专利名称：不分离几何异构体直接生产他莫昔芬枸橼酸盐的新工艺的制作方法
技术领域：
本发明是属于一种抗乳腺癌药-他莫昔芬枸橼酸盐(化学名称(Z)-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺枸橼酸盐1∶1)的新生产工艺。
目前国内外生产他莫昔芬枸橼酸盐的生产方法是将α-乙基去氧苯偶姻经格氏、脱水反应所获得的脱水物经E、Z二种异构体的分离后再成盐制得成品。
其反应式如下
这些方面的共同缺点在于由于脱水物中含有理化性质相似的E、Z二种异构体和其他一些较难分离的杂质，而这二种异构体的生理活性却完全相反，因此为了获得符合药品质量要求的成品。(药典规定成品中E含量不得超过1%)，必须采取一些比较繁琐复杂的分离办法，分得的E型异构体又必须作为废物丢弃，收率低，成品质量不易稳定。
如中国专利86 1 07840 A报道，将1610克脱水物要用己烷重结晶两次，再用庚烷重结晶三次，才得纯度99.2%以上的他莫昔芬游离碱700克，巳烷母液浓缩至干，甲纯重结晶，去除E构型，甲醇母液和庚烷母液分别浓缩至干，剩余物合并，再用巳庚烷重结晶，重复二次，再得纯Z型产品200克左右，因此从610克脱水物中得903克Z型游离碱，收率56.09%，该专利并报道从1千克游离碱成盐后得1.4～1.5千克的他莫昔芬枸橼酸盐，收率为96～99%，二步合并收率为53.85～55.53%。
本发明的目的在于建立一种脱水物不需进行E、Z异构体分离，直接全部地制备成符合药品质量要求的他莫昔芬枸橼酸盐的生产工艺。
本发明采用以下步骤先将工业生产所得的脱水物经石油醚、正戊烷、正巳烷等脂肪族或芳香族烃类溶剂及适量活性炭预处理纯化，除去二种异构体以外的杂质，保证成品质量能够符合药典要求。
将经上述处理的脱水物用浓盐酸或硫酸等水溶性强酸，在水溶液中30～60℃以下加热反应19小时以上，然后倒入冰水中析出沉淀，过滤少量水洗，得白色沉淀，过滤所得固体，加4%氢氧化钠水溶液或氢氧化钾等无机碱，维持pH12以上在60～65℃反应二小时，过滤、水洗、干燥，得纯Z型他莫昔芬游离碱，收率99.2%。
此纯Z型他莫昔芬游离碱再用石油醚或正戊烷等脂肪族或芳香族烃类溶剂重结晶，重结晶放率90%，游离碱熔点为95～97℃，E型含量0.2～0.4%，此游离碱可直接用于与枸橼酸在丙酮中成盐制备他莫昔芬枸橼酸盐，成盐收率96～98%，质量符合药典要求。
从脱水物到成品总收率为85.7～87.5%。
本发明的优点1、不需分离E型和Z型几何异构体，直接从脱水物制备他莫昔芬枸橼酸盐，因此不再产生被废弃的E型异构体，使收率从中国专利86、1 07840A报道的53.85～55.83%提高到85.7～87.5%。
2、由于割除了繁琐复杂的异构体分离步骤，使工艺简便易行，适宜于工业生产。减少了三废排放量，改善劳动保护。
3、所用试剂价廉易得，随着收率的提高，成本显著下降。
4、成品质量稳定，(溶点145～146.5℃)，E型异构体含量低于0.4%，(药典规定1%)。
实施例一脱水物的预处理及纯化取现行工业生产中所得的脱水物盐酸盐粗品(生产单位提供)，用过量4% NaOH水溶液中和后，过滤沉淀物，水洗至中性，干燥后再用15倍量石油醚(60～90℃)及适量活性碳，加热回流0.5小时，乘热减压过滤，蒸尽溶剂，即得纯化后的脱水物。该方法几乎可以除尽脱水物粗品中除E、Z两种异构体以外的其他杂质(杂质含量约占脱水物盐酸盐粗品的15～20%)，而E、Z两种异物体没有损失。
实施例二Z-型他莫昔芬游离碱的制备取上述预处理纯化后的脱水物20克，加入80毫升浓盐酸，于50～60℃，保温搅拌反应19小时，倾入240克冰水中，搅拌，过滤，少量水洗，滤得白色沉淀，加4% NaOH水溶液，维持PH12以上，于60～65℃搅拌反应2小时，过滤、干燥后得他莫昔芬Z型游离碱粗品，类白色结晶19.84克，熔点95～96℃，收率99.2%，然后用15倍石油醚及适量活性碳重结晶，一次得白色针状结晶17.86克，熔点95～96.5℃(E型含量(0.2～0.4%)，重结晶收率90%。
实施例三他莫昔芬枸橼酸盐的制备将15克上述他莫昔芬Z型游离碱溶于100毫升丙酮。
另将9.55克枸橼酸溶于55毫升丙酮中，然后在搅拌下加入他莫昔芬Z型游离碱丙酮溶液，室温搅拌片刻，析出大量白色结晶，0℃下放置过夜，过滤，用少量冷丙酮洗净、干燥后得他莫昔芬枸橼酸盐2.23克，熔点145～146.5℃(E型含量＜0.4%)，收率97.81%。
权利要求
一种不需分离E型和Z型几何异构体直接制备他莫昔芬枸橼酸盐药品的生产工艺其中包括--将以α-乙基去氧苯偶姻为原料，经格氏、消除反应制得的脱水物用石油醚、正戊烷、正已烷等脂肪族和芳香族烃类溶剂及适量活性炭预处理纯化，除去二种异构体以外的杂质。--将纯化后的脱水物与浓盐酸或硫酸等水溶性强酸，在30～60℃以下加热反应19小时以上，然后倾入冰水中沉淀。--将沉淀物加氢氧化钠或氢氧化钾等无机碱维持pH12以上在60～65℃反应2小时。--将经碱处理过的他莫昔芬游离碱，用石油迷、正戊烷、正已烷等脂肪族或芳香族烃类溶剂重结晶后与枸橼酸在丙酮中成盐而制备他莫昔芬枸橼酸盐药品。
全文摘要
本发明是一种制备抗乳腺癌药物他莫昔芬枸橼酸盐的方法。本方法不需分离几何异构体，直接从脱水物制备他莫昔芬枸橼酸盐药品，收率提高到85.7％-87.5％。本工艺方法简单，所用试剂易得价廉，产品质量合格，适于医药工业生产。
文档编号C07C59/265GK1062901SQ9110730
公开日1992年7月22日 申请日期1991年1月5日 优先权日1991年1月5日
发明者夏鹏, 杨征宇, 夏奕, 郑筠青 申请人:上海第十二制药厂
技术领域：
本发明是属于一种抗乳腺癌药-他莫昔芬枸橼酸盐(化学名称(Z)-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺枸橼酸盐1∶1)的新生产工艺。
目前国内外生产他莫昔芬枸橼酸盐的生产方法是将α-乙基去氧苯偶姻经格氏、脱水反应所获得的脱水物经E、Z二种异构体的分离后再成盐制得成品。
其反应式如下
这些方面的共同缺点在于由于脱水物中含有理化性质相似的E、Z二种异构体和其他一些较难分离的杂质，而这二种异构体的生理活性却完全相反，因此为了获得符合药品质量要求的成品。(药典规定成品中E含量不得超过1%)，必须采取一些比较繁琐复杂的分离办法，分得的E型异构体又必须作为废物丢弃，收率低，成品质量不易稳定。
如中国专利86 1 07840 A报道，将1610克脱水物要用己烷重结晶两次，再用庚烷重结晶三次，才得纯度99.2%以上的他莫昔芬游离碱700克，巳烷母液浓缩至干，甲纯重结晶，去除E构型，甲醇母液和庚烷母液分别浓缩至干，剩余物合并，再用巳庚烷重结晶，重复二次，再得纯Z型产品200克左右，因此从610克脱水物中得903克Z型游离碱，收率56.09%，该专利并报道从1千克游离碱成盐后得1.4～1.5千克的他莫昔芬枸橼酸盐，收率为96～99%，二步合并收率为53.85～55.53%。
本发明的目的在于建立一种脱水物不需进行E、Z异构体分离，直接全部地制备成符合药品质量要求的他莫昔芬枸橼酸盐的生产工艺。
本发明采用以下步骤先将工业生产所得的脱水物经石油醚、正戊烷、正巳烷等脂肪族或芳香族烃类溶剂及适量活性炭预处理纯化，除去二种异构体以外的杂质，保证成品质量能够符合药典要求。
将经上述处理的脱水物用浓盐酸或硫酸等水溶性强酸，在水溶液中30～60℃以下加热反应19小时以上，然后倒入冰水中析出沉淀，过滤少量水洗，得白色沉淀，过滤所得固体，加4%氢氧化钠水溶液或氢氧化钾等无机碱，维持pH12以上在60～65℃反应二小时，过滤、水洗、干燥，得纯Z型他莫昔芬游离碱，收率99.2%。
此纯Z型他莫昔芬游离碱再用石油醚或正戊烷等脂肪族或芳香族烃类溶剂重结晶，重结晶放率90%，游离碱熔点为95～97℃，E型含量0.2～0.4%，此游离碱可直接用于与枸橼酸在丙酮中成盐制备他莫昔芬枸橼酸盐，成盐收率96～98%，质量符合药典要求。
从脱水物到成品总收率为85.7～87.5%。
本发明的优点1、不需分离E型和Z型几何异构体，直接从脱水物制备他莫昔芬枸橼酸盐，因此不再产生被废弃的E型异构体，使收率从中国专利86、1 07840A报道的53.85～55.83%提高到85.7～87.5%。
2、由于割除了繁琐复杂的异构体分离步骤，使工艺简便易行，适宜于工业生产。减少了三废排放量，改善劳动保护。
3、所用试剂价廉易得，随着收率的提高，成本显著下降。
4、成品质量稳定，(溶点145～146.5℃)，E型异构体含量低于0.4%，(药典规定1%)。
实施例一脱水物的预处理及纯化取现行工业生产中所得的脱水物盐酸盐粗品(生产单位提供)，用过量4% NaOH水溶液中和后，过滤沉淀物，水洗至中性，干燥后再用15倍量石油醚(60～90℃)及适量活性碳，加热回流0.5小时，乘热减压过滤，蒸尽溶剂，即得纯化后的脱水物。该方法几乎可以除尽脱水物粗品中除E、Z两种异构体以外的其他杂质(杂质含量约占脱水物盐酸盐粗品的15～20%)，而E、Z两种异物体没有损失。
实施例二Z-型他莫昔芬游离碱的制备取上述预处理纯化后的脱水物20克，加入80毫升浓盐酸，于50～60℃，保温搅拌反应19小时，倾入240克冰水中，搅拌，过滤，少量水洗，滤得白色沉淀，加4% NaOH水溶液，维持PH12以上，于60～65℃搅拌反应2小时，过滤、干燥后得他莫昔芬Z型游离碱粗品，类白色结晶19.84克，熔点95～96℃，收率99.2%，然后用15倍石油醚及适量活性碳重结晶，一次得白色针状结晶17.86克，熔点95～96.5℃(E型含量(0.2～0.4%)，重结晶收率90%。
实施例三他莫昔芬枸橼酸盐的制备将15克上述他莫昔芬Z型游离碱溶于100毫升丙酮。
另将9.55克枸橼酸溶于55毫升丙酮中，然后在搅拌下加入他莫昔芬Z型游离碱丙酮溶液，室温搅拌片刻，析出大量白色结晶，0℃下放置过夜，过滤，用少量冷丙酮洗净、干燥后得他莫昔芬枸橼酸盐2.23克，熔点145～146.5℃(E型含量＜0.4%)，收率97.81%。
权利要求
一种不需分离E型和Z型几何异构体直接制备他莫昔芬枸橼酸盐药品的生产工艺其中包括--将以α-乙基去氧苯偶姻为原料，经格氏、消除反应制得的脱水物用石油醚、正戊烷、正已烷等脂肪族和芳香族烃类溶剂及适量活性炭预处理纯化，除去二种异构体以外的杂质。--将纯化后的脱水物与浓盐酸或硫酸等水溶性强酸，在30～60℃以下加热反应19小时以上，然后倾入冰水中沉淀。--将沉淀物加氢氧化钠或氢氧化钾等无机碱维持pH12以上在60～65℃反应2小时。--将经碱处理过的他莫昔芬游离碱，用石油迷、正戊烷、正已烷等脂肪族或芳香族烃类溶剂重结晶后与枸橼酸在丙酮中成盐而制备他莫昔芬枸橼酸盐药品。
全文摘要
本发明是一种制备抗乳腺癌药物他莫昔芬枸橼酸盐的方法。本方法不需分离几何异构体，直接从脱水物制备他莫昔芬枸橼酸盐药品，收率提高到85.7％-87.5％。本工艺方法简单，所用试剂易得价廉，产品质量合格，适于医药工业生产。
文档编号C07C59/265GK1062901SQ9110730
公开日1992年7月22日 申请日期1991年1月5日 优先权日1991年1月5日
发明者夏鹏, 杨征宇, 夏奕, 郑筠青 申请人:上海第十二制药厂
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