薄膜包衣组合物和固体制剂的制作方法

1.本发明涉及薄膜包衣(film coating)组合物和固体制剂。


背景技术：

2.在口服给药的固体制剂中，为了防止由主药引起的不必要的暴露或掩盖主药的苦味等，用薄膜包覆制剂的外表面的制剂也多。此外，近年来，从服用性的观点出发，例如，正在对用凝胶化剂包覆了素片的制剂进行研究。
3.例如，在专利文献1中，作为在口腔内片剂之间的集中变得良好而容易吞咽的技术，记载了一种包衣组合物，该包衣组合物包含：a)选自由羧基乙烯基聚合物和藻酸钠组成的组中的第一增稠剂；b)多价金属化合物；c)占除溶剂以外的全部成分中的10～40质量％的选自由黄原胶、瓜尔胶和藻酸钠组成的组中的至少1种以上的第二增稠剂(其中，在第一增稠剂为藻酸钠的情况下，第二增稠剂不是藻酸钠)；d)占除溶剂以外的全部成分中的5～35质量％的羟丙基甲基纤维素；以及e)占除溶剂以外的全部成分中的10～50质量％的在20℃下在100g水中的溶解度为30g以上的糖或糖醇，并包含f)醇或水和醇作为溶剂。
4.另外，专利文献2中记载了一种易服用性固体制剂用颗粒组合物，其特征在于，为了赋予对固体制剂有用的优异的成型性(硬度)和滑动性等，含有糖醇和与水接触时表现出滑动性的凝胶化剂，颗粒组合物的表面的一部或全体被凝胶化剂包覆。专利文献3中记载了一种粉末状的薄膜包衣组合物，为了提高吞咽性而包含水溶性高分子和瓜尔胶，使瓜尔胶在水中以1％w/w的浓度分散两小时，在25℃下使用brookfield rvt粘度计测量时具有约700cp的最小粘度，瓜尔胶对由包含薄膜包衣组合物的水性分散液所包覆的素片赋予至少约0.25重量％的重量增加，具有a)小于约3的静态摩擦系数或b)小于5的运动摩擦系数中至少一种。
5.(现有技术文献)
6.(专利文献)
7.专利文献1：日本专利第5426018号公报
8.专利文献2：国际公开第2017/057147号
9.专利文献3：国际公开第2018/026596号
附图说明
10.图1是表示根据本发明一个实施例的最大应力的测定方法的示意图。


技术实现要素：

11.(发明所要解决的问题)
12.本发明的一个实施方式提供用于易于服用的固体制剂的薄膜包衣组合物。另外，本发明的一个实施方式提供易于服用的固体制剂。
13.(解决技术问题所采用的措施)
14.根据本发明的一个实施方式，提供包含聚乙烯醇
‑
聚乙二醇接枝共聚物和增稠剂的薄膜包衣组合物。
15.作为所述增稠剂可以从由黄原胶、槐豆胶、果胶、卡拉胶、瓜尔胶、结冷胶以及羧基乙烯基聚合物组成的组中选择一种或多种。
16.另外，根据本发明的一个实施方式，提供一种固体制剂，其包含：含有主药的素片；和配置在所述素片的外侧并且由权利要求1所述的薄膜包衣组合物构成的包覆层。
17.(发明的效果)
18.根据本发明的一个实施方式，能够提供用于易于服用的固体制剂的薄膜包衣组合物。另外，根据本发明的一个实施方式，能够提供容易服用的固体制剂。
具体实施方式
19.【薄膜包衣组合物】
20.根据本发明一个实施方式的薄膜包衣组合物包含聚乙烯醇
‑
聚乙二醇接枝共聚物和增稠剂。作为增稠剂，可以举出黄原胶(xanthan gum)、槐豆胶、果胶、卡拉胶、瓜尔胶、结冷胶、羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer，卡波姆)等，但不限于这些。这些增稠剂可以适当组合使用1种以上。另外，在一个实施方式中，增稠剂可以是选自由黄原胶、卡拉胶以及羧基乙烯基聚合物组成的组中的1种以上。
21.【固体制剂】
22.在一个实施方式中，薄膜包衣组合物可用于包覆含有主药的素片的外表面。即，在素片的外侧配置薄膜包衣组合物固化而成的包覆层。另外，包覆的素片没有特别限定，不限于圆形片，也可以是椭圆或多边形等异形片。也可以是一般大小的片剂，也可以是微型片剂。这里，一般大小的片剂例如可以是直径或长轴为5mm以上20mm以下的片剂。微型片剂的直径或长轴小于5mm，例如可以为1mm以上4mm以下。
23.一般来说，人们都知道药片的大小越小越容易吞咽，直径超过8mm就会感觉难以吞咽。此外，考虑到易操作性，已知适合吞咽功能下降的老年人服药的片剂尺寸为圆形片剂的情况下，直径为7
‑
8mm。用本技术的发明的薄膜包衣组合物包覆的固体制剂，即使是超过该值的大小，当被唾液等水润湿时，表面容易凝胶化并滑动，通过咽喉时的阻力减少，从而容易吞咽，除此之外，还可以掩盖来自药物的苦味等味道。该薄膜包衣组合物不仅适用于一般通用尺寸的片剂，而且适用于直径约为1～4mm的微型片剂。微型片剂作为一种易于调节剂量、儿童和老年人也容易吞咽的剂型，近年来备受关注。被本技术的发明的薄膜包衣组合物包覆的微型片剂不粘附在口腔中，并且可以同时服用多个片剂。另外，在一个实施方式中，本技术的发明的薄膜包衣组合物虽然具有简单的配方构成，但容易调整固体制剂的崩解性、薄膜包衣层的溶解速度或掩盖味道的程度等制剂学性质，能够简便地制造所希望的固体制剂。
24.【制备薄膜包衣组合物的方法】
25.本发明的一个实施方式的薄膜包衣组合物可以通过公知的制造方法制造。在一个实施方式中，薄膜包衣组合物例如可以通过在溶剂中溶解或分散聚乙烯醇
‑
聚乙二醇接枝共聚物、增稠剂以及根据需要而加的药学上可接受的添加剂来制备薄膜包衣组合物。所使用的溶剂只要是薄膜包衣中通用的溶剂即可，例如包括：乙醇、异丙醇等醇，水，或它们的混
合物。所使用的增稠剂的量可以根据增稠剂的种类适当地增加或减少。然而，当增稠剂的量较大时，薄膜包衣组合物的粘度变得过高，有时在物理的角度难以包覆素片。因此，适当的增稠剂的量根据种类而不同，但优选比聚乙烯醇
‑
聚乙二醇接枝共聚物的量少，更优选地，相对于聚乙烯醇
‑
聚乙二醇接枝共聚物而言，约为1重量％以上20重量％以下，1重量％以上10重量％以下或2重量％以上7重量％以下。
26.【固体制剂的制造方法】
27.使用本发明的一个实施方式的薄膜包衣组合物，通过公知的制造方法，可以制造具有包覆层的固体制剂。例如，可以使用包衣(coating)装置，通过将薄膜包衣组合物喷雾在素片上进行包衣而除去溶剂来制造具有包覆层的固体制剂。
28.实施例
29.【比较示例1(素片)】
30.将乳糖水合物158.0kg、结晶纤维素39.6kg、和硬脂酸镁2.4kg用混合机混合，使得到的混合末用旋转式冲压机(打锭机)打锭，得到了片剂(1片265mg、φ(直径)9mm、厚4.5mm)。
31.【实施例1～15】
32.作为本发明的实施例1～15，将聚乙烯醇
‑
聚乙二醇接枝共聚物(kollicoat(注册商标)ir、basf)、增稠剂以及其他添加剂溶解分散在水/乙醇混合液(8∶2)中，制备了薄膜包衣组合物。另外，作为一个例子，对选自黄原胶、i(ι)卡拉胶、κ卡拉胶、槐豆胶、lm果胶、hm果胶、瓜尔胶、结冷胶以及羧基乙烯基聚合物中的增稠剂进行了研究。实施例1～15的薄膜包衣组合物的组成如表1～3所示。利用包衣装置(labo、弗氏产业株式会社)，将薄膜包衣组合物以固体成分为每片剂3w/w％的方式喷雾在比较示例1中得到的素片(φ9mm)上来得到了实施例1～15的固体制剂。
33.实施例1～15的薄膜包衣组合物的组成如表1～3所示。
34.【表1】
[0035][0036]
※
表中的单位表示w/w％。
[0037]
【表2】
[0038][0039]
※
表中的单位表示w/w％。
[0040]
【表3】
[0041][0042]
※
表中的单位表示w/w％。
[0043]
【比较示例2
‑
7】
[0044]
作为比较示例2，通过仅使用了聚乙烯醇
‑
聚乙二醇接枝共聚物而不含增稠剂来制备薄膜包衣组合物。作为比较示例3，通过使用了相同量的聚乙烯醇
‑
聚乙二醇接枝共聚物和增稠剂来制备薄膜包衣组合物。作为比较示例4～7，代替实施例1～15中使用的聚乙烯醇
‑
聚乙二醇接枝共聚物，使用了羟丙甲纤维素(以下也称为hpmc)或羟丙基纤维素(以下也称为hpc)而制造了薄膜包衣组合物。比较示例4～7的薄膜包衣组合物除了将实施例1～15中使用的聚乙烯醇
‑
聚乙二醇接枝共聚物替换为hpmc(tc
‑
5(注册商标)m、信越化学工业株式会社)或hpc(ssl、信越化学工业株式会社)并添加其他添加剂以外，使用了与实施例1～15同样的制造方法制造。比较示例2～7的薄膜包衣组合物的组成如表4～5所示。比较示例3～5的薄膜包衣组合物具有非常高的粘度，所以难以调制，并且无法制备固体制剂。利用包衣装置(labo、弗氏产业株式会社)，将薄膜包衣组合物以固体成分相当于每片剂3w/w％的
方式喷雾在比较示例1中得到的素片(φ9mm)上来得到了比较示例2、6以及7的固体制剂。
[0045]
【比较示例8】
[0046]
作为比较示例8，按照专利文献1中记载的实施例1，制造薄膜包衣组合物。具体而言，将hpmc、hpc、羧基乙烯基聚合物、氯化钙二水合物、喷射磨粉碎的黄原胶以及喷射磨粉碎的赤藓醇分散在乙醇中而制备了比较示例8的薄膜包衣组合物。比较示例8的薄膜包衣组合物的组成如表6所示。用包衣装置(labo、弗氏产业株式会社)将薄膜包衣组合物以固体成分成为相当于每片剂3w/w％的方式喷雾在素片(φ9mm)上，得到了比较示例8的固体制剂。比较示例8的薄膜包衣组合物在制造时需要花费大量的时间和精力来进行气流磨(喷射磨)粉碎，并且操作复杂。另外，由于需要使用作为挥发性高的有机溶剂的100％乙醇，因此存在爆炸的危险等安全方面的隐患。
[0047]
比较示例2～8的薄膜包衣组合物的组成如表4～6所示。
[0048]
【表4】
[0049][0050]
※
表中的单位表示w/w％。
[0051]
【表5】
[0052][0053]
※
表中的单位表示w/w％。
[0054]
【表6】
[0055][0056]
※
表中的单位表示w/w％。
[0057]
【官能试验】
[0058]
对于上述实施例、比较示例的素片或固体制剂，3名受试者(成人男性)各服用1片，确认其服用感。比较示例1的素片在服用时对咽喉有强烈的抵抗力，难以吞咽。不含增稠剂，用仅使用了聚乙烯醇
‑
聚乙二醇接枝共聚物的薄膜包衣组合物包覆的比较示例2的固体制剂，在放入口腔内后，薄膜包衣层立即溶解，片剂面露出，与比较示例1同样，难以吞服，推测在需要掩味的片剂中的应用也是困难的。就比较示例6和7的固体制剂而言，其被使用了常规水溶性高分子且不含增稠剂的常规薄膜包衣组合物所包覆，当服用时，具有在口腔中粘附的感觉。
[0059]
【最大应力的测定】
[0060]
对于上述实施例、比较示例的素片或固体制剂，通过测定通过(穿过)硅胶管(silicone tube)时的最大应力来评价了滑动性。图1是表示根据本发明一个实施例的最大应力的测定方法的示意图。最大应力的测定使用岛津制作所制造的小型台式试验机(shimadzu ez
‑
lx)。在硅胶管101(φ9mm)中填充3片浸渍于水中2秒钟的φ9mm的素片或固体制剂103，使用了直径5mm的圆筒型柱塞105从硅胶管101的上部挤出。硅胶管101的下部被贯穿有与硅胶管101的外径大小相同的孔的不锈钢制的板107固定，测定了通过固定部时的最大应力。最大应力作为3次的测定值的平均值求出。测定的实施例、比较示例的素片或固体制剂的最大应力分别示于表1～6。在使用φ9mm的片剂的上述测定方法中，使用本发明的薄膜包衣组合物的实施例1～15的固体制剂的最大应力大致为4n以下。这意味着如下结果：与官能试验中对咽喉的阻力强且难以吞咽的素片的比较示例1、实施了在口腔内产生粘附感的一般的薄膜包衣的固体制剂的比较示例6和7相比，滑动性良好。
[0061]
【崩解时间和薄膜包衣层的溶解时间的测定】
[0062]
使用崩解试验器(nt
‑
600，富山产业株式会社)，按照第十七改正日本药局方一般
试验法崩解试验法进行了崩解时间的测定。测试液采用维持37℃
±
2.0℃的水900ml，测定了片剂3片崩解时为止的时间。进而，计算了测定的崩解时间与比较示例1(素片)的崩解时间之差，将其作为薄膜包衣层的溶解时间。测定的实施例、比较示例的素片或固体制剂的崩解时间和薄膜包衣层的溶解时间分别示于表1～6。至于崩解时间，因为不希望通过涂膜包衣使崩解时间极度延长，所以优选在60分钟以内，更优选在30分钟以内。至于薄膜包衣层的溶解时间，考虑到服用者吞咽所需的时间，优选在20秒以上，考虑到吞咽功能减弱的患者，优选在30秒以上。结果，比较示例2的薄膜包衣层的溶解时间仅为11秒，是与官能试验的结果一致的结果。另外，判明了比较示例8与专利文献1所记载的微型(迷你)片剂不同，适用于一般大小的片剂(φ9mm)时崩解时间极慢。
[0063]
【比较示例9(微型片剂的素片)】
[0064]
对将作为有苦味的药物的左乙拉西坦500重量份、轻质无水硅酸5重量份、羟丙基纤维素5重量份用流化床造粒机(mp
‑
01、株式会社帕莱克)用162重量份的水造粒和干燥来形成的颗粒物添加交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)10.4重量份、羟丙基纤维素11.2重量份、轻质无水硅酸(硅酸酐)5.4重量份以及硬脂酸镁0.6重量份而混合，将得到的混合末用旋转式冲压机压制成了片剂(1片6.4mg、φ(直径)2mm、厚度2mm)。
[0065]
【实施例16】
[0066]
将聚乙烯醇
‑
聚乙二醇接枝共聚物(kollicoat(注册商标)ir、basf)、作为增稠剂的黄原胶、氧化钛和滑石溶解分散在水/乙醇混合液(8∶2)中，制备了薄膜包衣组合物。利用包衣装置(labo、弗氏产业株式会社)，将薄膜包衣组合物以固体成分成为每片剂13w/w％的方式喷雾在比较示例9中得到的素片上来得到了实施例16的固体制剂。
[0067]
【比较示例10】
[0068]
作为比较示例10，不使用实施例16中使用的黄原胶，制备了薄膜包衣组合物。利用包衣装置(labo、弗氏产业株式会社)，将薄膜包衣组合物以固体成分成为每片剂13w/w％的方式喷雾在比较示例9中得到的素片上来得到了比较示例10的固体制剂。
[0069]
实施例16和比较示例10的薄膜包衣组合物的组成如表7所示。
[0070]
【表7】
[0071][0072]
※
表中的单位表示w/w％。
[0073]
【官能试验】
[0074]
对于上述实施例16和比较示例9～10的素片或固体制剂，3名受试者(成人男性)各服用84片，确认其服用感。实施例16在服用时，感觉到药物的苦味为止需要20～30秒，而在
比较示例9～10中，服用后立即感觉到苦味。
[0075]
实施例16在服用时，在口腔内片剂不粘附，片剂彼此附着而容易服用，但在比较示例9～10中片剂彼此不会集中而难以服用。
[0076]
【最大应力的测定】
[0077]
对于上述的实施例16和比较示例9的素片或固体制剂，通过测定通过硅胶管时的最大应力来评价了滑动性。最大应力的测定时使用了岛津制作所制造的小型台式试验机(shimadzu ez
‑
lx)。将84片直径(φ)为2mm的素片或固体制剂填充到硅胶管(φ9mm)中，从其上滴下5ml水，并使用直径为5mm的圆柱形柱塞通过上述方法从硅胶管的上部推出。最大应力作为3次测定值的平均值求出。测定的实施例16和比较示例9的素片或固体制剂的最大应力示于表7。使用φ2mm的固体制剂时的最大应力大于使用φ9mm的固体制剂时的最大应力，这被认为是由于表面积更大导致与硅胶管的摩擦力更大。在使用φ2mm的固体制剂的上述测定方法中，使用了本发明的薄膜包衣组合物的实施例16的固体制剂的滑动性比官能试验中片剂彼此不会集结而难以服用的素片的比较示例9良好。
[0078]
(符号的说明)
[0079]
101：硅胶管；103：素片或固体制剂；105：圆柱形柱塞；107：板。