Cl3N2O3·H2O计算值C 50.51;H 5.58;N 6.20;Cl 23.50测量值C 50.43;H 5.58;N 6.27;Cl 23.72实施例314-(3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.86g3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉、1.96ml三乙胺和0.89g3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.35g标题化合物，在260-265℃熔解(分解)。
元素分析(%)C19H25ClN2O3计算值
C 62.54;H 6.91;N 7.68;Cl 9.72测量值C 62.26;H 7.02;N 7.73;Cl 9.75实施例324-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基甲基)吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.89g3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉、2.2ml三乙胺和0.83g5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.23g标题化合物，在225-230℃熔解。
元素分析(%)C20H27ClN2O3计算值C 63.40;H 7.18;N 7.39;Cl 9.36测量值C 63.50;H 7.09;N 7.40;Cl 9.49实施例334-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.89g3-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉、2.0ml三乙胺和0.91g5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.83g标题化合物，在220-229℃熔解(分解)。
元素分析(%)C19H24Cl2N2O3计算值C 57.15;H 6.06;N 7.02;Cl 17.76测量值C 56.90;H 6.01;N 7.00;Cl 17.55实施例344-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吗啉代甲基)吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用1.25g3-(吗啉代甲基)吗啉、2.67ml三乙胺和1.11g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.7g标题化合物，在210-216℃熔解(分解)。
元素分析(%)C19H23Cl3N2O4计算值C 50.74;H 5.15;N 6.23;Cl 23.65测量值C 50.43;H 5.04;N 6.16;Cl 23.40实施例354-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(二甲氨基甲基)吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.90g3-二甲氨基甲基吗啉、2.3ml三乙胺和1.03g5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出1.03g标题化合物，在230-240℃熔解。
元素分析(%)C17H22Cl2N2O3计算值C 54.70;H 5.94;N 7.50;Cl 19.00测量值C 54.36;H 6.26;N 7.28;Cl 19.21实施例364-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.6g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、0.6g三乙胺和1.0g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.39g标题化合物，在215-223℃熔解。
元素分析(%)C19H23Cl3N2O2S·H2O计算值C 48.74;H 5.34;N 5.99;S 6.85测量值
C 48.46;H 5.34;N 5.90;S 7.02实施例374-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.92g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、1.64ml三乙胺和1.66g5-甲基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出1.35g标题化合物，在232-234℃熔解。
元素分析(%)C20H27ClN2O2S计算值C 60.82;H 6.89;N 7.09;Cl 8.97;S 8.11测量值C 60.57;H 6.77;N 7.06;Cl 8.69;S 8.38实施例384-(5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用3.7g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、3.42ml三乙胺和4.56g5-氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出2.8g标题化合物，在200-205℃熔解(分解)。
元素分析(%)
C19H24Cl2N2O2S计算值C 54.94;H 5.82;N 6.74;Cl 17.07;S 7.72测量值C 54.99;H 6.02;N 6.65;Cl 16.82;S 7.63实施例394-(6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.97g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、1.39ml三乙胺和1.23g6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.9g标题化合物，在225-233℃熔解。
元素分析(%)C20H27ClN2O3S计算值C 58.45;H 6.62;N 6.82;Cl 8.63;S 7.80测量值C 58.55;H 6.85;N 6.59;Cl 8.50;S 7.62实施例404，5-二氢-6-氧代-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉-1-羰基〕-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.96g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、1.39ml三乙胺和1.0g4，5-二氢-6-氧代-6H-环戊二烯并〔b〕噻吩-4-碳酰氯，给出0.5g标题化合物，在204-223℃熔解。
元素分析(%)C17H23ClN2O2S2·1/2H2O计算值C 51.57;H 6.11;N 7.07;Cl 8.95;S 16.19测量值C 51.71;H 6.09;N 7.08;Cl 8.76;S 16.30实施例414-〔(1S＊)-5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物，和4-〔(1R＊)-5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.72g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、0.8ml三乙胺和1.08g5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出非对映异构体的标题化合物，将它们用中压下的柱色谱法，使用乙酸乙酯和三乙胺(100∶1)混合溶剂进行分离，在先洗出物中得到0.57g非对映异构体D1，在后洗出物中得到0.19g非对映异构体D2。每个非对映异构体分别转化或非对映异构体D1的氢氯化物，在220-230℃熔解，以及非对映异构体D2的氢氯化物，在230-242℃熔解。
非对映异构体D1是4-〔(1S＊)-5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉，以及非对映异构体D2是4-〔(1R＊)-5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉。
非对映异构体D1氢氯化物元素分析(%)C19H25Cl3N2OS计算值C 52.36;H 5.78;N 6.43;Cl 24.40;S 7.36测量值C 52.25;H 5.70;N 6.50;Cl 24.61;S 7.35非对映异构体D2氢氯化物元素分析(%)C19H25Cl3N2OS计算值C 52.36;H 5.78;N 6.43;Cl 24.40;S 7.36测量值C 52.28;H 5.70;N 6.60;Cl 24.52;S 7.29实施例424-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用0.9g3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉、1.0g三乙胺和1.5g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，给出0.45g标题化合物，在146-155℃熔解。
元素分析(%)C20H25Cl3N2O2S·H2O计算值C 49.80;H 5.60;N 5.81;Cl 22.07;S 6.65测量值C 49.54;H 5.57;N 5.81;Cl 22.35;S 6.70实施例434-〔(1S＊)-6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物，和4-〔(1R＊)-6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物按照与实施例24相同的方法，把由3.7g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、3.4ml三乙胺和5.5g6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰氯制备的反应产物用中压下的柱色谱法，使用乙酸乙酯和三乙胺(100∶1)混合溶剂进行分离，由先洗出的馏分中得到非对映异构体D1(1.9g)，从后洗出的馏分中得到非对映异构体D2(2.8g)。每个异构体分别转化成非对映异构体D1氢氯化物，在263-264℃熔解，和非对映异构体D2氢氯化物，在264-265℃熔解。
非对映异构体D1是4-〔(1S＊)-6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物，非对映异构体D2是4-〔(1R＊)-6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物。
非对映异构体D1氢氯化物元素分析(%)C20H25N2O2Cl3S计算值C 51.79;H 5.43;N 6.04;Cl 22.93;S 6.91测量值C 51.57;H 5.70;N 5.90;Cl 23.02;S 6.85非对映异构体D2氢氯化物元素分析(%)C20H25N2O2Cl3S计算值C 51.79;H 5.43;N 6.04;Cl 22.93;S 6.91测量值C 51.79;H 5.69;N 6.05;Cl 22.86;S 6.86实施例444-(6-氯-1，2，3，4-四氯-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用1.0g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉、1.38ml三乙胺和1.5g6-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰氯，给出1.76g标题化合物，在195-200℃熔解。
元素分析(%)C20H26N2O2Cl2S·H2O计算值C 53.69;H 6.30;N 6.26;Cl 15.85;S 7.17测量值C 53.72;H 6.04;N 6.28;Cl 15.58;S 7.07实施例454-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉氢氯化物重复实施例24所述步骤，只是用2.0g3-(哌啶子基甲基)硫代吗啉、2.2ml三乙胺和3.52g6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代-1-萘甲酰氯，给出3.67g标题化合物，在245-254℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H27N2O2Cl3S计算值C 52.78;H 5.70;N 5.86;Cl 22.26;S 6.71测量值C 53.00;H 6.01;N 5.60;Cl 21.93;S 6.47
实施例464-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-(3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉在-10℃下将3.0g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羧酸氯化物的二氯甲烷溶液(15ml)滴加到15ml(3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉(1g)和三乙胺(2ml)的二氯甲烷溶液中。反应混合物在-10℃搅拌1小时，并倾于冰水中。混合物用二氯甲烷萃取，然后，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，给出二种光学异构体的混合物。用中压液相色谱处理混合物，用乙酸乙酯和三乙胺混合溶剂(100∶1)洗脱，得到第一馏分，0.8g光学异构体E1(油状)和第二馏分，1.0g光学异构体E2(油状)，异构体E1是(1S)异构体，异构体E2是(1R)异构体。
实施例471-(5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氢氯化物用与实施例1相同的方法，由1.18g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶和1.87g5，6-二氯-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯得到0.51g标题化合物，在245-250℃熔解。
元素分析(%)C20H27Cl3N2O计算值C 57.50;H 6.51;N 6.70;Cl 25.46
测量值C 57.25;H 6.58;N 6.62;Cl 25.25实施例481-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吗啉代甲基)哌啶氢氯化物用与实施例1相同的方法，由0.93g2-(吗啉代甲基)哌啶和1.00g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氢化茚-1-碳酰氯，得到0.85g标题化合物，在235-240℃熔解。
元素分析(%)C20H25Cl3N2O3计算值C 53.65;H 5.63;N 6.26;Cl 23.75测量值C 53.47;H 5.72;N 6.31;Cl 23.57实施例494-〔2-(3，4-二氯苯基)丙酰基〕-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉氢氯化物用与实施例1相同的方法，由1.86g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉和2.4g2-(3，4-二氯苯基)丙酰氯，得到0.71g标题化合物，在224-230℃熔解。
元素分析(%)C18H25Cl3N2OS
计算值C 51.00;H 5.90;N 6.61;Cl 25.15;S 7.56测量值C 51.18;H 6.05;N 6.60;Cl 25.57;S 7.22药物实施例胶囊将实施例36的化合物(1mg)研磨成化合物与乳糖之比为1∶50，所得粉末再一次研磨成粉末与乳糖之比为1∶20，得到粉末A。
将100mg粉末A与0.5mg硬脂酸镁装入胶囊(No.5)。
制备实施例3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉二氢氯化物a).4-(叔丁氧羰基)硫代吗啉-3-羧酸在0℃下将三乙胺(23.6ml)加入DL-硫代吗啉-3-羧酸(5g)于40ml1，4-二噁烷和水的1∶1混合物中。然后加入二叔丁基碳酸氢酯(8.16g)，反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，残余物溶于100ml乙酸乙酯中，反应溶液的PH值用饱和柠檬酸溶液调节到4，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物用己烷/乙酸乙酯重结晶，给出6.0g(71%)4-(叔丁氧羰基)硫代吗啉-3-羧酸。
b).3-(吡咯烷-1-羰基)硫代吗啉在0℃，于氮气流下，在5.0g4-(叔丁氧羰基)硫代吗啉-3-羧酸在100ml四氢呋喃的溶液中加入三乙胺(3.1ml)。接着再加入吡咯烷(2.0ml)在10ml四氢呋喃中的溶液。把混合物搅拌1小时以后，在混合物中加入3.6g氰基磷酸乙酯在10ml四氢呋喃中的溶液，并把混合物搅拌5小时。在反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂。残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到4.61g(74%)4-(叔丁氧羰基)-3-(吡咯烷-1-羰基)硫代吗啉。
把4-(叔丁氧羰基)-3-(吡咯烷-1-羰基)硫代吗啉(3.2g)溶于50ml甲醇。加入4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液(13.1ml)，浓缩溶液使之产生白色结晶。把这些结晶用乙醇和乙醚重结晶给出2.47g(96%)3-(吡咯烷-1-羰基)硫代吗啉-氢氯化物。
在2.47g3-(吡咯烷-1-羰基)硫代吗啉-氢氯化物和20ml二氯甲烷的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(12.5ml)，萃取有机层并用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂得到1.75g(83%)3-(吡咯烷-1-羰基)硫代吗啉。
c).3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉二氢氯化物在冰冷却下，于氮气流中，在1.0g氢化锂铝和100ml四氢呋喃的混合物中滴加1.6g3-(吡咯烷-1-羰基)-硫代吗啉在200ml四氢呋喃中的溶液，过量的氢化锂铝用15g硫酸钠 水合物分解。用二氯甲烷经硅藻土(Celite)过滤。减压浓缩溶剂给出1.37g(93%)3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉。
把260mg3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉和5ml1，4-二噁烷的混合物用150μl4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液处理。减压蒸出溶剂，生成354mg(98%)3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代吗啉二氢氯化物，在218-220℃熔解。
元素分析(%)C9H20N2SCl2计算值C 41.70;H 7.78;N 10.80;S 12.37;Cl 27.35测量值C 41.57;H 8.04;N 10.61;S 12.25;Cl 27.30
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中R1和R2相同或不同，各表示氢原子或C1-C6烷基，或R1和R2和与它们相连接的氮原子共同形成杂环基环。E表示；一个亚甲基环A表示芳香基环；杂芳基环或被组(i)的至少一个取代基取代的芳香基环；或被组(i)的至少一个取代基取代的杂芳基环。所说的组(i)的取代基包括有卤原子、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、芳香基、酰基、硝基、和羟基；R3表示C1-C6烷基，R4表示氢原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团式中Ra和Rb各表示氢或C1-C3烷基，但其条件是在式(Ⅳ)基团中有不多于三个烷基，m表示1、2或3，Y表示两个氢原子或一个氧原子；该方法包括使通式(Ⅱ)的酸
其中R3，R4和环A的定义如上与通式(Ⅲ)的胺反应
其中R1，R2和E定义如上，式(Ⅱ)酸可任意选择地是衍生物的形式，如果需要，将通式(Ⅰ)的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
2.按照权利要求1的方法，其中R1和R2可相同或不相同而且各是C1-C6烷基，或者R1和R与它们相连接的氮原子一起形成一个5元或6元的杂环;环A表示一个芳香基环;杂芳基环;被组(ⅱ)的至少一个取代基取代的芳香基;或被组(ⅱ)的至少一个取代基取代的杂芳基环;所说的组(ⅱ)是组(ⅰ)的子集合并包括卤原子、卤代C1-C6烷基，和C1-C6烷基;和R4表示氢原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团式中Ra和Rb各表示氢或C1-C3烷基，但其条件是在式(Ⅳ)基团中有不多于一个烷基，m表示1或2，而Y表示两个氢原子或一个氧原子。
3.按照权利要求1的方法，其中R1和R2相同或不同，各是C1-C3烷基，或R1和R2和与它们相连接的氮原子共同形成吡啶烷环或哌啶环;环A表示芳香基环;杂芳基环;或被从卤原子、卤代C1-Cb烷基、和C1-C3烷基中选出的至少一个取代基取代的芳香基环;R4表示氢原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团其中Ra和Rb各表示氢原子，m表示1或2，Y表示两个氢原子或一个氧原子。
4.按照权利要求1的方法，其中R1和R2和与它们相连接的氮原子共同形成吡咯烷环或哌啶环;环A表示芳香基环或被从卤原子和C1-C3烷基中选出的至少一个取代基取代的苯香基环;R3和R4共同表示式(Ⅳ)的基团。式中Ra和Rb各表示氢原子，m表示1或2，而Y表示两个氢原子或一个氧原子。
5.按照权利要求1的方法，其中R1和R2和与它们相连结的氮原子共同形成吡咯烷环或哌啶环;环A是被从卤原子和C1-C3烷基中选出的至少一个取代基取代的芳香基环;R3和R4共同表示式(Ⅳ)的基团;式中Ra和Rb各表示氢原子，m表示1或2，而Y表示两个氢原子或一个氧原子。
6.按照权利要求1的方法，其中R1和R2两者均表示C1-C3烷基;环A表示芳香基环或被从卤原子和C1-C3烷基中选出的至少一个取代基取代的芳香基环;R3和R4共同表示式(Ⅳ)的基团式中Ra和Rb各表示氢原子，m表示1或2，“而Y表示两个氢原子或一个氧原子。
7.按照权利要求1的方法，其中R1和R2和表示C1-C3烷基;环A是被从卤原子C1-C3烷基中选出的至少一个，取代基取代的芳香基环;R3和R4共同表示式(Ⅳ)的基团式中Ra和Rb各表示氢原子，m表示1或2，而Y表示两个氢原子或一个氧原子。
8.按照权利要求1的方法，其中R1和R2和与它们相连接的氮原子共同形成吡咯烷环或哌啶环。
9.按照权利要求1的方法，其中环A表示芳香基环或被从卤原子和C1-C3烷基中选出的至少一个的取代基取代的芳香基环。
10.按照权利要求1的方法，其中R3和R4共同表示式(Ⅳ)基团式中Ra和Rb各表示氢原子，m表示1或2，Y表示两个氢原子或一个氧原子。
11.按照权利要求1的方法，其中选择适当的原料、试剂和反应条件以便制备的式(Ⅰ)化合物是1-(5，6-二氯-3-氧化-1，2-二氢化茚-1-羰基)-2-(吡啶烷-1-基甲基)哌啶。
12.按照权利要求1-11的任一权利要求的方法，其中具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的构型是(S)构型;
13.按照权利要求1-11的任一权利要求的方法，其中通式(Ⅱ)的酸是以酰囟或混合酸酐的这种酸衍生物的形式使用的。
14.按照权利要求12的方法，其中通式(Ⅱ)的酸是以酰囟或混合酸酐的这种酸衍生物的形式使用的。
15.按照权利要求1-11的任一权利要求的方法，其中应用缩合剂使通式(Ⅱ)的酸与通式(Ⅲ)的胺反应。
16.按照权利要求12的方法，其中应用缩合剂使通式(Ⅱ)的酸与通式(Ⅲ)的胺反应。
17.按照权利要求1-11的任一权利要求的方法，其中的通式(Ⅱ)的酸是以不饱和酸这种衍生物形式使用的，在与通式(Ⅲ)反应后再将其还原。
18.按照权利要求12的方法，其中的通式(Ⅱ)的酸是以不饱和酸这种衍生物形式使用的，在与通式(Ⅲ)反应后再将其还原。
全文摘要
本发明涉及具有以上式通(Ⅰ)或其药学上可接受的盐的镇痛化合物的制备方法。其中E、R式中E、R
文档编号C07D211/26GK1078461SQ9310373
公开日1993年11月17日 申请日期1993年4月8日 优先权日1988年8月24日
发明者寺田敦祐, 饭塚义夫, 和智一之, 藤林玄二 申请人:三共株式会社
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。