一种单-1-取代1,2,3-三唑的选择性单氘代标记物的制备方法与流程

一种单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑的选择性单氘代标记物的制备方法
技术领域
1.本发明属于有机化学和药物合成技术领域，涉及一种氘代标记物的制备方法，具体涉及一种单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑的选择性单氘代标记物的制备方法。


背景技术：

2.1,2,3
‑
三唑，是一个特殊的五元杂环结构，其性质特殊，在有机化学、材料和农药等领域被广泛应用，同时也是多个药物分子中重要的结构组成部分，如他唑巴坦，卢非酰胺等。同时，随着1,2,3
‑
三唑结构化合物的受到越来越多的关注，有关1,2,3
‑
三唑的生物活性分子将被更多发现。因此，发展1,2,3
‑
三唑结构氘标记化合物，不仅可以用于有机反应的动力学研究、还可以应用于药物代谢、药物分析领域，甚至用于新的氘代药物实体分子的发现。
3.当前，已有部分研究发展了1,2,3
‑
三唑的氘代标记物合成方法。2012年，匈牙利的nov
á
k等人通过碳化钙参与叠氮环加成反应制备了双氘代的单
‑1‑
取代的1,2,3
‑
三唑。反应中采用了氘水为氘源。通过碳化钙与重水的原位反应，将制备出氘代乙炔。通过氘代乙炔与叠氮的铜催化下的环加成反应，可以制备出相应的1,2,3
‑
三唑的氘代标记物。同时，该制备方法适合于单
‑1‑
取代的1,2,3
‑
三唑化合物的氘代标记物合成。但是，该合成方法合成的氘代1,2,3
‑
三唑为4,5
‑
双氘代的结构。2012年，匡春香等人申请专利“一种氘代他唑巴坦的合成方法”(cn201210553442.x)。该专利中披露了炔丙酸为炔源的炔
‑
叠氮环加成反应，并结合脱羧过程，实现了氘代的1,2,3
‑
三唑环的合成，该方法并被用于氘代他唑巴坦的合成中。同样，该氘代1,2,3
‑
三唑环仍然是4,5
‑
双氘代的结构。2016年，陈保华教授等人报道了1,4
‑
二取代
‑
1,2,3
‑
三唑的氢
‑
氘交换过程，从而实现了5
‑
氘代的1,4
‑
二取代
‑
1,2,3
‑
三唑的标记化合物的合成。2017年，美国纽约城市大学的lakshman报道了炔
‑
叠氮的环加成反应。反应中借助于氘水环境，实现了铜催化的huisgen环加成反应过程的氘
‑
铜交换，从而实现了氘标记1,2,3
‑
三唑的合成。同时该氘代过程，还适合于含糖结构的1,2,3
‑
三唑化合物的合成。但该方法合成产物为1,4
‑
二取代的1,2,3
‑
三唑，氘原子标记在5
‑
号碳原子上。
4.单
‑1‑
取代的1,2,3
‑
三唑是一种1,2,3
‑
三唑的特殊结构类型，它是多个药物分子中独特的结构片段(如，他唑巴坦)，同时，在三唑环的c4
‑
，c5
‑
位上分别含有氢原子。因此，针对1,2,3
‑
三唑结构中的多个氢原子结构，如何选择性地实现c4
‑
或c5
‑
位上的氘代标记，将有助于新型氘代分子或氘代药物的发展与发现。尽管上述研究的发展，但是对含多个氢原子的1,2,3
‑
三唑进行选择性氘代，却不能实现选择性氘代。


技术实现要素：

5.本发明的目的正是针对单
‑1‑
取代的1,2,3
‑
三唑结构，进行选择性氘代标记，从而发展4
‑
位或5
‑
位氘标记的单
‑1‑
取代的1,2,3
‑
三唑结构化合物制备方法。
6.为了实现上述目的，本发明的技术方案为：提供一种单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑的选择
性单氘代标记物的制备方法，将单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑原料置于反应器中，加入溶剂和添加剂，反应混合物在0～80摄氏度下搅拌反应1～8小时，待反应完成后萃取，过滤并柱层析，得到单氘代标记1,2,3
‑
三唑。
7.进一步地，所述单氘代标记1,2,3
‑
三唑的结构为三唑环中c5
‑
位或c4
‑
位只有一个氘原子，为c5
‑
氘代标记的1,2,3
‑
三唑或c4
‑
氘代标记的1,2,3
‑
三唑，对应的结构为：
[0008][0009]
进一步地，r为c1
‑
c10的烷基、苯基、以及取代的苯基、烯基，以及其他芳环结构。
[0010]
进一步地，所述c5
‑
氘代标记的1,2,3
‑
三唑是将非氘代标记化合物经过氢
‑
氘交换，转化为三唑环的c5
‑
位标记化合物；其合成方法为以下反应方程式所示：具体为：单
‑1‑
取代
‑
1,2,3
‑
三唑溶于氘代溶剂中，在氮气氛围下，加入适量添加剂，反应混合物在0～80摄氏度条件下反应1～8小时，淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用水及饱和食盐水洗涤，经过干燥后脱出萃取液，即可得到三唑环的c5
‑
位标记化合物。反应温度优选15～80摄氏度。
[0011]
进一步地，所述c4
‑
氘代标记的1,2,3
‑
三唑是将双氘代标记化合物经过氘
‑
氢交换，转化为三唑环的c4
‑
位标记化合物；其合成方法为以下反应方程式所示：具体为：将单
‑1‑
取代
‑
1,2,3
‑
三唑溶于非氘代溶剂中，在氮气氛围下，加入适量添加剂，反应混合物在10～80摄氏度条件下反应1～8小时，淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用水及饱和食盐水洗涤，经过干燥后脱出萃取液，即可得到三唑环的c4
‑
位标记化合物。
[0012]
进一步地，所述添加剂包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、异丙醇铝、乙醇钠、碳酸铯中的一种或几种。优选碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇锂中的一种或几种。
[0013]
进一步地，所述添加剂与单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑原料的摩尔比为：0.05mol％～100mol％。
[0014]
进一步地，所述添加剂与单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑原料的摩尔比为：0.05mol％～20mol％。优选地，添加剂的物质的量与单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑的物质的量的比例为：0.05～1:1，优选0.05～0.2:1。
[0015]
进一步地，所述氢
‑
氘交换中使用的溶剂包括氘代溶剂或非氘代有机溶剂与氘水的混合物，包括氘代二甲基亚砜、氘代丙酮、氘代甲醇、n,n
‑
二甲基甲酰胺
‑
氘水，四氢呋喃
‑
氘水中的一种或几种。
[0016]
进一步地，所述氘
‑
氢交换中使用的溶剂包括非氘代溶剂或非氘代有机溶剂与水的混合物，包括二甲基亚砜、丙酮、甲醇、n,n
‑
二甲基甲酰胺
‑
水，四氢呋喃
‑
水，二甲基亚砜
‑
水中的一种或几种。
[0017]
进一步地，所述单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑，是指在三唑环的1
‑
号位上有一个取代基，该取代基为烷基、芳基或苄基。
[0018]
本发明单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑的选择性单氘代标记物的制备方法，将分别制备三唑环上c4
‑
或c5
‑
氘代的单氘标记的三唑化合物；这些单氘代标记1,2,3
‑
三唑，可用于反应动力学、核磁共振检测及氘代药物分子的实体。该合成方法反应条件温和，单氘代标记选择性高，操作简单。
具体实施方式
[0019]
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为明确的界定。实施例一到实施例九属于采用第一种方案(制备c5
‑
氘代标记的1,2,3
‑
三唑)，实施例十到实施例十四采用第二种方案(制备c4
‑
氘代标记的1,2,3
‑
三唑)。
[0020]
实施例一：
[0021]5‑
氘代
‑1‑
苯基
‑
1,2,3
‑
三唑的制备：
[0022]
向反应容器中加入1毫摩尔的1
‑
苯基
‑
1,2,3
‑
三唑，1.0毫升dmso
‑
d6溶剂，0.1毫摩尔的叔丁醇钾，反应混合物在室温下搅拌反应2个小时反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂即得氘代标记物，该氘代物可以用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析进一步纯化。氘代化合物收率为96％，氘代率为：98％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝1.1hz,0.02h),7.84(s,1h),7.77
–
7.70(m,2h),7.55
‑
7.49(m,2h),7.47
‑
7.40(m,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ137.15,134.46,129.89,128.90,120.79。
[0023]
实施例二：
[0024]5‑
氘代
‑1‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑的制备：
[0025]
向反应容器中加入1毫摩尔的1
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑，1.0毫升dmso
‑
d6溶剂，0.2毫摩尔的碳酸铯，反应混合物在80摄氏度下加热搅拌反应6个小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂即得氘代标记物，该氘代物可以用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析进一步纯化。氘代化合物收率为97％，氘代率为：91％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(s,0.09h),7.82(s,1h),7.67
‑
7.60(m,2h),7.07
‑
6.94(m,2h),3.87(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ159.97,134.26,130.61,122.43,114.92,55.75。
[0026]
实施例三：
[0027]5‑
氘代
‑1‑
(4
‑
甲基苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑的制备：
[0028]
向反应容器中加入1毫摩尔的1
‑
(4
‑
甲基苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑，1.0毫升丙酮
‑
d6溶剂，0.05毫摩尔的叔丁醇钠，反应混合物在40摄氏度下加热搅拌反应6个小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后
过滤，减压蒸去溶剂即得氘代标记物，该氘代物可以用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析进一步纯化。氘代化合物收率为96％，氘代率为：98％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(s,0.07h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝8.2hz,2h),7.31(d,j＝8.1hz,2h),2.41(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ139.00,134.82,134.34,130.35,120.67,21.20。
[0029]
实施例四：
[0030]5‑
氘代
‑1‑
(3
‑
甲基苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑的制备：
[0031]
向反应容器中加入1毫摩尔的1
‑
(3
‑
甲基苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑，1.0毫升氘代甲醇，0.1毫摩尔的叔丁醇钠，反应混合物在40摄氏度下加热搅拌反应6个小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂即得氘代标记物，该氘代物可以用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析进一步纯化。氘代化合物收率为98％，氘代率为：96％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(s,0.04h),7.82(s,1h),7.56(s,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),7.38(t,j＝7.8hz,1h),7.23(d,j＝7.6hz,1h),2.43(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ140.03,136.97,134.25,129.54,121.36,117.72,21.40。
[0032]
实施例五：
[0033]5‑
氘代
‑1‑
(4
‑
溴苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑的制备：
[0034]
向反应容器中加入1毫摩尔的1
‑
(4
‑
溴苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑，1.0毫升dmso
‑
d6溶剂，0.1毫摩尔的叔丁醇钠，反应混合物在10摄氏度下搅拌反应1个小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂即得氘代标记物，该氘代物可以用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析进一步纯化。氘代化合物收率为96％，氘代率为：96％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(s,0.04h),7.86(s,1h),7.71
‑
7.60(m,4h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ134.63,132.97,126.24,122.47,122.07。
[0035]
实施例六：
[0036]5‑
氘代
‑1‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑的制备：
[0037]
向反应容器中加入1毫摩尔的1
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑，1.0毫升n,n
‑
二甲基甲酰胺和0.4毫升的氘水，0.1毫摩尔的叔丁醇钠，反应混合物在10摄氏度下搅拌反应1个小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂即得氘代标记物，该氘代物可以用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析进一步纯化。氘代化合物收率为97％，氘代率为：99％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(s,0.01h),7.83(s,1h),7.72
‑
7.63(m,2h),7.52
‑
7.45(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ135.61,134.67,134.64,130.05,121.91。
[0038]
实施例七：
[0039]5‑
氘代
‑1‑
辛基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑的制备：
[0040]
向反应容器中加入1毫摩尔的1
‑
辛基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑，1.0毫升n,n
‑
二甲基甲酰胺和0.4毫升的氘水，0.1毫摩尔的叔丁醇钠，反应混合物在10摄氏度下搅拌反应1个小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂即得氘代标记物，该氘代物可以用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析进一步纯化。氘代化合物收率为97％，氘代率为：98％。1h nmr(400mhz,
cdcl3)δ8.08(s,0.02h),8.03(s,1h),7.98(d,j＝7.3hz,1h),7.88(s,1h),7.69(d,j＝7.4hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ137.44,134.91,132.74,132.41,130.73,125.55(q,j＝3.7hz),123.82,123.42(q,j＝271hz)117.68(q,j＝3.9hz)。
[0041]
实施例八：
[0042]5‑
氘代
‑1‑
苄基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑的制备：
[0043]
向反应容器中加入1毫摩尔的1
‑
苄基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑，1.0毫升dmso
‑
d6溶剂，0.1毫摩尔的叔丁醇钠，反应混合物在10摄氏度下搅拌反应1个小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂即得氘代标记物，该氘代物可以用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析进一步纯化。氘代化合物收率为76％，氘代率为：100％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(s,1h),7.42
–
7.32(m,3h),7.26(dd,j＝7.4,2.2hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ134.65,134.16,129.18,128.82,128.10。
[0044]
实施例九：
[0045]5‑
氘代
‑1‑
壬基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑的制备：
[0046]
向反应容器中加入1毫摩尔的1
‑
壬基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑，1.0毫升dmso
‑
d6溶剂，0.2毫摩尔的叔丁醇钠，反应混合物在室温下搅拌反应8个小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂即得氘代标记物，该氘代物可以用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析进一步纯化。氘代化合物收率为95％，氘代率为：96％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(s,1h),7.52(d,j＝1.0hz,0.04h),4.35(t,j＝7.2hz,2h),1.87(p,j＝7.3hz,2h),1.61
‑
1.13(m,12h),0.83(d,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ133.66,123.01,50.23,31.85,30.38,29.38,29.20,29.04,26.52,22.68,14.12。
[0047]
实施例十：
[0048]4‑
氘代
‑1‑
苯基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑的制备：
[0049]
向反应容器中加入1毫摩尔的4,5
‑
二氘代
‑1‑
苯基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑，1.0毫升dmso，0.1毫摩尔的叔丁醇钠，反应混合物在10摄氏度下搅拌反应1个小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂即得氘代标记物，该氘代物可以用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析进一步纯化。氘代化合物收率为97％，氘代率为：96％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(s,0.94h),7.83(s,0.04h),7.73(d,j＝9.5hz,2h),7.51(t,j＝7.7hz,2h),7.47
‑
7.38(m,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ137.04,129.79,128.81,124.64,122.17,120.69。
[0050]
实施例十一：
[0051]4‑
氘代
‑1‑
(3
‑
氰基苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑的制备：
[0052]
向反应容器中加入1毫摩尔的4,5
‑
二氘代
‑1‑
(3
‑
氰基苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑，1.0毫升四氢呋喃和0.2毫升水，0.1毫摩尔的叔丁醇钠，反应混合物在10摄氏度下搅拌反应1个小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂即得氘代标记物，该氘代物可以用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析进一步纯化。氘代化合物收率为91％，氘代率为：94％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(s,1h),8.08(d,j＝1.8hz,1h),8.05(ddd,j＝7.9,2.3,1.3hz,1h),
7.89(s,0.06h),7.73(dt,j＝7.8,1.4hz,1h),7.68(t,j＝7.9hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ137.63,132.18,131.04,124.71,123.81,121.78,121.69,117.48,114.23。
[0053]
实施例十二：
[0054]4‑
氘代
‑1‑
(2
‑
甲氧基苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑的制备：
[0055]
向反应容器中加入1毫摩尔的4,5
‑
二氘代
‑1‑
(2
‑
甲氧基苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑，1.0毫升dmso和0.1毫升水，0.1毫摩尔的叔丁醇钠，反应混合物在10摄氏度下搅拌反应1个小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂即得氘代标记物，该氘代物可以用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析进一步纯化。氘代化合物收率为95％，氘代率为：92％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,0.96h),7.77(d,j＝1.1hz,0.08h),7.73(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.39(td,j＝8.1,1.7hz,1h),7.09
–
7.04(m,2h),3.84(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ151.20,133.03,130.15,126.26,125.67,125.54,121.20,112.31,55.98。
[0056]
实施例十三：
[0057]4‑
氘代
‑1‑
(3
‑
三氟甲基苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑的制备：
[0058]
向反应容器中加入1毫摩尔的4,5
‑
二氘代
‑1‑
(3
‑
三氟甲基苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑，1.0毫升n,n
‑
二甲基甲酰胺和0.2毫升水，0.1毫摩尔的叔丁醇钠，反应混合物在10摄氏度下搅拌反应1个小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂即得氘代标记物，该氘代物可以用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析进一步纯化。氘代化合物收率为93％，氘代率为：95％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),8.05(d,j＝1.9hz,1h),8.01
‑
7.97(m,1h),7.90(s,0.05h),7.76
‑
7.65(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ137.37,134.68,132.46(q,j＝33.5hz),130.61,125.43(q,j＝3.7hz),123.71,123.32(q,j＝270.9hz),121.66,117.58(q,j＝4.0hz)。
[0059]
实施例十四：
[0060]4‑
氘代
‑1‑
(2
‑
溴苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑的制备：
[0061]
向反应容器中加入1毫摩尔的4,5
‑
二氘代
‑1‑
(2
‑
溴苯基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑，1.0毫升dmso，0.1毫摩尔的叔丁醇钠，反应混合物在10摄氏度下搅拌反应1个小时。反应完成后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂即得氘代标记物，该氘代物可以用体积比为1:4的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析进一步纯化。氘代化合物收率为96％，氘代率为：95％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(s,0.95h),7.83(s,0.05h),7.73(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.55
‑
7.43(m,2h),7.37(td,j＝7.7,1.9hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ136.58,133.96,133.31,131.26,128.57,128.31,125.71,118.73。
[0062]
以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于本发明所涵盖的范围。