专利名称：三氟甲基吡咯类化合物的一步合成法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含氟杂环有机化合物的合成方法，具体地说就是一种直接通过三氟甲基噁唑酮一步反应合成三氟甲基吡咯类化合物的方法。
三氟甲基吡咯类化合物的生物活性以及它们在医药和农药上的应用前景越来越多地受到人们的关注(Welch.J.H.Tetrahedron，43，3123，1987；Filler.R.etal，“Biomedicinal Aspect of FlourineChemistry”，Kodasha Ltd.Tokyo，1982；Yoshika.H.et al，Syn.Chem.Jpn.42,809，1984；Whr.H.etal，Ger.Offen.DE.4,217,722，02 Dec1993；Outcalt.R.J.etal，US.5,187,185，16Feb1993.)。三氟甲基吡咯类化合物也正被开发成一类新型杀虫剂和杀螨剂(Chem.&I＇nd.773，1990)。但是目前通常采用的直接对杂环分子进行三氟甲基化和转化杂环分子的甲基、三氯甲基或羧基等基团成为三氟甲基的方法，不仅反应步骤多，操作繁琐，而且总收率低，反应所采用氟化或三氟甲基化试剂价格昂贵又具毒性。田伟生等报道了一个三氟甲基噁唑酮与活化的碳-碳不饱和键的1，3-偶极环加成反应合成三氟甲基吡咯类化合物的方法(Weisheng Tian etal，CCI，2,219,1991).93年田伟生等还申请了“一种从三氟甲基噁唑酮合成三氟甲基吡咯类化合物的方法”的方法专利(CN92108305.X)，该方法是在碱存在下，三氟甲基噁唑酮与活化的碳-碳不饱和化合物在室温下通过Mannich加成和脱羧反应得三氟甲基吡咯类化合物，反应如下式所示 该合成方法有反应步骤少、条件温和、得率高之优点。我们在此基础上继续探索一种更经济有效地合成三氟甲基吡咯类化合物的方法。
本发明的目的就是提供一种以三氟甲基恶唑酮为原料经济有效地合成三氟甲基吡咯类化合物的方法。
本发明的合成方法是在碱存在的条件下，三氟甲基恶唑酮和二卤有机化合物在有机溶剂中，室温进行反应即可直接获得三氟甲基吡咯类化合物。如下式所示 本发明具体方法是以分子式为 的三氟甲基恶唑酮与分子式为 二卤有机化合物在有机溶剂中，在室温条件下，在碱的作用下制备分子式为 的三氟甲基吡咯类化合物。其中R和R1是取代、未取代、直链或支链Cn的烷基(n＝1-10)、芳环基或杂环基，所述的芳环基可以是苯基、烷基苯基、苄基、硝基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、萘基。杂环基可以是吡啶基、吡喃基、呋喃基。EWG是吸电子基团，可以是氰基、异氰基、硝基、酯基、酮基、三氟甲基、烷基磺酰基、膦酸酯基，X是卤素，如氯、溴。上述的三氟甲基恶唑酮、二卤有机化合物与碱的克分子比为1∶1-10∶1-10，推荐为1∶1-5∶1-5。其中二卤有机化合物与碱的克分子比最好是等当量的，但过量并不影响反应。
本发明所需的分子式为 二卤有机化合物可以方便地通过烯烃与氯或溴的加成反应获得。
本发明反应所用的有机溶剂可以是甲苯、二甲苯、苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、四氯化碳。在上述有机溶剂中反应是有利于本方法发明，其用量的多少对反应并无多大影响，能溶解反应物即可但并不以此为限。
本发明反应所述的碱是1.8-二氮双环〖5.4.0〗十一-7-烯、1.5-二氮双环〖4.3.0〗壬-5-烯、1.4-二氮双环〖2.2.2〗辛烷、乙基二异丙胺、三乙胺、氢化钠、N.N-二乙基苯胺。
本方法发明的反应时间至少0.5小时，一般为0.5-48小时。反应时间的长短将会影响最终产品的得率，反应的得率为25％-95％。
本方法发明与现有的技术和已有的专利相比，不但具备了反应步骤少、条件温和、操作简便和得率高的特点，还因为使用了可通过简单的烯烃加成反应得到的二卤有机化合物，因此还具有经济有效的优点，使之在农药和医药方面的应用与开发更具实用价值和广阔前景。
下述实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明。
实施例12-三氟甲基-4-腈基-5-苯基吡咯(3a)溶解三氟甲基恶唑酮(229mg，1mmol)、1，8-二氮双环[5，4，0]十一-7-烯在5ml乙腈中，滴加0.12ml 2，3-二溴丙腈后，在室温反应1小时。浓缩，加水，用二氯甲烷提取。提取液经洗涤后浓缩，柱层析分离，得2-三氟甲基-4-腈基-5-苯基吡咯165mg，白色，产率70％。m.p.218-219℃.IR(film)ν3200(N-H)，2400(CN)cm-1.1H-NMRδ7.78(2H，dd，J＝8，1.6Hz，Ar-H)，7.54(3H，m，Ar-H)，7.28(1H，brs)ppm.19F-NMR-17(s，CF3)ppmMS236(M )，216(M-HF)，197(M-HF-F).
实施例2实施条件如实施例1所述，不同之处及结果列于表1中。2-三氟甲基-5-苯基-吡咯-4-甲酸甲酯(3b)m.p.108-110℃IRν(KCl)3250(N-H)；1680(C＝O)；1470(Pyrrol C＝C)；1260(COOR)cm-1.1H-NMRδ8.7(1H，brs，N-H)，7.6(2H，m，Ar-H)，7.4(3H，m，Ar-H)，7.1(1H，m，Pyrrole-H)，3.s，CO2CH3)ppm.19F-NMR(EtOAc)δ-16(s，ppm.MS269(M )，270(M 1)，238(M-OCH3)，218(M-OCH3-HF).C13H10F3NO2HRMSC13H10F3NO2，269.0633，-3.0/1002-三氟甲基-3-甲基-5-苯基吡咯-4-甲酸甲酯(3c)m.p.144-145℃IR(film)ν3200(N-H)，1680(C＝O)，1460(Pyrrole C＝C)，1380，1270，1210cm-1.1H-NMRδ7.4(5H，m，Ar-H)，3.7(3H，s，OCH3)，2.4(3H，s，CH3)，8.4(1H，brs，N-H)ppm.19F-NMR(EtOAc)δ-18(s，CF3)ppm.MS283(M )，284(M 1)，252(M-OCH3)，232(M-OCH3-HF，34).HRMSC14H12F3NO2，283.0840，2.0/1002-三氟甲基-3，5-二苯基吡咯-4-甲酸甲酯(3d)m.p.141-142℃IR(film)ν3250(N-H)，1690(C＝O)，1450，1390，1220cm-1.1H-NMRδ8.7(1H，brs，N-H)，7.3-7.6(10H，m，Ar-H)，3.5(3H，s，OCH3)ppm.19F-NMR(CH2Cl2)δ-21.5(s，CF3)ppm.MS345(M )，314(M-OCH3)，294(M-OCH3-HF).元素分析Calc.C66.07，H4.08，N4.05foundC66.02，H4.41，N3.552，4-双-三氟甲基-5-苯基吡咯(3e)IR(film)ν3250(N-H)，1720，1600，1500(pyrrole C＝C)cm-1.1H-NMRδ8.4-9.1(1H，brs，Pyrrole-H)，7.3-7.5(8H，m，Ar)，6.8-7.0(2H，m，Ar)ppm19F-NMR(CH2Cl2)δ-23(s，CF3)，-18(s，CF3)ppm.MS279(M )，260(M-F)，258(M-l-HF).2，4-双-三氟甲基-5-对甲氧基苯基吡咯(3f)IR(film)ν3250(N-H)，1610，1500(s，pyrrole C＝C)，1270，1120cm-1.1H-NMRδ7.2-7.5(2H，m，Ar-H)，6.8-7.1(2H，m，Ar-H)，4.9-5.5(1H，brs，N-H)，3.9(3H，s，OCH3)，2.6-3.0(1H，Pyrrol-H)ppm.19F-NMR(CH2Cl2)δ-18(s，CF3)，-13(s，CF3)ppm.MS309(M ).HRMSC13H9F6NO，309.209，1.8/1000表1 entryR R′ EWG solvent time(hrs) yield(％)aPhH CNtoluene270％bPhH CO2CH3CH3CN131％cPhCH3CO2CH3toluene 158％dPhPhCO2CH3toluene 262％ePhH CF3CH3CN290％f p-CH3OPhH CF3toluene 582％
权利要求
1.一种从分子式为 的三氟甲基恶唑酮简便有效地合成分子式为 的三氟甲基吡咯类化合物法，其特征是直接通过三氟甲基恶唑酮与分子式为 的二卤有机化合物在有机溶剂和碱存在条件下进行室温合成反应得到三氟甲基吡咯类化合物，其中R和R1是取代、未取代、直链或支链Cn的烷基(n＝1-10)、芳环基或杂环基，所述的芳环基可以是苯基、烷基苯基、苄基、硝基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、萘基。杂环基可以是吡啶基、吡喃基、呋喃基。EWG是吸电子基团，可以是氰基、异氰基、硝基、酯基、酮基、三氟甲基、烷基磺酰基、膦酸酯基，X是卤素，如氯、溴，所述的三氟甲基恶唑酮、二卤有机化合物与碱的克分子比为1∶1-10∶1-10。
2.一种如权利要求1所述的合成三氟甲基吡咯类化合物的方法，其特征是所述的三氟甲基恶唑酮、二卤有机化合物与碱的克分子比为1∶1-5∶1-5。
3.一种如权利要求1或2所述的合成三氟甲基吡咯类化合物的方法，其特征是所述的碱是1.8-二氮双环〖5.4.0〗十一-7-烯、1.5-二氮双环〖4.3.0〗壬-5-烯、1.4-二氮双环〖2.2.2〗辛烷、乙基二异丙胺、三乙胺、氢化钠、N.N-二乙基苯胺。
4.一种如权利要求1或2所述的合成三氟甲基吡咯类化合物的方法，其特征是所述的有机溶剂是甲苯、二甲苯、苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、四氯化碳。
全文摘要
本发明涉及一种简便有效地合成三氟甲基吡咯类化合物的方法，该方法是直接通过三氟甲基噁唑酮与二卤有机化合物在有机溶剂和碱存在条件下室温进行的合成三氟甲基吡咯类化合物的反应。该方法反应条件温和，实验操作简便，反应得率高。
文档编号C07D263/36GK1140713SQ9511169
公开日1997年1月22日 申请日期1995年7月17日 优先权日1995年7月17日
发明者田伟生, 励军 申请人:中国科学院上海有机化学研究所
技术领域：
本发明涉及一种含氟杂环有机化合物的合成方法，具体地说就是一种直接通过三氟甲基噁唑酮一步反应合成三氟甲基吡咯类化合物的方法。
三氟甲基吡咯类化合物的生物活性以及它们在医药和农药上的应用前景越来越多地受到人们的关注(Welch.J.H.Tetrahedron，43，3123，1987；Filler.R.etal，“Biomedicinal Aspect of FlourineChemistry”，Kodasha Ltd.Tokyo，1982；Yoshika.H.et al，Syn.Chem.Jpn.42,809，1984；Whr.H.etal，Ger.Offen.DE.4,217,722，02 Dec1993；Outcalt.R.J.etal，US.5,187,185，16Feb1993.)。三氟甲基吡咯类化合物也正被开发成一类新型杀虫剂和杀螨剂(Chem.&I＇nd.773，1990)。但是目前通常采用的直接对杂环分子进行三氟甲基化和转化杂环分子的甲基、三氯甲基或羧基等基团成为三氟甲基的方法，不仅反应步骤多，操作繁琐，而且总收率低，反应所采用氟化或三氟甲基化试剂价格昂贵又具毒性。田伟生等报道了一个三氟甲基噁唑酮与活化的碳-碳不饱和键的1，3-偶极环加成反应合成三氟甲基吡咯类化合物的方法(Weisheng Tian etal，CCI，2,219,1991).93年田伟生等还申请了“一种从三氟甲基噁唑酮合成三氟甲基吡咯类化合物的方法”的方法专利(CN92108305.X)，该方法是在碱存在下，三氟甲基噁唑酮与活化的碳-碳不饱和化合物在室温下通过Mannich加成和脱羧反应得三氟甲基吡咯类化合物，反应如下式所示 该合成方法有反应步骤少、条件温和、得率高之优点。我们在此基础上继续探索一种更经济有效地合成三氟甲基吡咯类化合物的方法。
本发明的目的就是提供一种以三氟甲基恶唑酮为原料经济有效地合成三氟甲基吡咯类化合物的方法。
本发明的合成方法是在碱存在的条件下，三氟甲基恶唑酮和二卤有机化合物在有机溶剂中，室温进行反应即可直接获得三氟甲基吡咯类化合物。如下式所示 本发明具体方法是以分子式为 的三氟甲基恶唑酮与分子式为 二卤有机化合物在有机溶剂中，在室温条件下，在碱的作用下制备分子式为 的三氟甲基吡咯类化合物。其中R和R1是取代、未取代、直链或支链Cn的烷基(n＝1-10)、芳环基或杂环基，所述的芳环基可以是苯基、烷基苯基、苄基、硝基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、萘基。杂环基可以是吡啶基、吡喃基、呋喃基。EWG是吸电子基团，可以是氰基、异氰基、硝基、酯基、酮基、三氟甲基、烷基磺酰基、膦酸酯基，X是卤素，如氯、溴。上述的三氟甲基恶唑酮、二卤有机化合物与碱的克分子比为1∶1-10∶1-10，推荐为1∶1-5∶1-5。其中二卤有机化合物与碱的克分子比最好是等当量的，但过量并不影响反应。
本发明所需的分子式为 二卤有机化合物可以方便地通过烯烃与氯或溴的加成反应获得。
本发明反应所用的有机溶剂可以是甲苯、二甲苯、苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、四氯化碳。在上述有机溶剂中反应是有利于本方法发明，其用量的多少对反应并无多大影响，能溶解反应物即可但并不以此为限。
本发明反应所述的碱是1.8-二氮双环〖5.4.0〗十一-7-烯、1.5-二氮双环〖4.3.0〗壬-5-烯、1.4-二氮双环〖2.2.2〗辛烷、乙基二异丙胺、三乙胺、氢化钠、N.N-二乙基苯胺。
本方法发明的反应时间至少0.5小时，一般为0.5-48小时。反应时间的长短将会影响最终产品的得率，反应的得率为25％-95％。
本方法发明与现有的技术和已有的专利相比，不但具备了反应步骤少、条件温和、操作简便和得率高的特点，还因为使用了可通过简单的烯烃加成反应得到的二卤有机化合物，因此还具有经济有效的优点，使之在农药和医药方面的应用与开发更具实用价值和广阔前景。
下述实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明。
实施例12-三氟甲基-4-腈基-5-苯基吡咯(3a)溶解三氟甲基恶唑酮(229mg，1mmol)、1，8-二氮双环[5，4，0]十一-7-烯在5ml乙腈中，滴加0.12ml 2，3-二溴丙腈后，在室温反应1小时。浓缩，加水，用二氯甲烷提取。提取液经洗涤后浓缩，柱层析分离，得2-三氟甲基-4-腈基-5-苯基吡咯165mg，白色，产率70％。m.p.218-219℃.IR(film)ν3200(N-H)，2400(CN)cm-1.1H-NMRδ7.78(2H，dd，J＝8，1.6Hz，Ar-H)，7.54(3H，m，Ar-H)，7.28(1H，brs)ppm.19F-NMR-17(s，CF3)ppmMS236(M )，216(M-HF)，197(M-HF-F).
实施例2实施条件如实施例1所述，不同之处及结果列于表1中。2-三氟甲基-5-苯基-吡咯-4-甲酸甲酯(3b)m.p.108-110℃IRν(KCl)3250(N-H)；1680(C＝O)；1470(Pyrrol C＝C)；1260(COOR)cm-1.1H-NMRδ8.7(1H，brs，N-H)，7.6(2H，m，Ar-H)，7.4(3H，m，Ar-H)，7.1(1H，m，Pyrrole-H)，3.s，CO2CH3)ppm.19F-NMR(EtOAc)δ-16(s，ppm.MS269(M )，270(M 1)，238(M-OCH3)，218(M-OCH3-HF).C13H10F3NO2HRMSC13H10F3NO2，269.0633，-3.0/1002-三氟甲基-3-甲基-5-苯基吡咯-4-甲酸甲酯(3c)m.p.144-145℃IR(film)ν3200(N-H)，1680(C＝O)，1460(Pyrrole C＝C)，1380，1270，1210cm-1.1H-NMRδ7.4(5H，m，Ar-H)，3.7(3H，s，OCH3)，2.4(3H，s，CH3)，8.4(1H，brs，N-H)ppm.19F-NMR(EtOAc)δ-18(s，CF3)ppm.MS283(M )，284(M 1)，252(M-OCH3)，232(M-OCH3-HF，34).HRMSC14H12F3NO2，283.0840，2.0/1002-三氟甲基-3，5-二苯基吡咯-4-甲酸甲酯(3d)m.p.141-142℃IR(film)ν3250(N-H)，1690(C＝O)，1450，1390，1220cm-1.1H-NMRδ8.7(1H，brs，N-H)，7.3-7.6(10H，m，Ar-H)，3.5(3H，s，OCH3)ppm.19F-NMR(CH2Cl2)δ-21.5(s，CF3)ppm.MS345(M )，314(M-OCH3)，294(M-OCH3-HF).元素分析Calc.C66.07，H4.08，N4.05foundC66.02，H4.41，N3.552，4-双-三氟甲基-5-苯基吡咯(3e)IR(film)ν3250(N-H)，1720，1600，1500(pyrrole C＝C)cm-1.1H-NMRδ8.4-9.1(1H，brs，Pyrrole-H)，7.3-7.5(8H，m，Ar)，6.8-7.0(2H，m，Ar)ppm19F-NMR(CH2Cl2)δ-23(s，CF3)，-18(s，CF3)ppm.MS279(M )，260(M-F)，258(M-l-HF).2，4-双-三氟甲基-5-对甲氧基苯基吡咯(3f)IR(film)ν3250(N-H)，1610，1500(s，pyrrole C＝C)，1270，1120cm-1.1H-NMRδ7.2-7.5(2H，m，Ar-H)，6.8-7.1(2H，m，Ar-H)，4.9-5.5(1H，brs，N-H)，3.9(3H，s，OCH3)，2.6-3.0(1H，Pyrrol-H)ppm.19F-NMR(CH2Cl2)δ-18(s，CF3)，-13(s，CF3)ppm.MS309(M ).HRMSC13H9F6NO，309.209，1.8/1000表1 entryR R′ EWG solvent time(hrs) yield(％)aPhH CNtoluene270％bPhH CO2CH3CH3CN131％cPhCH3CO2CH3toluene 158％dPhPhCO2CH3toluene 262％ePhH CF3CH3CN290％f p-CH3OPhH CF3toluene 582％
权利要求
1.一种从分子式为 的三氟甲基恶唑酮简便有效地合成分子式为 的三氟甲基吡咯类化合物法，其特征是直接通过三氟甲基恶唑酮与分子式为 的二卤有机化合物在有机溶剂和碱存在条件下进行室温合成反应得到三氟甲基吡咯类化合物，其中R和R1是取代、未取代、直链或支链Cn的烷基(n＝1-10)、芳环基或杂环基，所述的芳环基可以是苯基、烷基苯基、苄基、硝基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、萘基。杂环基可以是吡啶基、吡喃基、呋喃基。EWG是吸电子基团，可以是氰基、异氰基、硝基、酯基、酮基、三氟甲基、烷基磺酰基、膦酸酯基，X是卤素，如氯、溴，所述的三氟甲基恶唑酮、二卤有机化合物与碱的克分子比为1∶1-10∶1-10。
2.一种如权利要求1所述的合成三氟甲基吡咯类化合物的方法，其特征是所述的三氟甲基恶唑酮、二卤有机化合物与碱的克分子比为1∶1-5∶1-5。
3.一种如权利要求1或2所述的合成三氟甲基吡咯类化合物的方法，其特征是所述的碱是1.8-二氮双环〖5.4.0〗十一-7-烯、1.5-二氮双环〖4.3.0〗壬-5-烯、1.4-二氮双环〖2.2.2〗辛烷、乙基二异丙胺、三乙胺、氢化钠、N.N-二乙基苯胺。
4.一种如权利要求1或2所述的合成三氟甲基吡咯类化合物的方法，其特征是所述的有机溶剂是甲苯、二甲苯、苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、四氯化碳。
全文摘要
本发明涉及一种简便有效地合成三氟甲基吡咯类化合物的方法，该方法是直接通过三氟甲基噁唑酮与二卤有机化合物在有机溶剂和碱存在条件下室温进行的合成三氟甲基吡咯类化合物的反应。该方法反应条件温和，实验操作简便，反应得率高。
文档编号C07D263/36GK1140713SQ9511169
公开日1997年1月22日 申请日期1995年7月17日 优先权日1995年7月17日
发明者田伟生, 励军 申请人:中国科学院上海有机化学研究所
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