专利名称：皮质甾类-17-碳酸烷酯-21-[o]-羧酸-和碳酸酯、制法和含有它们的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和碳酸酯 式中A代表任选的立体取向的CHOH和CHCl，还代表CH2、C＝0、9(11)-双键，Y代表氢、氟、氯，Z代表氢、氟、甲基，R(1)代表必要时取代的或稠合的芳基、杂芳基、(C1-C4)-烷基，后者为饱和的或有单个或多个不饱和键，或被其它烷基取代而支化，或未被取代或被杂原子O、S、N插入或取代，n代表0、1，m代表0、1，R(2)代表直链或支链(C1-C8)-烷基、-(CH2)2-OCH3，R(3)代表氢、α-或β-甲基。
优选的式Ⅰ的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和碳酸酯中R(1)、A、Y、Z和R(3)的含义同上，R(2)代表直链或支链(C1-C5)-烷基或(CH2)2-OCH3。
本发明也涉及化合物Ⅰ的制备方法，该法是，a)式Ⅱ化合物在脱水剂(DCC等)的存在下 式中R(5)为OH，其余取代基的含义同上，a1)与式Ⅲ的活化羧酸、优选用酰卤、酸酐或羧酰氮杂环(Azolid)反应，
式中n为0，m为0或1，[(C1-C4)-烷基]和R(1)与上述含义相同，R(6)为Cl、Br、O[-CO(O)n-[(C1-C4)-烷基]m-R(1)1，-OC(O)CF3，或一种其它活化的酸基，或a2)与式Ⅲ的卤代甲酸酯反应，其中n为1，m为0或1，[(C1-C4)-烷基]和R(1)的含义同上，R(6)为Cl、Br、I，或a3)与式Ⅲ本身的羧酸反应，其中R(6)为OH，n为0，式Ⅲ中的其它取代基如上定义，或者b)式Ⅱ化合物
式中R(5)＝Br、I、磺酸芳基-或-烷酯基，其它取代基如前面式Ⅰ中所定义，与式Ⅲ的羧酸盐、优选为K盐或钠盐，或其三烷基铵盐反应，
(6)为-[O-Me ]，n为0，其它取代基如前面式Ⅲ中所定义，其中Me优选为碱金属的或三烷铵盐的阳离子。
作为起始物质所必需的式Ⅱ中21位为游离羟基的甾类-17-碳酸烷酯[R(5)＝OH]可按照美国专利4242334(HOE77/F154)和欧洲专利470617(HOE90/F241)制备。
式Ⅱ中R(5)为Br、I、-OSO2-芳基、-OSO2-烷基的甾类-17-碳酸烷酯可按照美国专利4377575(HOE78/F082)和欧洲专利470617(HOE90/F241)制备。这里17烷基碳酸酯可考虑下列皮质甾类泼尼松龙、泼尼松、6α-甲基泼尼松龙、6α，16α-二甲基泼尼松龙、16α-甲基泼尼松龙、氢化可的松、可的松，6α-甲基氢化可的松、Reichstein物质S、11-脱氧-9(11)-脱氢泼尼松龙、6α-氟代-泼尼松龙、地塞米松、6α-氟-地塞米松、9α-氟代泼尼松龙、6α，9α-二氟代泼尼松龙、6α-甲基-9α-氟代-泼尼松龙、倍地米松、氯仿地索。
作为反应物而加入的式Ⅲ的羧酸[R(6)为OH，n为O]或其活化衍生物如卤化物[R(6)＝Cl、Br、I或其酸酐]，或其羧酰氮杂环[R(6)＝咪唑环或三唑环]，或其盐[R(6)＝(MeO)-，优选为(KO)-，(NaO)-]通常是已知的，必要时可按通法制备。按照本发明所采用的式Ⅲ羧酸[R(6)＝OH，n＝O)]的例子列于权利要求前面的正文末尾。
所有在这方面的羧酸在其酸基上带有一个必要时被卤素、烷基、烷氧基、酰基、硫烷基或硫酰基、硝基、氨基、氨烷基、酰胺基、氰基、氧酰基、氧芳基等取代的或也可以是必要时稠合的芳基或杂芳基。后者是本发明的重要成分。
在碳原子1和2之间的虚线表示该键可以是单键或不饱和键。
如同在药理部分所指出的那样，该类型的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸酯(＝21-芳基-或-杂芳基酯型)与结构相似的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸酯(于21-位羧酸基处无芳基或杂芳基)相比，在局部/全身抗炎作用比值上常常呈现有较好的作用性质。
对本发明式Ⅰ产物的制备方法中各个反应步骤作如下详细说明方法a为了制备上述类型的21-羧酸酯，优选用式Ⅳ的羧酸酰卤或羧酰含氮杂环
其中R(6)代表Cl、Br、I、 m代表0或1，R(1)和(C1-C4)-烷基具有与式Ⅲ相同的含义;或者优选用式Ⅴ的羧酸酐
式中m为0或1，R(1)和(C1-C4)-烷基与式Ⅲ中的定义相同。在这两种情况下，可应用在表中列举的羧酸，优选为其羧酰氯、羧酸酐和羧酰咪唑或羧酰三唑。
式Ⅳ的R(6)也可包含由羧酸的羧基转变成的活化的酯化基，例如-O-COCF3或由膦酸酐或亚膦酸酐(如丙烷膦酸酐)或聚磷酸酐(PPA)可制成的活化的羧酸。
另一些磷试剂可以用作有机羧酸与类皮质激素-17-碳酸烷酯的21-醇基的保护性酯化，这在文献Synth.Commun.13∶471ff(1983)和Synth，Commun.14∶515ff(1984)分别提及和叙述了。
为了用羧酰卤或羧酸酐或卤代甲酸酯进行酯化，可将甾类物质溶解于一种惰性溶剂中，例如醚类如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、或必要时卤代的烃如苯、甲苯、环己烷、二氯甲烷、氯仿或丙酮、或者溶于上述溶剂的混合液中。为了除去反应中生成的氢卤酸，可加入1-1000摩尔当量的叔式碱如吡啶、喹啉、三乙胺、二甲苯胺、二甲胺基吡啶等。但也可用无机碱如碳酸氢钠或碳酸钙，用以除掉酸。然后滴入1-200摩尔当量、优选为1-3摩尔当量的上述酰化试剂，必要时可溶解在上述的一种溶剂中，反应温度在-40℃到所用溶剂的沸点之间，优选为0℃～25℃。然后将反应混合物于-40℃到所用溶剂的沸点之间、优选为0℃～25℃放置1到120小时。
用羧酸酐作为酰化剂时，有时不加溶剂较有利。通常只加入有机碱(优选为吡啶)和任选用过量的羧酸酐就可以了。
尤其是在敏感的(往往是不稳定的)上述类型的羧酸衍生物，特别是用苯乙酰氯、苯乙酸酐、杂芳乙酰氯和杂芳乙酸酐的情况下，下面的反应条件对制备上和反应选择性上有很大的优点，即，于21-位有游离羟基的类皮质激素-17-碳酸烷酯与1-4摩尔当量的酰氯或酸酐于-100～ 60(最高20℃)、于氯代烃如优选为二氯甲烷中，以及与1-4摩尔当量的一种吡啶碱、优选为二甲胺基吡啶进行反应。
这样得到的式Ⅰ反应产物纯度很高，没有明显的副产物混杂，特别是不含有11位酰化产物(用薄层层析进行反应跟踪)。这就是说，在21-位羟基的反应明显地有区域选择性。
在用羧酰氯进行反应时，有利的方法通常是用无水二噁烷或四氢呋喃加到反应混合物中，例如苯甲酰氯，此时二噁烷/吡啶的比值大约是1∶1，为了加速反应，尤其是当羧酰氯或酸酐有空间障碍或反应活性低时，常常将反应混合物温热到大约60℃(薄层跟踪反应)。
反应产物可用薄层层析法(DC)确定，产物的RF值大约为0.65-0.8，通常反应产物用质谱来确证，即MS＝m/z＝…(M H )(通常是快速原子轰击谱);这往往被认为是单种同位素分子质量。M H 往往给出整数。红外，1H-NMR和紫外谱也能作为确证结构用。
分离时，将反应混合物倾入水中，必要时加入氯化钠和碳酸氢钠，此时反应产物常常在长时间放置后析出结晶。生成的反应产物若是油状或蜡状物，可与适宜的萃取溶剂振摇，再蒸发掉溶剂，如必要时，反应产物可用重结晶法或层析法分离或纯化。为了进一步纯化反应产物，将它深浸于尽可能少溶或不溶解的有机溶剂例如乙醚或环己烷或这些溶剂的混合物中。
用羧酰氮唑(carbonsaureazoliden)进行酯化时，适宜用滴入法进行反应。为此，例如将式Ⅲ的芳乙酸或杂芳乙酸或其它的羧酸[R(6)＝OH，n＝0]溶解于无水吡啶中，並优选地加入等当量的N，N-羰二咪唑或-[1H-1，2，4-三唑]，此时于0°～20℃生成相应的羧酰含氮杂环。在加入大约等摩尔量的式Ⅱ类皮质激素-17-碳酸烷酯[R(5)＝OH]和催化量的一种碱、优选为氢化钠或咪唑钠后，于吡啶中0°～20℃生成相应的羧酰含氮杂环。在加入大约等摩尔量的式Ⅱ类皮质激素-17-碳酸烷酯[R(5)＝OH]和催化量的一种碱、优选为氢化钠或咪唑钠后，于吡啶中0O～40℃，优选为20℃下搅拌，並按常规方法处理。
但也可预先将等摩尔量N，N′-羰酰唑与羧酸在无水四氢呋喃中反应，分离得到的羧酰唑溶于溶剂如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中，再加到溶解的甾类物质中，再按上述方法操作[亦见Chem.Ber.95，S.1284ff(1962)]。
用膦酸酐或亚膦酸酐进行酯化时，优选用等摩尔量羧酸和类皮质激素-21-醇于无水吡啶中与50%丙烷膦酸酐的二氯甲烷溶液反应，反应温度为20～60℃，加入酸结合剂4-二甲胺基吡啶，然后按常规方法分离(倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，5%KHSO4洗涤，蒸除溶剂，结晶)。也可用聚磷酸酐(PPA)代替膦酸酐。
另一个有利的酯化方法中，可用式Ⅲ[R(6)＝OH，n＝0]或表中列出的羧酸，在脱水剂如碳二亚胺类，优选为N，N′-二环己基碳二亚胺，DCC的作用下，直接与类皮质激素-17-碳酸烷酯[式Ⅱ，R(5)＝OH]反应。在一些场合下可用分子筛代替用作脱水剂的DCC。
通过加入一种酸例如硫酸、磷酸、盐酸、磷酸二苯酯、对甲苯磺酸或其吡啶鎓盐或是一种碱如二甲胺基吡啶(在卤代烃类溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中特别有利)，可使酯化反应催化加速或优化，尤其是对难反应的羧酸或敏感的羧酸，如吲哚乙酸，吡咯羧酸、芳基-、和杂芳基乙酸等非常有利。令人意外的是，类皮质激素-17-碳酸烷酯11位上的仲醇基通常不会同时被酯化，如同用相应的酰卤常常所观察到的那样。
一种特定的方法是，向由1摩尔当量的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-醇[式Ⅱ，R(5)＝OH)和1-4摩尔当量的式Ⅲ羧酸[R(6)＝OH，n＝0]，优选用2摩尔当量在无水吡啶中的溶液中加入催化量的硫酸吡啶鎓盐，大约20分钟后，加入1-4摩尔当量二环己基碳二亚胺、优选用1-2摩尔当量。然后于0～50℃、优选为20℃下搅拌，直到用薄层检测不到有羧酸原料，只有所希望的式Ⅰ的羧酸-21-类皮质激素酯。滤出生成的二环己基脲，滤液倾入适量水中，生成结晶后过滤，若是油状或蜡状物则倾滗之。水洗后(可任选用萃取溶剂尤其是二氯甲烷萃取)，干燥，重结晶或放置，必要时反应产物经常规的层析法纯化，优选用硅胶层析。
在一些场合下，也可用其它惰性溶剂代替吡啶，如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺，并适当加入叔式碱，例如吡啶、4-二甲胺基吡啶。在用分子筛作为脱水剂时，后一溶剂是优选的。
在用敏感的芳基-和杂芳基乙酸进行酯化时，还可选用如下方法1当量羧酸于0℃下溶于无水二氯甲烷中，依次加入1当量DCC、0.2当量4-N，N′-二甲胺基吡啶和由1当量类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-醇于无水二氯甲烷中的溶液，并于20℃搅拌18-48小时。按常规方法分离后，可制得纯净的所需的式Ⅰ酯。分子筛也可代替DCC。
另一种酯化方法是将类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-[叔丁基二甲基甲硅烷-(O)-醚]于无水四氢呋喃中的溶液与1摩尔当量羧酸和三氟乙酸酐反应，于20℃搅拌1-6小时后，按常规方法分离。
也可以直接将羧酸和类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-醇(游离形式)与三氟乙酸酐反应，得到所需的21-羧酸酯(由羧酸与三氟乙酸形成混合酐，然后与21-醇反应生成21-酯)。
方法b
另一种方便的制备本发明的类皮质激素的方法是，将类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-卤化物优选21-碘化物、21-溴化物或21-磺酸酯(后者优选用21-对氯苯磺酸酯或21-甲磺酸酯)与表2中列举的羧酸的金属盐、优选为碱金属盐或三烷铵盐于惰性有机溶剂中反应，优选用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、丁酮-(2)、丙酮、乙腈作惰性溶剂，反应时间1～16小时，优选为1-10小时，温度为20℃至所用溶剂的沸点、优选为50℃，按常规方法分离、优选倾入冰水中，过滤或倾滗出沉淀后，再按常规纯化方法加以分离。
在21-卤根或21-磺酸酯基与羧酸酯基发生这种亲核性置换反应时，令人意外的是，在优选的碱性反应条件下，产物中的17-碳酸烷酯基未同时被皂化。
对于按照方法a)和b)制得的化合物Ⅰ，11-位羟基可按常规方法任选地氧化成酮基。该氧化作用优选用三氧化铬于酸性介质和惰性有机溶剂中进行。在类皮质激素部分存在的9(11)双键可按已知的常规方法任选地通过氢卤酸加成或用氯，转化成相应的本发明类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-酯，该酯有11β-羟基-9α-卤素基(9αF、Cl)或11β-9α-二氯基。
制备的产物具有有价值的药理性质，特别是有非常强的局部抗炎作用，並提示有令人意外的、非常好的局部/全身抗炎作用的比值。这点与类似的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-酯(酯基上不带芳基或杂芳基，而是在21-位为烷烃酯基)不同，用药理学标准试验明显地显示了这一点(见药理试验部分)。含有式Ⅰ化合物的用于治疗炎性皮肤病的药剂也是本发明的内容。
本发明产物可用来治疗兽类及人类的各种原因的炎性皮肤病，可用悬浮剂、软膏、霜剂喷雾剂等剂型。用于局部治疗尤其有利，因为本发明产物对局部/全身抗炎作用有非常适宜的比值，即使用较高剂量和长时间治疗也只有微不足道的全身性副作用。外用时用0.01～2(重量)%的软膏剂、霜剂、悬浮剂等。特别要指出的是，药理试验中，本发明化合物的局部/全身抗炎作用比值比21-酯基上没有本发明化合物所呈现的芳基或杂芳基的相应制剂好得多。此外，本发明化合物还部分地有比后者所提及的类似药物有更强的局部抗炎作用。此外，本发明的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-酯与前面所说的类皮质激素-17-碳酸烷酯衍生物不同，只有很低的皮肤萎缩作用，这对治疗皮肤疾患又是一个优点。
类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-桂皮酸酯、特别是芳香环的4-位有甲氧基、亚甲二氧基或乙氧基取代时，以及类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-[4-(二甲胺基)苯甲酸酯]除有抗炎作用外，还显示有对日光特别是紫外-B射线和紫外-A射线的照射有保护性作用。此外，于21位酯上有氯丁氮芥的类皮质激素-17-碳酸烷酯如泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-氯丁氮芥酯有抗肿瘤作用，它相当于泼尼莫司订(Merck Index 11，7718)。
此外，本发明化合物可与各种良好的皮肤局部用抗生素合用制成格林制剂，如庆大霉素、新霉素、红霉素、四环素或呋西地酸等。这种由本发明化合物与局部用抗生素合用，可用于治疗原发性细菌性炎性皮肤病或细菌重复性感染的炎性皮肤病。
药理试验部分例如泼尼松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯(1)或倍他米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯(11)有很强的局部抗炎作用，能与较弱的全身性作用很好地分开，如下面所述的药理试验结果所示[对照药泼尼卡酯(＝泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-丙酸酯(美国专利4242334)和(Merck Index 11，7717))]。
1.对大鼠巴豆油耳水肿模型皮下注射后的局部抗炎作用用Tonelli等的大鼠耳方法体重50g特定饲养的雄性Wistar大鼠右耳皮下给刺激剂或含受试物质的刺激剂，左耳不作处理。致炎溶液用溶解于丙酮中的TPA(12-O-十四酰大戟醇-13-乙酸酯，SIGMA P 8319)0.4mg/ml(每次内用或外用20μl)，受试的类皮质激素溶解成指定的终浓度。对照组只给TPA溶剂混合物。皮下注射4小时后用CO2处死动物。将右耳(受试组)和左耳(未受试组)置于直径8mm测定皿中，立刻称重。
对照组(mg，x±s)的炎症定为100，受试组的差值作为参数对炎症定级打分。抗炎作用用引起50%抑制的剂量(mg/ml)来表征
治疗mg/mlx±s(mg)抑制率%对照15±5.2-化合物10.03mg/ml10±3.033化合物10.1mg/ml5±1.167化合物10.3mg/ml3±2.380化合物20.1mg/ml5.1±3.366化合物20.3mg/ml4.5±3.170泼尼卡酯1mg/ml3±1.780结果化合物Ⅰ的活性比泼尼卡酯的大约强3倍化合物Ⅱ的活性相应于化合物Ⅰ
2a)“皮下给角叉菜胶使大鼠爪水肿后抗炎作用”引起的全身性抗炎作用试验按照Winter等的方法[Proc.Soc.Exp.Biol.(New York)111544(1962)]给大鼠用角叉菜胶造成爪水肿，试验急性全身性抗炎作用。
体重约为120g雄性Sprague-Dawley大鼠皮下注射受试化合物的蔴油溶液(0.2ml/100g)，30分钟后左右爪注射0.1ml的0.5%角叉菜胶溶液，6小时后用体积法测量肿胀的增值。对照组只用蔴油。
爪体积用ml，x±s表示。抗炎作用也用可抑制50%时给药的mg/kg来表征。
剂量初始值体积增值s.c.(ml)(ml)x±s(x±s)对照麻油1.44±0.090.57±0.07化合物10.31.42±0.040.34±0.123.0 1.38±0.06 0.19±0.9*化合物20.31.42±0.070.33±0.123.0 1.38±0.06 0.19±0.9*
两种制剂在给了3mg/kg剂量后按爪肿胀抑制作用测定呈现有显著的全身作用(Dunnett试验P＜0.05)，这相当于泼尼卡酯的作用。
2b)对全身作用的试验大鼠的葡糖异生作用用碳水化合物代谢作用测定全身作用的敏感方法，是对切除肾上腺大鼠的皮质甾类的葡糖异生作用进行试验。用戊巴比妥麻醉的大鼠切除肾上腺后分组，每组6只，饮用0.9%生理食盐水三天。2天以后，即实验开始之前24小时，停食，以减低肝脏的糖元贮备。
试验之日皮下给受试物质的蔴油溶液(2ml/kg)。6小时后动物断头，摘出肝脏，1g用5ml 0.6mol过氯酸处理。匀浆后，离心，测定过量的游离葡萄糖。离心液用淀粉-葡糖苷酶酶法裂解，再测定葡萄糖含量(己糖激酶法，Boehringer Mannheim]。结果如下
处理组剂量肝糖元糖元 葡萄糖(mg/kg s.c.)mg/100g肝对照组1蔴油0.5±0.38.9±1.2泼尼卡酯0.31.0±1.719.3±4.3泼尼卡酯 3 111±46*170±46*化合物10.30.5±0.711.3±2.0化合物132.4±2.425.9±13对照2*油2.4±0.514.1±3.6化合物20.32.8±1.423.6±6.8化合物237.4±1037.9±30
由上述葡萄糖-/糖元新生作用的结果，可以认为化合物Ⅰ和Ⅱ用到3mg/kg，仍没有显著的作用，而泼尼卡酯此时已有比较小的但是显著的作用(P＜0.05，t-测验)。因此，化合物Ⅰ和Ⅱ都有比泼尼卡酯较好的治疗优点(较小的全身作用)。
实施例下面所作的一般性注解用于后面所述的实施例熔点是在Tottoli仪(Büchi制造)或用Reichert制造(奥地利)的7841型Kofler-Heizbank仪上测定的，未加校正。
红外光谱(KBr中)是用晶格光谱计Perkin-Elmer521型测定的，但只报导特征峰，紫外光谱(甲醇)吸收是用Beckmann DK1A光谱分光光度计测定的。质谱(MS)数据主要于Geraet MS9(AEI制造)测定。MS谱(分子量峰)主要报告MS＝m/z＝…(M H )(用纯同位素测定)，即只包括单同位素分子量。一般用快速原子轰击-质谱测定。薄层层析(DC)用制成的硅胶板F254(Merck制造)。除非另行报导，所用的展开剂均为二氯甲烷甲醇＝191(展开距离7cm)。展开2次。斑点的显现或用254nm紫外灯照射或用10%甲醇制硫酸喷雾后于100℃加热。Rf值永远只按相对值理解。柱层析用15硅胶60，粒度为0.063～0.2mm(Mecck制造)。
用酰氯反应时，方便的方法通常是将无水二噁烷加到反应混合物中，例如用苯甲酰氯时，二噁烷/吡啶比例为1∶1。为了加速反应，特别是有空间位阻的或反应性能低的酰氯或酸酐，常常将反应混合物加热到大约60℃(用薄层层析跟踪反应)。
反应产物的确定是用薄层层析(DC);产物的Rf值大约为0.65～0.75。反应产物一般用质谱MS＝m/z＝…(M H )确证(一般用FAB谱);为单同位素分子量。M H 值为整数。IR、1H-NMR和UV谱也可用作确证。
实施例1泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯甲酸酯a)于0℃和搅拌下，将0.23ml苯甲酰氯滴入到0.65g(0.0015mol)泼尼松龙-17-碳酸乙酯于5ml无水丙酮和2ml无水吡啶的溶液中，温至室温(21℃)，搅拌20小时，倘若薄层层析表明仍未完全，再于40～50℃反应数小时(约5小时)。放冷，加入60ml半饱和的食盐溶液，把沉出的油状物或蜡状物上的水相倾滗掉(若析出结晶，过滤之)，用二氯甲烷溶解，水洗有机层，硫酸钠干燥，蒸除溶剂，剩余物(0.8g)溶解于乙醇和二氯甲烷中，然后加入乙醚或异丙醚重结晶，得到泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯甲酸酯0.58g，mp.133-135℃(分解)。
薄层(展开剂CH2Cl2∶CH3OH＝19∶1)表明，亦如上面提及，除主斑点Rf≌0.7外，还有副斑点主要的Rf值约为0.5～0.55和0.9。为了纯制，用硅胶柱层析[粒度0.063～0.2000mm(Merck AG)，柱20×3mm]，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝998∶2，每段组分取50ml。将薄层Rf＝0.7的组分合并，蒸除洗脱剂，由乙醚和(或)乙醇、二氯甲烷、乙醚(或异丙醚)结晶出2.4g泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯甲酸酯(最好的再得量为3.8g)，mp.136℃。
MSm/z＝537(M H )DCRf≌0.7(AP＝0.4)(AP＝原料)上述得到的油状或蜡状物经干燥后，其MSm/z＝537(M H )。
b)0℃和搅拌下，将0.45ml苯甲酰氯于10ml无水二噁烷的溶液滴加到1.3g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于12ml吡啶的溶液中，于21℃搅拌48小时，(薄层跟踪若有原料，于40-60℃再搅拌4-6小时)按照实施例1a)所述类似方法处理，分离。必要时纯化，用乙醚结晶，得1.1g泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯甲酸酯。mp、MS和DC与实施例1a的反应产物的相同。上述的反应混合物是在0°～5℃搅拌，因而需要比前述的反应时间长。
c)若实施例1b)的苯甲酰氯用0.6ml苯甲酸酐替代，反应的处理和纯化方法相同，如同1b)或1a)中所述，得到了与实施例1b)或1a)相同的反应产物，並有相同的数据。
实施例2泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)按与实施例1a)所述的同样方法，用0.65g泼尼松龙-17-碳酸乙酯反应，处理后层析纯化。用0.23g苯乙酰氯代替苯甲酰氯反应。用叔丁醇/二异丙醚重结晶后，得0.44g泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，mp.约180℃。除Rf＝0.8的主斑点外，在Rf＝0.8的前后还有几个弱的斑点。
MSm/z＝551(M H )DCRf＝0.80[Rf(ED)＝0.45](ED＝杂质)。
b)于20℃搅拌下，将新鲜制备的26mg浓硫酸和2.5ml无水吡啶(为吡啶鎓硫酸盐悬浮液)的混合液加到1.1g(0.0025mol)泼尼松龙-17-碳酸乙酯和1.2g(0.0088mol)苯乙酸(于P2O5上、50-60℃真空干燥5小时)于6ml无水吡啶的溶液中。搅拌15分钟后，加入720mg(0.0035mol)N，N′-二环己基碳二亚胺。开始是澄清溶液，不久析出结晶性沉淀，为N，N′-二环己基脲。继续搅拌至薄层检不出其它杂质而检测出Rf＝0.8的反应产物(一般反应时间为16小时，再长的反应时间，如放置或搅拌过周末，並不影响反应结果)。然后加入0.3ml乙酸，于20℃放置小时，水箱中(大约-15℃)放置24～48小时。滤除析出的N，N′-二环己基脲，用-15℃冷吡啶洗涤，滤液与400ml四分之一饱和食盐水溶液搅拌，加入大约5ml乙醇，过滤析出的油状结晶，用水洗涤多次，用20ml二氯甲烷溶解。硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，剩余物加入乙醚或二异丙醚结晶，得到1.1g泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，mp.179-183℃，由叔丁醇/乙醚中重结晶，mp.184-185℃。
MSm/z＝551(M H )DCRf＝0.80(杂质Rf＝0.45)层析纯化方法如实施例2b)所述，但这里不需要纯化操作。
c)其它类似物按实施例2b)所述方法进行;当然，酸性催化剂浓硫酸-吡啶被省去了。用薄层跟踪大约5倍于实施例2b)所述的反应时间后，不再有其它副产物斑点。按照类似于实施例2b)所述的分离及纯化方法，得到0.9g泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，与实施例2b)所列的确证数据相同。
若不用吡啶而是用无水二甲基甲酰胺作为溶剂，也可以得到具有同样特性数据的本标题化合物。
d)按照实施例2b)所述的方法进行其它类似的反应。用60mg对甲苯磺酸代替硫酸，用类似于实施例2b)的处理和纯化方法，得到1.2g泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，特性数据与实施例2b)所述相同。
实施例3泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(3)苯丙酸酯于0℃和搅拌下，将4.15g 3-苯丙酰氯滴加到由10g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于84ml无水丙酮和32ml无水吡啶组成的溶液中。回流搅拌6小时。薄层试验表明未反应完全，再滴入2.5g 3-苯丙酰氯和30ml吡啶，再回流搅拌6小时，层析试验证明反应完全后，加入1l食盐水溶液中并搅拌，析出的油状物用乙酸乙酯萃取，水洗涤，干燥后蒸除溶剂。用200g硅胶(粒度70～200μm)柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，层析检验为同样组分合并后，蒸除洗脱剂，剩余物用乙醚结晶，得本标题化合物9.0g。mp.146-147℃MSm/z＝565(M H )DCRf＝0.7实施例4泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯氧乙酸酯按照与实施例3相同的方法，用10g泼尼松龙-17-碳酸乙酯反应，分离，层析法纯化，3-苯丙酰氯用总量被8.4g苯氧乙酰氯代替。从乙醚中结晶，得本标题化合物6.8g，mp.128℃。
MSm/z＝567(M H )DCRf＝0.7实施例5泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯于0℃和搅拌下，将0.21g桂皮酰氯滴加到由0.6g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于5ml无水丙酮和1.9ml无水丙酮和1.9ml无水吡啶组成的溶液中。于20℃搅拌6～24小时，直至薄层检查反应完全。加入100ml水(用NaCl半饱和)，倾滗或滤集析出物，得其溶解于无酸性的二氯甲烷中，水洗涤，Na2SO4干燥。蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱(粒度70-200μm，27×3cm)层析，洗脱剂为CH2Cl2/CH3OH＝950∶50，每100ml为一个组分。第30-40个组分(DC检验)用异丙醚或乙醚结晶，得390mg本标题化合物，mp.138℃。
MSm/z＝563(M H )DCRf＝0.7实施例6泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(对-甲氧苯甲酸)酯用与实施例5的同样方法，0.6g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与0.21g对甲氧苯甲酰氯反应(代替桂皮酰氯)，分离后产物经柱层析纯化。乙醚结晶后，得540mg本标题化合物，mp.194℃。
MSm/z＝567(M H )DCRf＝0.7实施例7
泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(噻吩-2-乙酸)酯按实施例5的同样方法，0.6g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与0.21g 2-噻吩乙酰氯(代替桂皮酰氯)反应，分离后，柱层析纯化。乙醚结晶，得340mg本标题化合物，mp.195-198℃。
MSm/z＝557(M H )DCRf＝0.7实施例8泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(噻吩-2-羧酸)酯按照实施例5相同的方法，将0.6泼尼松龙-17-碳酸乙酯与0.21g噻吩-2-羧酰氯(代替桂皮酰氯)反应，分离后，产物用柱层析纯化，乙醚结晶，得440mg本标题化合物，mp.142℃。
MSm/z＝543(M H );DCRf＝0.7实施例9泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-[3-(2-噻吩)丙烯酸酯]按照实施例5相同的方法，将0.6g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与0.21g噻吩丙烯酰氯(代替桂皮酰氯)反应，处理后，产物用柱层析纯化，乙醚结晶，得560mg本标题化合物，mp.177℃。
MSm/z＝569(M H );DCRf＝0.7实施例10泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(呋喃-2-羧酸酯)按照实例5相同方法，将0.6泼尼松龙-17-碳酸乙酯与0.21g呋喃-2-羧酰氯(代替桂皮酰氯)反应，分离后，产物用柱层析纯化，乙醚结晶，得540mg本标题化合物，mp.170℃。
(另一批反应产物mp.＝214℃，双熔点)
MSm/z＝527(M H );DCRf＝0.7实施例11泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-[3-(2-呋喃丙烯酸酯)]按照实例5相同方法，将0.6g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与0.21gβ-或3-(2-呋喃丙烯酰氯)(代替桂皮酰氯)反应，分离后，产物用柱层析纯化，乙醚结晶，得650mg本标题化合物。
mp.149℃和199℃(双熔点？)MSm/z＝553(M H );DCRf＝0.7实施例12泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯408mg(0.003mol)无水苯乙酸和492mg(0.003mol)N，N′-羰基二-(1H-1，2，4-三唑)或等当量的N，N′-羰基二咪唑于20℃在15ml无水吡啶中搅拌1小时。然后滴入1.43g(0.0033mol)干燥的泼尼松龙-17-碳酸乙酯于10ml无水吡啶的溶液。加入催化量(5mg)氢化钠，于20℃搅拌过周未，并于20℃放置过夜。滤除生成的沉淀后，将滤液加到200ml食盐水溶液和10ml乙醇的混合液中并搅拌。倾滗析出的油状沉淀物溶解于二氯甲烷中，按照实施例1a)所述方法用硅胶层析分离。由叔丁醇/乙醚得到的结晶与实施例2a)的反应产物具有相同的物理数据，为泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯。
实施例13泼尼松龙-17-碳酸正丙酯-21-(3)-苯丙酸酯于0℃和搅拌下，将300mg3-苯基丙酰氯于1ml无水二噁烷的溶液滴加到340mg泼尼松龙-17-碳酸正丙酯于3ml无水吡啶的溶液中。0℃下搅拌5-6小时后(薄层检验表明完全生成了所需的反应产物)，加入100ml半饱和食盐水溶液，经折叠过滤器分离析出物(油状或蜡状物)，溶解于二氯甲烷(或乙酸乙酯)中，用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，用异丙醚或乙醚或石油醚结晶，过滤，任选用乙醇/乙醚(任选地加入石油醚)重结晶，得到405mg本标题化合物。mp128-134℃MSm/Z＝579(M H );DCRf≌0.7实施例14泼尼松龙-17-碳酸异丙酯-21-苯氧乙酸酯按照实施例13所述的相同方法，340mg泼尼松龙-17-碳酸异丙酯与300mg苯氧乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，分离后，得到结晶性的纯净本标题化合物390mg(无定形)。
MSm/Z＝581(M H );DCRf≌0.7实施例15泼尼松龙-17-碳酸正丁酯-21-桂皮酸酯按照实施例13所述的相同方法，350mg泼尼松龙-17-碳酸正丁酯与320mg桂皮酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，分离后，得到结晶性的纯净本标题化合物410mg。mp.115-120℃MSm/z＝591(M H );DCRf≌0.7实施例16泼尼松龙-17-碳酸正戊酯-21-桂皮酸酯按照实施例15的方法，360mg泼尼松龙-17-碳酸正戊酯(代替那里所用的类皮质激素)与桂皮酰氯反应，得到390mg本标题化合物，为无定形。
MSm/z＝605(M H );DCRf≌0.75实施例17泼尼松龙-17-碳酸甲氧基乙酯-21-桂皮酸酯按照实施例15的方法，由350mg泼尼松龙-17-碳酸甲氧基乙酯(代替那里用的类皮质激素)与桂皮酰氯反应，分离和乙醚结晶后，得到400mg本标题化合物，为蜡状物。
MSm/z＝593(M H );DCRf≌0.7实施例18泼尼松龙-17-碳酸正丙酯-21-苯乙酸酯按照实施例2b)所述的方法，1.1g泼尼松龙-17-碳酸正丙酯与1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二环己基碳二亚胺及吡啶鎓硫酸盐反应，得到1.0g本标题化合物。mp.178℃MSm/z＝565(M H )DCRf≌0.8实施例19泼尼松龙-17-碳酸异丙酯-21-苯乙酸酯按照实施例18所述的方法，1.1g泼尼松龙-17-碳酸异丙酯(代替所说类皮质激素)与苯乙酸反应，得到1.1g本标题化合物。
mp.200-202℃MSm/z＝565(M H )DCRf≌0.8实施例20泼尼松龙-17-碳酸正丁酯-21-苯乙酸酯按照实施例18所述的方法，1.15g泼尼松龙-17-碳酸正丁酯(代替所说的类皮质激素)与苯乙酸反应，得到1.2g本标题化合物。mp.198℃MSm/z＝579(M H )DCRf≌0.8实施例21泼尼松龙-17-碳酸叔丁基甲酯-21-对甲基苯乙酸酯按照实施例18所述的方法，1.2g泼尼松龙-17-碳酸叔丁基甲酯(代替所说的类皮质激素)与1.3g对甲基苯乙酸反应，得到1.1g本标题化合物，为无定形。
DCRf≌0.85实施例22倍他米松-17-碳酸乙酯-21-(3)-苯丙酸酯按照实施例13所述的方法，340mg倍他米松-17-碳酸乙酯与300mg 3-苯丙酰氯反应，得到380mg本标题化合物。mp.～167℃MSm/z＝597(M H )DCRf≌0.8实施例23倍他米松-17-碳酸乙酯-21-苯氧乙酸酯按照实施例13所述的方法，340mg倍他米松-17-碳酸乙酯与300mg苯氧乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，得到380mg本标题化合物。mp.185℃MSm/z＝599(M H )DCRf≌0.75
实施例24倍他米松-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯按照实施例13所述的方法，340mg倍他米松-17-碳酸乙酯与320mg桂皮酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，得到310mg本标题化合物。mp.178℃MSm/z＝595(M H )DCRf≌0.7实施例25倍他米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯(a)按照实施例13所述的方法，340mg倍他米松-17-碳酸乙酯与300mg苯乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，得到230mg本标题化合物。mp.168℃MSm/z＝583(M H )DCRf≌0.7(b)按照实施例2b)所述的方法，1.1g倍他米松-17-碳酸乙酯与1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二环己基碳二亚胺及吡啶鎓硫酸盐反应，得到1.1g本标题化合物，其物理和光谱数据(与实施例25a)所述的相同。
实施例26倍他米松-17-碳酸乙酯-21-(噻吩-2-乙酸)酯按照实施例5所述的方法，0.3g倍他米松-17-碳酸乙酯与0.21g 2-噻吩乙酰氯(代替桂皮酰氯)反应并分离，用乙醚结晶，得到400mg本标题化合物。mp.153-159℃(熔距长)MSm/z＝589(M H )
DCRf＝0.7实施例27倍他米松-17-碳酸乙酯-21-(呋喃-2-羧酸)酯按照实施例5所述的方法，0.3g倍他米松-17-碳酸乙酯与0.21g呋喃-2-羧酰氯(代替桂皮酰氯)反应并分离，用乙醚结晶，得到540mg本标题化合物。mp.～170℃(熔距长)MSm/z＝559(M H )DCRf＝0.7实施例28倍他米松-17-碳酸乙酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯按照实施例29所述的方法，1.1g倍他米松-17-碳酸乙酯与1.2g吲哚-3-乙酸和720mgN，N′-二环己基碳二亚胺及吡啶鎓硫酸盐反应并分离，得到0.95g本标题化合物，为蜡状物。它不再经柱层析纯制。
MSm/z＝622(M H )DCRf≌0.65(Hf)实施例29泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯于20℃和搅拌下，将吡啶鎓硫酸盐(按照实施例2b所述的方法，由56mg浓硫酸与2.5ml无水吡啶制备)加到2.2g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与3.1g吲哚-3-乙酸(干燥过)于15ml无水吡啶的溶液中。于20℃搅拌30分钟后，加入1.55g N，N′-二环己基碳二亚胺。于20℃搅拌48小时后，得到质谱m/z＝590.4(M H )而没有m/z＝433(M H )的原料甾。按照实施例2b)所述的方法进行处理，在倒入到500ml半饱和食盐水溶液中后，得到油状析出物，并变成蜡状。滗出或过滤出蜡状物后，用水洗涤，于干燥器内五氧化二磷上真空干燥，石油醚处理后，得1.55g本标题化合物，为无定形产物。
MS(蜡状或无定形物)m/z＝590(M H )DCRf＝0.75(主斑点＝Hf 少量副产物的弱斑点)。纯化用硅胶柱(高20cm，直径5cm)层析，二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5)洗脱，将Rf＝0.75的组分合并，蒸除溶剂，剩余物用乙醚结晶，得1.2g本标题化合物，mp.145℃，其MS和DC的数据与蜡状或无定形的本标题化合物相同。
实施例30地塞米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)按照实施例29)所述的方法，0.55g地塞米松-17-碳酸乙酯与0.6g苯乙酸(代替3-吲哚乙酸)和360mgN，N′-二环己基碳二亚胺及15mg浓硫酸于1.25ml吡啶(＝吡啶鎓硫酸盐)于总量为4.5ml无水吡啶中室温下反应，处理后分出蜡状物或无定形物，(任选地)用层析法纯化，得540mg本标题化合物。mp.185-189℃。
MSm/z＝583(M H )DCRf≌0.7 (作为蜡状物或无定形物)按照实施例30a)所述的方法，由所述的原料(代替地塞米松-17-碳酸乙酯)出发b)由氢化可的松-17-碳酸乙酯得到氢化可的松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯
MSm/z＝553(M H )Rf≌0.8c)由可的松-17-碳酸乙酯得到可的松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.8d)6α-甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯得到6α-甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯MSm/z＝565(M H )Rf≌0.75e)由泼尼松-17-碳酸乙酯得到泼尼松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.7f)由6α-氟泼尼松龙-17-碳酸乙酯得到6α-氟泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯MSm/z＝569(M H )Rf≌0.8g)由6α-氟地塞米松-17-碳酸乙酯得到6α-氟地塞米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯MSm/z＝601(M H )Rf≌0.8h)由6α-氟倍他米松-17-碳酸乙酯得到6α-氟倍他米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.751)由6α，16α-二甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯得到6α，16α-二甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.75j)由Reichsteins物质S的17α-碳酸乙酯得到Reichsteins物质S的17α-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，Rf≌0.85MSm/z＝537(M H )k)由贝可米松-17α-碳酸乙酯得到贝可米松-17α-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.80l)由6α-甲基-9α-氟泼尼松龙-17-碳酸乙酯得到6α-甲基-9α-氟泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯MSm/z＝583(M H )Rf≌0.85m)由倍他米松-17-碳酸正丙酯得到倍他米松-17-碳酸正丙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.80n)由地塞米松-17-碳酸异丙酯得到地塞米松-17-碳酸异丙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.75o)由泼尼松龙-17-碳酸正丙酯得到泼尼松龙-17-碳酸正丙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.80p)由泼尼松龙-17-碳酸异丙酯得到泼尼松龙-17-碳酸异丙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.80
q)由泼尼松龙-17-碳酸正丁酯得到泼尼松龙-17-碳酸正丁酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.8r)由泼尼松龙-17-碳酸异丁酯得到泼尼松龙-17-碳酸异丁酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.7s)由泼尼松龙-17-碳酸甲氧基乙酯得到泼尼松龙-17-碳酸甲氧基乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.8得到为油状物或蜡状物或无定形或结晶状物。
实施例31泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)0℃与搅拌下，将120mg4-二甲胺基吡啶和1.75g二环己基碳二亚胺加到2.10g泼尼松龙-17-碳酸乙酯和1.20g苯乙酸于40ml无水二氯甲烷的溶液中。开始时澄清的反应液不久变浑。室温下搅拌36小时后，薄层检验不再有其它斑点，于冰箱中-15℃放置2天，滤出生成的二环己基脲，並用冷到大约-15℃的二氯甲烷洗涤，真空蒸除有机溶剂，剩余物用沸乙醚结晶化，再用乙醇/乙醚重结晶，得到1.9g本标题化合物(发亮的白色结晶)，与实施例2b)列出的数据(MS、DC、mp.)相同，只是mp.大约高2℃mp.166-168℃。
b)按照类似于实施例31a)的投料，溶剂改用二甲基甲酰胺来代替二氯甲烷，其余全严格按照30a)所述方法进行。分离后得1.7g本标题化合物，mp.165-167℃。
实施例32泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)216mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯或270mg 21-(叔丁基二甲硅烷氧基-泼尼松龙-17-碳酸乙酯，136mg苯乙酸、210mg三氟乙酸酐以及6mg无水对甲苯磺酸的混合物于40ml无水甲苯或苯中加热回流7小时，加入6%碳酸氢钠水溶液，剧烈搅拌，用水洗涤，干燥，蒸除溶剂，剩余物经硅胶层析(见实施例2b)，合并薄层Rf＝0.7的组分，乙醚结晶，其全部数据与实施例2反应产物的数据相同。
b)另一次反应是将700mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯于20ml无水二噁烷的溶液与1.5g苯乙酸和0.75ml三氟乙酸酐反应。于20℃搅拌30小时后，加入含有2g碳酸氢钠的40ml水，水洗涤过的产物干燥后按实施例32a)或2b)层析纯化，乙醚结晶出得到本标题化合物，其参数与实施例2所述的相同。
实施例33泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21[4-(4-(N，N)-(双-(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸酯]于20℃搅拌下，将吡啶鎓硫酸盐(按实施例2b)，由110mg浓硫酸和2.5ml无水吡啶制出)加到4.32g泼尼松龙-17-碳酸乙酯和3.5g(5-(4-(N，N-双(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸(＝苯丁酸氮芥)于30ml无水吡啶的溶液中。20℃搅拌20分钟后，加入3gN，N′-二环己基碳二亚胺。在20℃搅拌48小时后，将它与100mg乙酸和100ml冰水混合。用5NHCl(水溶液)调节PH至2.5～3.0，有机相依次用水、碳酸钠水溶液和水洗涤。Na2SO4干燥后，分离并将剩余物用石油醚浸渍。过滤，干燥，该蜡状反应产物于P2O5上真空干燥。得到5.8g本标题化合物，薄层的主斑点Rf≌0.8。
实施例33b于实施例33(＝33a)中所列的方法的改进泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-[4-(4-(N，N-(双-(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸酯](结晶性产物)于20℃搅拌下，将吡啶鎓硫酸盐(按实施例2b)由300mg浓硫酸和10ml无水吡啶制出)加到8.64g泼尼松龙-17-碳酸乙酯和7.2g 4-(4-(N，N-(双-(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸(＝苯丁酸氮芥)于50ml无水吡啶的溶液中。室温下搅拌20分钟，加入5.77gN，N-二环己基碳二亚胺。20℃搅拌48小时后，加入2ml乙酸，物料于深冷冰箱(-15℃)中放置48小时，滤出沉淀的N，N′-二环己基脲(6.1g)，滤液与大约300ml半饱和食盐水溶液混合，析出油状物。用折叠过滤器分出油状物，与400ml水混合，于48小时内转变成蜡状物。滤集蜡状物，水洗涤，干燥后，于真空干燥器内干燥。将其于沸腾回流的异丙醇中溶解，冷却到20℃，不久析出浓厚的结晶。滤集，用0℃冷却的异丙醇洗涤。干燥后，得7.1g本标题化合物，为结晶，mp.
110-112℃。
MSm/z＝718DCRf≌0.81H-NMR于D-DMSO中测定，与标题中所述名称的图谱相一致。
实施例34
泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯于0℃和搅拌下，依次将435mg N，N′-二环己基碳二亚胺、43mg N，N′-二甲胺基吡啶和700mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯加到286mg苯乙酸于14ml无水二氯甲烷的溶液中。于20℃搅拌18小时后，用40ml饱和碳酸氢钠水溶液、30ml盐酸水溶液(2mol/dm3)和水洗涤。于旋转蒸发器上真空蒸除溶剂，剩余物用乙醇/二氯甲烷/乙醚结晶，得到520mg本标题化合物，其所有数据均与实施例2a)或2b)产物的相同。
实施例35泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯150mg苯乙酸和432mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯溶解于3ml无水二氯甲烷和5ml无水吡啶中，与0.25ml50%丙烷膦酸酐的无水二氯甲烷溶液和10mg4-二甲胺基吡啶相混合。于大约40℃(油浴)搅拌8小时后，倾入到含有用于中和的碳酸氢钠的冰水中。乙酸乙酯萃取，用KHSO4水溶液和水洗涤，蒸除溶剂后，剩余物按实施例1a)层析。除原料和泼尼松龙外，一个层析洗脱馏分还含有所需的本标题化合物，其数据与实施例2b)所示的相同。
实施例36泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯于0℃和搅拌下将400mg苯乙酸酐于1ml无水二噁烷中的溶液滴加到226mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯于2ml无水吡啶中的溶液中。于0℃搅拌5-6小时后，于20℃搅拌16小时，倾入到100ml半饱和的食盐水溶液中，用折叠过滤器分离油状析出物，二氯甲烷(或乙酸乙酯)萃取，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，用异丙醚或乙醚或石油醚结晶，过滤，用乙醇/乙醚(任选加入石油醚)重结晶，得145mg本标题化合物，mp.183℃。
MSm/z＝551(M H )DCRf≌0.7实施例37泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(3，4-亚甲二氧)苯甲酸酯按照实施例36所述的相同方法，220mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯与280mg3，4-亚甲二氧苯甲酰氯或600mg3，4-亚甲二氧苯甲酸酐(代替苯乙酸酐)反应并分离，得180mg本标题化合物，为蜡状物(自石油醚)。
MSm/z＝581(M H )DCRf≌0.7实施例38泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯于0℃和搅拌下，将4ml氯代甲酸苯酯于12ml无水二噁烷中的溶液滴加到2.26g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于9ml无水吡啶的溶液中。此时析出油状物。于0℃搅拌7小时后，倾入到200ml半饱和的食盐水溶液中，用折叠过滤器分离油状析出物，二氯甲烷萃取，剩余物用硅胶(35-70μm)柱层析，二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5)洗脱，Rf＝0.75的组分合并，用异丙醚结晶，得1.1g本标题化合物，mp.114℃。
MSm/z＝553(M H )DCRf≌0.7实施例39
泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(9-芴甲基)碳酸酯按照实施例38所述的相同方法，2.26g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与7.5g氯代甲酸(9-芴甲基)酯反应并处理，得1.7g本标题化合物，为无定形物(自石油醚)。
MSm/z＝655(M H )DCRf≌0.7实施例40泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)510mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-甲磺酸酯(或等摩尔量的类似物-21-对氯苯磺酸酯)、145mg苯乙酸和112mg三乙胺(此时分子间结合成三乙铵苯乙酸盐)于25ml二甲基甲酰胺(或乙腈)中的溶液于大约45℃(油浴)搅拌3小时。然后真空蒸除二甲基甲酰胺或乙腈，剩余物用30ml二氯甲烷处理。有机相先后用1N盐酸水溶液洗一次和水洗四次。按实施例2b)层析和乙醚结晶后，得到的本标题化合物，它有与实施例2b)所述相同的数据。
b)600mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-脱氧-21-碘化物、150mg苯乙酸、2.5ml三乙胺于25ml乙腈中加热回流45分钟，並按a)项处理分离，得到同样的本标题化合物。
c)600mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-脱氧-21-碘化物与200mg苯乙酸钾(Rhone-Poulenc出品)于25ml无水二甲基甲酰胺于100℃(油浴)加热搅拌40分钟。冷后倾入到半饱和食盐水溶液中，析出可过滤的油状蜡样物，滤集后，水洗，用P2O5真空干燥，硅胶层析和结晶后，得本标题化合物，与实施例2a和2b的数据相同。
实施例41(亦参见实施例13)泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-对甲氧基桂皮酸酯0℃和搅拌下，将2.1g对甲氧基桂皮酰氯于10ml无水二噁烷中的溶液滴加到3.2g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于20ml无水吡啶中的溶液中。搅拌5-6小时后，倾入到500ml半饱和食盐溶液中。经折叠过滤器分离出沉降物(放置48小时后)，用二氯甲烷溶解，水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，乙醚/异丙醚结晶，滤集，得到3.9g本标题化合物，mp.～197℃。
MSm/z＝593(M H )DCRf≌0.75该反应产物可任选地用乙醇/乙醚重结晶。用同样的方法由6α-甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯制备它的-21-对甲氧基桂皮酸酯。
制备所需要的对甲氧基桂皮酰氯25g对-反式-甲氧基桂皮酸与60ml亚硫酰氯于20℃搅拌14小时，再加热回流45分钟，蒸除过量的亚硫酰氯，于0.2mm Hg压力下高真空蒸馏，于125℃蒸出的黄色液体冷却后固化，于P2O5真空干燥器中保存，可用这种形式进行反应。收量为26.7g上述反应剂。
实施例42泼尼松龙-17-碳酸正丙酯-21-对甲氧基桂皮酸酯按照实施例41所述的相同方法，3.2g泼尼松龙-17-碳酸正丙酯与2.1g对甲氧基桂皮酰氯反应并处理，分离得到纯净的结晶性(必要时也可为无定形形式)3.7g本标题化合物。
MSm/z＝607(M H )DCRf≌0.75用同样的方法可由6α-甲基-泼尼松龙-17-碳酸正丙酯合成它的21-对甲氧基桂皮酸酯。
实施例43泼尼松龙-17-碳酸异丙酯-21-对甲氧基桂皮酸酯按照实施例41所述的相同方法，320mg泼尼松龙-17-碳酸异丙酯于3ml无水吡啶中的溶液与220mg对甲氧基桂皮酰氯于1ml无水二噁烷中的溶液反应，分离(倾入到100ml半饱和食盐溶液中)，分离得到结晶性(有时也可以是无定形)纯净的本标题化合物310mg。
MSm/z＝607(M H )，DCRf≌0.8实施例446α-甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-对甲氧基桂皮酸酯按照实施例41所述的相同方法，3.2g6α-甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯与2.1g对甲氧基桂皮酰氯反应并分离，得到纯净的结晶性(也可是无定形)3.5g本标题化合物。
MSm/z＝607(M H )DCRf≌0.8实施例45地塞米松-17-碳酸乙酯-21-对甲氧基桂皮酸酯按照实施例41所述的相同方法，3.3g地塞米松-17-碳酸乙酯与2.1g对甲氧基桂皮酰氯反应并处理，分离得到纯净的结晶性(也可是无定形)3.4g本标题化合物。
MSm/z＝625(M H )DCRf≌0.8实施例46倍他米松-17-碳酸乙酯-21-对甲氧基桂皮酸酯按照实施例41或43所述的相同方法，330mg倍他米松-17-碳酸乙酯于3ml无水吡啶中的溶液与220mg对甲氧基桂皮酰氯于1ml无水二噁烷中的溶液反应，分离后得纯净的结晶性本标题化合物350mg(有时也是无定形物)。
MSm/z＝625(M H )DCRf≌0.8实施例47和48泼尼松龙-17-碳酸异(或正)丁酯-21-对甲氧基桂皮酸酯按照实施例41或43所述的相同方法，330mg泼尼松龙-17-碳酸异-或正丁酯于3ml无水吡啶中的溶液与230mg对甲氧基桂皮酰氯反应，处理分离得本标题化合物(结晶化，有时也为无定形)的纯净物，分别为370mg和330mg。
MSm/z＝621(M H )DCRf≌0.8实施例49(亦参见实施例41)泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯于0℃和搅拌下，将2.0g桂皮酰氯于10ml无水二噁烷中的溶液滴加到3.2g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于20ml无水吡啶中的溶液中。搅拌5-6小时后，倾入到半饱和的食盐水溶液中，经折叠过滤器分出析出物(放置48小时后)，溶解于二氯甲烷中，水洗，硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，乙醚/异丙醚结晶，过滤得3.8g本标题化合物，mp.～146℃。
MSm/z＝563(M H )DCRf≌0.7反应产物在必要时可用乙醇/乙醚重结晶。
实施例50泼尼松龙-17-碳酸正丙酯-21-桂皮酸酯按照实施例49所述的相同方法，3.2g泼尼松龙-17-碳酸正丙酯与2.1g肉桂酰氯反应，处理后分离得到纯净的本标题化合物(有时也呈无定形)，得3.9g。
MSm/z＝577(M H )DCRf≌0.7实施例51泼尼松龙-17-碳酸异丙酯-21-桂皮酸酯按照实施例49所述的相同方法，320mg泼尼松龙-17-碳酸异丙酯于3ml的无水吡啶中的溶液与220mg桂皮酰氯于1ml无水二噁烷中的溶液反应，处理(倾入100ml半饱和食盐溶液)，分离出纯净的结晶性的本标题化合物(有时也是无定形)300mg。
MSm/z＝577(M H )DCRf≌0.75实施例526α-甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯按照实施例49所述的相同方法，3.2g 6α-甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯与2.0g桂皮酰氯反应，处理后，得纯净的结晶性(有时也为无定形)本标题化合物3.6g。
MSm/z＝577(M H )DCRf≌0.75实施例53地塞米松-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯按照实施例49所述相同的方法，3.3g地塞米松-17-碳酸乙酯与2.1g桂皮酰氯反应，处理后，分离得到纯净的结晶性的(有时也呈无定形)本标题化合物3.7g。
MSm/z＝595(M H )DCRf≌0.75实施例54倍他米松-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯按照实施例49所述相同的方法，于3ml无水吡啶中的330mg倍他米松-17-碳酸乙酯与210mg桂皮酰氯于1ml无水二噁烷中的溶液反应，处理后，得到纯净的结晶性的(有时也呈无定形)本标题化合物360mg。
MSm/z＝595(M H )DCRf≌0.8实施例55和56泼尼松龙-17-碳酸异-或-正丁酯-21-桂皮酸酯按照实施例49所述的同样方法，330mg泼尼松龙-17-碳酸异-或-正丁酯于3ml无水吡啶中与220mg桂皮酰氯反应，处理分离出纯净的结晶性(有时也呈无定形)的本标题两个化合物，分别为370mg和320mg。
MSm/z＝591(M H )DCRf≌0.7实施例57(实施例5的改进)泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯于0℃和搅拌下，将9g桂皮酰氯(反式构型)于50ml无水二噁烷中的溶液滴加到15g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于100ml无水吡啶中的溶液中。于0℃搅拌4小时后(薄层检验完全成希望的反应产物)，倾入到2l半饱和的食盐水溶液中，滤集析出的沉降物，水洗后干燥，然后于真空干燥器中干燥。乙醇结晶(例如溶解于大约80ml沸乙醇后冷却到20℃，滤集，乙醇洗涤)，干燥后得到本标题化合物15.0g，mp.146℃(比实施例5产品的mp.范围窄)。
MSm/z＝563(M H )DCRf≌0.7实施例58(亦参见实施例41)泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-对甲氧基桂皮酸酯(改进方法)按照实施例57所述的相同方法，15g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与10g对甲氧基桂皮酰氯(代替桂皮酰氯)反应，处理后重结晶纯制，得本标题化合物14.9g，mp.201℃。
MSm/z＝593(M H )DCRf≌0.75实施例59泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(3，4-亚甲二氧)苯甲酸酯按照实施例41所述的相同方法，3g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于35ml无水吡啶中的溶液与3.3g 3，4-亚甲二氧基苯甲酰氯(代替实施例41的酰氯)反应，处理后用乙醚结晶，得3.34g本标题化合物，mp.154℃。
MSm/z＝581(M H )DCRf≌0.7实施例60泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(4-苯基)桂皮酸酯于0℃和搅拌下，将84mg 4-二甲胺基吡啶和1.75g二环己基碳二亚胺加到3.0g泼尼松龙-17-碳酸乙酯和2.0g4-苯基桂皮酸于60ml无水二氯甲烷中的溶液中。开始的澄清反应液不久浑浊。室温下搅拌大约6小时，薄层检验不再有其它斑点，于 4℃放置2天，-15℃(冰箱)放置2天，滤除析出的二环己基脲，用-15℃冷却的二氯甲烷洗涤，真空蒸去有机溶剂。剩余物用沸乙醚结晶，用乙醇/乙醚重结晶，得2.0g本标题化合物，mp.196℃。
MSm/z＝639(M H )DCRf≌0.8实施例61泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(反式-3，4-亚甲二氧)桂皮酸酯按照实施例60所述的方法，3g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与2.1反式-3，4-亚甲二氧基桂皮酸(代替4-苯基桂皮酸)反应，处理后，纯制，得本标题化合物2.1g。
MSm/z＝607(M H )DCRf≌0.8
实施例62泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯丙酸酯按照实施例60所述的相同方法，3g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与1.9g苯丙酸(代替4-苯基桂皮酸)反应(反应时间24小时)，处理分离后，得到的油状物(2.4g)放置数星期后结晶化，为长晶状本标题化合物，只能得到不太纯的化合物，测定的是油状结晶状粗产物。
MSm/z＝561(M H )DCRf≌0.8实施例63泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(5-苯基-戊-2，4-二烯酸)酯按照实施例60所述的相同方法，3g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与1.56g5-苯基-戊-2，4-二烯酸(桂皮叉乙酸)(代替4-苯基桂皮酸)反应处理，分离，纯化，得3.1g本标题化合物，mp.164℃。
MSm/z＝589(M H )DCRf≌0.8按照这些实施例的类似方法，制备了表1和2中的实施例化合物，其中R(1)′是21位CH2O-的总侧链。
为了鉴定这些合成产物，只评价了由质谱得到的分子量峰(m/z＝…(M H ))(油状物、蜡状物、蜡状物、无定形物或结晶化物)，一般未经结晶(重结晶)或层析进行纯化。
-览表2A)式Ⅳ的如下羧酸或其活化衍生物可考虑作为原料1.苯甲酸类及其衍生物苯甲酸;2-，3-或4-甲氧基-苯甲酸;2-，3-，或4-氯-苯甲酸;溴-和碘和苯甲酸;氟-苯甲酸;2，4-，3，4-或2，6-二氟-或-二氯-苯甲酸;2-，3-或4-甲基-苯甲酸;3，5-二甲基苯甲酸;3-或4-三氟甲基苯甲酸;4-氰基-苯甲酸;邻醛基苯甲酸;对醛基苯甲酸;邻苯-和对苯二甲酸;4-乙酰氨基苯甲酸;4-乙酰氨甲基-苯甲酸;2-，3-或4-硝基苯甲酸;2-甲氧基-4-硝基苯甲酸;乙酰水杨酸;3，5-二乙酰氧基苯甲酸;4-(叔丁氧基)苯甲酸;4-叔丁基苯甲酸;3，4-亚甲二氧基-苯甲酸;2，3-，3，5-或2，6-二甲氧基苯甲酸;2，3，4-三甲氧基苯甲酸;4-甲酰胺基苯甲酸;4-BOC-氨基苯甲酸;4-巯甲基苯甲酸;4-苯基苯甲酸;4-苄基苯甲酸;4-苯基羰基苯甲酸;4-苯氧基苯甲酸;二苯酮-4-，或-3-或-2-羧酸;tiaprofenic酸;5-叔丁基异苯二甲酸;氨基苯甲酸类，特别是4-(二甲胺基)苯甲酸;
2.杂芳羧酸类2-，3-或4-吡啶羧酸;烟酸;2-巯甲基烟酸;2-氯烟酸;2-氟烟酸;6-甲氧基烟酸;6-氯烟酸;6-乙酰胺基烟酸;吡啶-2，6-二羧酸;吡嗪-2-羧酸;6，6′-二硫代二烟酸;噻吩-2-或-3-羧酸;5-或4-甲基噻吩-2-或-3-羧酸;5-或4-氯噻吩-2-或-3-羧酸;呋喃-2-或-3-羧酸;5-氯-和5-甲基呋喃-2-羧酸;5-硝基呋喃-2-羧酸;呋喃-2，5-二羧酸;
吡咯-2-羧酸;咪唑-2-羧酸;3-异丙氧-噻吩-5-羧酸;5-氯-噻吩-2-羧酸;
2-，3-或4-甲氧基烟酸;
3.芳基和杂芳基乙酸及其类似物或同系物a)非稠合环酸苯乙酸;2-甲基-或3-甲基-或4-甲基-苯乙酸;4-叔丁基苯乙酸;2-氯-或3-氯-或4-氯-苯乙酸;2，6-二氯-或3，4-二氯苯乙酸;2-氟-或3-氟-或4-氟苯乙酸;2，6-二氟苯乙酸;2-硝基-或3-硝基-或4-硝基乙酸;2，4-二硝基苯乙酸;2-甲氧基-或3-甲氧基-或4-甲氧基苯乙酸;4-苄氧基苯乙酸;3-氯-4-甲氧基苯乙酸;3-溴-4-甲氧基苯乙酸;3-硝基-4-甲氧基苯乙酸;3，4-二甲氧基苯乙酸;2，3，4-三甲氧基苯乙酸;3，4-亚甲二氧苯乙酸;3，4-二乙氧基苯乙酸;4-联苯基乙酸;3-苯氧基苯乙酸;2-乙酰胺基-或3-乙酰胺基-或4-乙酰胺基苯乙酸;3-(N)-BOC-氨基苯乙酸;4-甲酰胺基苯乙酸;4-N，N-二甲胺基苯乙酸;
4-苄氧基苯乙酸;4-(2-甲氧基苄氧基)苯乙酸;4-(4-氟苄氧基)苯乙酸;2-(噻唑-4-基)乙酸;2-(噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸;
3-苯丙酸;D，L-2-苯丙酸;3-[4-甲基苯基]丙酸;3-[4-氯-或4-氟-或4-甲氧基-苯]丙酸;(S)-( )-2-苯丙酸;(R)-(-)-2-苯丙酸;4-苯丁酸;苯氧乙酸及其在苯环上取代的衍生物;顺-或(优选为)反式桂皮酸;2-，3-或4-甲氧基桂皮酸;
4-乙氧基桂皮酸;3，4-二甲氧基桂皮酸;3，4，5-三甲氧基桂皮酸;4-氟桂皮酸;3-或4-氯-桂皮酸;3-溴桂皮酸;2-或3-硝基-桂皮酸;4-氰基桂皮酸;4-异丙基桂皮酸;4-叔丁基桂皮酸;2-或4-三氟甲基桂皮酸;D，L-或(S)-或(R)-2-(4-异丁苯基丙酸(布洛芬)4-异丁苯基乙酸(异丁芬酸);苯巯基乙酸;苯丙酸;2-甲基-3-(4-十四碳烷氧苯基)-2-丙酸(MTPA);3-(4-巴豆酰氧苯基)丙酸;4-十二碳烷基苯甲酰基乙酸(DBAA);苯甲酰丙烯酸;苯丁酸氮芥;3，4，5-三甲氧基苯甲酰丙烯酸;2-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙酸;2-(呫吨酮氧)乙酸;2-苯基环丙羧酸(反式);3-(苯巯基)丙烯酸;(4-苯基)丁酸;
2-噻吩乙酸;3-噻吩乙酸;N-甲基吡咯-2-羧酸;呋喃乙酸;2-，3-或4-吡啶乙酸;
3-(2-呋喃)丙烯酸;3-(2-噻吩)丙烯酸;3-(3-噻吩)丙烯酸;3-(4-或2-吡啶)丙烯酸;3-(2-噻吩)丙酸;3-(2-呋喃)丙酸;3-(4-咪唑)丙烯酸;(N-甲基吡咯-2-基)乙酸b)稠合环酸吲哚-2-羧酸;吲哚-3-羧酸;吲哚-4-羧酸;(N-甲基)-吲哚-2-羧酸;2-或1-萘甲酸;2-或3-或4-喹啉羧酸;呫吨-α-羧酸;1-芴羧酸;9-芴酮-4-羧酸;
3-吲哚乙酸;2-吲哚乙酸;(N-甲基)2-或-3-吲哚乙酸;3-(3-吲哚)丙酸;3-或2-吲哚丙烯酸(也有N-甲基);(2-甲基-3-吲哚)乙酸;3，4-(亚甲二氧)苯乙酸;3，4-(亚甲二氧)桂皮酸;吲哚-3-丁酸;(5-甲氧吲哚-3-基)乙酸;萘-1-或2-乙酸;吡嗪-2-羧酸;黄酮-8-乙酸;5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸;(以下制备的类皮质激素-21-羧酸酯也有抗肿瘤作用(L.L.Thomsen等Cancer Chemother.Pharmacol.31，151ff.(1992))下面式Ⅲ的氯代甲酸酯(卤代甲酸酯)可考虑例如作为原料氯代甲酸苯酯;氯代甲酸苄酯;氯代甲酸-4-溴苯酯;氯代甲酸(α-氯-2-氟苄酯);氯代甲酸-4-氯苯酯;( )或(-)氯代甲酸[1-(9-芴)乙酯;( )或(-)氯代甲酸-(9-芴甲)酯;( )或(-)氯代甲酸-4-氟苯酯;( )或(-)氯代甲酸-4-甲氧苯酯;( )或(-)氯代甲酸-2-硝基苯酯;( )或(-)氯代甲酸对甲苯酯;1).2，5-二(羟甲基)-呋喃的和2).2，6-二(羟甲基)吡啶的( )或(-)单或双氯代甲酸酯;2-羟甲基呋喃的( )或(-)氯代甲酸酯。
权利要求
1.式Ⅰ的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和-碳酸酯 式中A代表任选的立体取向的CHOH和CHCl，还代表CH2、C=O、9(11)-双键，Y代表氢、氟、氯，Z代表氢、氟、氯、甲基，R(1)代表必要时取代的或稠合的芳基、杂芳基、(C1-C4)-烷基，后者为饱和的或有单个或多个不饱和键，或被其它烷基取代而支化，或未被取代或被杂原子O、S、N插入或取代，n代表0、1，m代表0、1，R(2)代表直链或支链(C1-C8)-烷基、-(CH2)2-OCH3，R(3)代表氢，α-或β-甲基。
2.权利要求1的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和-碳酸酯，其特征是，R(1)、A、Y、Z、R(3)和R(4)的含义与权利要求1相同，R(2)是直链或支链(C1-C5)-烷基、-(CH2)2-OCH3。
3.权利要求1的化合物I的制备方法，其特征是，a)式Ⅱ化合物在脱水剂(DCC等)的存在下 式中R(5)为OH，其余取代基的含义同上，a1)与式Ⅲ的活化羧酸、优选用酰卤、酸酐或羧酰氮杂环(Azolid)反应，式中n为0，m为0或1，[(C1-C4)-烷基]和R(1)与上述含义相同，R(6)为Cl、Br、O[-CO(O)n-[(C1-C4)-烷基]m-R(1)l，-OC(O)CF3，或一种其它活化的酸基，或a2)与式Ⅲ的卤代甲酸酯反应，其中n为1，m为0或1，[(C1-C4)-烷基]和R(1)的含义同上，R(6)为Cl、Br、I，或a3)与式Ⅲ本身的羧酸反应，其中R(6)为OH，n为0，式Ⅲ中的其它取代基如上定义，或者b)式Ⅱ化合物 式中R(5)＝Br、I、磺酸芳基-或-烷酯基，其它取代基如前面式I中所定义，与式Ⅲ的羧酸盐、优选为K盐或钠盐，或其三烷基铵盐反应，R(6)为-[O-Me ]，n为0，其它取代基如前面式Ⅲ中所定义，其中Me优选为碱金属的或三烷铵盐的阴离子。
4.用于治疗皮肤病、特别是炎性和过敏性皮肤病的药物，其特征是，它含有有效量的权利要求1的化合物I。
5.治疗皮肤病的方法，其特征是，将有效量的权利要求1的式Ⅰ化合物与药用常规辅料合用，涂敷于待受治疗的皮肤处。
6.权利要求1的化合物Ⅰ的应用，用于制备治疗皮肤病药物。
全文摘要
本发明涉及式I的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和-碳酸酯、其制备方法和含有它们的药物。式I化合物具有很强的局部抗炎作用，具有良好的局部/全身抗炎作用的比值，用于制备治疗炎性和过敏性皮肤病的药物。
文档编号C07J5/00GK1105368SQ9411571
公开日1995年7月19日 申请日期1994年8月25日 优先权日1993年8月27日
发明者U·施特彻, H·G·阿博曼, W·多切赫曼, M·波恩 申请人:赫彻斯特股份公司
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和碳酸酯 式中A代表任选的立体取向的CHOH和CHCl，还代表CH2、C＝0、9(11)-双键，Y代表氢、氟、氯，Z代表氢、氟、甲基，R(1)代表必要时取代的或稠合的芳基、杂芳基、(C1-C4)-烷基，后者为饱和的或有单个或多个不饱和键，或被其它烷基取代而支化，或未被取代或被杂原子O、S、N插入或取代，n代表0、1，m代表0、1，R(2)代表直链或支链(C1-C8)-烷基、-(CH2)2-OCH3，R(3)代表氢、α-或β-甲基。
优选的式Ⅰ的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和碳酸酯中R(1)、A、Y、Z和R(3)的含义同上，R(2)代表直链或支链(C1-C5)-烷基或(CH2)2-OCH3。
本发明也涉及化合物Ⅰ的制备方法，该法是，a)式Ⅱ化合物在脱水剂(DCC等)的存在下 式中R(5)为OH，其余取代基的含义同上，a1)与式Ⅲ的活化羧酸、优选用酰卤、酸酐或羧酰氮杂环(Azolid)反应，
式中n为0，m为0或1，[(C1-C4)-烷基]和R(1)与上述含义相同，R(6)为Cl、Br、O[-CO(O)n-[(C1-C4)-烷基]m-R(1)1，-OC(O)CF3，或一种其它活化的酸基，或a2)与式Ⅲ的卤代甲酸酯反应，其中n为1，m为0或1，[(C1-C4)-烷基]和R(1)的含义同上，R(6)为Cl、Br、I，或a3)与式Ⅲ本身的羧酸反应，其中R(6)为OH，n为0，式Ⅲ中的其它取代基如上定义，或者b)式Ⅱ化合物
式中R(5)＝Br、I、磺酸芳基-或-烷酯基，其它取代基如前面式Ⅰ中所定义，与式Ⅲ的羧酸盐、优选为K盐或钠盐，或其三烷基铵盐反应，
(6)为-[O-Me ]，n为0，其它取代基如前面式Ⅲ中所定义，其中Me优选为碱金属的或三烷铵盐的阳离子。
作为起始物质所必需的式Ⅱ中21位为游离羟基的甾类-17-碳酸烷酯[R(5)＝OH]可按照美国专利4242334(HOE77/F154)和欧洲专利470617(HOE90/F241)制备。
式Ⅱ中R(5)为Br、I、-OSO2-芳基、-OSO2-烷基的甾类-17-碳酸烷酯可按照美国专利4377575(HOE78/F082)和欧洲专利470617(HOE90/F241)制备。这里17烷基碳酸酯可考虑下列皮质甾类泼尼松龙、泼尼松、6α-甲基泼尼松龙、6α，16α-二甲基泼尼松龙、16α-甲基泼尼松龙、氢化可的松、可的松，6α-甲基氢化可的松、Reichstein物质S、11-脱氧-9(11)-脱氢泼尼松龙、6α-氟代-泼尼松龙、地塞米松、6α-氟-地塞米松、9α-氟代泼尼松龙、6α，9α-二氟代泼尼松龙、6α-甲基-9α-氟代-泼尼松龙、倍地米松、氯仿地索。
作为反应物而加入的式Ⅲ的羧酸[R(6)为OH，n为O]或其活化衍生物如卤化物[R(6)＝Cl、Br、I或其酸酐]，或其羧酰氮杂环[R(6)＝咪唑环或三唑环]，或其盐[R(6)＝(MeO)-，优选为(KO)-，(NaO)-]通常是已知的，必要时可按通法制备。按照本发明所采用的式Ⅲ羧酸[R(6)＝OH，n＝O)]的例子列于权利要求前面的正文末尾。
所有在这方面的羧酸在其酸基上带有一个必要时被卤素、烷基、烷氧基、酰基、硫烷基或硫酰基、硝基、氨基、氨烷基、酰胺基、氰基、氧酰基、氧芳基等取代的或也可以是必要时稠合的芳基或杂芳基。后者是本发明的重要成分。
在碳原子1和2之间的虚线表示该键可以是单键或不饱和键。
如同在药理部分所指出的那样，该类型的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸酯(＝21-芳基-或-杂芳基酯型)与结构相似的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸酯(于21-位羧酸基处无芳基或杂芳基)相比，在局部/全身抗炎作用比值上常常呈现有较好的作用性质。
对本发明式Ⅰ产物的制备方法中各个反应步骤作如下详细说明方法a为了制备上述类型的21-羧酸酯，优选用式Ⅳ的羧酸酰卤或羧酰含氮杂环
其中R(6)代表Cl、Br、I、 m代表0或1，R(1)和(C1-C4)-烷基具有与式Ⅲ相同的含义;或者优选用式Ⅴ的羧酸酐
式中m为0或1，R(1)和(C1-C4)-烷基与式Ⅲ中的定义相同。在这两种情况下，可应用在表中列举的羧酸，优选为其羧酰氯、羧酸酐和羧酰咪唑或羧酰三唑。
式Ⅳ的R(6)也可包含由羧酸的羧基转变成的活化的酯化基，例如-O-COCF3或由膦酸酐或亚膦酸酐(如丙烷膦酸酐)或聚磷酸酐(PPA)可制成的活化的羧酸。
另一些磷试剂可以用作有机羧酸与类皮质激素-17-碳酸烷酯的21-醇基的保护性酯化，这在文献Synth.Commun.13∶471ff(1983)和Synth，Commun.14∶515ff(1984)分别提及和叙述了。
为了用羧酰卤或羧酸酐或卤代甲酸酯进行酯化，可将甾类物质溶解于一种惰性溶剂中，例如醚类如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、或必要时卤代的烃如苯、甲苯、环己烷、二氯甲烷、氯仿或丙酮、或者溶于上述溶剂的混合液中。为了除去反应中生成的氢卤酸，可加入1-1000摩尔当量的叔式碱如吡啶、喹啉、三乙胺、二甲苯胺、二甲胺基吡啶等。但也可用无机碱如碳酸氢钠或碳酸钙，用以除掉酸。然后滴入1-200摩尔当量、优选为1-3摩尔当量的上述酰化试剂，必要时可溶解在上述的一种溶剂中，反应温度在-40℃到所用溶剂的沸点之间，优选为0℃～25℃。然后将反应混合物于-40℃到所用溶剂的沸点之间、优选为0℃～25℃放置1到120小时。
用羧酸酐作为酰化剂时，有时不加溶剂较有利。通常只加入有机碱(优选为吡啶)和任选用过量的羧酸酐就可以了。
尤其是在敏感的(往往是不稳定的)上述类型的羧酸衍生物，特别是用苯乙酰氯、苯乙酸酐、杂芳乙酰氯和杂芳乙酸酐的情况下，下面的反应条件对制备上和反应选择性上有很大的优点，即，于21-位有游离羟基的类皮质激素-17-碳酸烷酯与1-4摩尔当量的酰氯或酸酐于-100～ 60(最高20℃)、于氯代烃如优选为二氯甲烷中，以及与1-4摩尔当量的一种吡啶碱、优选为二甲胺基吡啶进行反应。
这样得到的式Ⅰ反应产物纯度很高，没有明显的副产物混杂，特别是不含有11位酰化产物(用薄层层析进行反应跟踪)。这就是说，在21-位羟基的反应明显地有区域选择性。
在用羧酰氯进行反应时，有利的方法通常是用无水二噁烷或四氢呋喃加到反应混合物中，例如苯甲酰氯，此时二噁烷/吡啶的比值大约是1∶1，为了加速反应，尤其是当羧酰氯或酸酐有空间障碍或反应活性低时，常常将反应混合物温热到大约60℃(薄层跟踪反应)。
反应产物可用薄层层析法(DC)确定，产物的RF值大约为0.65-0.8，通常反应产物用质谱来确证，即MS＝m/z＝…(M H )(通常是快速原子轰击谱);这往往被认为是单种同位素分子质量。M H 往往给出整数。红外，1H-NMR和紫外谱也能作为确证结构用。
分离时，将反应混合物倾入水中，必要时加入氯化钠和碳酸氢钠，此时反应产物常常在长时间放置后析出结晶。生成的反应产物若是油状或蜡状物，可与适宜的萃取溶剂振摇，再蒸发掉溶剂，如必要时，反应产物可用重结晶法或层析法分离或纯化。为了进一步纯化反应产物，将它深浸于尽可能少溶或不溶解的有机溶剂例如乙醚或环己烷或这些溶剂的混合物中。
用羧酰氮唑(carbonsaureazoliden)进行酯化时，适宜用滴入法进行反应。为此，例如将式Ⅲ的芳乙酸或杂芳乙酸或其它的羧酸[R(6)＝OH，n＝0]溶解于无水吡啶中，並优选地加入等当量的N，N-羰二咪唑或-[1H-1，2，4-三唑]，此时于0°～20℃生成相应的羧酰含氮杂环。在加入大约等摩尔量的式Ⅱ类皮质激素-17-碳酸烷酯[R(5)＝OH]和催化量的一种碱、优选为氢化钠或咪唑钠后，于吡啶中0°～20℃生成相应的羧酰含氮杂环。在加入大约等摩尔量的式Ⅱ类皮质激素-17-碳酸烷酯[R(5)＝OH]和催化量的一种碱、优选为氢化钠或咪唑钠后，于吡啶中0O～40℃，优选为20℃下搅拌，並按常规方法处理。
但也可预先将等摩尔量N，N′-羰酰唑与羧酸在无水四氢呋喃中反应，分离得到的羧酰唑溶于溶剂如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中，再加到溶解的甾类物质中，再按上述方法操作[亦见Chem.Ber.95，S.1284ff(1962)]。
用膦酸酐或亚膦酸酐进行酯化时，优选用等摩尔量羧酸和类皮质激素-21-醇于无水吡啶中与50%丙烷膦酸酐的二氯甲烷溶液反应，反应温度为20～60℃，加入酸结合剂4-二甲胺基吡啶，然后按常规方法分离(倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，5%KHSO4洗涤，蒸除溶剂，结晶)。也可用聚磷酸酐(PPA)代替膦酸酐。
另一个有利的酯化方法中，可用式Ⅲ[R(6)＝OH，n＝0]或表中列出的羧酸，在脱水剂如碳二亚胺类，优选为N，N′-二环己基碳二亚胺，DCC的作用下，直接与类皮质激素-17-碳酸烷酯[式Ⅱ，R(5)＝OH]反应。在一些场合下可用分子筛代替用作脱水剂的DCC。
通过加入一种酸例如硫酸、磷酸、盐酸、磷酸二苯酯、对甲苯磺酸或其吡啶鎓盐或是一种碱如二甲胺基吡啶(在卤代烃类溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中特别有利)，可使酯化反应催化加速或优化，尤其是对难反应的羧酸或敏感的羧酸，如吲哚乙酸，吡咯羧酸、芳基-、和杂芳基乙酸等非常有利。令人意外的是，类皮质激素-17-碳酸烷酯11位上的仲醇基通常不会同时被酯化，如同用相应的酰卤常常所观察到的那样。
一种特定的方法是，向由1摩尔当量的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-醇[式Ⅱ，R(5)＝OH)和1-4摩尔当量的式Ⅲ羧酸[R(6)＝OH，n＝0]，优选用2摩尔当量在无水吡啶中的溶液中加入催化量的硫酸吡啶鎓盐，大约20分钟后，加入1-4摩尔当量二环己基碳二亚胺、优选用1-2摩尔当量。然后于0～50℃、优选为20℃下搅拌，直到用薄层检测不到有羧酸原料，只有所希望的式Ⅰ的羧酸-21-类皮质激素酯。滤出生成的二环己基脲，滤液倾入适量水中，生成结晶后过滤，若是油状或蜡状物则倾滗之。水洗后(可任选用萃取溶剂尤其是二氯甲烷萃取)，干燥，重结晶或放置，必要时反应产物经常规的层析法纯化，优选用硅胶层析。
在一些场合下，也可用其它惰性溶剂代替吡啶，如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺，并适当加入叔式碱，例如吡啶、4-二甲胺基吡啶。在用分子筛作为脱水剂时，后一溶剂是优选的。
在用敏感的芳基-和杂芳基乙酸进行酯化时，还可选用如下方法1当量羧酸于0℃下溶于无水二氯甲烷中，依次加入1当量DCC、0.2当量4-N，N′-二甲胺基吡啶和由1当量类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-醇于无水二氯甲烷中的溶液，并于20℃搅拌18-48小时。按常规方法分离后，可制得纯净的所需的式Ⅰ酯。分子筛也可代替DCC。
另一种酯化方法是将类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-[叔丁基二甲基甲硅烷-(O)-醚]于无水四氢呋喃中的溶液与1摩尔当量羧酸和三氟乙酸酐反应，于20℃搅拌1-6小时后，按常规方法分离。
也可以直接将羧酸和类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-醇(游离形式)与三氟乙酸酐反应，得到所需的21-羧酸酯(由羧酸与三氟乙酸形成混合酐，然后与21-醇反应生成21-酯)。
方法b
另一种方便的制备本发明的类皮质激素的方法是，将类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-卤化物优选21-碘化物、21-溴化物或21-磺酸酯(后者优选用21-对氯苯磺酸酯或21-甲磺酸酯)与表2中列举的羧酸的金属盐、优选为碱金属盐或三烷铵盐于惰性有机溶剂中反应，优选用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、丁酮-(2)、丙酮、乙腈作惰性溶剂，反应时间1～16小时，优选为1-10小时，温度为20℃至所用溶剂的沸点、优选为50℃，按常规方法分离、优选倾入冰水中，过滤或倾滗出沉淀后，再按常规纯化方法加以分离。
在21-卤根或21-磺酸酯基与羧酸酯基发生这种亲核性置换反应时，令人意外的是，在优选的碱性反应条件下，产物中的17-碳酸烷酯基未同时被皂化。
对于按照方法a)和b)制得的化合物Ⅰ，11-位羟基可按常规方法任选地氧化成酮基。该氧化作用优选用三氧化铬于酸性介质和惰性有机溶剂中进行。在类皮质激素部分存在的9(11)双键可按已知的常规方法任选地通过氢卤酸加成或用氯，转化成相应的本发明类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-酯，该酯有11β-羟基-9α-卤素基(9αF、Cl)或11β-9α-二氯基。
制备的产物具有有价值的药理性质，特别是有非常强的局部抗炎作用，並提示有令人意外的、非常好的局部/全身抗炎作用的比值。这点与类似的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-酯(酯基上不带芳基或杂芳基，而是在21-位为烷烃酯基)不同，用药理学标准试验明显地显示了这一点(见药理试验部分)。含有式Ⅰ化合物的用于治疗炎性皮肤病的药剂也是本发明的内容。
本发明产物可用来治疗兽类及人类的各种原因的炎性皮肤病，可用悬浮剂、软膏、霜剂喷雾剂等剂型。用于局部治疗尤其有利，因为本发明产物对局部/全身抗炎作用有非常适宜的比值，即使用较高剂量和长时间治疗也只有微不足道的全身性副作用。外用时用0.01～2(重量)%的软膏剂、霜剂、悬浮剂等。特别要指出的是，药理试验中，本发明化合物的局部/全身抗炎作用比值比21-酯基上没有本发明化合物所呈现的芳基或杂芳基的相应制剂好得多。此外，本发明化合物还部分地有比后者所提及的类似药物有更强的局部抗炎作用。此外，本发明的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-酯与前面所说的类皮质激素-17-碳酸烷酯衍生物不同，只有很低的皮肤萎缩作用，这对治疗皮肤疾患又是一个优点。
类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-桂皮酸酯、特别是芳香环的4-位有甲氧基、亚甲二氧基或乙氧基取代时，以及类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-[4-(二甲胺基)苯甲酸酯]除有抗炎作用外，还显示有对日光特别是紫外-B射线和紫外-A射线的照射有保护性作用。此外，于21位酯上有氯丁氮芥的类皮质激素-17-碳酸烷酯如泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-氯丁氮芥酯有抗肿瘤作用，它相当于泼尼莫司订(Merck Index 11，7718)。
此外，本发明化合物可与各种良好的皮肤局部用抗生素合用制成格林制剂，如庆大霉素、新霉素、红霉素、四环素或呋西地酸等。这种由本发明化合物与局部用抗生素合用，可用于治疗原发性细菌性炎性皮肤病或细菌重复性感染的炎性皮肤病。
药理试验部分例如泼尼松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯(1)或倍他米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯(11)有很强的局部抗炎作用，能与较弱的全身性作用很好地分开，如下面所述的药理试验结果所示[对照药泼尼卡酯(＝泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-丙酸酯(美国专利4242334)和(Merck Index 11，7717))]。
1.对大鼠巴豆油耳水肿模型皮下注射后的局部抗炎作用用Tonelli等的大鼠耳方法体重50g特定饲养的雄性Wistar大鼠右耳皮下给刺激剂或含受试物质的刺激剂，左耳不作处理。致炎溶液用溶解于丙酮中的TPA(12-O-十四酰大戟醇-13-乙酸酯，SIGMA P 8319)0.4mg/ml(每次内用或外用20μl)，受试的类皮质激素溶解成指定的终浓度。对照组只给TPA溶剂混合物。皮下注射4小时后用CO2处死动物。将右耳(受试组)和左耳(未受试组)置于直径8mm测定皿中，立刻称重。
对照组(mg，x±s)的炎症定为100，受试组的差值作为参数对炎症定级打分。抗炎作用用引起50%抑制的剂量(mg/ml)来表征
治疗mg/mlx±s(mg)抑制率%对照15±5.2-化合物10.03mg/ml10±3.033化合物10.1mg/ml5±1.167化合物10.3mg/ml3±2.380化合物20.1mg/ml5.1±3.366化合物20.3mg/ml4.5±3.170泼尼卡酯1mg/ml3±1.780结果化合物Ⅰ的活性比泼尼卡酯的大约强3倍化合物Ⅱ的活性相应于化合物Ⅰ
2a)“皮下给角叉菜胶使大鼠爪水肿后抗炎作用”引起的全身性抗炎作用试验按照Winter等的方法[Proc.Soc.Exp.Biol.(New York)111544(1962)]给大鼠用角叉菜胶造成爪水肿，试验急性全身性抗炎作用。
体重约为120g雄性Sprague-Dawley大鼠皮下注射受试化合物的蔴油溶液(0.2ml/100g)，30分钟后左右爪注射0.1ml的0.5%角叉菜胶溶液，6小时后用体积法测量肿胀的增值。对照组只用蔴油。
爪体积用ml，x±s表示。抗炎作用也用可抑制50%时给药的mg/kg来表征。
剂量初始值体积增值s.c.(ml)(ml)x±s(x±s)对照麻油1.44±0.090.57±0.07化合物10.31.42±0.040.34±0.123.0 1.38±0.06 0.19±0.9*化合物20.31.42±0.070.33±0.123.0 1.38±0.06 0.19±0.9*
两种制剂在给了3mg/kg剂量后按爪肿胀抑制作用测定呈现有显著的全身作用(Dunnett试验P＜0.05)，这相当于泼尼卡酯的作用。
2b)对全身作用的试验大鼠的葡糖异生作用用碳水化合物代谢作用测定全身作用的敏感方法，是对切除肾上腺大鼠的皮质甾类的葡糖异生作用进行试验。用戊巴比妥麻醉的大鼠切除肾上腺后分组，每组6只，饮用0.9%生理食盐水三天。2天以后，即实验开始之前24小时，停食，以减低肝脏的糖元贮备。
试验之日皮下给受试物质的蔴油溶液(2ml/kg)。6小时后动物断头，摘出肝脏，1g用5ml 0.6mol过氯酸处理。匀浆后，离心，测定过量的游离葡萄糖。离心液用淀粉-葡糖苷酶酶法裂解，再测定葡萄糖含量(己糖激酶法，Boehringer Mannheim]。结果如下
处理组剂量肝糖元糖元 葡萄糖(mg/kg s.c.)mg/100g肝对照组1蔴油0.5±0.38.9±1.2泼尼卡酯0.31.0±1.719.3±4.3泼尼卡酯 3 111±46*170±46*化合物10.30.5±0.711.3±2.0化合物132.4±2.425.9±13对照2*油2.4±0.514.1±3.6化合物20.32.8±1.423.6±6.8化合物237.4±1037.9±30
由上述葡萄糖-/糖元新生作用的结果，可以认为化合物Ⅰ和Ⅱ用到3mg/kg，仍没有显著的作用，而泼尼卡酯此时已有比较小的但是显著的作用(P＜0.05，t-测验)。因此，化合物Ⅰ和Ⅱ都有比泼尼卡酯较好的治疗优点(较小的全身作用)。
实施例下面所作的一般性注解用于后面所述的实施例熔点是在Tottoli仪(Büchi制造)或用Reichert制造(奥地利)的7841型Kofler-Heizbank仪上测定的，未加校正。
红外光谱(KBr中)是用晶格光谱计Perkin-Elmer521型测定的，但只报导特征峰，紫外光谱(甲醇)吸收是用Beckmann DK1A光谱分光光度计测定的。质谱(MS)数据主要于Geraet MS9(AEI制造)测定。MS谱(分子量峰)主要报告MS＝m/z＝…(M H )(用纯同位素测定)，即只包括单同位素分子量。一般用快速原子轰击-质谱测定。薄层层析(DC)用制成的硅胶板F254(Merck制造)。除非另行报导，所用的展开剂均为二氯甲烷甲醇＝191(展开距离7cm)。展开2次。斑点的显现或用254nm紫外灯照射或用10%甲醇制硫酸喷雾后于100℃加热。Rf值永远只按相对值理解。柱层析用15硅胶60，粒度为0.063～0.2mm(Mecck制造)。
用酰氯反应时，方便的方法通常是将无水二噁烷加到反应混合物中，例如用苯甲酰氯时，二噁烷/吡啶比例为1∶1。为了加速反应，特别是有空间位阻的或反应性能低的酰氯或酸酐，常常将反应混合物加热到大约60℃(用薄层层析跟踪反应)。
反应产物的确定是用薄层层析(DC);产物的Rf值大约为0.65～0.75。反应产物一般用质谱MS＝m/z＝…(M H )确证(一般用FAB谱);为单同位素分子量。M H 值为整数。IR、1H-NMR和UV谱也可用作确证。
实施例1泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯甲酸酯a)于0℃和搅拌下，将0.23ml苯甲酰氯滴入到0.65g(0.0015mol)泼尼松龙-17-碳酸乙酯于5ml无水丙酮和2ml无水吡啶的溶液中，温至室温(21℃)，搅拌20小时，倘若薄层层析表明仍未完全，再于40～50℃反应数小时(约5小时)。放冷，加入60ml半饱和的食盐溶液，把沉出的油状物或蜡状物上的水相倾滗掉(若析出结晶，过滤之)，用二氯甲烷溶解，水洗有机层，硫酸钠干燥，蒸除溶剂，剩余物(0.8g)溶解于乙醇和二氯甲烷中，然后加入乙醚或异丙醚重结晶，得到泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯甲酸酯0.58g，mp.133-135℃(分解)。
薄层(展开剂CH2Cl2∶CH3OH＝19∶1)表明，亦如上面提及，除主斑点Rf≌0.7外，还有副斑点主要的Rf值约为0.5～0.55和0.9。为了纯制，用硅胶柱层析[粒度0.063～0.2000mm(Merck AG)，柱20×3mm]，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝998∶2，每段组分取50ml。将薄层Rf＝0.7的组分合并，蒸除洗脱剂，由乙醚和(或)乙醇、二氯甲烷、乙醚(或异丙醚)结晶出2.4g泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯甲酸酯(最好的再得量为3.8g)，mp.136℃。
MSm/z＝537(M H )DCRf≌0.7(AP＝0.4)(AP＝原料)上述得到的油状或蜡状物经干燥后，其MSm/z＝537(M H )。
b)0℃和搅拌下，将0.45ml苯甲酰氯于10ml无水二噁烷的溶液滴加到1.3g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于12ml吡啶的溶液中，于21℃搅拌48小时，(薄层跟踪若有原料，于40-60℃再搅拌4-6小时)按照实施例1a)所述类似方法处理，分离。必要时纯化，用乙醚结晶，得1.1g泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯甲酸酯。mp、MS和DC与实施例1a的反应产物的相同。上述的反应混合物是在0°～5℃搅拌，因而需要比前述的反应时间长。
c)若实施例1b)的苯甲酰氯用0.6ml苯甲酸酐替代，反应的处理和纯化方法相同，如同1b)或1a)中所述，得到了与实施例1b)或1a)相同的反应产物，並有相同的数据。
实施例2泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)按与实施例1a)所述的同样方法，用0.65g泼尼松龙-17-碳酸乙酯反应，处理后层析纯化。用0.23g苯乙酰氯代替苯甲酰氯反应。用叔丁醇/二异丙醚重结晶后，得0.44g泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，mp.约180℃。除Rf＝0.8的主斑点外，在Rf＝0.8的前后还有几个弱的斑点。
MSm/z＝551(M H )DCRf＝0.80[Rf(ED)＝0.45](ED＝杂质)。
b)于20℃搅拌下，将新鲜制备的26mg浓硫酸和2.5ml无水吡啶(为吡啶鎓硫酸盐悬浮液)的混合液加到1.1g(0.0025mol)泼尼松龙-17-碳酸乙酯和1.2g(0.0088mol)苯乙酸(于P2O5上、50-60℃真空干燥5小时)于6ml无水吡啶的溶液中。搅拌15分钟后，加入720mg(0.0035mol)N，N′-二环己基碳二亚胺。开始是澄清溶液，不久析出结晶性沉淀，为N，N′-二环己基脲。继续搅拌至薄层检不出其它杂质而检测出Rf＝0.8的反应产物(一般反应时间为16小时，再长的反应时间，如放置或搅拌过周末，並不影响反应结果)。然后加入0.3ml乙酸，于20℃放置小时，水箱中(大约-15℃)放置24～48小时。滤除析出的N，N′-二环己基脲，用-15℃冷吡啶洗涤，滤液与400ml四分之一饱和食盐水溶液搅拌，加入大约5ml乙醇，过滤析出的油状结晶，用水洗涤多次，用20ml二氯甲烷溶解。硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，剩余物加入乙醚或二异丙醚结晶，得到1.1g泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，mp.179-183℃，由叔丁醇/乙醚中重结晶，mp.184-185℃。
MSm/z＝551(M H )DCRf＝0.80(杂质Rf＝0.45)层析纯化方法如实施例2b)所述，但这里不需要纯化操作。
c)其它类似物按实施例2b)所述方法进行;当然，酸性催化剂浓硫酸-吡啶被省去了。用薄层跟踪大约5倍于实施例2b)所述的反应时间后，不再有其它副产物斑点。按照类似于实施例2b)所述的分离及纯化方法，得到0.9g泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，与实施例2b)所列的确证数据相同。
若不用吡啶而是用无水二甲基甲酰胺作为溶剂，也可以得到具有同样特性数据的本标题化合物。
d)按照实施例2b)所述的方法进行其它类似的反应。用60mg对甲苯磺酸代替硫酸，用类似于实施例2b)的处理和纯化方法，得到1.2g泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，特性数据与实施例2b)所述相同。
实施例3泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(3)苯丙酸酯于0℃和搅拌下，将4.15g 3-苯丙酰氯滴加到由10g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于84ml无水丙酮和32ml无水吡啶组成的溶液中。回流搅拌6小时。薄层试验表明未反应完全，再滴入2.5g 3-苯丙酰氯和30ml吡啶，再回流搅拌6小时，层析试验证明反应完全后，加入1l食盐水溶液中并搅拌，析出的油状物用乙酸乙酯萃取，水洗涤，干燥后蒸除溶剂。用200g硅胶(粒度70～200μm)柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，层析检验为同样组分合并后，蒸除洗脱剂，剩余物用乙醚结晶，得本标题化合物9.0g。mp.146-147℃MSm/z＝565(M H )DCRf＝0.7实施例4泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯氧乙酸酯按照与实施例3相同的方法，用10g泼尼松龙-17-碳酸乙酯反应，分离，层析法纯化，3-苯丙酰氯用总量被8.4g苯氧乙酰氯代替。从乙醚中结晶，得本标题化合物6.8g，mp.128℃。
MSm/z＝567(M H )DCRf＝0.7实施例5泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯于0℃和搅拌下，将0.21g桂皮酰氯滴加到由0.6g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于5ml无水丙酮和1.9ml无水丙酮和1.9ml无水吡啶组成的溶液中。于20℃搅拌6～24小时，直至薄层检查反应完全。加入100ml水(用NaCl半饱和)，倾滗或滤集析出物，得其溶解于无酸性的二氯甲烷中，水洗涤，Na2SO4干燥。蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱(粒度70-200μm，27×3cm)层析，洗脱剂为CH2Cl2/CH3OH＝950∶50，每100ml为一个组分。第30-40个组分(DC检验)用异丙醚或乙醚结晶，得390mg本标题化合物，mp.138℃。
MSm/z＝563(M H )DCRf＝0.7实施例6泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(对-甲氧苯甲酸)酯用与实施例5的同样方法，0.6g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与0.21g对甲氧苯甲酰氯反应(代替桂皮酰氯)，分离后产物经柱层析纯化。乙醚结晶后，得540mg本标题化合物，mp.194℃。
MSm/z＝567(M H )DCRf＝0.7实施例7
泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(噻吩-2-乙酸)酯按实施例5的同样方法，0.6g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与0.21g 2-噻吩乙酰氯(代替桂皮酰氯)反应，分离后，柱层析纯化。乙醚结晶，得340mg本标题化合物，mp.195-198℃。
MSm/z＝557(M H )DCRf＝0.7实施例8泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(噻吩-2-羧酸)酯按照实施例5相同的方法，将0.6泼尼松龙-17-碳酸乙酯与0.21g噻吩-2-羧酰氯(代替桂皮酰氯)反应，分离后，产物用柱层析纯化，乙醚结晶，得440mg本标题化合物，mp.142℃。
MSm/z＝543(M H );DCRf＝0.7实施例9泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-[3-(2-噻吩)丙烯酸酯]按照实施例5相同的方法，将0.6g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与0.21g噻吩丙烯酰氯(代替桂皮酰氯)反应，处理后，产物用柱层析纯化，乙醚结晶，得560mg本标题化合物，mp.177℃。
MSm/z＝569(M H );DCRf＝0.7实施例10泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(呋喃-2-羧酸酯)按照实例5相同方法，将0.6泼尼松龙-17-碳酸乙酯与0.21g呋喃-2-羧酰氯(代替桂皮酰氯)反应，分离后，产物用柱层析纯化，乙醚结晶，得540mg本标题化合物，mp.170℃。
(另一批反应产物mp.＝214℃，双熔点)
MSm/z＝527(M H );DCRf＝0.7实施例11泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-[3-(2-呋喃丙烯酸酯)]按照实例5相同方法，将0.6g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与0.21gβ-或3-(2-呋喃丙烯酰氯)(代替桂皮酰氯)反应，分离后，产物用柱层析纯化，乙醚结晶，得650mg本标题化合物。
mp.149℃和199℃(双熔点？)MSm/z＝553(M H );DCRf＝0.7实施例12泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯408mg(0.003mol)无水苯乙酸和492mg(0.003mol)N，N′-羰基二-(1H-1，2，4-三唑)或等当量的N，N′-羰基二咪唑于20℃在15ml无水吡啶中搅拌1小时。然后滴入1.43g(0.0033mol)干燥的泼尼松龙-17-碳酸乙酯于10ml无水吡啶的溶液。加入催化量(5mg)氢化钠，于20℃搅拌过周未，并于20℃放置过夜。滤除生成的沉淀后，将滤液加到200ml食盐水溶液和10ml乙醇的混合液中并搅拌。倾滗析出的油状沉淀物溶解于二氯甲烷中，按照实施例1a)所述方法用硅胶层析分离。由叔丁醇/乙醚得到的结晶与实施例2a)的反应产物具有相同的物理数据，为泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯。
实施例13泼尼松龙-17-碳酸正丙酯-21-(3)-苯丙酸酯于0℃和搅拌下，将300mg3-苯基丙酰氯于1ml无水二噁烷的溶液滴加到340mg泼尼松龙-17-碳酸正丙酯于3ml无水吡啶的溶液中。0℃下搅拌5-6小时后(薄层检验表明完全生成了所需的反应产物)，加入100ml半饱和食盐水溶液，经折叠过滤器分离析出物(油状或蜡状物)，溶解于二氯甲烷(或乙酸乙酯)中，用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，用异丙醚或乙醚或石油醚结晶，过滤，任选用乙醇/乙醚(任选地加入石油醚)重结晶，得到405mg本标题化合物。mp128-134℃MSm/Z＝579(M H );DCRf≌0.7实施例14泼尼松龙-17-碳酸异丙酯-21-苯氧乙酸酯按照实施例13所述的相同方法，340mg泼尼松龙-17-碳酸异丙酯与300mg苯氧乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，分离后，得到结晶性的纯净本标题化合物390mg(无定形)。
MSm/Z＝581(M H );DCRf≌0.7实施例15泼尼松龙-17-碳酸正丁酯-21-桂皮酸酯按照实施例13所述的相同方法，350mg泼尼松龙-17-碳酸正丁酯与320mg桂皮酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，分离后，得到结晶性的纯净本标题化合物410mg。mp.115-120℃MSm/z＝591(M H );DCRf≌0.7实施例16泼尼松龙-17-碳酸正戊酯-21-桂皮酸酯按照实施例15的方法，360mg泼尼松龙-17-碳酸正戊酯(代替那里所用的类皮质激素)与桂皮酰氯反应，得到390mg本标题化合物，为无定形。
MSm/z＝605(M H );DCRf≌0.75实施例17泼尼松龙-17-碳酸甲氧基乙酯-21-桂皮酸酯按照实施例15的方法，由350mg泼尼松龙-17-碳酸甲氧基乙酯(代替那里用的类皮质激素)与桂皮酰氯反应，分离和乙醚结晶后，得到400mg本标题化合物，为蜡状物。
MSm/z＝593(M H );DCRf≌0.7实施例18泼尼松龙-17-碳酸正丙酯-21-苯乙酸酯按照实施例2b)所述的方法，1.1g泼尼松龙-17-碳酸正丙酯与1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二环己基碳二亚胺及吡啶鎓硫酸盐反应，得到1.0g本标题化合物。mp.178℃MSm/z＝565(M H )DCRf≌0.8实施例19泼尼松龙-17-碳酸异丙酯-21-苯乙酸酯按照实施例18所述的方法，1.1g泼尼松龙-17-碳酸异丙酯(代替所说类皮质激素)与苯乙酸反应，得到1.1g本标题化合物。
mp.200-202℃MSm/z＝565(M H )DCRf≌0.8实施例20泼尼松龙-17-碳酸正丁酯-21-苯乙酸酯按照实施例18所述的方法，1.15g泼尼松龙-17-碳酸正丁酯(代替所说的类皮质激素)与苯乙酸反应，得到1.2g本标题化合物。mp.198℃MSm/z＝579(M H )DCRf≌0.8实施例21泼尼松龙-17-碳酸叔丁基甲酯-21-对甲基苯乙酸酯按照实施例18所述的方法，1.2g泼尼松龙-17-碳酸叔丁基甲酯(代替所说的类皮质激素)与1.3g对甲基苯乙酸反应，得到1.1g本标题化合物，为无定形。
DCRf≌0.85实施例22倍他米松-17-碳酸乙酯-21-(3)-苯丙酸酯按照实施例13所述的方法，340mg倍他米松-17-碳酸乙酯与300mg 3-苯丙酰氯反应，得到380mg本标题化合物。mp.～167℃MSm/z＝597(M H )DCRf≌0.8实施例23倍他米松-17-碳酸乙酯-21-苯氧乙酸酯按照实施例13所述的方法，340mg倍他米松-17-碳酸乙酯与300mg苯氧乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，得到380mg本标题化合物。mp.185℃MSm/z＝599(M H )DCRf≌0.75
实施例24倍他米松-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯按照实施例13所述的方法，340mg倍他米松-17-碳酸乙酯与320mg桂皮酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，得到310mg本标题化合物。mp.178℃MSm/z＝595(M H )DCRf≌0.7实施例25倍他米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯(a)按照实施例13所述的方法，340mg倍他米松-17-碳酸乙酯与300mg苯乙酰氯(代替3-苯丙酰氯)反应，得到230mg本标题化合物。mp.168℃MSm/z＝583(M H )DCRf≌0.7(b)按照实施例2b)所述的方法，1.1g倍他米松-17-碳酸乙酯与1.2g苯乙酸和720mgN，N′-二环己基碳二亚胺及吡啶鎓硫酸盐反应，得到1.1g本标题化合物，其物理和光谱数据(与实施例25a)所述的相同。
实施例26倍他米松-17-碳酸乙酯-21-(噻吩-2-乙酸)酯按照实施例5所述的方法，0.3g倍他米松-17-碳酸乙酯与0.21g 2-噻吩乙酰氯(代替桂皮酰氯)反应并分离，用乙醚结晶，得到400mg本标题化合物。mp.153-159℃(熔距长)MSm/z＝589(M H )
DCRf＝0.7实施例27倍他米松-17-碳酸乙酯-21-(呋喃-2-羧酸)酯按照实施例5所述的方法，0.3g倍他米松-17-碳酸乙酯与0.21g呋喃-2-羧酰氯(代替桂皮酰氯)反应并分离，用乙醚结晶，得到540mg本标题化合物。mp.～170℃(熔距长)MSm/z＝559(M H )DCRf＝0.7实施例28倍他米松-17-碳酸乙酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯按照实施例29所述的方法，1.1g倍他米松-17-碳酸乙酯与1.2g吲哚-3-乙酸和720mgN，N′-二环己基碳二亚胺及吡啶鎓硫酸盐反应并分离，得到0.95g本标题化合物，为蜡状物。它不再经柱层析纯制。
MSm/z＝622(M H )DCRf≌0.65(Hf)实施例29泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(吲哚-3-乙酸)酯于20℃和搅拌下，将吡啶鎓硫酸盐(按照实施例2b所述的方法，由56mg浓硫酸与2.5ml无水吡啶制备)加到2.2g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与3.1g吲哚-3-乙酸(干燥过)于15ml无水吡啶的溶液中。于20℃搅拌30分钟后，加入1.55g N，N′-二环己基碳二亚胺。于20℃搅拌48小时后，得到质谱m/z＝590.4(M H )而没有m/z＝433(M H )的原料甾。按照实施例2b)所述的方法进行处理，在倒入到500ml半饱和食盐水溶液中后，得到油状析出物，并变成蜡状。滗出或过滤出蜡状物后，用水洗涤，于干燥器内五氧化二磷上真空干燥，石油醚处理后，得1.55g本标题化合物，为无定形产物。
MS(蜡状或无定形物)m/z＝590(M H )DCRf＝0.75(主斑点＝Hf 少量副产物的弱斑点)。纯化用硅胶柱(高20cm，直径5cm)层析，二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5)洗脱，将Rf＝0.75的组分合并，蒸除溶剂，剩余物用乙醚结晶，得1.2g本标题化合物，mp.145℃，其MS和DC的数据与蜡状或无定形的本标题化合物相同。
实施例30地塞米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)按照实施例29)所述的方法，0.55g地塞米松-17-碳酸乙酯与0.6g苯乙酸(代替3-吲哚乙酸)和360mgN，N′-二环己基碳二亚胺及15mg浓硫酸于1.25ml吡啶(＝吡啶鎓硫酸盐)于总量为4.5ml无水吡啶中室温下反应，处理后分出蜡状物或无定形物，(任选地)用层析法纯化，得540mg本标题化合物。mp.185-189℃。
MSm/z＝583(M H )DCRf≌0.7 (作为蜡状物或无定形物)按照实施例30a)所述的方法，由所述的原料(代替地塞米松-17-碳酸乙酯)出发b)由氢化可的松-17-碳酸乙酯得到氢化可的松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯
MSm/z＝553(M H )Rf≌0.8c)由可的松-17-碳酸乙酯得到可的松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.8d)6α-甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯得到6α-甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯MSm/z＝565(M H )Rf≌0.75e)由泼尼松-17-碳酸乙酯得到泼尼松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.7f)由6α-氟泼尼松龙-17-碳酸乙酯得到6α-氟泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯MSm/z＝569(M H )Rf≌0.8g)由6α-氟地塞米松-17-碳酸乙酯得到6α-氟地塞米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯MSm/z＝601(M H )Rf≌0.8h)由6α-氟倍他米松-17-碳酸乙酯得到6α-氟倍他米松-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.751)由6α，16α-二甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯得到6α，16α-二甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.75j)由Reichsteins物质S的17α-碳酸乙酯得到Reichsteins物质S的17α-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯，Rf≌0.85MSm/z＝537(M H )k)由贝可米松-17α-碳酸乙酯得到贝可米松-17α-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.80l)由6α-甲基-9α-氟泼尼松龙-17-碳酸乙酯得到6α-甲基-9α-氟泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯MSm/z＝583(M H )Rf≌0.85m)由倍他米松-17-碳酸正丙酯得到倍他米松-17-碳酸正丙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.80n)由地塞米松-17-碳酸异丙酯得到地塞米松-17-碳酸异丙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.75o)由泼尼松龙-17-碳酸正丙酯得到泼尼松龙-17-碳酸正丙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.80p)由泼尼松龙-17-碳酸异丙酯得到泼尼松龙-17-碳酸异丙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.80
q)由泼尼松龙-17-碳酸正丁酯得到泼尼松龙-17-碳酸正丁酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.8r)由泼尼松龙-17-碳酸异丁酯得到泼尼松龙-17-碳酸异丁酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.7s)由泼尼松龙-17-碳酸甲氧基乙酯得到泼尼松龙-17-碳酸甲氧基乙酯-21-苯乙酸酯Rf≌0.8得到为油状物或蜡状物或无定形或结晶状物。
实施例31泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)0℃与搅拌下，将120mg4-二甲胺基吡啶和1.75g二环己基碳二亚胺加到2.10g泼尼松龙-17-碳酸乙酯和1.20g苯乙酸于40ml无水二氯甲烷的溶液中。开始时澄清的反应液不久变浑。室温下搅拌36小时后，薄层检验不再有其它斑点，于冰箱中-15℃放置2天，滤出生成的二环己基脲，並用冷到大约-15℃的二氯甲烷洗涤，真空蒸除有机溶剂，剩余物用沸乙醚结晶化，再用乙醇/乙醚重结晶，得到1.9g本标题化合物(发亮的白色结晶)，与实施例2b)列出的数据(MS、DC、mp.)相同，只是mp.大约高2℃mp.166-168℃。
b)按照类似于实施例31a)的投料，溶剂改用二甲基甲酰胺来代替二氯甲烷，其余全严格按照30a)所述方法进行。分离后得1.7g本标题化合物，mp.165-167℃。
实施例32泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)216mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯或270mg 21-(叔丁基二甲硅烷氧基-泼尼松龙-17-碳酸乙酯，136mg苯乙酸、210mg三氟乙酸酐以及6mg无水对甲苯磺酸的混合物于40ml无水甲苯或苯中加热回流7小时，加入6%碳酸氢钠水溶液，剧烈搅拌，用水洗涤，干燥，蒸除溶剂，剩余物经硅胶层析(见实施例2b)，合并薄层Rf＝0.7的组分，乙醚结晶，其全部数据与实施例2反应产物的数据相同。
b)另一次反应是将700mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯于20ml无水二噁烷的溶液与1.5g苯乙酸和0.75ml三氟乙酸酐反应。于20℃搅拌30小时后，加入含有2g碳酸氢钠的40ml水，水洗涤过的产物干燥后按实施例32a)或2b)层析纯化，乙醚结晶出得到本标题化合物，其参数与实施例2所述的相同。
实施例33泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21[4-(4-(N，N)-(双-(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸酯]于20℃搅拌下，将吡啶鎓硫酸盐(按实施例2b)，由110mg浓硫酸和2.5ml无水吡啶制出)加到4.32g泼尼松龙-17-碳酸乙酯和3.5g(5-(4-(N，N-双(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸(＝苯丁酸氮芥)于30ml无水吡啶的溶液中。20℃搅拌20分钟后，加入3gN，N′-二环己基碳二亚胺。在20℃搅拌48小时后，将它与100mg乙酸和100ml冰水混合。用5NHCl(水溶液)调节PH至2.5～3.0，有机相依次用水、碳酸钠水溶液和水洗涤。Na2SO4干燥后，分离并将剩余物用石油醚浸渍。过滤，干燥，该蜡状反应产物于P2O5上真空干燥。得到5.8g本标题化合物，薄层的主斑点Rf≌0.8。
实施例33b于实施例33(＝33a)中所列的方法的改进泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-[4-(4-(N，N-(双-(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸酯](结晶性产物)于20℃搅拌下，将吡啶鎓硫酸盐(按实施例2b)由300mg浓硫酸和10ml无水吡啶制出)加到8.64g泼尼松龙-17-碳酸乙酯和7.2g 4-(4-(N，N-(双-(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸(＝苯丁酸氮芥)于50ml无水吡啶的溶液中。室温下搅拌20分钟，加入5.77gN，N-二环己基碳二亚胺。20℃搅拌48小时后，加入2ml乙酸，物料于深冷冰箱(-15℃)中放置48小时，滤出沉淀的N，N′-二环己基脲(6.1g)，滤液与大约300ml半饱和食盐水溶液混合，析出油状物。用折叠过滤器分出油状物，与400ml水混合，于48小时内转变成蜡状物。滤集蜡状物，水洗涤，干燥后，于真空干燥器内干燥。将其于沸腾回流的异丙醇中溶解，冷却到20℃，不久析出浓厚的结晶。滤集，用0℃冷却的异丙醇洗涤。干燥后，得7.1g本标题化合物，为结晶，mp.
110-112℃。
MSm/z＝718DCRf≌0.81H-NMR于D-DMSO中测定，与标题中所述名称的图谱相一致。
实施例34
泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯于0℃和搅拌下，依次将435mg N，N′-二环己基碳二亚胺、43mg N，N′-二甲胺基吡啶和700mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯加到286mg苯乙酸于14ml无水二氯甲烷的溶液中。于20℃搅拌18小时后，用40ml饱和碳酸氢钠水溶液、30ml盐酸水溶液(2mol/dm3)和水洗涤。于旋转蒸发器上真空蒸除溶剂，剩余物用乙醇/二氯甲烷/乙醚结晶，得到520mg本标题化合物，其所有数据均与实施例2a)或2b)产物的相同。
实施例35泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯150mg苯乙酸和432mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯溶解于3ml无水二氯甲烷和5ml无水吡啶中，与0.25ml50%丙烷膦酸酐的无水二氯甲烷溶液和10mg4-二甲胺基吡啶相混合。于大约40℃(油浴)搅拌8小时后，倾入到含有用于中和的碳酸氢钠的冰水中。乙酸乙酯萃取，用KHSO4水溶液和水洗涤，蒸除溶剂后，剩余物按实施例1a)层析。除原料和泼尼松龙外，一个层析洗脱馏分还含有所需的本标题化合物，其数据与实施例2b)所示的相同。
实施例36泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯于0℃和搅拌下将400mg苯乙酸酐于1ml无水二噁烷中的溶液滴加到226mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯于2ml无水吡啶中的溶液中。于0℃搅拌5-6小时后，于20℃搅拌16小时，倾入到100ml半饱和的食盐水溶液中，用折叠过滤器分离油状析出物，二氯甲烷(或乙酸乙酯)萃取，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，用异丙醚或乙醚或石油醚结晶，过滤，用乙醇/乙醚(任选加入石油醚)重结晶，得145mg本标题化合物，mp.183℃。
MSm/z＝551(M H )DCRf≌0.7实施例37泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(3，4-亚甲二氧)苯甲酸酯按照实施例36所述的相同方法，220mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯与280mg3，4-亚甲二氧苯甲酰氯或600mg3，4-亚甲二氧苯甲酸酐(代替苯乙酸酐)反应并分离，得180mg本标题化合物，为蜡状物(自石油醚)。
MSm/z＝581(M H )DCRf≌0.7实施例38泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯于0℃和搅拌下，将4ml氯代甲酸苯酯于12ml无水二噁烷中的溶液滴加到2.26g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于9ml无水吡啶的溶液中。此时析出油状物。于0℃搅拌7小时后，倾入到200ml半饱和的食盐水溶液中，用折叠过滤器分离油状析出物，二氯甲烷萃取，剩余物用硅胶(35-70μm)柱层析，二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5)洗脱，Rf＝0.75的组分合并，用异丙醚结晶，得1.1g本标题化合物，mp.114℃。
MSm/z＝553(M H )DCRf≌0.7实施例39
泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(9-芴甲基)碳酸酯按照实施例38所述的相同方法，2.26g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与7.5g氯代甲酸(9-芴甲基)酯反应并处理，得1.7g本标题化合物，为无定形物(自石油醚)。
MSm/z＝655(M H )DCRf≌0.7实施例40泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯乙酸酯a)510mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-甲磺酸酯(或等摩尔量的类似物-21-对氯苯磺酸酯)、145mg苯乙酸和112mg三乙胺(此时分子间结合成三乙铵苯乙酸盐)于25ml二甲基甲酰胺(或乙腈)中的溶液于大约45℃(油浴)搅拌3小时。然后真空蒸除二甲基甲酰胺或乙腈，剩余物用30ml二氯甲烷处理。有机相先后用1N盐酸水溶液洗一次和水洗四次。按实施例2b)层析和乙醚结晶后，得到的本标题化合物，它有与实施例2b)所述相同的数据。
b)600mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-脱氧-21-碘化物、150mg苯乙酸、2.5ml三乙胺于25ml乙腈中加热回流45分钟，並按a)项处理分离，得到同样的本标题化合物。
c)600mg泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-脱氧-21-碘化物与200mg苯乙酸钾(Rhone-Poulenc出品)于25ml无水二甲基甲酰胺于100℃(油浴)加热搅拌40分钟。冷后倾入到半饱和食盐水溶液中，析出可过滤的油状蜡样物，滤集后，水洗，用P2O5真空干燥，硅胶层析和结晶后，得本标题化合物，与实施例2a和2b的数据相同。
实施例41(亦参见实施例13)泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-对甲氧基桂皮酸酯0℃和搅拌下，将2.1g对甲氧基桂皮酰氯于10ml无水二噁烷中的溶液滴加到3.2g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于20ml无水吡啶中的溶液中。搅拌5-6小时后，倾入到500ml半饱和食盐溶液中。经折叠过滤器分离出沉降物(放置48小时后)，用二氯甲烷溶解，水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，乙醚/异丙醚结晶，滤集，得到3.9g本标题化合物，mp.～197℃。
MSm/z＝593(M H )DCRf≌0.75该反应产物可任选地用乙醇/乙醚重结晶。用同样的方法由6α-甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯制备它的-21-对甲氧基桂皮酸酯。
制备所需要的对甲氧基桂皮酰氯25g对-反式-甲氧基桂皮酸与60ml亚硫酰氯于20℃搅拌14小时，再加热回流45分钟，蒸除过量的亚硫酰氯，于0.2mm Hg压力下高真空蒸馏，于125℃蒸出的黄色液体冷却后固化，于P2O5真空干燥器中保存，可用这种形式进行反应。收量为26.7g上述反应剂。
实施例42泼尼松龙-17-碳酸正丙酯-21-对甲氧基桂皮酸酯按照实施例41所述的相同方法，3.2g泼尼松龙-17-碳酸正丙酯与2.1g对甲氧基桂皮酰氯反应并处理，分离得到纯净的结晶性(必要时也可为无定形形式)3.7g本标题化合物。
MSm/z＝607(M H )DCRf≌0.75用同样的方法可由6α-甲基-泼尼松龙-17-碳酸正丙酯合成它的21-对甲氧基桂皮酸酯。
实施例43泼尼松龙-17-碳酸异丙酯-21-对甲氧基桂皮酸酯按照实施例41所述的相同方法，320mg泼尼松龙-17-碳酸异丙酯于3ml无水吡啶中的溶液与220mg对甲氧基桂皮酰氯于1ml无水二噁烷中的溶液反应，分离(倾入到100ml半饱和食盐溶液中)，分离得到结晶性(有时也可以是无定形)纯净的本标题化合物310mg。
MSm/z＝607(M H )，DCRf≌0.8实施例446α-甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-对甲氧基桂皮酸酯按照实施例41所述的相同方法，3.2g6α-甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯与2.1g对甲氧基桂皮酰氯反应并分离，得到纯净的结晶性(也可是无定形)3.5g本标题化合物。
MSm/z＝607(M H )DCRf≌0.8实施例45地塞米松-17-碳酸乙酯-21-对甲氧基桂皮酸酯按照实施例41所述的相同方法，3.3g地塞米松-17-碳酸乙酯与2.1g对甲氧基桂皮酰氯反应并处理，分离得到纯净的结晶性(也可是无定形)3.4g本标题化合物。
MSm/z＝625(M H )DCRf≌0.8实施例46倍他米松-17-碳酸乙酯-21-对甲氧基桂皮酸酯按照实施例41或43所述的相同方法，330mg倍他米松-17-碳酸乙酯于3ml无水吡啶中的溶液与220mg对甲氧基桂皮酰氯于1ml无水二噁烷中的溶液反应，分离后得纯净的结晶性本标题化合物350mg(有时也是无定形物)。
MSm/z＝625(M H )DCRf≌0.8实施例47和48泼尼松龙-17-碳酸异(或正)丁酯-21-对甲氧基桂皮酸酯按照实施例41或43所述的相同方法，330mg泼尼松龙-17-碳酸异-或正丁酯于3ml无水吡啶中的溶液与230mg对甲氧基桂皮酰氯反应，处理分离得本标题化合物(结晶化，有时也为无定形)的纯净物，分别为370mg和330mg。
MSm/z＝621(M H )DCRf≌0.8实施例49(亦参见实施例41)泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯于0℃和搅拌下，将2.0g桂皮酰氯于10ml无水二噁烷中的溶液滴加到3.2g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于20ml无水吡啶中的溶液中。搅拌5-6小时后，倾入到半饱和的食盐水溶液中，经折叠过滤器分出析出物(放置48小时后)，溶解于二氯甲烷中，水洗，硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，乙醚/异丙醚结晶，过滤得3.8g本标题化合物，mp.～146℃。
MSm/z＝563(M H )DCRf≌0.7反应产物在必要时可用乙醇/乙醚重结晶。
实施例50泼尼松龙-17-碳酸正丙酯-21-桂皮酸酯按照实施例49所述的相同方法，3.2g泼尼松龙-17-碳酸正丙酯与2.1g肉桂酰氯反应，处理后分离得到纯净的本标题化合物(有时也呈无定形)，得3.9g。
MSm/z＝577(M H )DCRf≌0.7实施例51泼尼松龙-17-碳酸异丙酯-21-桂皮酸酯按照实施例49所述的相同方法，320mg泼尼松龙-17-碳酸异丙酯于3ml的无水吡啶中的溶液与220mg桂皮酰氯于1ml无水二噁烷中的溶液反应，处理(倾入100ml半饱和食盐溶液)，分离出纯净的结晶性的本标题化合物(有时也是无定形)300mg。
MSm/z＝577(M H )DCRf≌0.75实施例526α-甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯按照实施例49所述的相同方法，3.2g 6α-甲基泼尼松龙-17-碳酸乙酯与2.0g桂皮酰氯反应，处理后，得纯净的结晶性(有时也为无定形)本标题化合物3.6g。
MSm/z＝577(M H )DCRf≌0.75实施例53地塞米松-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯按照实施例49所述相同的方法，3.3g地塞米松-17-碳酸乙酯与2.1g桂皮酰氯反应，处理后，分离得到纯净的结晶性的(有时也呈无定形)本标题化合物3.7g。
MSm/z＝595(M H )DCRf≌0.75实施例54倍他米松-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯按照实施例49所述相同的方法，于3ml无水吡啶中的330mg倍他米松-17-碳酸乙酯与210mg桂皮酰氯于1ml无水二噁烷中的溶液反应，处理后，得到纯净的结晶性的(有时也呈无定形)本标题化合物360mg。
MSm/z＝595(M H )DCRf≌0.8实施例55和56泼尼松龙-17-碳酸异-或-正丁酯-21-桂皮酸酯按照实施例49所述的同样方法，330mg泼尼松龙-17-碳酸异-或-正丁酯于3ml无水吡啶中与220mg桂皮酰氯反应，处理分离出纯净的结晶性(有时也呈无定形)的本标题两个化合物，分别为370mg和320mg。
MSm/z＝591(M H )DCRf≌0.7实施例57(实施例5的改进)泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-桂皮酸酯于0℃和搅拌下，将9g桂皮酰氯(反式构型)于50ml无水二噁烷中的溶液滴加到15g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于100ml无水吡啶中的溶液中。于0℃搅拌4小时后(薄层检验完全成希望的反应产物)，倾入到2l半饱和的食盐水溶液中，滤集析出的沉降物，水洗后干燥，然后于真空干燥器中干燥。乙醇结晶(例如溶解于大约80ml沸乙醇后冷却到20℃，滤集，乙醇洗涤)，干燥后得到本标题化合物15.0g，mp.146℃(比实施例5产品的mp.范围窄)。
MSm/z＝563(M H )DCRf≌0.7实施例58(亦参见实施例41)泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-对甲氧基桂皮酸酯(改进方法)按照实施例57所述的相同方法，15g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与10g对甲氧基桂皮酰氯(代替桂皮酰氯)反应，处理后重结晶纯制，得本标题化合物14.9g，mp.201℃。
MSm/z＝593(M H )DCRf≌0.75实施例59泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(3，4-亚甲二氧)苯甲酸酯按照实施例41所述的相同方法，3g泼尼松龙-17-碳酸乙酯于35ml无水吡啶中的溶液与3.3g 3，4-亚甲二氧基苯甲酰氯(代替实施例41的酰氯)反应，处理后用乙醚结晶，得3.34g本标题化合物，mp.154℃。
MSm/z＝581(M H )DCRf≌0.7实施例60泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(4-苯基)桂皮酸酯于0℃和搅拌下，将84mg 4-二甲胺基吡啶和1.75g二环己基碳二亚胺加到3.0g泼尼松龙-17-碳酸乙酯和2.0g4-苯基桂皮酸于60ml无水二氯甲烷中的溶液中。开始的澄清反应液不久浑浊。室温下搅拌大约6小时，薄层检验不再有其它斑点，于 4℃放置2天，-15℃(冰箱)放置2天，滤除析出的二环己基脲，用-15℃冷却的二氯甲烷洗涤，真空蒸去有机溶剂。剩余物用沸乙醚结晶，用乙醇/乙醚重结晶，得2.0g本标题化合物，mp.196℃。
MSm/z＝639(M H )DCRf≌0.8实施例61泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(反式-3，4-亚甲二氧)桂皮酸酯按照实施例60所述的方法，3g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与2.1反式-3，4-亚甲二氧基桂皮酸(代替4-苯基桂皮酸)反应，处理后，纯制，得本标题化合物2.1g。
MSm/z＝607(M H )DCRf≌0.8
实施例62泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-苯丙酸酯按照实施例60所述的相同方法，3g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与1.9g苯丙酸(代替4-苯基桂皮酸)反应(反应时间24小时)，处理分离后，得到的油状物(2.4g)放置数星期后结晶化，为长晶状本标题化合物，只能得到不太纯的化合物，测定的是油状结晶状粗产物。
MSm/z＝561(M H )DCRf≌0.8实施例63泼尼松龙-17-碳酸乙酯-21-(5-苯基-戊-2，4-二烯酸)酯按照实施例60所述的相同方法，3g泼尼松龙-17-碳酸乙酯与1.56g5-苯基-戊-2，4-二烯酸(桂皮叉乙酸)(代替4-苯基桂皮酸)反应处理，分离，纯化，得3.1g本标题化合物，mp.164℃。
MSm/z＝589(M H )DCRf≌0.8按照这些实施例的类似方法，制备了表1和2中的实施例化合物，其中R(1)′是21位CH2O-的总侧链。
为了鉴定这些合成产物，只评价了由质谱得到的分子量峰(m/z＝…(M H ))(油状物、蜡状物、蜡状物、无定形物或结晶化物)，一般未经结晶(重结晶)或层析进行纯化。
-览表2A)式Ⅳ的如下羧酸或其活化衍生物可考虑作为原料1.苯甲酸类及其衍生物苯甲酸;2-，3-或4-甲氧基-苯甲酸;2-，3-，或4-氯-苯甲酸;溴-和碘和苯甲酸;氟-苯甲酸;2，4-，3，4-或2，6-二氟-或-二氯-苯甲酸;2-，3-或4-甲基-苯甲酸;3，5-二甲基苯甲酸;3-或4-三氟甲基苯甲酸;4-氰基-苯甲酸;邻醛基苯甲酸;对醛基苯甲酸;邻苯-和对苯二甲酸;4-乙酰氨基苯甲酸;4-乙酰氨甲基-苯甲酸;2-，3-或4-硝基苯甲酸;2-甲氧基-4-硝基苯甲酸;乙酰水杨酸;3，5-二乙酰氧基苯甲酸;4-(叔丁氧基)苯甲酸;4-叔丁基苯甲酸;3，4-亚甲二氧基-苯甲酸;2，3-，3，5-或2，6-二甲氧基苯甲酸;2，3，4-三甲氧基苯甲酸;4-甲酰胺基苯甲酸;4-BOC-氨基苯甲酸;4-巯甲基苯甲酸;4-苯基苯甲酸;4-苄基苯甲酸;4-苯基羰基苯甲酸;4-苯氧基苯甲酸;二苯酮-4-，或-3-或-2-羧酸;tiaprofenic酸;5-叔丁基异苯二甲酸;氨基苯甲酸类，特别是4-(二甲胺基)苯甲酸;
2.杂芳羧酸类2-，3-或4-吡啶羧酸;烟酸;2-巯甲基烟酸;2-氯烟酸;2-氟烟酸;6-甲氧基烟酸;6-氯烟酸;6-乙酰胺基烟酸;吡啶-2，6-二羧酸;吡嗪-2-羧酸;6，6′-二硫代二烟酸;噻吩-2-或-3-羧酸;5-或4-甲基噻吩-2-或-3-羧酸;5-或4-氯噻吩-2-或-3-羧酸;呋喃-2-或-3-羧酸;5-氯-和5-甲基呋喃-2-羧酸;5-硝基呋喃-2-羧酸;呋喃-2，5-二羧酸;
吡咯-2-羧酸;咪唑-2-羧酸;3-异丙氧-噻吩-5-羧酸;5-氯-噻吩-2-羧酸;
2-，3-或4-甲氧基烟酸;
3.芳基和杂芳基乙酸及其类似物或同系物a)非稠合环酸苯乙酸;2-甲基-或3-甲基-或4-甲基-苯乙酸;4-叔丁基苯乙酸;2-氯-或3-氯-或4-氯-苯乙酸;2，6-二氯-或3，4-二氯苯乙酸;2-氟-或3-氟-或4-氟苯乙酸;2，6-二氟苯乙酸;2-硝基-或3-硝基-或4-硝基乙酸;2，4-二硝基苯乙酸;2-甲氧基-或3-甲氧基-或4-甲氧基苯乙酸;4-苄氧基苯乙酸;3-氯-4-甲氧基苯乙酸;3-溴-4-甲氧基苯乙酸;3-硝基-4-甲氧基苯乙酸;3，4-二甲氧基苯乙酸;2，3，4-三甲氧基苯乙酸;3，4-亚甲二氧苯乙酸;3，4-二乙氧基苯乙酸;4-联苯基乙酸;3-苯氧基苯乙酸;2-乙酰胺基-或3-乙酰胺基-或4-乙酰胺基苯乙酸;3-(N)-BOC-氨基苯乙酸;4-甲酰胺基苯乙酸;4-N，N-二甲胺基苯乙酸;
4-苄氧基苯乙酸;4-(2-甲氧基苄氧基)苯乙酸;4-(4-氟苄氧基)苯乙酸;2-(噻唑-4-基)乙酸;2-(噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸;
3-苯丙酸;D，L-2-苯丙酸;3-[4-甲基苯基]丙酸;3-[4-氯-或4-氟-或4-甲氧基-苯]丙酸;(S)-( )-2-苯丙酸;(R)-(-)-2-苯丙酸;4-苯丁酸;苯氧乙酸及其在苯环上取代的衍生物;顺-或(优选为)反式桂皮酸;2-，3-或4-甲氧基桂皮酸;
4-乙氧基桂皮酸;3，4-二甲氧基桂皮酸;3，4，5-三甲氧基桂皮酸;4-氟桂皮酸;3-或4-氯-桂皮酸;3-溴桂皮酸;2-或3-硝基-桂皮酸;4-氰基桂皮酸;4-异丙基桂皮酸;4-叔丁基桂皮酸;2-或4-三氟甲基桂皮酸;D，L-或(S)-或(R)-2-(4-异丁苯基丙酸(布洛芬)4-异丁苯基乙酸(异丁芬酸);苯巯基乙酸;苯丙酸;2-甲基-3-(4-十四碳烷氧苯基)-2-丙酸(MTPA);3-(4-巴豆酰氧苯基)丙酸;4-十二碳烷基苯甲酰基乙酸(DBAA);苯甲酰丙烯酸;苯丁酸氮芥;3，4，5-三甲氧基苯甲酰丙烯酸;2-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙酸;2-(呫吨酮氧)乙酸;2-苯基环丙羧酸(反式);3-(苯巯基)丙烯酸;(4-苯基)丁酸;
2-噻吩乙酸;3-噻吩乙酸;N-甲基吡咯-2-羧酸;呋喃乙酸;2-，3-或4-吡啶乙酸;
3-(2-呋喃)丙烯酸;3-(2-噻吩)丙烯酸;3-(3-噻吩)丙烯酸;3-(4-或2-吡啶)丙烯酸;3-(2-噻吩)丙酸;3-(2-呋喃)丙酸;3-(4-咪唑)丙烯酸;(N-甲基吡咯-2-基)乙酸b)稠合环酸吲哚-2-羧酸;吲哚-3-羧酸;吲哚-4-羧酸;(N-甲基)-吲哚-2-羧酸;2-或1-萘甲酸;2-或3-或4-喹啉羧酸;呫吨-α-羧酸;1-芴羧酸;9-芴酮-4-羧酸;
3-吲哚乙酸;2-吲哚乙酸;(N-甲基)2-或-3-吲哚乙酸;3-(3-吲哚)丙酸;3-或2-吲哚丙烯酸(也有N-甲基);(2-甲基-3-吲哚)乙酸;3，4-(亚甲二氧)苯乙酸;3，4-(亚甲二氧)桂皮酸;吲哚-3-丁酸;(5-甲氧吲哚-3-基)乙酸;萘-1-或2-乙酸;吡嗪-2-羧酸;黄酮-8-乙酸;5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸;(以下制备的类皮质激素-21-羧酸酯也有抗肿瘤作用(L.L.Thomsen等Cancer Chemother.Pharmacol.31，151ff.(1992))下面式Ⅲ的氯代甲酸酯(卤代甲酸酯)可考虑例如作为原料氯代甲酸苯酯;氯代甲酸苄酯;氯代甲酸-4-溴苯酯;氯代甲酸(α-氯-2-氟苄酯);氯代甲酸-4-氯苯酯;( )或(-)氯代甲酸[1-(9-芴)乙酯;( )或(-)氯代甲酸-(9-芴甲)酯;( )或(-)氯代甲酸-4-氟苯酯;( )或(-)氯代甲酸-4-甲氧苯酯;( )或(-)氯代甲酸-2-硝基苯酯;( )或(-)氯代甲酸对甲苯酯;1).2，5-二(羟甲基)-呋喃的和2).2，6-二(羟甲基)吡啶的( )或(-)单或双氯代甲酸酯;2-羟甲基呋喃的( )或(-)氯代甲酸酯。
权利要求
1.式Ⅰ的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和-碳酸酯 式中A代表任选的立体取向的CHOH和CHCl，还代表CH2、C=O、9(11)-双键，Y代表氢、氟、氯，Z代表氢、氟、氯、甲基，R(1)代表必要时取代的或稠合的芳基、杂芳基、(C1-C4)-烷基，后者为饱和的或有单个或多个不饱和键，或被其它烷基取代而支化，或未被取代或被杂原子O、S、N插入或取代，n代表0、1，m代表0、1，R(2)代表直链或支链(C1-C8)-烷基、-(CH2)2-OCH3，R(3)代表氢，α-或β-甲基。
2.权利要求1的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和-碳酸酯，其特征是，R(1)、A、Y、Z、R(3)和R(4)的含义与权利要求1相同，R(2)是直链或支链(C1-C5)-烷基、-(CH2)2-OCH3。
3.权利要求1的化合物I的制备方法，其特征是，a)式Ⅱ化合物在脱水剂(DCC等)的存在下 式中R(5)为OH，其余取代基的含义同上，a1)与式Ⅲ的活化羧酸、优选用酰卤、酸酐或羧酰氮杂环(Azolid)反应，式中n为0，m为0或1，[(C1-C4)-烷基]和R(1)与上述含义相同，R(6)为Cl、Br、O[-CO(O)n-[(C1-C4)-烷基]m-R(1)l，-OC(O)CF3，或一种其它活化的酸基，或a2)与式Ⅲ的卤代甲酸酯反应，其中n为1，m为0或1，[(C1-C4)-烷基]和R(1)的含义同上，R(6)为Cl、Br、I，或a3)与式Ⅲ本身的羧酸反应，其中R(6)为OH，n为0，式Ⅲ中的其它取代基如上定义，或者b)式Ⅱ化合物 式中R(5)＝Br、I、磺酸芳基-或-烷酯基，其它取代基如前面式I中所定义，与式Ⅲ的羧酸盐、优选为K盐或钠盐，或其三烷基铵盐反应，R(6)为-[O-Me ]，n为0，其它取代基如前面式Ⅲ中所定义，其中Me优选为碱金属的或三烷铵盐的阴离子。
4.用于治疗皮肤病、特别是炎性和过敏性皮肤病的药物，其特征是，它含有有效量的权利要求1的化合物I。
5.治疗皮肤病的方法，其特征是，将有效量的权利要求1的式Ⅰ化合物与药用常规辅料合用，涂敷于待受治疗的皮肤处。
6.权利要求1的化合物Ⅰ的应用，用于制备治疗皮肤病药物。
全文摘要
本发明涉及式I的类皮质激素-17-碳酸烷酯-21-羧酸-和-碳酸酯、其制备方法和含有它们的药物。式I化合物具有很强的局部抗炎作用，具有良好的局部/全身抗炎作用的比值，用于制备治疗炎性和过敏性皮肤病的药物。
文档编号C07J5/00GK1105368SQ9411571
公开日1995年7月19日 申请日期1994年8月25日 优先权日1993年8月27日
发明者U·施特彻, H·G·阿博曼, W·多切赫曼, M·波恩 申请人:赫彻斯特股份公司
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