专利名称：药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药用组合物，它包括具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性的酰胺。本发明药用组合物可用作抗溃疡药物。
某些苯并咪唑化合物由于具有抗胃酸分泌和保护胃粘膜的活性，因此作为溃疡的治疗剂和/或防止溃疡复发的预防药逐渐引起人们的注意。
为提供上述化合物的静脉给药组合物，有人推荐了这样一个方法，即将omeprazole钠盐的灭菌水溶液过滤并冷冻干燥，再将所述冻干物在注射级的聚乙二醇400、磷酸二氢钠和灭菌水的过滤灭菌的混合物中临时重制(EP-A-124495)，但在该组合物中的活性物质的稳定性不完全令人满意。
含有(a)可用作抗溃疡剂的2-[(吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑类化合物和(b)至少一种选自乙醇、丙二醇和聚乙二醇的溶剂的注射液是已知的(USP 5223515)，但烟酰胺与所述苯并咪唑化合物一同用于注射液中尚未见报道。
本发明的主要目的是提供高度稳定的药用组合物。
由以下说明，本发明的这个目的以及其它的目的和优点对本领域技术人员将是显而易见的。
本发明者对上述问题研究数年，发现具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物易溶于酰胺例如烟酰胺或苯甲酰胺的水溶液中，而且在这样的溶液中十分稳定，并发现通过将所述化合物溶于这样的酰胺水溶液中并将该溶液冷冻干燥或喷雾干燥所获得的组合物不随时间生色而且贮藏期长并具有良好的水再制性。这些发现经进一步研究形成了本发明。
本发明提供1)一种药用组合物，它包括具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性的酰胺，2)按照上述1)的组合物，其中的苯并咪唑化合物是下式代表的化合物或其盐 式中A环可以任选地被取代，R1，R3和R7相同或不同，为氢、烷基或烷氧基，R2是可任选地被取代的烃基，以及n是0或1，3)按照上述2)的组合物，其中R1和R3相同或不同，为氢、烷基或烷氧基，R2是C1-4烷基，它可任选地被(1)卤素或(2)C1-4烷氧基取代，以及R7是氢原子，4)按照上述1)的组合物，其中所述的苯并咪唑化合物是2-[2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑，5)按照上述1)的组合物，其中所述的水溶性酰胺是下式所代表的化合物 式中R4是氢、氨基、可任选地被取代的烷基、可任选地被取代的芳基或可任选地被取代的含氮杂环基团，R5和R6相同或不同，是氢或烷基，6)按照上述5)的组合物，其中R4是可任选地被取代的含氮杂环基团，R5和R6相同或不同，是氢或烷基，7)按照上述5)的组合物，其中所述的水溶性酰胺是烟酰胺，8)按照上述1)的组合物，它还包括至少一种糖，9)按照上述8)的组合物，其中所述的糖是糖醇，10)按照上述1)的组合物，它是冻干物，11)按照上述1)的组合物，它是水溶液，12)按照上述11)的组合物，其中所述水溶液是注射液，以及13)按照上述10)的组合物，它通过将包含具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性酰胺的碱性水溶液冷冻干燥来制备。用在本发明中的具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物包括例如2-[(吡啶基)-甲基亚磺酰基或-甲硫基]苯并咪唑衍生物及其盐。优选的化合物是式(I)所代表的化合物或其盐 式中A环可任选地被取代，R1、R3和R7相同或不同，是氢、烷基或烷氧基，R2是可任选地被取代的烃基，以及n是0或1。
这些化合物在例如下列专利文献中有述USP4,045,563，USP4,255,431，USP4,359,465，USP4,472,409，USP4,508,905，JP-A-59181277，USP4,628,098，USF4,738,975，USP5,045,321，USP4,786,505，USP4,853,230，USP4,769,456，USP5,045,552，EP-A-295603，USP5312824，EP-A-166287和EP-A-519365等。
关于上述式(I)，可在A环上任选地存在的取代基包括卤素、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的链烯基、可被取代的烷氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、羟基、羟基烷基、酰基、氨基甲酰氧基、硝基、酰氧基、芳基、芳氧基、烷硫基和烷基亚磺酰基等。
现具体描述所述各取代基。
所述卤素例如可以是氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟和氯，最有利的是氟。
所述可被取代的烷基的烷基基团包括1至10个碳原子的直链或支链烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)。优选的基团是C1-6直链或支链烷基。更优选的基团是C1-3直链或支链烷基。在这样的烷基基团上的取代基包括卤素，硝基，氰基，羟基，羧基，脒基，胍基，氨基甲酰基和可以被烷基、酰基等一或二取代的氨基等。
所述可被取代的环烷基的环烷基基团包括C3-7环烷基基团。这样的环烷基基团具体是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。所述的环烷基基团各自可被例如下列基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、脒基、胍基、氨基甲酰基和可以被烷基、酰基等一或二取代的氨基等。
所述可被取代的链烯基的链烯基团优选包括C2-16直链或支链烯基团。因此所述链烯基团具体包括烯丙基、乙烯基、巴豆基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、2-己烯-1-基、3-己烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基和3-甲基-2-丁烯-1-基等。优选的基团是C2-6直链或支链烯基。更优选的基团是C2-4直链或支链烯基。所述的链烯基团可以被例如下述基团取代卤素、硝基、氰基、脒基、胍基和可被烷基、酰基等一或二取代的氨基等。所述的链烯基团包括有关该双键的异构体(E和Z-型)。
所述可被取代的烷氧基团包括C1-10烷氧基团等。例如所述的烷氧基团具体包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。优选的是C1-6烷氧基团。更优选的是C1-3烷氧基团。所述的烷氧基团可以被例如下述基团取代卤素、硝基、脒基、胍基和可被烷基、酰基等一或二取代的氨基等。
可作为取代基存在于所述烷基基团、环烷基基团、链烯基团或烷氧基团上的囟素包括氯、溴、氟和碘。
可以取代上述烷基基团、环烷基基团、链烯基团或烷氧基团的烷基氨基的烷基部分优选包括C1-6直链或支链烷基等，因而具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基等，其中特别优选的是C1-4直链或支链烷基。
可以取代上述烷基基团、环烷基基团、链烯基团或烷氧基团的酰氨基的酰基部分包括例如衍生自有机羧酸的酰基。优选的是C1-6链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等。特别理想的是C1-4链烷酰基。
在上述烷基基团、环烷基基团、链烯基团或烷氧基团上的取代基的数目可以在1至6范围内，优选1至3。
所述取代的烷基基团具体包括三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、三氯甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2，2-二甲氧基乙基、2，2-二乙氧基乙基和2-二乙基磷酰基乙基等。优选的是二氟甲基、三氟甲基和羟甲基。更理想的是三氟甲基。
所述取代的环烷基基团具体包括2-氨基环丙烷-1-基、4-羟基环戊烷-1-基和2，2-二氟环戊烷-1-基等。
所述取代的链烯基团具体包括2，2-二氯乙烯基、3-羟基-2-丙烯-1-基、2-甲氧基乙烯基等。
所述取代的烷氧基团具体包括二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、4-氯苄氧基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基等。优选的是二氟甲氧基。
所述烷氧羰基的烷氧基部分包括C1-7烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基等)。
所述烷氧羰基烷基的烷氧基部分包括C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)等。所述烷氧羰基烷基的烷基部分包括C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)等。可特别提及的有甲氧羰基甲基、2-甲氧羰基乙基、2-甲氧羰基丙基、乙氧羰基甲基、2-乙氧羰基乙基、1-甲氧羰基丙基、丙氧羰基甲基、丁氧羰基甲基等。
所述氨基甲酰基烷基的烷基部分包括C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)。
所述羟基烷基的烷基部分包括C1-7烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基等)。
所述酰基和酰氧基的酰基部分分别包括C1-4链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等。
所述芳基和芳氧基的芳基部分分别包括C6-12芳基(例如苯基、萘基等)。
所述烷硫基或烷基亚磺酰基的烷基部分包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等)。
取代的A环上的取代基的数目优选1至4个，更优选1至2个。在该苯环上的所述取代基的位置可以例如是4-和5-位。优选5-位。
该优选的A环是可被下述基团任选地取代的A环i)卤素，ii)可被取代的烷基，iii)可被取代的环烷基，iv)可被取代的链烯基，或v)可被取代的烷氧基。
由R1、R3或R7代表的烷基包括C1-10直链或支链烷基，其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。其中C1-6直链或支链烷基是优选的。特别理想的是C1-3直链或支链烷基。
由R1、R3或R7代表的烷氧基包括C1-10烷氧基，其中包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。优选的是C1-6烷氧基，更理想的是C1-3烷氧基。
由R2代表的可任选地被取代的烃基基团的烃基部分包括C1-13烃基，例如C1-6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基等)，C2-6链烯基(例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、甲基烯丙基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、5-己烯基等)，C2-6炔基(例如乙炔基、炔丙基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、1-戊炔-3-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-2-基、3-己炔-1-等)，C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，C3-6环烯基(例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基等)，和C7-13芳烷基(例如苄基、1-苯乙基，2-苯乙基等)，以及C6-10芳基(例如苯基、萘基等)等。其中优选C1-6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基等)。特别优选C1-4直链或支链烷基。
所述取代的烃基的取代基包括例如C6-10芳基(例如苯基、萘基等)，氨基，C1-6烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、异丙氨基等)，二-C1-6烷基氨基(例如二甲氨基、二乙氨基等)，N-芳烷基-N-环烷基氨基(例如N-苄基-N-环己基氨基等)，N-芳烷基-N-烷基氨基[例如N-(1-萘基甲基)-N-乙氨基等]，叠氮基，硝基，卤素(例如氟、氯、溴和碘)，羟基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)，C6-10芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)，C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)，C6-10芳硫基(例如苯硫基、萘硫基等)，氰基，氨基甲酰基，羧基，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)，C7-11芳氧基羰基(例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基等)，羧基-C1-4烷氧基(例如羧基甲氧基、2-羧基乙氧基等)，C1-6链烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等)，C7-11芳酰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)，C6-10芳基磺酰基(例如苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基等)，C1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等)，C6-10芳基亚磺酰基(例如苯亚磺酰基、1-萘亚磺酰基、2-萘亚磺酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)，具有1至4个杂原子(例如N、O、S等)的5-或6-元杂环基团(例如2-呋喃基、2-噻吩基、4-噻唑基、4-咪唑基，4-吡啶基、1，3，4-噻二唑-2-基、1-甲基-5-四唑基等)，具有1至4个杂原子(例如N、O、S)的5-或6-元杂环碳酰(例如2-呋喃甲酰、2-噻吩甲酰、烟酰、异烟酰等)和具有1至4个杂原子(例如N、O、S等)的5-或6-元杂环硫基(heterocyclic thio groups)(例如4-吡啶硫基、2-嘧啶硫基、1，3，4-噻二唑-2-硫基、1-甲基-5-四唑硫基等)。所述杂环硫基各自可与苯环形成二环的稠合结构(例如2-苯并噻唑硫基、8-喹啉硫基等)。在所述的取代基中，优选卤素(例如氟、氯、溴和碘)，羟基和C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)。
所述取代基的数目可在1至5范围内，优选1至3。
R1优选氢、烷基或烷氧基，更优选C1-6烷基或C1-6烷氧基，特别优选C1-3烷基。
R3优选氢、烷基或烷氧基，更优选氢或C1-6烷基，特别优选氢。
R2优选可任选地被1)卤素、2)羟基或3)C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，更优选可任选地被(1)卤素或(2)C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。
R7优选氢。
n优选1。
用于本发明的苯并咪唑化合物的具体实例包括2-[2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑(lansoprazole)，2-[(2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑(thimoprazole)，2-[2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶基)甲基亚磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(omeprazole)，2-[2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐，2-[2-(3，4-二甲氧基吡啶基)甲基亚磺酰基]-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑(pantoprazole)，2-[2-(3-甲基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶基]甲硫基]苯并咪唑等。
用于本发明的苯并咪唑化合物或其盐尤其可以采用已发表的文献如日本和欧洲公开专利和如前所述的美国专利例如USP4255431、USP4508905、USP4628098、USP4738975和USP5312824中所描述的方法或任何与其类似的方法来制备。
所述苯并咪唑化合物的盐优选在生理方面无害的盐。所述在生理方面无害的盐包括与无机碱形成的盐，与有机碱形成的盐和与碱性氨基酸形成的盐。上述的无机碱包括碱金属(例如钠、钾等)和碱土金属(例如钙、镁等)。所述有机碱可以是三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N，N-二苄基乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三羟基甲基氨基甲烷、二环己胺等。所述碱性氨基酸可以是精氨酸、赖氨酸等。
这些盐可以采用本身已知的制备方法例如EP-A-295603和USP4738974中所述的方法或任何与其类似的方法来制备。
用于本发明的水溶性酰胺是在水中的溶解度为至少约0.1W/W％的化合物，优选在水中的溶解度为至少约1W/W％的化合物。更理想的水溶性酰胺是下式(II)所代表的化合物 式中R4是氢、氨基、可任选地被取代的烷基、可任选地被取代的芳基或可任选地被取代的含氮杂环基团，R5和R6相同或不同，为氢或烷基。
所述由R4代表的可任选地被取代的烷基包括所述的用于A环上的取代基的基团等。
由R4代表的可任选地被取代的芳基基团中的芳基包括例如C6-12芳基，例如苯基、萘基等。
由R4代表的可任选地被取代的杂环基团中的杂环基包括环上具有1至4个杂原子(例如氮、氧、硫等)的5-或6-元杂环基团(例如2-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、吡咯基、吡喃基等)。
所述取代的芳基或取代的杂环基团的取代基包括C6-10芳基(例如苯基、萘基等)，氨基，硝基，卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，氰基，羧基等。
R4优选氢、氨基、C1-8烷基、苯基、吡啶基等。
由R5或R6代表的烷基包括所述的用于R1或R3的那些。
R5或R6优选氢或C1-3烷基。
所述水溶性的酰胺的具体实例可提及的是烟酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、苯甲酰胺、脲等。优选烟酰胺。这样的酰胺可单独使用或结合使用。
本发明的药用组合物可以是液体或固体，所述液体组合物可以例如是含有具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和所述水溶性有机酰胺的水溶液。所述固体组合物可以例如是将上述水溶液冷冻干燥或喷雾干燥所获得的固体制剂或者是具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和在常温下是固体的水溶性酰胺的混合物。优选的固体制剂是冻干物。上述的液体制剂包括这样的固体制剂的水溶液。上述的固体组合物还可以是成套的形式，其中该固体制剂和输液被制成独立的制剂。
下面叙述本发明的药用组合物的制备技术。
水溶液例如可以按本身的常规方法，通过将具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性的有机酰胺溶解来制备。所述水溶液优选是碱性的。所述水溶液的pH优选为约9-12，更优选为约9.5-11。可用于为所述水溶液提供碱性的碱优选强碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等和精氨酸，仅列举几例。优选的是碱金属氢氧化物。
若使用强碱，为将该溶液缓中，可以加酸。可使用的酸包括甘氨酸、磷酸二氢钠、柠檬酸钠等。
所述苯并咪唑化合物在水溶液中的浓度可以例如为约2-30mg/ml，优选约5-30mg/ml。所述浓度使得在随后的程序中恰好足以成功地进行冷冻干燥。
关于固体药用组合物的制备，例如冻干物可以通过将包含具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性酰胺的水溶液最好是碱性水溶液按本身的常规方法冷冻干燥来制备。典型的方法包括将所述水溶液在约-25℃冷冻，同时将该冷冻干燥器的内部负压维持在约0.1托或0.1托以下，以约5-20℃/小时的速度增高板温度至最终温度为约25-40℃。
若进行冷冻干燥，可以将形态调节剂加至具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物的水溶液中以改善所述冻干物的形态。所述的形态调节剂包括各种糖(例如糖醇，如甘露糖醇、木糖醇、肌醇、山梨醇等，基于己糖的二糖，如麦芽糖、蔗糖、乳糖等和单糖，如葡萄糖)，天然氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、缬氨酸、蛋氨酸等)和琥珀酸的碱金属盐(例如琥珀酸钠等)。在这些形态调节剂中优选糖，更优选糖醇。
若喷雾干燥制剂是目标产物，则将上述的水溶液用本身已知的技术进行喷雾干燥。典型的方法包括将所述水溶液以雾状从喷雾干燥器的喷嘴(例如双喷嘴、压力喷嘴等)或者转盘中以约5-20ml/分钟的流速喷射入其干燥室中(例如干燥室的入口和出口温度分别为约80-120℃和约30-50℃，空气流速为约70-100kg/小时)。
可按上述获得的冷冻干燥或喷雾干燥产物是白色的丸块或粉末，其外观几乎不随时间而改变，因而赋予所述苯并咪唑化合物以长贮藏期。
若用于本发明的水溶性酰胺在常温下是固体，则可将其直接与具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物混合来制备组合物。混合的方法并不重要，可以使用任何已知的方法。
若将这样的固体药用组合物制成水溶液，优选将其临时溶解或稀释。
若本发明的药用组合物是水溶液，则在该溶液中的具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物的浓度约为0.03-20mg/ml，优选约0.1-15mg/ml，更优选约2-10mg/ml。
所述水溶性酰胺的含量为每摩尔所述苯并咪唑化合物约1-300摩尔，优选约2-200摩尔，更优选约5-85摩尔。
为增强所述苯并咪唑化合物的溶解性和/或稳定性或确保进一步增加药物的吸收，在本发明中可同时使用表面活性剂。
可提及的所述表面活性剂的实例包括非离子表面活性剂，例如脱水山梨醇脂肪酸酯(例如脱水山梨醇一棕榈酸酯，脱水山梨醇倍半硬脂酸酯等)，甘油脂肪酸酯(例如甘油一硬脂酸酯(自乳化型)，等]，丙二醇脂肪酸酯(例如丙二醇一硬脂酸酯)，聚氧乙烯甘油脂肪酸酯[例如聚氧乙烯(15)甘油一硬脂酸酯，等]，聚乙二醇脂肪酸酯[例如聚氧乙烯(10)一硬脂酸酯、PEG二硬脂酸酯等]，聚氧乙烯烷基醚[例如聚氧乙烯(21)十二烷基醚、聚氧乙烯(20)十八烷基醚等]，聚氧乙烯氢化蓖麻油[例如聚氧乙烯(80)氢化蓖麻油，HCO 60和HCO 50(商品名，Nikko Chemicals Co.)等]，聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物[例如聚氧乙烯(20)山梨醇蜂蜡等]，聚氧乙烯羊毛脂醇[例如聚氧乙烯(20)羊毛脂醇等]，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯[例如聚氧乙烯(6)山梨醇六硬脂酸酯等]，普郎尼克系列表面活性剂[例如普郎尼克F68(聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]二醇)，普郎尼克F127(聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇)]等；阴离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸碱金属盐[例如十二烷基硫酸钠等]，硬脂酸碱金属盐[例如硬脂酸钠]，棕榈酸碱金属盐[例如棕榈酸钠]，和液体表面活性剂，例如吐温20和吐温80(AstlaPowder Co.，美国)等。其中，优选非离子表面活性剂，尤其更优选普郎尼克系列表面活性剂。这些表面活性剂可以被单独使用或按适宜的比例结合使用。
按每mg所述苯并咪唑化合物计，所述表面活性剂的用量为约0.01-10mg，优选约0.05-5mg，更优选约0.1-1mg。
此外，为改善所述苯并咪唑化合物的溶解性或稳定性，可将多种盐(例如有机酸盐如柠檬酸钠、酒石酸钠、苯甲酸钠等)和/或稳定剂(例如碱性无机盐如碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢镁、碳酸氢钙等)掺入或加至本发明组合物中。若有必要，还可以使用用于调节渗透压的等渗调节剂(例如氯化钠)和/或减轻疼痛或局部麻醉剂(例如葡萄糖、山梨醇、甘露糖醇、苯甲醇、盐酸甲哌卡因、盐酸利多卡因等)。
此外，还可以根据需要加少量防腐剂和pH控制剂。
所述防腐剂包括对羟基苯甲酸酯类，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等，醇类，例如氯丁醇，季铵盐类，例如洁尔灭、氯苄乙铵、溴棕三甲铵等，山梨酸，洗必太、硫柳汞等，其中优选对羟基苯甲酸酯类。
所述pH控制剂包括各种酸，例如无机酸如盐酸、硼酸、磷酸、碳酸、碳酸氢根(hydrogen carbonic acid)等，有机酸，如单或多羧酸、氨基酸等，以及各种碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等和碱金属碳酸(氢)盐，如碳酸氢钠、碳酸钠等。
这些添加剂可单独使用或合用，可按每毫克所述苯并咪唑化合物约0.001-10mg、优选约0.01-5mg的比例添加。为增强所述具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物的溶解性，还可以添加适宜的盐，例如氯化钠、氯化镁、氯化钾等。这些盐的用量可以为约0.1-30mg，优选约1-20mg，更优选约1-10mg。
本发明的药用组合物一般以通过将所述的活性成分与药学上可接受的载体或赋形剂配方制成的剂型口服或经非胃肠道途径使用。
本发明药用组合物可以按下列方式来使用。以固体组合物为例，可将其临时溶于灭菌蒸馏水或输液(例如生理盐水、葡萄糖输液等)中，用作例如静脉注射液、皮下注射液、肌肉注射液或静脉滴注液，或用作眼用溶液。这样的注射液的制备最好按照本身已知的无菌程序来进行。
本发明药用组合物能很有效地预防和治疗哺乳动物(例如小鼠、大鼠、免、猫、狗、牛、马、山羊、绵羊、猴及人)的消化性溃疡(例如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、Zollinger-Ellison综合症等)，胃炎，反流性食管炎，以及能很有效地治疗所述哺乳动物的手术后胃肠道出血。
本发明药用组合物低毒性，因此可安全地给人和家畜口服或经非胃肠道途径使用。
本发明药用组合物的剂量取决于剂型、治疗方式、活性化合物的品种及其它因素。然而以水性组合物为例，具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物对于成年男子的日剂量优选约5-300mg，约10-180mg更理想。在该日剂量下，该苯并咪唑化合物可每天使用一次或分成2或3次来使用。
按照本发明，可以使具有抗溃疡活性的水不溶性苯并咪唑化合物增溶，并能提供稳定的药用组合物。本发明的固体药用组合物可以被临时溶于灭菌蒸馏水或输液(例如生理盐水、葡萄糖输液等)中，可很方便地用作注射液。
下面将用下列实验实例和实施例详述本发明。
实验实例1将在下述的实施例1中获得的冻干物溶于5ml注射用水中。在刚好溶解之时及此后4、8和24小时，检测该溶液的外观和lansoprazole的含量(在表1中称作含量)。结果见表1。
表1刚溶解时 4小时后 8小时后 24小时后本发明溶无色 无色 无色 无色液外观 透明 透明 透明 透明含量(％)100 98.4 97.0 99.0本发明药用组合物直至溶解后24小时均很好地保持其外观和含量，证实了其极佳的稳定性。
实验实例2将在下述实施例4、5和6中获得的冻干物按终浓度为6mglansoprazole/ml分别溶于蒸馏水中来制备制剂，将它们分别称为制剂A、B和C。另一方面，将3g lansoprazole溶于115ml 1N氢氧化钠水溶液中，然后加足够的蒸馏水使成200ml。使该溶液通过细菌过滤器过滤，将滤液装入小瓶中并用常规方法冻干。将该冻干物按终浓度为6mg lansoprazole/ml溶于蒸馏水中，制得制剂，将其称为制剂D。
比较制剂A、B、C和D的颜色和澄明度，结果见表2。
表2刚溶解时 溶后4小时 溶后8小时 溶后24小时本发明制剂A 无色 无色无色 无色透明 透明透明 透明制剂B 无色 无色无色 无色透明 透明透明 透明制剂C 无色 无色无色 无色透明 透明透明 透明对照制剂D 无色发现微细 发现少发现沉淀透明 不溶物 量沉淀且混浊在溶解后24小时检测制剂A、B和C各自的lansoprazole的含量，按刚溶解时的含量为100％计，各自的含量至少为96％。
本发明的制剂A、B和C在溶解后直至至少24小时，其外观和含量仍是完全可以接受的，这表明在各制剂中的活性物质的稳定性是相当令人满意的。实施例1
将375mg甘氨酸、12.5g烟酰胺和300mg氢氧化钠溶于注射用水中，然后加入并溶解1000mg lansoprazole和1.5g甘露糖醇使成总体积为50ml。将该溶液经过滤灭菌，将滤液按每份1.5ml分装至9cm3的小瓶中并按常规方法冷冻干燥，得到含lansoprazole的冻干物。
实施例2将1000mg lansoprazole、300mg甲基葡糖胺和15g烟酰胺混合并溶于注射用水中。将该溶液用1N氢氧化钠水溶液将pH调至10.5使成50ml。将该溶液经过滤灭菌，将滤液喷雾干燥，得到含lansoprazole的喷雾干燥制剂。
实施例3将3000mg lansoprazole与60g二甲基乙酰胺混合并将该混合物溶于注射用水中。将该溶液用1N氢氧化钠水溶液调至pH10.7并使成500ml。将该溶液经过滤灭菌，并将滤液按每份5ml分装至10cm3的小瓶中，得到含lansoprazole的水性制剂。
实施例4将3000mg lansoprazole、18g烟酰胺和1g普郎尼克F68以粉状形式混合，然后溶于115ml 0.1N氢氧化钠水溶液中使成200ml。将该溶液用细菌过滤器过滤，将滤液按每份2ml分装至17cm3的小瓶中，并按常规方法冷冻干燥，得到含lansoprazole的药物制剂。
实施例5将3000mg lansoprazole和9g烟酰胺以粉状形式混合，然后溶于115ml 0.1N氢氧化钠水溶液中使成200ml。将该溶液用细菌过滤器过滤，将滤液按每份2ml分装至17cm3的小瓶中，并按常规方法冷冻干燥，得到含lansoprazole的药物制剂。
实施例6将3000mg lansoprazole溶于40ml 1N氢氧化钠水溶液中，向该溶液中加入9g烟酰胺、0.5g普郎尼克F68、1.1g柠檬酸、5g磷酸氢二钠、1.2g碳酸氢钠和7g甘露糖醇。将该混合物用足够的蒸馏水稀释至300ml。将该溶液用细菌过滤器过滤，将滤液按每份3ml分装至17cm3的小瓶中，并按常规方法冷冻干燥，得到含lansoprazole的药物制剂。
权利要求
1.一种药用组合物，它包括具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性的酰胺。
2.按照权利要求1的组合物，其中所述的苯并咪唑化合物是下式代表的化合物或其盐 式中A环可以任选地被取代，R1，R3和R7相同或不同，为氢、烷基或烷氧基，R2是可任选地被取代的烃基，以及n是0或1。
3.按照权利要求2的组合物，其中R1和R3相同或不同，为氢、烷基或烷氧基，R2是C1-4烷基，它可任选地被(1)卤素或(2)C1-4烷氧基取代，以及R7是氢原子。
4.按照权利要求1的组合物，其中所述的苯并咪唑化合物是2-[2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑。
5.按照权利要求1的组合物，其中所述的水溶性酰胺是下式所代表的化合物 式中R4是氢、氨基、可任选地被取代的烷基、可任选地被取代的芳基或可任选地被取代的含氮杂环基团，R5和R6相同或不同，是氢或烷基。
6.按照权利要求5的组合物，其中R4是可任选地被取代的含氮杂环基团，R5和R6相同或不同，是氢或烷基。
7.按照权利要求5的组合物，其中所述的水溶性酰胺是烟酰胺。
8.按照权利要求1的组合物，它还包括至少一种糖。
9.按照权利要求8的组合物，其中所述的糖是糖醇。
10.按照权利要求1的组合物，它是冻干物。
11.按照权利要求1的组合物，它是水溶液。
12.按照权利要求11的组合物，其中所述水溶液是注射液。
13.按照权利要求10的组合物，它通过将包含具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性酰胺的碱性水溶液冷冻干燥来制备。
全文摘要
本发明包括含有具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性酰胺的药用组合物。按照本发明，可将具有抗溃疡活性的水不溶性苯并咪唑化合物增溶，并能提供稳定的药用组合物。本发明的固体药用组合物可被临时溶于灭菌蒸馏水或输液(例如生理盐水、葡萄糖输液等)中而很方便地用作注射液。
文档编号C07D401/00GK1116092SQ94116369
公开日1996年2月7日 申请日期1994年10月14日 优先权日1994年10月14日
发明者武智信之, 永井昭博, 滨口直 申请人:武田药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及一种药用组合物，它包括具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性的酰胺。本发明药用组合物可用作抗溃疡药物。
某些苯并咪唑化合物由于具有抗胃酸分泌和保护胃粘膜的活性，因此作为溃疡的治疗剂和/或防止溃疡复发的预防药逐渐引起人们的注意。
为提供上述化合物的静脉给药组合物，有人推荐了这样一个方法，即将omeprazole钠盐的灭菌水溶液过滤并冷冻干燥，再将所述冻干物在注射级的聚乙二醇400、磷酸二氢钠和灭菌水的过滤灭菌的混合物中临时重制(EP-A-124495)，但在该组合物中的活性物质的稳定性不完全令人满意。
含有(a)可用作抗溃疡剂的2-[(吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑类化合物和(b)至少一种选自乙醇、丙二醇和聚乙二醇的溶剂的注射液是已知的(USP 5223515)，但烟酰胺与所述苯并咪唑化合物一同用于注射液中尚未见报道。
本发明的主要目的是提供高度稳定的药用组合物。
由以下说明，本发明的这个目的以及其它的目的和优点对本领域技术人员将是显而易见的。
本发明者对上述问题研究数年，发现具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物易溶于酰胺例如烟酰胺或苯甲酰胺的水溶液中，而且在这样的溶液中十分稳定，并发现通过将所述化合物溶于这样的酰胺水溶液中并将该溶液冷冻干燥或喷雾干燥所获得的组合物不随时间生色而且贮藏期长并具有良好的水再制性。这些发现经进一步研究形成了本发明。
本发明提供1)一种药用组合物，它包括具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性的酰胺，2)按照上述1)的组合物，其中的苯并咪唑化合物是下式代表的化合物或其盐 式中A环可以任选地被取代，R1，R3和R7相同或不同，为氢、烷基或烷氧基，R2是可任选地被取代的烃基，以及n是0或1，3)按照上述2)的组合物，其中R1和R3相同或不同，为氢、烷基或烷氧基，R2是C1-4烷基，它可任选地被(1)卤素或(2)C1-4烷氧基取代，以及R7是氢原子，4)按照上述1)的组合物，其中所述的苯并咪唑化合物是2-[2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑，5)按照上述1)的组合物，其中所述的水溶性酰胺是下式所代表的化合物 式中R4是氢、氨基、可任选地被取代的烷基、可任选地被取代的芳基或可任选地被取代的含氮杂环基团，R5和R6相同或不同，是氢或烷基，6)按照上述5)的组合物，其中R4是可任选地被取代的含氮杂环基团，R5和R6相同或不同，是氢或烷基，7)按照上述5)的组合物，其中所述的水溶性酰胺是烟酰胺，8)按照上述1)的组合物，它还包括至少一种糖，9)按照上述8)的组合物，其中所述的糖是糖醇，10)按照上述1)的组合物，它是冻干物，11)按照上述1)的组合物，它是水溶液，12)按照上述11)的组合物，其中所述水溶液是注射液，以及13)按照上述10)的组合物，它通过将包含具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性酰胺的碱性水溶液冷冻干燥来制备。用在本发明中的具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物包括例如2-[(吡啶基)-甲基亚磺酰基或-甲硫基]苯并咪唑衍生物及其盐。优选的化合物是式(I)所代表的化合物或其盐 式中A环可任选地被取代，R1、R3和R7相同或不同，是氢、烷基或烷氧基，R2是可任选地被取代的烃基，以及n是0或1。
这些化合物在例如下列专利文献中有述USP4,045,563，USP4,255,431，USP4,359,465，USP4,472,409，USP4,508,905，JP-A-59181277，USP4,628,098，USF4,738,975，USP5,045,321，USP4,786,505，USP4,853,230，USP4,769,456，USP5,045,552，EP-A-295603，USP5312824，EP-A-166287和EP-A-519365等。
关于上述式(I)，可在A环上任选地存在的取代基包括卤素、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的链烯基、可被取代的烷氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、羟基、羟基烷基、酰基、氨基甲酰氧基、硝基、酰氧基、芳基、芳氧基、烷硫基和烷基亚磺酰基等。
现具体描述所述各取代基。
所述卤素例如可以是氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟和氯，最有利的是氟。
所述可被取代的烷基的烷基基团包括1至10个碳原子的直链或支链烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)。优选的基团是C1-6直链或支链烷基。更优选的基团是C1-3直链或支链烷基。在这样的烷基基团上的取代基包括卤素，硝基，氰基，羟基，羧基，脒基，胍基，氨基甲酰基和可以被烷基、酰基等一或二取代的氨基等。
所述可被取代的环烷基的环烷基基团包括C3-7环烷基基团。这样的环烷基基团具体是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。所述的环烷基基团各自可被例如下列基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、脒基、胍基、氨基甲酰基和可以被烷基、酰基等一或二取代的氨基等。
所述可被取代的链烯基的链烯基团优选包括C2-16直链或支链烯基团。因此所述链烯基团具体包括烯丙基、乙烯基、巴豆基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、2-己烯-1-基、3-己烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基和3-甲基-2-丁烯-1-基等。优选的基团是C2-6直链或支链烯基。更优选的基团是C2-4直链或支链烯基。所述的链烯基团可以被例如下述基团取代卤素、硝基、氰基、脒基、胍基和可被烷基、酰基等一或二取代的氨基等。所述的链烯基团包括有关该双键的异构体(E和Z-型)。
所述可被取代的烷氧基团包括C1-10烷氧基团等。例如所述的烷氧基团具体包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。优选的是C1-6烷氧基团。更优选的是C1-3烷氧基团。所述的烷氧基团可以被例如下述基团取代卤素、硝基、脒基、胍基和可被烷基、酰基等一或二取代的氨基等。
可作为取代基存在于所述烷基基团、环烷基基团、链烯基团或烷氧基团上的囟素包括氯、溴、氟和碘。
可以取代上述烷基基团、环烷基基团、链烯基团或烷氧基团的烷基氨基的烷基部分优选包括C1-6直链或支链烷基等，因而具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基等，其中特别优选的是C1-4直链或支链烷基。
可以取代上述烷基基团、环烷基基团、链烯基团或烷氧基团的酰氨基的酰基部分包括例如衍生自有机羧酸的酰基。优选的是C1-6链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等。特别理想的是C1-4链烷酰基。
在上述烷基基团、环烷基基团、链烯基团或烷氧基团上的取代基的数目可以在1至6范围内，优选1至3。
所述取代的烷基基团具体包括三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、三氯甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2，2-二甲氧基乙基、2，2-二乙氧基乙基和2-二乙基磷酰基乙基等。优选的是二氟甲基、三氟甲基和羟甲基。更理想的是三氟甲基。
所述取代的环烷基基团具体包括2-氨基环丙烷-1-基、4-羟基环戊烷-1-基和2，2-二氟环戊烷-1-基等。
所述取代的链烯基团具体包括2，2-二氯乙烯基、3-羟基-2-丙烯-1-基、2-甲氧基乙烯基等。
所述取代的烷氧基团具体包括二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、4-氯苄氧基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基等。优选的是二氟甲氧基。
所述烷氧羰基的烷氧基部分包括C1-7烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基等)。
所述烷氧羰基烷基的烷氧基部分包括C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)等。所述烷氧羰基烷基的烷基部分包括C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)等。可特别提及的有甲氧羰基甲基、2-甲氧羰基乙基、2-甲氧羰基丙基、乙氧羰基甲基、2-乙氧羰基乙基、1-甲氧羰基丙基、丙氧羰基甲基、丁氧羰基甲基等。
所述氨基甲酰基烷基的烷基部分包括C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)。
所述羟基烷基的烷基部分包括C1-7烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基等)。
所述酰基和酰氧基的酰基部分分别包括C1-4链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等。
所述芳基和芳氧基的芳基部分分别包括C6-12芳基(例如苯基、萘基等)。
所述烷硫基或烷基亚磺酰基的烷基部分包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等)。
取代的A环上的取代基的数目优选1至4个，更优选1至2个。在该苯环上的所述取代基的位置可以例如是4-和5-位。优选5-位。
该优选的A环是可被下述基团任选地取代的A环i)卤素，ii)可被取代的烷基，iii)可被取代的环烷基，iv)可被取代的链烯基，或v)可被取代的烷氧基。
由R1、R3或R7代表的烷基包括C1-10直链或支链烷基，其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。其中C1-6直链或支链烷基是优选的。特别理想的是C1-3直链或支链烷基。
由R1、R3或R7代表的烷氧基包括C1-10烷氧基，其中包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。优选的是C1-6烷氧基，更理想的是C1-3烷氧基。
由R2代表的可任选地被取代的烃基基团的烃基部分包括C1-13烃基，例如C1-6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基等)，C2-6链烯基(例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、甲基烯丙基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、5-己烯基等)，C2-6炔基(例如乙炔基、炔丙基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、1-戊炔-3-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-2-基、3-己炔-1-等)，C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，C3-6环烯基(例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基等)，和C7-13芳烷基(例如苄基、1-苯乙基，2-苯乙基等)，以及C6-10芳基(例如苯基、萘基等)等。其中优选C1-6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基等)。特别优选C1-4直链或支链烷基。
所述取代的烃基的取代基包括例如C6-10芳基(例如苯基、萘基等)，氨基，C1-6烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、异丙氨基等)，二-C1-6烷基氨基(例如二甲氨基、二乙氨基等)，N-芳烷基-N-环烷基氨基(例如N-苄基-N-环己基氨基等)，N-芳烷基-N-烷基氨基[例如N-(1-萘基甲基)-N-乙氨基等]，叠氮基，硝基，卤素(例如氟、氯、溴和碘)，羟基，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)，C6-10芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)，C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)，C6-10芳硫基(例如苯硫基、萘硫基等)，氰基，氨基甲酰基，羧基，C1-4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)，C7-11芳氧基羰基(例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基等)，羧基-C1-4烷氧基(例如羧基甲氧基、2-羧基乙氧基等)，C1-6链烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等)，C7-11芳酰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)，C6-10芳基磺酰基(例如苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基等)，C1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等)，C6-10芳基亚磺酰基(例如苯亚磺酰基、1-萘亚磺酰基、2-萘亚磺酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)，具有1至4个杂原子(例如N、O、S等)的5-或6-元杂环基团(例如2-呋喃基、2-噻吩基、4-噻唑基、4-咪唑基，4-吡啶基、1，3，4-噻二唑-2-基、1-甲基-5-四唑基等)，具有1至4个杂原子(例如N、O、S)的5-或6-元杂环碳酰(例如2-呋喃甲酰、2-噻吩甲酰、烟酰、异烟酰等)和具有1至4个杂原子(例如N、O、S等)的5-或6-元杂环硫基(heterocyclic thio groups)(例如4-吡啶硫基、2-嘧啶硫基、1，3，4-噻二唑-2-硫基、1-甲基-5-四唑硫基等)。所述杂环硫基各自可与苯环形成二环的稠合结构(例如2-苯并噻唑硫基、8-喹啉硫基等)。在所述的取代基中，优选卤素(例如氟、氯、溴和碘)，羟基和C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)。
所述取代基的数目可在1至5范围内，优选1至3。
R1优选氢、烷基或烷氧基，更优选C1-6烷基或C1-6烷氧基，特别优选C1-3烷基。
R3优选氢、烷基或烷氧基，更优选氢或C1-6烷基，特别优选氢。
R2优选可任选地被1)卤素、2)羟基或3)C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，更优选可任选地被(1)卤素或(2)C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。
R7优选氢。
n优选1。
用于本发明的苯并咪唑化合物的具体实例包括2-[2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑(lansoprazole)，2-[(2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑(thimoprazole)，2-[2-(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶基)甲基亚磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(omeprazole)，2-[2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐，2-[2-(3，4-二甲氧基吡啶基)甲基亚磺酰基]-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑(pantoprazole)，2-[2-(3-甲基-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶基]甲硫基]苯并咪唑等。
用于本发明的苯并咪唑化合物或其盐尤其可以采用已发表的文献如日本和欧洲公开专利和如前所述的美国专利例如USP4255431、USP4508905、USP4628098、USP4738975和USP5312824中所描述的方法或任何与其类似的方法来制备。
所述苯并咪唑化合物的盐优选在生理方面无害的盐。所述在生理方面无害的盐包括与无机碱形成的盐，与有机碱形成的盐和与碱性氨基酸形成的盐。上述的无机碱包括碱金属(例如钠、钾等)和碱土金属(例如钙、镁等)。所述有机碱可以是三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N，N-二苄基乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三羟基甲基氨基甲烷、二环己胺等。所述碱性氨基酸可以是精氨酸、赖氨酸等。
这些盐可以采用本身已知的制备方法例如EP-A-295603和USP4738974中所述的方法或任何与其类似的方法来制备。
用于本发明的水溶性酰胺是在水中的溶解度为至少约0.1W/W％的化合物，优选在水中的溶解度为至少约1W/W％的化合物。更理想的水溶性酰胺是下式(II)所代表的化合物 式中R4是氢、氨基、可任选地被取代的烷基、可任选地被取代的芳基或可任选地被取代的含氮杂环基团，R5和R6相同或不同，为氢或烷基。
所述由R4代表的可任选地被取代的烷基包括所述的用于A环上的取代基的基团等。
由R4代表的可任选地被取代的芳基基团中的芳基包括例如C6-12芳基，例如苯基、萘基等。
由R4代表的可任选地被取代的杂环基团中的杂环基包括环上具有1至4个杂原子(例如氮、氧、硫等)的5-或6-元杂环基团(例如2-吡啶基、3-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、吡咯基、吡喃基等)。
所述取代的芳基或取代的杂环基团的取代基包括C6-10芳基(例如苯基、萘基等)，氨基，硝基，卤素(例如氟、氯、溴或碘)，羟基，氰基，羧基等。
R4优选氢、氨基、C1-8烷基、苯基、吡啶基等。
由R5或R6代表的烷基包括所述的用于R1或R3的那些。
R5或R6优选氢或C1-3烷基。
所述水溶性的酰胺的具体实例可提及的是烟酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、苯甲酰胺、脲等。优选烟酰胺。这样的酰胺可单独使用或结合使用。
本发明的药用组合物可以是液体或固体，所述液体组合物可以例如是含有具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和所述水溶性有机酰胺的水溶液。所述固体组合物可以例如是将上述水溶液冷冻干燥或喷雾干燥所获得的固体制剂或者是具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和在常温下是固体的水溶性酰胺的混合物。优选的固体制剂是冻干物。上述的液体制剂包括这样的固体制剂的水溶液。上述的固体组合物还可以是成套的形式，其中该固体制剂和输液被制成独立的制剂。
下面叙述本发明的药用组合物的制备技术。
水溶液例如可以按本身的常规方法，通过将具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性的有机酰胺溶解来制备。所述水溶液优选是碱性的。所述水溶液的pH优选为约9-12，更优选为约9.5-11。可用于为所述水溶液提供碱性的碱优选强碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等和精氨酸，仅列举几例。优选的是碱金属氢氧化物。
若使用强碱，为将该溶液缓中，可以加酸。可使用的酸包括甘氨酸、磷酸二氢钠、柠檬酸钠等。
所述苯并咪唑化合物在水溶液中的浓度可以例如为约2-30mg/ml，优选约5-30mg/ml。所述浓度使得在随后的程序中恰好足以成功地进行冷冻干燥。
关于固体药用组合物的制备，例如冻干物可以通过将包含具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性酰胺的水溶液最好是碱性水溶液按本身的常规方法冷冻干燥来制备。典型的方法包括将所述水溶液在约-25℃冷冻，同时将该冷冻干燥器的内部负压维持在约0.1托或0.1托以下，以约5-20℃/小时的速度增高板温度至最终温度为约25-40℃。
若进行冷冻干燥，可以将形态调节剂加至具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物的水溶液中以改善所述冻干物的形态。所述的形态调节剂包括各种糖(例如糖醇，如甘露糖醇、木糖醇、肌醇、山梨醇等，基于己糖的二糖，如麦芽糖、蔗糖、乳糖等和单糖，如葡萄糖)，天然氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、缬氨酸、蛋氨酸等)和琥珀酸的碱金属盐(例如琥珀酸钠等)。在这些形态调节剂中优选糖，更优选糖醇。
若喷雾干燥制剂是目标产物，则将上述的水溶液用本身已知的技术进行喷雾干燥。典型的方法包括将所述水溶液以雾状从喷雾干燥器的喷嘴(例如双喷嘴、压力喷嘴等)或者转盘中以约5-20ml/分钟的流速喷射入其干燥室中(例如干燥室的入口和出口温度分别为约80-120℃和约30-50℃，空气流速为约70-100kg/小时)。
可按上述获得的冷冻干燥或喷雾干燥产物是白色的丸块或粉末，其外观几乎不随时间而改变，因而赋予所述苯并咪唑化合物以长贮藏期。
若用于本发明的水溶性酰胺在常温下是固体，则可将其直接与具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物混合来制备组合物。混合的方法并不重要，可以使用任何已知的方法。
若将这样的固体药用组合物制成水溶液，优选将其临时溶解或稀释。
若本发明的药用组合物是水溶液，则在该溶液中的具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物的浓度约为0.03-20mg/ml，优选约0.1-15mg/ml，更优选约2-10mg/ml。
所述水溶性酰胺的含量为每摩尔所述苯并咪唑化合物约1-300摩尔，优选约2-200摩尔，更优选约5-85摩尔。
为增强所述苯并咪唑化合物的溶解性和/或稳定性或确保进一步增加药物的吸收，在本发明中可同时使用表面活性剂。
可提及的所述表面活性剂的实例包括非离子表面活性剂，例如脱水山梨醇脂肪酸酯(例如脱水山梨醇一棕榈酸酯，脱水山梨醇倍半硬脂酸酯等)，甘油脂肪酸酯(例如甘油一硬脂酸酯(自乳化型)，等]，丙二醇脂肪酸酯(例如丙二醇一硬脂酸酯)，聚氧乙烯甘油脂肪酸酯[例如聚氧乙烯(15)甘油一硬脂酸酯，等]，聚乙二醇脂肪酸酯[例如聚氧乙烯(10)一硬脂酸酯、PEG二硬脂酸酯等]，聚氧乙烯烷基醚[例如聚氧乙烯(21)十二烷基醚、聚氧乙烯(20)十八烷基醚等]，聚氧乙烯氢化蓖麻油[例如聚氧乙烯(80)氢化蓖麻油，HCO 60和HCO 50(商品名，Nikko Chemicals Co.)等]，聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物[例如聚氧乙烯(20)山梨醇蜂蜡等]，聚氧乙烯羊毛脂醇[例如聚氧乙烯(20)羊毛脂醇等]，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯[例如聚氧乙烯(6)山梨醇六硬脂酸酯等]，普郎尼克系列表面活性剂[例如普郎尼克F68(聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]二醇)，普郎尼克F127(聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇)]等；阴离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸碱金属盐[例如十二烷基硫酸钠等]，硬脂酸碱金属盐[例如硬脂酸钠]，棕榈酸碱金属盐[例如棕榈酸钠]，和液体表面活性剂，例如吐温20和吐温80(AstlaPowder Co.，美国)等。其中，优选非离子表面活性剂，尤其更优选普郎尼克系列表面活性剂。这些表面活性剂可以被单独使用或按适宜的比例结合使用。
按每mg所述苯并咪唑化合物计，所述表面活性剂的用量为约0.01-10mg，优选约0.05-5mg，更优选约0.1-1mg。
此外，为改善所述苯并咪唑化合物的溶解性或稳定性，可将多种盐(例如有机酸盐如柠檬酸钠、酒石酸钠、苯甲酸钠等)和/或稳定剂(例如碱性无机盐如碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢镁、碳酸氢钙等)掺入或加至本发明组合物中。若有必要，还可以使用用于调节渗透压的等渗调节剂(例如氯化钠)和/或减轻疼痛或局部麻醉剂(例如葡萄糖、山梨醇、甘露糖醇、苯甲醇、盐酸甲哌卡因、盐酸利多卡因等)。
此外，还可以根据需要加少量防腐剂和pH控制剂。
所述防腐剂包括对羟基苯甲酸酯类，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等，醇类，例如氯丁醇，季铵盐类，例如洁尔灭、氯苄乙铵、溴棕三甲铵等，山梨酸，洗必太、硫柳汞等，其中优选对羟基苯甲酸酯类。
所述pH控制剂包括各种酸，例如无机酸如盐酸、硼酸、磷酸、碳酸、碳酸氢根(hydrogen carbonic acid)等，有机酸，如单或多羧酸、氨基酸等，以及各种碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等和碱金属碳酸(氢)盐，如碳酸氢钠、碳酸钠等。
这些添加剂可单独使用或合用，可按每毫克所述苯并咪唑化合物约0.001-10mg、优选约0.01-5mg的比例添加。为增强所述具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物的溶解性，还可以添加适宜的盐，例如氯化钠、氯化镁、氯化钾等。这些盐的用量可以为约0.1-30mg，优选约1-20mg，更优选约1-10mg。
本发明的药用组合物一般以通过将所述的活性成分与药学上可接受的载体或赋形剂配方制成的剂型口服或经非胃肠道途径使用。
本发明药用组合物可以按下列方式来使用。以固体组合物为例，可将其临时溶于灭菌蒸馏水或输液(例如生理盐水、葡萄糖输液等)中，用作例如静脉注射液、皮下注射液、肌肉注射液或静脉滴注液，或用作眼用溶液。这样的注射液的制备最好按照本身已知的无菌程序来进行。
本发明药用组合物能很有效地预防和治疗哺乳动物(例如小鼠、大鼠、免、猫、狗、牛、马、山羊、绵羊、猴及人)的消化性溃疡(例如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、Zollinger-Ellison综合症等)，胃炎，反流性食管炎，以及能很有效地治疗所述哺乳动物的手术后胃肠道出血。
本发明药用组合物低毒性，因此可安全地给人和家畜口服或经非胃肠道途径使用。
本发明药用组合物的剂量取决于剂型、治疗方式、活性化合物的品种及其它因素。然而以水性组合物为例，具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物对于成年男子的日剂量优选约5-300mg，约10-180mg更理想。在该日剂量下，该苯并咪唑化合物可每天使用一次或分成2或3次来使用。
按照本发明，可以使具有抗溃疡活性的水不溶性苯并咪唑化合物增溶，并能提供稳定的药用组合物。本发明的固体药用组合物可以被临时溶于灭菌蒸馏水或输液(例如生理盐水、葡萄糖输液等)中，可很方便地用作注射液。
下面将用下列实验实例和实施例详述本发明。
实验实例1将在下述的实施例1中获得的冻干物溶于5ml注射用水中。在刚好溶解之时及此后4、8和24小时，检测该溶液的外观和lansoprazole的含量(在表1中称作含量)。结果见表1。
表1刚溶解时 4小时后 8小时后 24小时后本发明溶无色 无色 无色 无色液外观 透明 透明 透明 透明含量(％)100 98.4 97.0 99.0本发明药用组合物直至溶解后24小时均很好地保持其外观和含量，证实了其极佳的稳定性。
实验实例2将在下述实施例4、5和6中获得的冻干物按终浓度为6mglansoprazole/ml分别溶于蒸馏水中来制备制剂，将它们分别称为制剂A、B和C。另一方面，将3g lansoprazole溶于115ml 1N氢氧化钠水溶液中，然后加足够的蒸馏水使成200ml。使该溶液通过细菌过滤器过滤，将滤液装入小瓶中并用常规方法冻干。将该冻干物按终浓度为6mg lansoprazole/ml溶于蒸馏水中，制得制剂，将其称为制剂D。
比较制剂A、B、C和D的颜色和澄明度，结果见表2。
表2刚溶解时 溶后4小时 溶后8小时 溶后24小时本发明制剂A 无色 无色无色 无色透明 透明透明 透明制剂B 无色 无色无色 无色透明 透明透明 透明制剂C 无色 无色无色 无色透明 透明透明 透明对照制剂D 无色发现微细 发现少发现沉淀透明 不溶物 量沉淀且混浊在溶解后24小时检测制剂A、B和C各自的lansoprazole的含量，按刚溶解时的含量为100％计，各自的含量至少为96％。
本发明的制剂A、B和C在溶解后直至至少24小时，其外观和含量仍是完全可以接受的，这表明在各制剂中的活性物质的稳定性是相当令人满意的。实施例1
将375mg甘氨酸、12.5g烟酰胺和300mg氢氧化钠溶于注射用水中，然后加入并溶解1000mg lansoprazole和1.5g甘露糖醇使成总体积为50ml。将该溶液经过滤灭菌，将滤液按每份1.5ml分装至9cm3的小瓶中并按常规方法冷冻干燥，得到含lansoprazole的冻干物。
实施例2将1000mg lansoprazole、300mg甲基葡糖胺和15g烟酰胺混合并溶于注射用水中。将该溶液用1N氢氧化钠水溶液将pH调至10.5使成50ml。将该溶液经过滤灭菌，将滤液喷雾干燥，得到含lansoprazole的喷雾干燥制剂。
实施例3将3000mg lansoprazole与60g二甲基乙酰胺混合并将该混合物溶于注射用水中。将该溶液用1N氢氧化钠水溶液调至pH10.7并使成500ml。将该溶液经过滤灭菌，并将滤液按每份5ml分装至10cm3的小瓶中，得到含lansoprazole的水性制剂。
实施例4将3000mg lansoprazole、18g烟酰胺和1g普郎尼克F68以粉状形式混合，然后溶于115ml 0.1N氢氧化钠水溶液中使成200ml。将该溶液用细菌过滤器过滤，将滤液按每份2ml分装至17cm3的小瓶中，并按常规方法冷冻干燥，得到含lansoprazole的药物制剂。
实施例5将3000mg lansoprazole和9g烟酰胺以粉状形式混合，然后溶于115ml 0.1N氢氧化钠水溶液中使成200ml。将该溶液用细菌过滤器过滤，将滤液按每份2ml分装至17cm3的小瓶中，并按常规方法冷冻干燥，得到含lansoprazole的药物制剂。
实施例6将3000mg lansoprazole溶于40ml 1N氢氧化钠水溶液中，向该溶液中加入9g烟酰胺、0.5g普郎尼克F68、1.1g柠檬酸、5g磷酸氢二钠、1.2g碳酸氢钠和7g甘露糖醇。将该混合物用足够的蒸馏水稀释至300ml。将该溶液用细菌过滤器过滤，将滤液按每份3ml分装至17cm3的小瓶中，并按常规方法冷冻干燥，得到含lansoprazole的药物制剂。
权利要求
1.一种药用组合物，它包括具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性的酰胺。
2.按照权利要求1的组合物，其中所述的苯并咪唑化合物是下式代表的化合物或其盐 式中A环可以任选地被取代，R1，R3和R7相同或不同，为氢、烷基或烷氧基，R2是可任选地被取代的烃基，以及n是0或1。
3.按照权利要求2的组合物，其中R1和R3相同或不同，为氢、烷基或烷氧基，R2是C1-4烷基，它可任选地被(1)卤素或(2)C1-4烷氧基取代，以及R7是氢原子。
4.按照权利要求1的组合物，其中所述的苯并咪唑化合物是2-[2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑。
5.按照权利要求1的组合物，其中所述的水溶性酰胺是下式所代表的化合物 式中R4是氢、氨基、可任选地被取代的烷基、可任选地被取代的芳基或可任选地被取代的含氮杂环基团，R5和R6相同或不同，是氢或烷基。
6.按照权利要求5的组合物，其中R4是可任选地被取代的含氮杂环基团，R5和R6相同或不同，是氢或烷基。
7.按照权利要求5的组合物，其中所述的水溶性酰胺是烟酰胺。
8.按照权利要求1的组合物，它还包括至少一种糖。
9.按照权利要求8的组合物，其中所述的糖是糖醇。
10.按照权利要求1的组合物，它是冻干物。
11.按照权利要求1的组合物，它是水溶液。
12.按照权利要求11的组合物，其中所述水溶液是注射液。
13.按照权利要求10的组合物，它通过将包含具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性酰胺的碱性水溶液冷冻干燥来制备。
全文摘要
本发明包括含有具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性酰胺的药用组合物。按照本发明，可将具有抗溃疡活性的水不溶性苯并咪唑化合物增溶，并能提供稳定的药用组合物。本发明的固体药用组合物可被临时溶于灭菌蒸馏水或输液(例如生理盐水、葡萄糖输液等)中而很方便地用作注射液。
文档编号C07D401/00GK1116092SQ94116369
公开日1996年2月7日 申请日期1994年10月14日 优先权日1994年10月14日
发明者武智信之, 永井昭博, 滨口直 申请人:武田药品工业株式会社
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