专利名称：取代的苯甲酰胍、其制法和含有它们的药物及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的苯甲酰胍及其药用盐， 式中R(1)代表R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO，其中R(6)为(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-烯基或-CnH2nR(9)，n为0、1、2、3或4，R(9)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(10)R(11)，R(10)和R(11)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基;
R(7)为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(12)，n为0、1、2、3或4，R(12)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)，R(13)和R(14)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(8)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(7)和R(8)可共同为4或5个亚甲基，其中1个-CH2-可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代。
R(2)如R(1)的定义，或是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基或-CnH2n-R(15)，其中n为0、1、2、3或4，R(15)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)，R(16)和R(17)为H、(C1-C4)-烷基，或(C1-C4)全氟烷基，或R(2)为(C1-C9)杂芳基，它可通过C或N相连结，其上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)为SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)、-CR(18)R(19)R(20);
R(18)为-CaH2a-(C1-C9)-杂芳基;其上未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，其中a＝0、1或2，R(19)、R(20)各自独立地为如R(18)含义，或是H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，或R(2)为R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-，其中m为1或2，R(21)为(C1-C8)-烷基、(C1-C9)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基，-CnH2n-R(24)，n为0、1、2、3或4，R(24)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(27)R(28);
R(27)和R(28)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(22)为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C9)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(29)，n为0、1、2、3或4，
R(29)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)，R(30)和R(31)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(23)为氢、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，其中R(22)和R(23)可共同构成4或5个亚甲基，其中1个亚甲基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代;或R(2)为R(33)X-，其中X为氧、S、NR(34)、(D＝0)A-、NR(34)＝MN(＊)R(35)-，其中M为氧或S，A为氧，NR(34)，D＝C、SO，R(33)为(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-链烯基、(CH2)bCdF2b 1，-CnH2n-R(36)，其中b为0，1，d为1，2，3，4，5，6或7，n为0、1、2、3或4，R(36)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)，R(37)和R(38)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，
R(34)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(35)的定义同R(33)，其中R(33)和R(34)可以共同为4或5个亚甲基，其中一个CH2可被O、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，A和N(＊)连结在苯甲酰胍母核的苯环上，或R(2)为-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)、 式中R(40)和R(41)相同或不同，为-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)tR(51)或-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51)，
R(51)为氢或甲基，u为1、2、3或4，v为0、1、2、3或4p、q、r相同或不同，为0、1、2、3或4t为1、2、3或4，R(42)和R(43)相同或不同，为H或(C1-C6)-烷基，或与它们连接的碳原子共同形成(C3-C8)-环烷基;
R(44)为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、-CeH2e-R(45)，e＝0、1、2、3或4R(45)为苯环，苯环可未被取代或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)，R(52)和R(53)为H、(C1-C4)-烷基，或R(45)为(C1-C9)-杂芳基，其上未被取代或被如上述苯环上的取代基取代;或为(C1-C6)-烷基，烷基上或未被取代或被1-3个羟基取代;
R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)为氢或甲基;
R(2)为R(55)-NHSO2-，其中R(55)为R(56)R(57)N-(C＝Y)-，其中Y为氧、S或N-R(58)，R(56)和R(57)相同或不同，代表H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-烯基，-CfH2f-R(59)，f为0、1、2、3或4，R(59)为(C5-C7)-环烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1-C4)-烷基，或R(56)和R(57)共同形成4-5个亚甲基，其中一个CH2基还可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，R(58)含义同R(56)或为脒基;
R(3)、R(4)和R(5)各自独立，其含义与R(1)和R(2)相同。
式Ⅰ的优选化合物或其药用盐为R(1)为R(6)-CO或R(7)R(8)NCO-，R(6)为(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2nR(9)n＝0或1，R(9)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(10)R(11)，R(10)和R(11)为H或CH3;
R(7)为H、(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2nR(12)n＝0或1，R(12)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(13)R(14)，R(13)和R(14)为H或CH3;
R(8)为H或CH3;
R(2)的含义同R(1)，或为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2nR(15)，其中n＝0、1或2，R(15)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(16)R(17)，R(16)和R(17)为H或CH3;或R(2)为(C1-C9)-杂芳基，该杂芳基经C或N相联结，其上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)为-SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)、-CR(18)R(19)R(20)，其中R(18)为-CaH2a-(C1-C9)-杂芳基，其上未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，其中n＝0或1R(19)和R(20)各自独立地与R(18)含义相同或为H或甲基;或R(2)为R(21)-SOm或R(22)R(23)NSO2-，其中m＝2，
R(21)＝(C1-C8)-烷基，CF3，(C3-C8)-链烯基，-CnH2n-R(24)，n＝0或1，R(24)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(27)R(28)，其中R(27)和R(28)为H或CH3;
R(22)为H、(C1-C8)-烷基，CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(29)，n＝0或1，R(29)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(30)R(31)，R(30)和R(31)为H或CH3;
R(23)为H或CH3;
R(22)和R(23)还可共同是4或5个亚甲基，其中一个CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代;或R(2)为R(33)X-，其中X为氧、S、NR(34)、(C＝O)A-、NR(34)C＝MN(＊)R(35)，其中M＝氧，A＝氧或-NR(34)，R(33)为(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-烯基、(CH2)bCdH2d 1，-CnH2n-R(36)，其中b＝0或1，d＝1至7的一个数，n＝0或1，R(36)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(37)R(38)，R(37)和R(38)为H或CH3;
R(34)为H或(C1-C4)-烷基，R(35)的含义与R(33)相同，R(33)和R(34)还可共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，A和N(＊)联结在苯甲酰胍母核的苯环上，或R(2)为-SR(40)、OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)，
式中R(40)和R(41)相同或不同，为-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)-r(CHOH)t-R(51)或-(CH2)p-O-(CH2CH2O)q-R(51)，R(51)为氢或甲基，u＝1、2、3或4，v＝0、1、2、3或4、p、q、r相同或不相同，为0、1、2、3或4，t为1、2、3、4，R(42)和R(43)相同或不相同，为氢或(C1-C6)-烷基，或与它们所连接的碳原子形成(C3-C8)-环烷基，R(44)为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、-CeH2e-R(45)，其中e＝0、1、2、3或4，R(45)为苯环，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(52)R(53)，其中R(52)和R(53)为H或CH3;或R(45)为(C1-C9)-杂芳基，其上或未被取代，或与苯环上取代基相同，或是(C1-C6)-烷基，链上或未被取代或被1-3个OH取代;
R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)为氢或甲基;或R(2)为R(55)-NHSO2-，其中R(55)为R(56)R(57)N-(C＝Y)-，其中Y为氧、S或N-R(58)R(56)和R(57)相同或不相同，为H、(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-链烯基、-CfH2f-R(49)，f＝0或1R(59)为(C5-C7)-环烷基，苯基，其上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1-C4)-烷基，或R(56)和R(57)还可共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，R(58)的含义与R(56)同;
R(3)、R(4)和R(5)的含义各自独立地与R(1)和R(2)相同。
式Ⅰ代表的特别优选的化合物或其药用盐是R(1)为R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO，其中R(6)为(C1-C4)-烷基，CF3、-CnH2n-R(9)，n＝0R(9)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(10)R(11)，其中R(10)和R(11)为H或CH3;
R(7)为H、(C1-C4)-烷基、CF3、-CnH2n-R(12)，n＝0R(12)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代，或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(13)R(14)，其中R(13)和R(14)为H或CH3;或R(8)为H或CH3;
R(2)的含义同R(1)，或为H、F、Cl、Br、I、(C1-C8)-烷基、CF3、-CnH2n-R(15)，其中n为0、1、2R(15)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(16)R(17)，其中R(16)和R(17)为H或CH3;或R(2)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基，这些基团经C或N联结，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)为-SR(18)、-OR(18)、-OR(19)、-NR(18)R(19)，R(18)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基，这些基团经C或N联结，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)为R(33)X-，其中X为氧、S、NR(34)，
R(33)为(C1-C8)-烷基，(CH2)bCdH2d 1，-CnH2n-R(36)，b为0或1，d为1至7的一个数，n为0或1，R(36)为苯基，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)，其中R(37)和R(38)为H或CH3;
R(38)为H或CH3;
R(34)为H、(C1-C4)-烷基，或R(2)为-C≡CR(45)，R(45)为苯基，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)，其中R(52)和R(53)为H或CH3;
R(3)的含义与R(1)相同，或为H、F、Cl、Br、I、(C1-C8)-烷基、CF3;-CnH2nR(15)，其中n为0、1或2，R(15)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)，其中R(16)R(17)，为H或CH3;
R(3)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基，这些基团经C或N联结，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(3)为R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-，其中m为2，R(21)为(C1-C4)-烷基，CF3，R(22)为H、(C1-C4)-烷基、CF3、-CnH2nR(29)，其中n为0或1，R(29)为苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和NR(30)R(31)其中R(30)R(31)为H或CH3;
R(23)为H或CH3，或R(3)为-C≡CR(45)，其中R(45)为苯基，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和NR(52)R(53)，其中R(52)R(53)为H或CH3;
R(4)和R(5)各自独立地代表氢、OH或NR(60)，R(60)代表H或(C1-C4)-烷基。
(C1-C9)-杂芳基尤其系指来自苯基或萘基、环上1个或多个CH-基被N置换和(或)至少2个相邻的CH-基(此时形成五元芳环)被S、NH或O置换，而且稠合双环基稠合处的一个或两个原子还可为N原子(如吲嗪基)。
适宜的杂芳基特别是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基三唑基、四唑基、噁唑基、异噁性基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。
如果R(1)到R(60)中的一个取代基含有一个或多个不对称中心，那么它既可是R也可以是S构型。化合物可以是光学异构体、差向异构体、消旋体或它们的混合物。
上述烷基既可以是直链的也可呈支链形式存在。
本发明还涉及化合物Ⅰ的制备方法，其特征是，使式Ⅱ化合物与胍反应 式中R(1)-R(5)的含义同前所述，L代表容易被亲核试剂取代的离去基团。
式Ⅱ的活化的羧酸衍生物宜于用已知的方法由起始的酰氯(式Ⅱ，L＝Cl)制备，式Ⅱ中L为烷氧基(优选为甲氧基)、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基、含氮杂环(优选为1-咪唑基)。酰氯又可以用已知方法由起始的羧酸(式Ⅱ，L＝OH)例如与氯化亚砜反应制备。
式Ⅱ的活化羧酸衍生物除式Ⅱ的酰氯(L＝Cl)外，还可用已知方法直接由起始的苯甲酸衍生物(式Ⅱ、L＝OH)制备，例如在甲醇中用气态HCl处理，得式Ⅱ的甲酯(L＝OCH3)，用羰二咪唑处理得酰咪唑[L＝1-咪唑基、Staab，Angew，Chem.Int Ed.Engl.1，351-367(1962)]，在惰性溶剂中和三乙胺存在下与Cl-COOC2H5或甲磺酰氯反应生成混合酐Ⅱ。苯甲酸也可用二环己基碳二亚胺(DCC)或用O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)胺基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼盐(“TOTU”)进行活化[第21届欧洲肽讨论会议集，肽1990，E.Giralt和D.Andrew编，Escom，Leiden，1991]。一系列制备式Ⅱ的活化羧酸衍生物的适宜方法的原文献可参见J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版(John Wiley&Sons，1985)，350页。
式Ⅱ的活化的羧酸衍生物与胍反应是按已知方法在质子性或非质子性极性的、但为惰性的有机溶剂中反应。苯甲酸甲酯(Ⅱ，L＝OMe)与胍反应时，可选择甲醇、异丙醇或THF作溶剂，温度从20℃到这些溶剂的沸点之间进行。式Ⅱ化合物与游离胍的大多数反应宜于非质子惰性溶剂中进行，如THF、乙二醇二甲醚、二噁烷。但也可用水在加入碱的情况下进行，例如NaOH，使Ⅱ与胍在水中反应。当L＝Cl时，宜加入酸结合剂，例如过量的胍以结合氢卤酸。
一部分式Ⅱ的起始的苯甲酸衍生物是已知的，文献中有记载。未知的式Ⅱ化合物可按文献已知方法制备。得到的苯甲酸类化合物按上述的方法制备成本发明的式Ⅰ化合物。
在3-、4-和5-位引入取代基可按文献已知的钯调节的交叉偶联的方法由芳香卤化物或芳香三氟甲基化物与例如有机锡、有机硼酸或有机硼烷、有机铜或锌化合物反应。
苯甲酰胍Ⅰ一般为弱碱，可与酸形成盐、作为酸加合盐可考虑药用酸，例如氢卤酸盐特别是盐酸盐，乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
式Ⅰ化合物是取代的酰胍、酰胍的最有名的化合物是吡嗪衍生物阿米洛利，作为钾储留利尿药用于治疗。文献上报导了其它多种阿米洛利型的化合物，例如二甲基阿米洛利或乙异丙阿米洛利。
阿米洛利R′，R″＝H，二甲基阿米洛利R′，R″＝CH3，乙异丙阿米洛利R′＝C2H5，R″＝CH(CH3)2，此外，研究表明阿米洛利显示抗心律失常的特性(Circulation791257-63(1989))。但是作为抗心律失常药的进一步应用发现其作用较弱，并伴有降血压和排盐作用，这些副作用在治疗心脏-节律失常时是不希望有的。
阿米洛利的抗心律失常作用也可用离体动物心脏实验加以确定[Eur.Heart J.9(Suppl.1)∶167(1988)(摘要集)]。例如用大鼠心脏实验表明，人工诱发的室颤可被阿米洛利完全抑制，而上述的阿米洛利衍生物乙异丙阿米洛利对此模型比阿米洛利的作用更强。
在美国专利US5091394(HOE89/F288)叙述了苯甲酰胍类，这些化合物在相应于R(1)的位置是氢原子。德国专利P4204575.4(HOE92/F034)提出的苯甲酰胍类其取代基没有本发明所公布的含义。
美国专利3780027提出的酰胍类，结构上类似于式Ⅰ化合物，是从商业有售的长效利尿药(如布美他尼)派生的。该化合物报导有很强的利盐作用。
本发明的化合物却意外地没有所不希望的和不利的利盐作用，却有非常好的抗心律失常作用，例如对缺氧现象有作用。这类化合物因为这些药理作用可作为具有心脏保护成份的抗心律失常药，适用于预防和治疗心肌梗塞和治疗心绞痛，它们也可以预防性地抑制或强效阻断由于缺血引起心脏损伤的病理过程，特别是由于缺血引起的心率失常。本发明的式Ⅰ化合物通过抑制细胞内Na /H 交换机理，对病理性缺氧和缺血状态有保护作用，用来作为治疗因缺血造成的所有的急性或慢性损伤的药物，因而用于治疗原发或继发引起的疾患。其用途涉及手术过程药物，例如器官移植，这类化合物对器官贡献者在取之前或取当中对器官进行保护，例如在用生理浴液处理或贮存时，用来保护取下的器官，也可用于接受器官的转移过程中。这些化合物在进行血管整形手术例如心脏和外周血管手术中，也是有价值的有保护作用的药物。这类化合物由于对缺血引起的损伤有保护作用，也适于作为治疗神经系统，尤其是中枢神经系统缺血的药物，例如适于治疗中风或脑水肿。此外，本发明的式Ⅰ化合物还可治疗各种类型的休克，例如过敏性的、心源性的、血容量减少性的和细菌性休克。
此外，本发明的式Ⅰ化合物还具有强效抑制细胞增生的作用，例如成纤维细胞和血管平滑肌细胞的增生，因而式Ⅰ化合物可考虑作为由于原发或继发原因所致的细胞增殖性疾病的有效治疗药，因而作为抗动脉粥样硬化药、治疗糖尿病晚期并发症药物、纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化、器官肥大和器官增生，特别是用于前列腺增生和前列腺肥大。
本发明化合物是细胞钠-质子交换(Na H -交换)的有效抑制剂，许多种疾病(特发性血压亢进症，动脉粥样硬化症、糖尿病等)的这种Na /H 交换在这样的细胞中提高了。很容易在例如红细胞、血小板或白血球中测定。本发明化合物因而宜于作为优良的和简便的科学工具药，例如用来作为确定和区分不同类型高血压病的诊断药，也可作为动脉粥样硬化病、糖尿病、增生性疾病等的诊断药。此外，式Ⅰ化合物适于对高血压病发生的预防性治疗，例如特发性血压亢进症。
与已知的化合物相反，本发明的化合物的水溶解性有显著性改善，因而更好地适于静脉注射。
含有化合物Ⅰ的药物可以口服、胃肠道外、静脉注射、直肠或吸入应用，优选的用法取决于疾病的特定状态。化合物Ⅰ可单独应用或与药物制剂的助剂共同应用，既可作为兽药，亦可为医药。
适于所希望的药物制剂的助剂是熟悉本领域的内行所已知的。除溶剂、胶粘合剂、栓剂基质、片剂辅料和其它有效成分的载体外，可用的助剂例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或着色剂。
用于口服的形式是将有效化合物与适宜的加入剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂相混合，再经常规的方法制成适宜的给药剂型，如片剂、包衣剂、硬胶囊、水、醇或油溶液。惰性载体可用例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。然后既可制成干颗粒，也可制成湿颗粒。作为油性载体或溶剂的物质例如可考虑有植物油或动物油，例如向日葵油或鱼肝油。
作为皮下或静脉注射应用时，有效化合物可任选地与常规物质如助溶剂、乳化剂或其它助剂制成溶液、悬浮液或乳液，作为溶剂可考虑有水、生理食盐水或醇类如乙醇、丙醇、甘油，此外还可用糖溶液，如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，也可用上述各种溶剂的混合物。
适于作为气雾剂或喷洒剂的药物剂型，例如可将式Ⅰ的有效物质制成溶液、悬浮液或乳液，特别是用乙醇或水，或它们的混合物。
根据需要，制剂中还可含有其它药用辅料，如表面活性剂、乳化剂、稳定剂和气体驱动剂，在这类制剂中有效成分通常的浓度大约为0.1-10(重量)%，特别是大约0.3-3(重量)%。
式Ⅰ有效物质的用药剂量和用药频度取决于所用化合物的作用强度和持续时间;此外，也取决于疾病的类型和严重性，以及受治者的性别、年龄、体重和个体反应差异。
式Ⅰ化合物的平均日剂量，对于体重大约为75kg的重患者至少为0.001mg/kg，优选为0.01mg/kg，最高为10mg/kg，优选为1mg/kg体重。疾病急性发作，如心肌硬塞发生后，也可以给较高剂量和较频繁次给药，例如每日4次剂量单位，特别是静脉注射，对于梗塞患者基于其严重程度每日可给药剂200mg。
缩写一览表MeOH 甲醇DMF 二甲基甲酰胺EI 电子轰击DCI 解吸化学电离RT 室温EE 乙酸乙酯(EtOAc)mp 熔点HEP 正庚烷ES 电子喷射FAB 原子快速轰击CH2Cl2二氯甲烷THF 四氢呋喃eq 当量mol% 摩尔百分数(dppf) 1，1-双(二苯膦基)二茂铁AIBN 偶氮双异丁腈实验部分制备苯甲酰胍(I)通法方法A由苯甲酸开始(Ⅱ，L＝OH)
1.0当量的式Ⅱ苯甲酸衍生物溶解或悬浮于无水THF(5ml/mmol)，然后与1.1当量羰二咪唑混合。室温搅拌2小时后，向反应液中加入5.0当量胍。搅拌过夜后减压蒸除(旋转蒸发器)THF，与水混合，用2N HCl调节pH6-7，滤集得到的相应的苯甲酰胍(式Ⅰ)。这样得到的苯甲酸胍可用水性的、甲醇性的或醚性的盐酸或其它药用酸溶液处理，转变成相应的盐。
制备苯甲酰胍(Ⅰ)的通法方法B由苯甲酸烷酯(Ⅱ，L＝O-烷基)制备1.0当量苯甲酸烷酯(式Ⅱ)与5.0当量胍(游离碱)溶解于异丙醇或悬浮于THF中，加热回流(有代表性的反应时间为2-5h)直到反应完全(薄层层析监控)，减压蒸除(旋转蒸发器)溶剂，滤渣溶解于乙酸乙酯，用NaHCO3溶液洗涤3次，Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，硅胶层析，用适当洗脱剂例如EE/MeOH 5∶1洗脱。
(成盐方法见方法A)实施例13-乙酰-4-羟基-苯甲酰胍1a)4-乙酰氧基苯甲酸与3当量AlCl3于140℃经Fries重排，生成3-乙酰-4-羟基苯甲酸。
1b)1.0g 3-乙酰-4-羟基-苯甲酸按方法A与1.1当量羰二咪唑和5当量胍反应，为无色结晶，mp.218-221℃。
实施例23-乙酰-4-甲氧基苯甲酰胍盐酸盐2a)1.0当量3-乙酰-4-羟基苯甲酸(见1a)于无水丙酮中与2.2当量K2CO3和2.2当量碘甲烷反应，生成3-乙酰-4-甲氧基苯甲酸甲酯，为无色结晶，mp.54-58℃。
2b)2a)的酯按方法B与胍反应，得无色结晶，mp.156-162℃。按方法A制成盐酸盐，为无色结晶，mp.206-212℃。
实施例33-乙酰-4-异丙氧基苯甲酰胍盐酸盐3a)1.0当量3-乙酰-4-羟基苯甲酸于无水DMF中与2.2当量K2CO3和2.2当量溴异丙烷反应，得3-乙酰-4-异丙氧基苯甲酸异丙酯，为黄色油状物，MS(ES)265(M 1)3b)3a)得的酯按方法B与胍反应并转变成盐酸盐，为无色结晶，mp.158-170℃。
实施例43-乙酰-4-苯甲氧基苯甲酰胍盐酸盐4a)1.0当量3-乙酰-4-羟基苯甲酸甲酯于无水DMF中与1.1当量K2CO3和1.1当量溴苄反应，得3-乙酰-4-苄氧基苯甲酸甲酯，为无色结晶，mp.68-72℃。
4b)4a)得到的酯与胍按方法B反应，制成盐酸盐，为无色结晶，mp.175-182℃。
实施例53-乙酰-5-溴-4-羟基-苯甲酰胍盐酸盐文献已知的3-乙酰-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯按方法B反应，生成苯甲酰胍，制成盐酸盐，为无色结晶，mp.230℃(分解)。
实施例63-乙酰-苯甲酰胍盐酸盐1.0当量3-乙酰苯甲酸按方法A与1.1当量羰二咪唑和5当量胍反应，再制成盐酸盐，为无色结晶，mp.202-204℃。
实施例73-苯甲酰-苯甲酰胍盐酸盐1.0当量3-苯甲酰-苯甲酸按方法A与1.1当量羰二咪唑和5当量胍反应，再制成盐酸盐，为无色结晶，mp.150-154℃。
实施例83-乙酰-4-异丙基-苯甲酰胍盐酸盐8a)3-乙酰-4-羟基-苯甲酸甲酯于CH2Cl2中与吡啶和三氟甲烷磺酸酐反应生成4-三氟甲磺酸酯，为黄色油状物，MS(ES)327(M 1)。
8b)1.0当量由8a)得到的三氟甲磺酸酯溶解于THF中，与3mol%pdCl2(dppf)和4mol%碘化亚铜反应。向此悬浮液中加入1.5当量氯化异丙基锌(由格氏试剂与氯化锌制备)，室温搅拌，与1N HCl按标准方法处理，柱层析后得3-乙酰-4-异丙基-苯甲酸甲酯。为油状物，MS(ES)221(M 1)。
8c)由8b)得到的苯甲酸甲酯衍生物在标准条件下(MeOH/NaOH)皂化，得到的苯甲酸按方法A转变成酰胍，并制成盐酸盐，为无色结晶，mp.107-118℃。
实施例93-乙酰-4-异丁基-苯甲酰胍盐酸盐按照类似于实施例8制备，为无色结晶，mp.124-130℃。
实施例103-乙酰-4-环戊基-苯甲酰胍盐酸盐按照类似于实施例8方法制备，得无色结晶，mp.148-154℃。实施例113-乙酰-4-(2，2-二甲基丙基)-苯甲酰胍盐酸盐按照类似于实施例8方法制备，得无色结晶，mp.138-148℃。
实施例123-乙酰-4-氟-苯甲酰胍盐酸盐12a)3-溴-4-氟-苯甲酸甲酯按照文献已知的步骤用(Ph3P)2PdCl2催化与三甲基硅烷基乙炔反应，得4-氟-3-(2-三甲基硅烷基乙炔基)-苯甲酸甲酯。MS(ES)251(M 1)12b)12a)的产物于90%乙酸中加入浓硫酸，与乙酸汞反应得3-乙酰-4-氟-苯甲酸甲酯。
MS(ES)198(M 1)。
12c)12b)得到的苯甲酸甲酯衍生物在标准条件下(MeOH/NaOH)皂化，得到的苯甲酸按方法A转变成酰胍，再制成盐酸盐，为无色结晶，mp.178-185℃。
实施例133-乙酰-4-咪唑基-苯甲酰胍盐酸盐1.0当量3-乙酰-4-氟-苯甲酰胍盐酸盐于DMF中加入1.1当量K2CO3和2当量咪唑，生成4-咪唑基衍生物，再制成盐酸盐，为无色结晶，mp＞240℃。
实施例143-乙酰-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酰胍盐酸盐14a)1.0当量3-乙酰-4-氟苯甲酸甲酯(见实施例12b)于DMF中加入1.1当量K2CO3和1.3当量2，4-二氟苯酚，反应生成3-乙酰-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酸甲酯，为无色结晶，mp.85-87℃。
14b)14a)得到的苯甲酸甲酯衍生物按标准条件(MeOH/NaOH)皂化，得到的苯甲酸按方法A转变成酰胍，再制成盐酸盐，为无色结晶，mp.188-196℃。
实施例153-乙酰-4-(4-氟苯氧基)苯甲酰胍盐酸盐按照类似于实施例14的方法制备，为无色结晶，mp.200-210℃。
实施例163-乙酰-4-[2-(6-甲基)吡啶基-甲氧基]-苯甲酰胍盐酸盐16a)1当量3-乙酰-4-羟基-苯甲酸甲酯、1.2当量2，6-二甲基吡啶和0.2当量DMAP于CH2Cl2中-30℃下与1.2当量三氟甲烷磺酸酐混合，室温搅拌2小时。加入饱和NaHCO3溶液。用乙酸乙酯振摇萃取三次，MgSO4干燥，真空浓缩，得黄色油状粗产物。油状物溶解于DMF，与1当量5-羟基喹啉和K2CO3混合，加热到120℃，经饱和NaHCO3溶液-乙酸乙酯处理后，柱层析纯化，得到3-乙酰-4-[2-(6-甲基)吡啶基-甲氧基]苯甲酸甲酯、MS(ES)300(M 1)。
16b)16a)得到的苯甲酸酯衍生物按照方法A制成酰胍，MS(ES)327(M 1)。
实施例173-乙酰-5-甲磺酰基-苯甲酰胍盐酸盐17a)3-溴苯甲酸用氯磺酸处理生成相应的3-氯磺酸。水解后生成二钠盐，于DMF中与碘甲烷反应使它二甲基化，得5-溴-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯，为结晶，mp.82-85℃。
17b)17a)得到的苯甲酸酯衍生物按照类似于12a)和12b)的方法，生成3-乙酰-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯，为无色结晶，mp.106-108℃。
17c)17b)得到的酯按照方法B生成酰胍，最后制成盐酸盐，为无色结晶，mp.221-223℃。
实施例183-乙酰-6-羟基-苯甲酰胍盐酸盐1.0当量3-乙酰-6-羟基苯甲酸按照方法A与1.1当量羰＝咪唑和5当量胍反应，最后制成盐酸盐，为无色结晶，mp.170-180℃。
实施例193-乙酰-5-溴-4-羟基-苯甲酰胍盐酸盐19a)3-乙酰-4-羟基苯甲酸甲酯于氯苯中与1.1当量N-溴代琥珀酰亚胺和痕量AIBN反应，得到3-乙酰-5-溴-4-羟基苯甲酰甲酯，为无色结晶，mp.106-108℃。
19b)19a)得到的酯按照方法B转变成酰胍，制成盐酸盐，为结晶，mp.230℃(分解)。
实施例203-乙酰-5-氯-4-羟基-苯甲酰胍盐酸盐20a)1当量4-乙酰氧基-3-氯-苯甲酸与3当量AlCl3混合，于140℃加热1h。用2N HCl处理，得3-乙酰-5-氯-4-羟基苯甲酸，为黄色结晶，mp.226-234℃。
20b)20a)得到的苯甲酸按方法A转变成酰胍，并制成盐酸盐，为淡黄色结晶，mp.198-203℃。
实施例213-乙酰基-5-溴-4-甲氧基-苯甲酰胍盐酸盐21a)1当量3-乙酰-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(制法见实施例19)于丙酮中与2.0当量K2CO3和2.1当量碘甲烷反应，得3-乙酰-5-溴-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，为无色油状物，MS(ES)288(M 1)。
21b)21a)得到的4-甲氧基苯甲酸酯用标准方法(MeOH/NaOH)皂化，得到的苯甲酸衍生物按方法A转变成酰胍，再制成盐酸盐，为无色结晶，mp.175-178℃。
实施例223-乙酰-5-溴-4-异丙氧基苯甲酰胍盐酸盐按照类似于实施例21的方法制备，为无色结晶，mp.158-170℃。
实施例233-乙酰-5-溴-4-苄氧基-苯甲酰胍盐酸盐按照类似于实施例21的方法制备，为无色结晶，mp.175-182℃。
实施例243-乙酰-5-环戊基-4-甲氧基-苯甲酰胍盐酸盐
24a)3-乙酰-5-溴-4-甲氧基苯甲酰甲酯按照实施例8b)所述与PdCl2(dppf)混合，与氯化环戊锌反应(Br-代替CF3SO-3为离去基团)，为黄色油状物，MS(ES)277(M 1)。
24b)24a)得之产物于标准条件下(MeOH/NaOH)皂化，生成苯甲酸衍生物，按方法A转变成酰胍，再制成盐酸盐，为无色油状物，MS(ES)304(M 1)。
药理学数据对家兔红细胞的Na /H 交换的抑制作用白色新西兰家兔(Ivanovas)给含有2%胆固醇的标准饲料6周，以激活Na /H 交换，从而可用火焰光度法测定Na 流入红细胞内(经Na /H 交换)的量。经耳动脉采血，加入25IE肝素钾以抗凝。每个测定液的一部分经离心后进行双测定血细胞比容。每100μl的等分量用来测定红细胞中Na 的开始时含量。
为了测定对阿米洛利敏感的Na -流入，每100μl血样与5ml高渗盐-蔗糖培养基(mmol/l140NaCl，3KCl，150蔗糖、0.1哇巴因、20三-羟甲胺基甲烷)于pH7.4 37℃温育。然后用冰冷的MgCl2-哇巴因溶液(mmol/l112MgCl2，0.1哇巴因)洗涤红细胞3次，然后于2.0ml蒸馏水中溶血。细胞内钠含量用火焰光度法测定。
Na 的净流入量由钠于开始的含量值与温育后红细胞中的钠含量的差值来计算。由有和没有阿米洛利(3×10-4mol/l)温育后红细胞的钠含量的差值得出阿米洛利可抑制的钠流入量。本发明的化合物也用此法进行处理。
结果对Na＋／H＋交换的抑制作用
权利要求
1.式Ⅰ的苯甲酰胍类及其药用盐， 其中，R(1)代表R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO，其中R(6)为(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-烯基或-CnH2n-R(9)，n为0、1、2、3或4，R(9)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(10)R(11)，R(10)和R(11)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；R(7)为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(12)，n为0、1、2、3或4，R(12)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)，R(13)和R(14)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；R(8)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(7)和R(8)可共同为4或5个亚甲基，其中1个-CH2-可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，R(2)如R(1)的定义，或是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基或-CnH2n-R(15)，其中n为0、1、2、3或4，R(15)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)，R(16)和R(17)为H、(C1-C4)-烷基，或(C1-C4)全氟烷基，或R(2)为(C1-C9)杂芳基，它可通过C或N相连结，其上未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基，或R(2)为SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)、-CR(18)R(19)R(20)；R(18)为-CαH2α-(C1-C9)-杂芳基；其上未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基，二甲胺基，其中α=0、1或2，R(19)、R(20)各自独立地为如R(18)的含义，或是H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，或R(2)为R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-，其中m为1或2R(21)为(C1-C8)-烷基、(C1-C9)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(24)，n为0、1、2、3或4，R(24)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(27)R(28)；R(27)和R(28)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(22)为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C9)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(29)，n为0、1、2、3或4，R(29)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)，R(30)和R(31)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(23)为氢、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，其中R(22)和R(23)可共同构成4或5个亚甲基，其中1个亚甲基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；或R(2)为R(33)X-，其中X为氧、S、NR(34)、(D=O)A-，NR(34)=MN(#)R(35)-，其中M为氧或S，A为氧，NR(34)，D=C、SO，R(33)为(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(CH2)bCdF2d 1、-CnH2n-R(36)，其中b为0，1，d为1，2，3，4，5，6或7，n为0、1、2、3或4，R(36)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)，R(37)和R(38)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(34)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(35)的定义同R(33)，其中R(33)和R(34)可以共同为4或5个亚甲基，其中一个CH2可被O、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，A和N(*)连结在苯甲酰胍母核的苯环上，或R(2)为-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)、 式中R(40)和R(41)相同或不同，为-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)tR(51)或-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51)，R(51)为氢或甲基，u为1、2、3或4，v为0、1、2、3或4p、q、r相同或不同，为0、1、2、3或4t为1、2、3或4，R(42)和R(43)相同或不同，为H或(C1-C6)-烷基，或与它们连接的碳原子共同形成(C3-C8)-环烷基；R(44)为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、-CeH2e-R(45)，e=0、1、2、3或4R(45)为苯环，苯环可未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)，R(52)和R(53)为H、(C1-C4)-烷基，或R(45)为(C1-C9)-杂芳基，其上未被取代或被如上述苯环上的取代基取代；或为(C1-C6)-烷基，烷基上或未被取代或被1-3个羟基取代；R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)为氢或甲基；R(2)为R(55)-NHSO2-，其中R(55)为R(56)R(57)N-(C=Y)-，其中Y为氧、S或N-R(58)，R(56)和R(57)相同或不同，代表H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-烯基，-CfH2f-R(59)，f为0、1、2、3或4，R(59)为(C5-C7)-环烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1-C4)-烷基，或R(56)和R(57)共同形成4-5个亚甲基，其中一个CH2基还可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，R(58)含义同R(56)或为脒基；R(3)、R(4)和R(5)各自独立，其含义与R(1)和R(2)相同。
2.按照权利要求1的式Ⅰ化合物或其药用盐，其中R(1)为R(6)-CO或R(7)R(8)NCO-，R(6)为(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2nR(9)n＝0或1，R(9)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(10)R(11)，R(10)和R(11)为H或CH3;R(7)为H、(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2nR(12)n＝0或1，R(12)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(13)R(14)，R(13)和R(14)为H或CH3;R(8)为H或CH3;R(2)的含义同R(1)，或为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2nR(15)，其中n＝0，1或2，R(15)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(16)R(17)，R(16)和R(17)为H或CH3;或R(2)为(C1-C9)-杂芳基，该杂芳基经C或N相联结，其上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)为-SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)、-CR(18)R(19)R(20)，其中R(18)为-CaH2a-(C1-C9)-杂芳基，其上未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，其中n＝1或1R(19)和R(20)各自独立地与R(18)含义相同或为H或甲基;或R(2)为R(21)-SOm或R(22)R(23)NSO2-，其中m＝2，R(21)＝(C1-C8)-烷基，CF3，(C3-C8)-链烯基，-CnH2n-R(24)，n＝0或1，R(24)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(27)R(28)，其中R(27)和R(28)为H或CH3;R(22)为H、(C1-C8)-烷基，CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(29)，n＝0或1，R(29)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(30)R(31)，R(30)和R(31)为H或CH3;R(23)为H或CH3;R(22)和R(23)还可共同是4或5个亚甲基，其中一个CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代;或R(2)为R(33)X-，其中X为氧、S、NR(34)、(C＝0)A-、NR(34)C＝MN(＊)R(35)，其中M＝氧，A＝氧或-NR(34)，R(33)为(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-烯基、(CH2)bCdF2b 1，-CnH2nR(36)，其中b＝0或1，d＝1至7的一个数，r＝0或1，R(36)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(37)R(38)，R(37)和R(38)为H或CH3;R(34)为H或(C1-C4)-烷基，R(35)的含义与R(33)相同，R(33)和R(34)还可共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，A和N(＊)联结在苯甲酰胍母核的苯环上，或R(2)为-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)， 式中R(40)和R(41)相同或不同，为-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)-r(CHOH)t-R(51)或-(CH2)p-O-(CH2CH2O)q-R(51)，R(51)为氢或甲基，u＝1、2、3或4，v＝0、1、2、3或4、p、q、r相同或不相同，为0、1、2、3或4，t为1、2、3、4，R(42)和R(43)相同或不相同，为氢或(C1-C6)-烷基，或与它们所连接的碳原子形成(C3-C8)-环烷基，R(44)为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、-CeH2e-R(45)，其中e＝0、1、2、3或4，R(45)为苯环，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(52)R(53)，其中R(52)和R(53)为H或CH3;或R(45)为(C1-C9)-杂芳基，其上或未被取代，或与苯环上取代基相同，或是(C1-C6)-烷基，链上或未被取代或被1-3个OH取代;R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)为氢或甲基;或R(2)为R(55)-NHSO2-，其中R(55)为R(56)R(57)N-(C＝Y)-，其中Y为氧、S或N-R(58)R(56)和R(57)相同或不相同，为H、(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-链烯基、-CfH2f-R(49)，f＝0或1R(59)为(C5-C7)-环烷基，苯基，其上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1-C4)-烷基，或R(56)和R(57)还可共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，R(58)的含义与R(56)同;R(3)、R(4)和R(5)的含义各自独立地与R(1)和R(2)相同。
3.按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其药用盐，其中R(1)为R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO，其中R(6)为(C1-C4)-烷基，CF3、-CnH2n-R(9)，n＝0R(9)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(10)R(11)，其中R(10)和R(11)为H或CH3;R(7)为H、(C1-C4)-烷基、CF3、-CnH2n-R(12)，n＝0R(12)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代，或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(13)R(14)，其中R(13)和R(14)为H或CH3;或R(8)为H或CH3;R(2)的含义同R(1)，或为H、F、Cl、Br、I、(C1-C8)-烷基、CF3、-CnH2n-R(15)，其中n为0、1、2R(15)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代的或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(16)R(17)，其中R(16)和R(17)为H或CH3;或R(2)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基，这些基团经C或N联结，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)为-SR(18)、-OR(18)、-OR(19)、-NR(18)R(19)，R(18)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基，这些基团经C或N联结，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)为R(33)X-，其中X为氧、S、NR(34)，R(33)为(C1-C8)-烷基，(CH2)bCdH2d 1，-CnH2n-R(36)，b为0或1，d为1至7的一个数，n为0或1，R(36)为苯基，环上或未取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)，其中R(37)和R(38)为H或CH3;R(38)为H或CH3;R(34)为H、(C1-C4)-烷基，或R(2)为-C≡CR(45)，R(45)为苯基，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)，其中R(52)和R(53)为H或CH3;R(3)的含义与R(1)相同，或为H、F、Cl、Br、I、(C1-C8)-烷基、CF3;-CnH2nR(15)，其中n为0、1或2，R(15)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲氧基和NR(16)R(17)，其中R(16)R(17)，为H或CH3R(3)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基，这些基团经C或N联结，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(3)为R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-，其中m为2，R(21)为(C1-C4)-烷基，CF3，R(22)为H、(C1-C4)-烷基、CF3、-CnH2nR(29)，其中n为0或1，R(29)为苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和NR(30)R(31)其中R(30)R(31)，为H或CH3;R(23)为H或CH3，或R(3)为-C≡CR(45)，其中R(45)为苯基，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和NR(52)R(53)，其中R(52)R(53)为H或CH3;R(4)和R(5)各自独立地代表氢、OH或NR(60)，R(60)代表H或(C1-C4)-烷基。
4.按照权利要求1的化合物Ⅰ的制备方法，其特征是，式Ⅱ化合物与胍反应， 式中R(1)-R(5)的含义与权利要求1中所述相同，L为容易被亲核试剂取代的离去基团。
5.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗心律失常的药物。
6.治疗心律失常的方法，其特征是，将一个有效量的权利要求1所述化合物Ⅰ与常规用的添加剂混合，加工成适宜的剂型。
7.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗或预防心缺梗塞药物。
8.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗或预防心绞痛药物。
9.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗或预防心肘缺血状态药物。
10.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗或预防外周和中枢神经缺血和卒中发作的药物。
11.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗或预防外周器官和四肢缺血的药物。
12.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗休克药物。
13.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备在外科手术和器官移植用的药物。
14.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备在外科处理中保持和存贮移植物的药物。
15.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗疾病的药物，这些疾病的原发或继发原因是细胞增生，因而可用作抗动脉粥样硬化、糖尿病晚期综合症候、肿瘤病、纤维性疾病、如肺纤维化、肝纤维化、或肾纤维化，以及前列腺肥大的治疗药。
16.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备抑制Na /H 交换、诊断高血压和增生性疾病的工具药。
17.含有有效量的权利要求1化合物Ⅰ的药剂。
全文摘要
本发明式I的苯甲酰胍化合物及其药用盐，式中R(1)-R(5)的含义与本说明书相同。还涉及含有有效量的式I化合物的药剂用于治疗或预防循环系统、呼吸系统和神经系统的疾病。
文档编号C07D213/30GK1097737SQ9410632
公开日1995年1月25日 申请日期1994年6月3日 优先权日1993年6月5日
发明者J·R·舒沃克, H·W·克里曼, H·J·兰格, A·威彻特, W·舒尔茨, U·阿尔布斯 申请人:赫彻斯特股份公司
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的苯甲酰胍及其药用盐， 式中R(1)代表R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO，其中R(6)为(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-烯基或-CnH2nR(9)，n为0、1、2、3或4，R(9)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(10)R(11)，R(10)和R(11)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基;
R(7)为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(12)，n为0、1、2、3或4，R(12)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)，R(13)和R(14)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(8)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(7)和R(8)可共同为4或5个亚甲基，其中1个-CH2-可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代。
R(2)如R(1)的定义，或是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基或-CnH2n-R(15)，其中n为0、1、2、3或4，R(15)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)，R(16)和R(17)为H、(C1-C4)-烷基，或(C1-C4)全氟烷基，或R(2)为(C1-C9)杂芳基，它可通过C或N相连结，其上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)为SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)、-CR(18)R(19)R(20);
R(18)为-CaH2a-(C1-C9)-杂芳基;其上未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，其中a＝0、1或2，R(19)、R(20)各自独立地为如R(18)含义，或是H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，或R(2)为R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-，其中m为1或2，R(21)为(C1-C8)-烷基、(C1-C9)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基，-CnH2n-R(24)，n为0、1、2、3或4，R(24)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(27)R(28);
R(27)和R(28)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(22)为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C9)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(29)，n为0、1、2、3或4，
R(29)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)，R(30)和R(31)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(23)为氢、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，其中R(22)和R(23)可共同构成4或5个亚甲基，其中1个亚甲基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代;或R(2)为R(33)X-，其中X为氧、S、NR(34)、(D＝0)A-、NR(34)＝MN(＊)R(35)-，其中M为氧或S，A为氧，NR(34)，D＝C、SO，R(33)为(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-链烯基、(CH2)bCdF2b 1，-CnH2n-R(36)，其中b为0，1，d为1，2，3，4，5，6或7，n为0、1、2、3或4，R(36)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)，R(37)和R(38)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，
R(34)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(35)的定义同R(33)，其中R(33)和R(34)可以共同为4或5个亚甲基，其中一个CH2可被O、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，A和N(＊)连结在苯甲酰胍母核的苯环上，或R(2)为-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)、 式中R(40)和R(41)相同或不同，为-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)tR(51)或-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51)，
R(51)为氢或甲基，u为1、2、3或4，v为0、1、2、3或4p、q、r相同或不同，为0、1、2、3或4t为1、2、3或4，R(42)和R(43)相同或不同，为H或(C1-C6)-烷基，或与它们连接的碳原子共同形成(C3-C8)-环烷基;
R(44)为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、-CeH2e-R(45)，e＝0、1、2、3或4R(45)为苯环，苯环可未被取代或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)，R(52)和R(53)为H、(C1-C4)-烷基，或R(45)为(C1-C9)-杂芳基，其上未被取代或被如上述苯环上的取代基取代;或为(C1-C6)-烷基，烷基上或未被取代或被1-3个羟基取代;
R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)为氢或甲基;
R(2)为R(55)-NHSO2-，其中R(55)为R(56)R(57)N-(C＝Y)-，其中Y为氧、S或N-R(58)，R(56)和R(57)相同或不同，代表H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-烯基，-CfH2f-R(59)，f为0、1、2、3或4，R(59)为(C5-C7)-环烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1-C4)-烷基，或R(56)和R(57)共同形成4-5个亚甲基，其中一个CH2基还可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，R(58)含义同R(56)或为脒基;
R(3)、R(4)和R(5)各自独立，其含义与R(1)和R(2)相同。
式Ⅰ的优选化合物或其药用盐为R(1)为R(6)-CO或R(7)R(8)NCO-，R(6)为(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2nR(9)n＝0或1，R(9)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(10)R(11)，R(10)和R(11)为H或CH3;
R(7)为H、(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2nR(12)n＝0或1，R(12)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(13)R(14)，R(13)和R(14)为H或CH3;
R(8)为H或CH3;
R(2)的含义同R(1)，或为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2nR(15)，其中n＝0、1或2，R(15)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(16)R(17)，R(16)和R(17)为H或CH3;或R(2)为(C1-C9)-杂芳基，该杂芳基经C或N相联结，其上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)为-SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)、-CR(18)R(19)R(20)，其中R(18)为-CaH2a-(C1-C9)-杂芳基，其上未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，其中n＝0或1R(19)和R(20)各自独立地与R(18)含义相同或为H或甲基;或R(2)为R(21)-SOm或R(22)R(23)NSO2-，其中m＝2，
R(21)＝(C1-C8)-烷基，CF3，(C3-C8)-链烯基，-CnH2n-R(24)，n＝0或1，R(24)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(27)R(28)，其中R(27)和R(28)为H或CH3;
R(22)为H、(C1-C8)-烷基，CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(29)，n＝0或1，R(29)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(30)R(31)，R(30)和R(31)为H或CH3;
R(23)为H或CH3;
R(22)和R(23)还可共同是4或5个亚甲基，其中一个CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代;或R(2)为R(33)X-，其中X为氧、S、NR(34)、(C＝O)A-、NR(34)C＝MN(＊)R(35)，其中M＝氧，A＝氧或-NR(34)，R(33)为(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-烯基、(CH2)bCdH2d 1，-CnH2n-R(36)，其中b＝0或1，d＝1至7的一个数，n＝0或1，R(36)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(37)R(38)，R(37)和R(38)为H或CH3;
R(34)为H或(C1-C4)-烷基，R(35)的含义与R(33)相同，R(33)和R(34)还可共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，A和N(＊)联结在苯甲酰胍母核的苯环上，或R(2)为-SR(40)、OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)，
式中R(40)和R(41)相同或不同，为-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)-r(CHOH)t-R(51)或-(CH2)p-O-(CH2CH2O)q-R(51)，R(51)为氢或甲基，u＝1、2、3或4，v＝0、1、2、3或4、p、q、r相同或不相同，为0、1、2、3或4，t为1、2、3、4，R(42)和R(43)相同或不相同，为氢或(C1-C6)-烷基，或与它们所连接的碳原子形成(C3-C8)-环烷基，R(44)为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、-CeH2e-R(45)，其中e＝0、1、2、3或4，R(45)为苯环，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(52)R(53)，其中R(52)和R(53)为H或CH3;或R(45)为(C1-C9)-杂芳基，其上或未被取代，或与苯环上取代基相同，或是(C1-C6)-烷基，链上或未被取代或被1-3个OH取代;
R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)为氢或甲基;或R(2)为R(55)-NHSO2-，其中R(55)为R(56)R(57)N-(C＝Y)-，其中Y为氧、S或N-R(58)R(56)和R(57)相同或不相同，为H、(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-链烯基、-CfH2f-R(49)，f＝0或1R(59)为(C5-C7)-环烷基，苯基，其上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1-C4)-烷基，或R(56)和R(57)还可共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，R(58)的含义与R(56)同;
R(3)、R(4)和R(5)的含义各自独立地与R(1)和R(2)相同。
式Ⅰ代表的特别优选的化合物或其药用盐是R(1)为R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO，其中R(6)为(C1-C4)-烷基，CF3、-CnH2n-R(9)，n＝0R(9)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(10)R(11)，其中R(10)和R(11)为H或CH3;
R(7)为H、(C1-C4)-烷基、CF3、-CnH2n-R(12)，n＝0R(12)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代，或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(13)R(14)，其中R(13)和R(14)为H或CH3;或R(8)为H或CH3;
R(2)的含义同R(1)，或为H、F、Cl、Br、I、(C1-C8)-烷基、CF3、-CnH2n-R(15)，其中n为0、1、2R(15)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(16)R(17)，其中R(16)和R(17)为H或CH3;或R(2)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基，这些基团经C或N联结，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)为-SR(18)、-OR(18)、-OR(19)、-NR(18)R(19)，R(18)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基，这些基团经C或N联结，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)为R(33)X-，其中X为氧、S、NR(34)，
R(33)为(C1-C8)-烷基，(CH2)bCdH2d 1，-CnH2n-R(36)，b为0或1，d为1至7的一个数，n为0或1，R(36)为苯基，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)，其中R(37)和R(38)为H或CH3;
R(38)为H或CH3;
R(34)为H、(C1-C4)-烷基，或R(2)为-C≡CR(45)，R(45)为苯基，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)，其中R(52)和R(53)为H或CH3;
R(3)的含义与R(1)相同，或为H、F、Cl、Br、I、(C1-C8)-烷基、CF3;-CnH2nR(15)，其中n为0、1或2，R(15)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)，其中R(16)R(17)，为H或CH3;
R(3)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基，这些基团经C或N联结，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(3)为R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-，其中m为2，R(21)为(C1-C4)-烷基，CF3，R(22)为H、(C1-C4)-烷基、CF3、-CnH2nR(29)，其中n为0或1，R(29)为苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和NR(30)R(31)其中R(30)R(31)为H或CH3;
R(23)为H或CH3，或R(3)为-C≡CR(45)，其中R(45)为苯基，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和NR(52)R(53)，其中R(52)R(53)为H或CH3;
R(4)和R(5)各自独立地代表氢、OH或NR(60)，R(60)代表H或(C1-C4)-烷基。
(C1-C9)-杂芳基尤其系指来自苯基或萘基、环上1个或多个CH-基被N置换和(或)至少2个相邻的CH-基(此时形成五元芳环)被S、NH或O置换，而且稠合双环基稠合处的一个或两个原子还可为N原子(如吲嗪基)。
适宜的杂芳基特别是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基三唑基、四唑基、噁唑基、异噁性基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。
如果R(1)到R(60)中的一个取代基含有一个或多个不对称中心，那么它既可是R也可以是S构型。化合物可以是光学异构体、差向异构体、消旋体或它们的混合物。
上述烷基既可以是直链的也可呈支链形式存在。
本发明还涉及化合物Ⅰ的制备方法，其特征是，使式Ⅱ化合物与胍反应 式中R(1)-R(5)的含义同前所述，L代表容易被亲核试剂取代的离去基团。
式Ⅱ的活化的羧酸衍生物宜于用已知的方法由起始的酰氯(式Ⅱ，L＝Cl)制备，式Ⅱ中L为烷氧基(优选为甲氧基)、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基、含氮杂环(优选为1-咪唑基)。酰氯又可以用已知方法由起始的羧酸(式Ⅱ，L＝OH)例如与氯化亚砜反应制备。
式Ⅱ的活化羧酸衍生物除式Ⅱ的酰氯(L＝Cl)外，还可用已知方法直接由起始的苯甲酸衍生物(式Ⅱ、L＝OH)制备，例如在甲醇中用气态HCl处理，得式Ⅱ的甲酯(L＝OCH3)，用羰二咪唑处理得酰咪唑[L＝1-咪唑基、Staab，Angew，Chem.Int Ed.Engl.1，351-367(1962)]，在惰性溶剂中和三乙胺存在下与Cl-COOC2H5或甲磺酰氯反应生成混合酐Ⅱ。苯甲酸也可用二环己基碳二亚胺(DCC)或用O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)胺基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼盐(“TOTU”)进行活化[第21届欧洲肽讨论会议集，肽1990，E.Giralt和D.Andrew编，Escom，Leiden，1991]。一系列制备式Ⅱ的活化羧酸衍生物的适宜方法的原文献可参见J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版(John Wiley&Sons，1985)，350页。
式Ⅱ的活化的羧酸衍生物与胍反应是按已知方法在质子性或非质子性极性的、但为惰性的有机溶剂中反应。苯甲酸甲酯(Ⅱ，L＝OMe)与胍反应时，可选择甲醇、异丙醇或THF作溶剂，温度从20℃到这些溶剂的沸点之间进行。式Ⅱ化合物与游离胍的大多数反应宜于非质子惰性溶剂中进行，如THF、乙二醇二甲醚、二噁烷。但也可用水在加入碱的情况下进行，例如NaOH，使Ⅱ与胍在水中反应。当L＝Cl时，宜加入酸结合剂，例如过量的胍以结合氢卤酸。
一部分式Ⅱ的起始的苯甲酸衍生物是已知的，文献中有记载。未知的式Ⅱ化合物可按文献已知方法制备。得到的苯甲酸类化合物按上述的方法制备成本发明的式Ⅰ化合物。
在3-、4-和5-位引入取代基可按文献已知的钯调节的交叉偶联的方法由芳香卤化物或芳香三氟甲基化物与例如有机锡、有机硼酸或有机硼烷、有机铜或锌化合物反应。
苯甲酰胍Ⅰ一般为弱碱，可与酸形成盐、作为酸加合盐可考虑药用酸，例如氢卤酸盐特别是盐酸盐，乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
式Ⅰ化合物是取代的酰胍、酰胍的最有名的化合物是吡嗪衍生物阿米洛利，作为钾储留利尿药用于治疗。文献上报导了其它多种阿米洛利型的化合物，例如二甲基阿米洛利或乙异丙阿米洛利。
阿米洛利R′，R″＝H，二甲基阿米洛利R′，R″＝CH3，乙异丙阿米洛利R′＝C2H5，R″＝CH(CH3)2，此外，研究表明阿米洛利显示抗心律失常的特性(Circulation791257-63(1989))。但是作为抗心律失常药的进一步应用发现其作用较弱，并伴有降血压和排盐作用，这些副作用在治疗心脏-节律失常时是不希望有的。
阿米洛利的抗心律失常作用也可用离体动物心脏实验加以确定[Eur.Heart J.9(Suppl.1)∶167(1988)(摘要集)]。例如用大鼠心脏实验表明，人工诱发的室颤可被阿米洛利完全抑制，而上述的阿米洛利衍生物乙异丙阿米洛利对此模型比阿米洛利的作用更强。
在美国专利US5091394(HOE89/F288)叙述了苯甲酰胍类，这些化合物在相应于R(1)的位置是氢原子。德国专利P4204575.4(HOE92/F034)提出的苯甲酰胍类其取代基没有本发明所公布的含义。
美国专利3780027提出的酰胍类，结构上类似于式Ⅰ化合物，是从商业有售的长效利尿药(如布美他尼)派生的。该化合物报导有很强的利盐作用。
本发明的化合物却意外地没有所不希望的和不利的利盐作用，却有非常好的抗心律失常作用，例如对缺氧现象有作用。这类化合物因为这些药理作用可作为具有心脏保护成份的抗心律失常药，适用于预防和治疗心肌梗塞和治疗心绞痛，它们也可以预防性地抑制或强效阻断由于缺血引起心脏损伤的病理过程，特别是由于缺血引起的心率失常。本发明的式Ⅰ化合物通过抑制细胞内Na /H 交换机理，对病理性缺氧和缺血状态有保护作用，用来作为治疗因缺血造成的所有的急性或慢性损伤的药物，因而用于治疗原发或继发引起的疾患。其用途涉及手术过程药物，例如器官移植，这类化合物对器官贡献者在取之前或取当中对器官进行保护，例如在用生理浴液处理或贮存时，用来保护取下的器官，也可用于接受器官的转移过程中。这些化合物在进行血管整形手术例如心脏和外周血管手术中，也是有价值的有保护作用的药物。这类化合物由于对缺血引起的损伤有保护作用，也适于作为治疗神经系统，尤其是中枢神经系统缺血的药物，例如适于治疗中风或脑水肿。此外，本发明的式Ⅰ化合物还可治疗各种类型的休克，例如过敏性的、心源性的、血容量减少性的和细菌性休克。
此外，本发明的式Ⅰ化合物还具有强效抑制细胞增生的作用，例如成纤维细胞和血管平滑肌细胞的增生，因而式Ⅰ化合物可考虑作为由于原发或继发原因所致的细胞增殖性疾病的有效治疗药，因而作为抗动脉粥样硬化药、治疗糖尿病晚期并发症药物、纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化、器官肥大和器官增生，特别是用于前列腺增生和前列腺肥大。
本发明化合物是细胞钠-质子交换(Na H -交换)的有效抑制剂，许多种疾病(特发性血压亢进症，动脉粥样硬化症、糖尿病等)的这种Na /H 交换在这样的细胞中提高了。很容易在例如红细胞、血小板或白血球中测定。本发明化合物因而宜于作为优良的和简便的科学工具药，例如用来作为确定和区分不同类型高血压病的诊断药，也可作为动脉粥样硬化病、糖尿病、增生性疾病等的诊断药。此外，式Ⅰ化合物适于对高血压病发生的预防性治疗，例如特发性血压亢进症。
与已知的化合物相反，本发明的化合物的水溶解性有显著性改善，因而更好地适于静脉注射。
含有化合物Ⅰ的药物可以口服、胃肠道外、静脉注射、直肠或吸入应用，优选的用法取决于疾病的特定状态。化合物Ⅰ可单独应用或与药物制剂的助剂共同应用，既可作为兽药，亦可为医药。
适于所希望的药物制剂的助剂是熟悉本领域的内行所已知的。除溶剂、胶粘合剂、栓剂基质、片剂辅料和其它有效成分的载体外，可用的助剂例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或着色剂。
用于口服的形式是将有效化合物与适宜的加入剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂相混合，再经常规的方法制成适宜的给药剂型，如片剂、包衣剂、硬胶囊、水、醇或油溶液。惰性载体可用例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。然后既可制成干颗粒，也可制成湿颗粒。作为油性载体或溶剂的物质例如可考虑有植物油或动物油，例如向日葵油或鱼肝油。
作为皮下或静脉注射应用时，有效化合物可任选地与常规物质如助溶剂、乳化剂或其它助剂制成溶液、悬浮液或乳液，作为溶剂可考虑有水、生理食盐水或醇类如乙醇、丙醇、甘油，此外还可用糖溶液，如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，也可用上述各种溶剂的混合物。
适于作为气雾剂或喷洒剂的药物剂型，例如可将式Ⅰ的有效物质制成溶液、悬浮液或乳液，特别是用乙醇或水，或它们的混合物。
根据需要，制剂中还可含有其它药用辅料，如表面活性剂、乳化剂、稳定剂和气体驱动剂，在这类制剂中有效成分通常的浓度大约为0.1-10(重量)%，特别是大约0.3-3(重量)%。
式Ⅰ有效物质的用药剂量和用药频度取决于所用化合物的作用强度和持续时间;此外，也取决于疾病的类型和严重性，以及受治者的性别、年龄、体重和个体反应差异。
式Ⅰ化合物的平均日剂量，对于体重大约为75kg的重患者至少为0.001mg/kg，优选为0.01mg/kg，最高为10mg/kg，优选为1mg/kg体重。疾病急性发作，如心肌硬塞发生后，也可以给较高剂量和较频繁次给药，例如每日4次剂量单位，特别是静脉注射，对于梗塞患者基于其严重程度每日可给药剂200mg。
缩写一览表MeOH 甲醇DMF 二甲基甲酰胺EI 电子轰击DCI 解吸化学电离RT 室温EE 乙酸乙酯(EtOAc)mp 熔点HEP 正庚烷ES 电子喷射FAB 原子快速轰击CH2Cl2二氯甲烷THF 四氢呋喃eq 当量mol% 摩尔百分数(dppf) 1，1-双(二苯膦基)二茂铁AIBN 偶氮双异丁腈实验部分制备苯甲酰胍(I)通法方法A由苯甲酸开始(Ⅱ，L＝OH)
1.0当量的式Ⅱ苯甲酸衍生物溶解或悬浮于无水THF(5ml/mmol)，然后与1.1当量羰二咪唑混合。室温搅拌2小时后，向反应液中加入5.0当量胍。搅拌过夜后减压蒸除(旋转蒸发器)THF，与水混合，用2N HCl调节pH6-7，滤集得到的相应的苯甲酰胍(式Ⅰ)。这样得到的苯甲酸胍可用水性的、甲醇性的或醚性的盐酸或其它药用酸溶液处理，转变成相应的盐。
制备苯甲酰胍(Ⅰ)的通法方法B由苯甲酸烷酯(Ⅱ，L＝O-烷基)制备1.0当量苯甲酸烷酯(式Ⅱ)与5.0当量胍(游离碱)溶解于异丙醇或悬浮于THF中，加热回流(有代表性的反应时间为2-5h)直到反应完全(薄层层析监控)，减压蒸除(旋转蒸发器)溶剂，滤渣溶解于乙酸乙酯，用NaHCO3溶液洗涤3次，Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，硅胶层析，用适当洗脱剂例如EE/MeOH 5∶1洗脱。
(成盐方法见方法A)实施例13-乙酰-4-羟基-苯甲酰胍1a)4-乙酰氧基苯甲酸与3当量AlCl3于140℃经Fries重排，生成3-乙酰-4-羟基苯甲酸。
1b)1.0g 3-乙酰-4-羟基-苯甲酸按方法A与1.1当量羰二咪唑和5当量胍反应，为无色结晶，mp.218-221℃。
实施例23-乙酰-4-甲氧基苯甲酰胍盐酸盐2a)1.0当量3-乙酰-4-羟基苯甲酸(见1a)于无水丙酮中与2.2当量K2CO3和2.2当量碘甲烷反应，生成3-乙酰-4-甲氧基苯甲酸甲酯，为无色结晶，mp.54-58℃。
2b)2a)的酯按方法B与胍反应，得无色结晶，mp.156-162℃。按方法A制成盐酸盐，为无色结晶，mp.206-212℃。
实施例33-乙酰-4-异丙氧基苯甲酰胍盐酸盐3a)1.0当量3-乙酰-4-羟基苯甲酸于无水DMF中与2.2当量K2CO3和2.2当量溴异丙烷反应，得3-乙酰-4-异丙氧基苯甲酸异丙酯，为黄色油状物，MS(ES)265(M 1)3b)3a)得的酯按方法B与胍反应并转变成盐酸盐，为无色结晶，mp.158-170℃。
实施例43-乙酰-4-苯甲氧基苯甲酰胍盐酸盐4a)1.0当量3-乙酰-4-羟基苯甲酸甲酯于无水DMF中与1.1当量K2CO3和1.1当量溴苄反应，得3-乙酰-4-苄氧基苯甲酸甲酯，为无色结晶，mp.68-72℃。
4b)4a)得到的酯与胍按方法B反应，制成盐酸盐，为无色结晶，mp.175-182℃。
实施例53-乙酰-5-溴-4-羟基-苯甲酰胍盐酸盐文献已知的3-乙酰-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯按方法B反应，生成苯甲酰胍，制成盐酸盐，为无色结晶，mp.230℃(分解)。
实施例63-乙酰-苯甲酰胍盐酸盐1.0当量3-乙酰苯甲酸按方法A与1.1当量羰二咪唑和5当量胍反应，再制成盐酸盐，为无色结晶，mp.202-204℃。
实施例73-苯甲酰-苯甲酰胍盐酸盐1.0当量3-苯甲酰-苯甲酸按方法A与1.1当量羰二咪唑和5当量胍反应，再制成盐酸盐，为无色结晶，mp.150-154℃。
实施例83-乙酰-4-异丙基-苯甲酰胍盐酸盐8a)3-乙酰-4-羟基-苯甲酸甲酯于CH2Cl2中与吡啶和三氟甲烷磺酸酐反应生成4-三氟甲磺酸酯，为黄色油状物，MS(ES)327(M 1)。
8b)1.0当量由8a)得到的三氟甲磺酸酯溶解于THF中，与3mol%pdCl2(dppf)和4mol%碘化亚铜反应。向此悬浮液中加入1.5当量氯化异丙基锌(由格氏试剂与氯化锌制备)，室温搅拌，与1N HCl按标准方法处理，柱层析后得3-乙酰-4-异丙基-苯甲酸甲酯。为油状物，MS(ES)221(M 1)。
8c)由8b)得到的苯甲酸甲酯衍生物在标准条件下(MeOH/NaOH)皂化，得到的苯甲酸按方法A转变成酰胍，并制成盐酸盐，为无色结晶，mp.107-118℃。
实施例93-乙酰-4-异丁基-苯甲酰胍盐酸盐按照类似于实施例8制备，为无色结晶，mp.124-130℃。
实施例103-乙酰-4-环戊基-苯甲酰胍盐酸盐按照类似于实施例8方法制备，得无色结晶，mp.148-154℃。实施例113-乙酰-4-(2，2-二甲基丙基)-苯甲酰胍盐酸盐按照类似于实施例8方法制备，得无色结晶，mp.138-148℃。
实施例123-乙酰-4-氟-苯甲酰胍盐酸盐12a)3-溴-4-氟-苯甲酸甲酯按照文献已知的步骤用(Ph3P)2PdCl2催化与三甲基硅烷基乙炔反应，得4-氟-3-(2-三甲基硅烷基乙炔基)-苯甲酸甲酯。MS(ES)251(M 1)12b)12a)的产物于90%乙酸中加入浓硫酸，与乙酸汞反应得3-乙酰-4-氟-苯甲酸甲酯。
MS(ES)198(M 1)。
12c)12b)得到的苯甲酸甲酯衍生物在标准条件下(MeOH/NaOH)皂化，得到的苯甲酸按方法A转变成酰胍，再制成盐酸盐，为无色结晶，mp.178-185℃。
实施例133-乙酰-4-咪唑基-苯甲酰胍盐酸盐1.0当量3-乙酰-4-氟-苯甲酰胍盐酸盐于DMF中加入1.1当量K2CO3和2当量咪唑，生成4-咪唑基衍生物，再制成盐酸盐，为无色结晶，mp＞240℃。
实施例143-乙酰-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酰胍盐酸盐14a)1.0当量3-乙酰-4-氟苯甲酸甲酯(见实施例12b)于DMF中加入1.1当量K2CO3和1.3当量2，4-二氟苯酚，反应生成3-乙酰-4-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酸甲酯，为无色结晶，mp.85-87℃。
14b)14a)得到的苯甲酸甲酯衍生物按标准条件(MeOH/NaOH)皂化，得到的苯甲酸按方法A转变成酰胍，再制成盐酸盐，为无色结晶，mp.188-196℃。
实施例153-乙酰-4-(4-氟苯氧基)苯甲酰胍盐酸盐按照类似于实施例14的方法制备，为无色结晶，mp.200-210℃。
实施例163-乙酰-4-[2-(6-甲基)吡啶基-甲氧基]-苯甲酰胍盐酸盐16a)1当量3-乙酰-4-羟基-苯甲酸甲酯、1.2当量2，6-二甲基吡啶和0.2当量DMAP于CH2Cl2中-30℃下与1.2当量三氟甲烷磺酸酐混合，室温搅拌2小时。加入饱和NaHCO3溶液。用乙酸乙酯振摇萃取三次，MgSO4干燥，真空浓缩，得黄色油状粗产物。油状物溶解于DMF，与1当量5-羟基喹啉和K2CO3混合，加热到120℃，经饱和NaHCO3溶液-乙酸乙酯处理后，柱层析纯化，得到3-乙酰-4-[2-(6-甲基)吡啶基-甲氧基]苯甲酸甲酯、MS(ES)300(M 1)。
16b)16a)得到的苯甲酸酯衍生物按照方法A制成酰胍，MS(ES)327(M 1)。
实施例173-乙酰-5-甲磺酰基-苯甲酰胍盐酸盐17a)3-溴苯甲酸用氯磺酸处理生成相应的3-氯磺酸。水解后生成二钠盐，于DMF中与碘甲烷反应使它二甲基化，得5-溴-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯，为结晶，mp.82-85℃。
17b)17a)得到的苯甲酸酯衍生物按照类似于12a)和12b)的方法，生成3-乙酰-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯，为无色结晶，mp.106-108℃。
17c)17b)得到的酯按照方法B生成酰胍，最后制成盐酸盐，为无色结晶，mp.221-223℃。
实施例183-乙酰-6-羟基-苯甲酰胍盐酸盐1.0当量3-乙酰-6-羟基苯甲酸按照方法A与1.1当量羰＝咪唑和5当量胍反应，最后制成盐酸盐，为无色结晶，mp.170-180℃。
实施例193-乙酰-5-溴-4-羟基-苯甲酰胍盐酸盐19a)3-乙酰-4-羟基苯甲酸甲酯于氯苯中与1.1当量N-溴代琥珀酰亚胺和痕量AIBN反应，得到3-乙酰-5-溴-4-羟基苯甲酰甲酯，为无色结晶，mp.106-108℃。
19b)19a)得到的酯按照方法B转变成酰胍，制成盐酸盐，为结晶，mp.230℃(分解)。
实施例203-乙酰-5-氯-4-羟基-苯甲酰胍盐酸盐20a)1当量4-乙酰氧基-3-氯-苯甲酸与3当量AlCl3混合，于140℃加热1h。用2N HCl处理，得3-乙酰-5-氯-4-羟基苯甲酸，为黄色结晶，mp.226-234℃。
20b)20a)得到的苯甲酸按方法A转变成酰胍，并制成盐酸盐，为淡黄色结晶，mp.198-203℃。
实施例213-乙酰基-5-溴-4-甲氧基-苯甲酰胍盐酸盐21a)1当量3-乙酰-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(制法见实施例19)于丙酮中与2.0当量K2CO3和2.1当量碘甲烷反应，得3-乙酰-5-溴-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，为无色油状物，MS(ES)288(M 1)。
21b)21a)得到的4-甲氧基苯甲酸酯用标准方法(MeOH/NaOH)皂化，得到的苯甲酸衍生物按方法A转变成酰胍，再制成盐酸盐，为无色结晶，mp.175-178℃。
实施例223-乙酰-5-溴-4-异丙氧基苯甲酰胍盐酸盐按照类似于实施例21的方法制备，为无色结晶，mp.158-170℃。
实施例233-乙酰-5-溴-4-苄氧基-苯甲酰胍盐酸盐按照类似于实施例21的方法制备，为无色结晶，mp.175-182℃。
实施例243-乙酰-5-环戊基-4-甲氧基-苯甲酰胍盐酸盐
24a)3-乙酰-5-溴-4-甲氧基苯甲酰甲酯按照实施例8b)所述与PdCl2(dppf)混合，与氯化环戊锌反应(Br-代替CF3SO-3为离去基团)，为黄色油状物，MS(ES)277(M 1)。
24b)24a)得之产物于标准条件下(MeOH/NaOH)皂化，生成苯甲酸衍生物，按方法A转变成酰胍，再制成盐酸盐，为无色油状物，MS(ES)304(M 1)。
药理学数据对家兔红细胞的Na /H 交换的抑制作用白色新西兰家兔(Ivanovas)给含有2%胆固醇的标准饲料6周，以激活Na /H 交换，从而可用火焰光度法测定Na 流入红细胞内(经Na /H 交换)的量。经耳动脉采血，加入25IE肝素钾以抗凝。每个测定液的一部分经离心后进行双测定血细胞比容。每100μl的等分量用来测定红细胞中Na 的开始时含量。
为了测定对阿米洛利敏感的Na -流入，每100μl血样与5ml高渗盐-蔗糖培养基(mmol/l140NaCl，3KCl，150蔗糖、0.1哇巴因、20三-羟甲胺基甲烷)于pH7.4 37℃温育。然后用冰冷的MgCl2-哇巴因溶液(mmol/l112MgCl2，0.1哇巴因)洗涤红细胞3次，然后于2.0ml蒸馏水中溶血。细胞内钠含量用火焰光度法测定。
Na 的净流入量由钠于开始的含量值与温育后红细胞中的钠含量的差值来计算。由有和没有阿米洛利(3×10-4mol/l)温育后红细胞的钠含量的差值得出阿米洛利可抑制的钠流入量。本发明的化合物也用此法进行处理。
结果对Na＋／H＋交换的抑制作用
权利要求
1.式Ⅰ的苯甲酰胍类及其药用盐， 其中，R(1)代表R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO，其中R(6)为(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-烯基或-CnH2n-R(9)，n为0、1、2、3或4，R(9)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(10)R(11)，R(10)和R(11)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；R(7)为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(12)，n为0、1、2、3或4，R(12)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)，R(13)和R(14)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基；R(8)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(7)和R(8)可共同为4或5个亚甲基，其中1个-CH2-可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，R(2)如R(1)的定义，或是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基或-CnH2n-R(15)，其中n为0、1、2、3或4，R(15)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)，R(16)和R(17)为H、(C1-C4)-烷基，或(C1-C4)全氟烷基，或R(2)为(C1-C9)杂芳基，它可通过C或N相连结，其上未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基，或R(2)为SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)、-CR(18)R(19)R(20)；R(18)为-CαH2α-(C1-C9)-杂芳基；其上未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基，二甲胺基，其中α=0、1或2，R(19)、R(20)各自独立地为如R(18)的含义，或是H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，或R(2)为R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-，其中m为1或2R(21)为(C1-C8)-烷基、(C1-C9)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(24)，n为0、1、2、3或4，R(24)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(27)R(28)；R(27)和R(28)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(22)为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C9)-全氟烷基、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(29)，n为0、1、2、3或4，R(29)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(30)R(31)，R(30)和R(31)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(23)为氢、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，其中R(22)和R(23)可共同构成4或5个亚甲基，其中1个亚甲基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代；或R(2)为R(33)X-，其中X为氧、S、NR(34)、(D=O)A-，NR(34)=MN(#)R(35)-，其中M为氧或S，A为氧，NR(34)，D=C、SO，R(33)为(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(CH2)bCdF2d 1、-CnH2n-R(36)，其中b为0，1，d为1，2，3，4，5，6或7，n为0、1、2、3或4，R(36)为(C3-C8)-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中芳环未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)，R(37)和R(38)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(34)为H、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-全氟烷基，R(35)的定义同R(33)，其中R(33)和R(34)可以共同为4或5个亚甲基，其中一个CH2可被O、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，A和N(*)连结在苯甲酰胍母核的苯环上，或R(2)为-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)、 式中R(40)和R(41)相同或不同，为-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)tR(51)或-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51)，R(51)为氢或甲基，u为1、2、3或4，v为0、1、2、3或4p、q、r相同或不同，为0、1、2、3或4t为1、2、3或4，R(42)和R(43)相同或不同，为H或(C1-C6)-烷基，或与它们连接的碳原子共同形成(C3-C8)-环烷基；R(44)为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、-CeH2e-R(45)，e=0、1、2、3或4R(45)为苯环，苯环可未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)，R(52)和R(53)为H、(C1-C4)-烷基，或R(45)为(C1-C9)-杂芳基，其上未被取代或被如上述苯环上的取代基取代；或为(C1-C6)-烷基，烷基上或未被取代或被1-3个羟基取代；R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)为氢或甲基；R(2)为R(55)-NHSO2-，其中R(55)为R(56)R(57)N-(C=Y)-，其中Y为氧、S或N-R(58)，R(56)和R(57)相同或不同，代表H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-烯基，-CfH2f-R(59)，f为0、1、2、3或4，R(59)为(C5-C7)-环烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1-C4)-烷基，或R(56)和R(57)共同形成4-5个亚甲基，其中一个CH2基还可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，R(58)含义同R(56)或为脒基；R(3)、R(4)和R(5)各自独立，其含义与R(1)和R(2)相同。
2.按照权利要求1的式Ⅰ化合物或其药用盐，其中R(1)为R(6)-CO或R(7)R(8)NCO-，R(6)为(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2nR(9)n＝0或1，R(9)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(10)R(11)，R(10)和R(11)为H或CH3;R(7)为H、(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2nR(12)n＝0或1，R(12)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(13)R(14)，R(13)和R(14)为H或CH3;R(8)为H或CH3;R(2)的含义同R(1)，或为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C8)-烷基、CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2nR(15)，其中n＝0，1或2，R(15)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(16)R(17)，R(16)和R(17)为H或CH3;或R(2)为(C1-C9)-杂芳基，该杂芳基经C或N相联结，其上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)为-SR(18)、-OR(18)、-NR(18)R(19)、-CR(18)R(19)R(20)，其中R(18)为-CaH2a-(C1-C9)-杂芳基，其上未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基，其中n＝1或1R(19)和R(20)各自独立地与R(18)含义相同或为H或甲基;或R(2)为R(21)-SOm或R(22)R(23)NSO2-，其中m＝2，R(21)＝(C1-C8)-烷基，CF3，(C3-C8)-链烯基，-CnH2n-R(24)，n＝0或1，R(24)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(27)R(28)，其中R(27)和R(28)为H或CH3;R(22)为H、(C1-C8)-烷基，CF3、(C3-C8)-链烯基、-CnH2n-R(29)，n＝0或1，R(29)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(30)R(31)，R(30)和R(31)为H或CH3;R(23)为H或CH3;R(22)和R(23)还可共同是4或5个亚甲基，其中一个CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代;或R(2)为R(33)X-，其中X为氧、S、NR(34)、(C＝0)A-、NR(34)C＝MN(＊)R(35)，其中M＝氧，A＝氧或-NR(34)，R(33)为(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-烯基、(CH2)bCdF2b 1，-CnH2nR(36)，其中b＝0或1，d＝1至7的一个数，r＝0或1，R(36)为(C3-C8)-环烷基、苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(37)R(38)，R(37)和R(38)为H或CH3;R(34)为H或(C1-C4)-烷基，R(35)的含义与R(33)相同，R(33)和R(34)还可共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，A和N(＊)联结在苯甲酰胍母核的苯环上，或R(2)为-SR(40)、-OR(40)、-NHR(40)、-NR(40)R(41)、-CHR(40)R(42)， 式中R(40)和R(41)相同或不同，为-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)-r(CHOH)t-R(51)或-(CH2)p-O-(CH2CH2O)q-R(51)，R(51)为氢或甲基，u＝1、2、3或4，v＝0、1、2、3或4、p、q、r相同或不相同，为0、1、2、3或4，t为1、2、3、4，R(42)和R(43)相同或不相同，为氢或(C1-C6)-烷基，或与它们所连接的碳原子形成(C3-C8)-环烷基，R(44)为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、-CeH2e-R(45)，其中e＝0、1、2、3或4，R(45)为苯环，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(52)R(53)，其中R(52)和R(53)为H或CH3;或R(45)为(C1-C9)-杂芳基，其上或未被取代，或与苯环上取代基相同，或是(C1-C6)-烷基，链上或未被取代或被1-3个OH取代;R(46)、R(47)、R(48)、R(49)和R(50)为氢或甲基;或R(2)为R(55)-NHSO2-，其中R(55)为R(56)R(57)N-(C＝Y)-，其中Y为氧、S或N-R(58)R(56)和R(57)相同或不相同，为H、(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-链烯基、-CfH2f-R(49)，f＝0或1R(59)为(C5-C7)-环烷基，苯基，其上或未被取代，或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1-C4)-烷基，或R(56)和R(57)还可共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基替代，R(58)的含义与R(56)同;R(3)、R(4)和R(5)的含义各自独立地与R(1)和R(2)相同。
3.按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其药用盐，其中R(1)为R(6)-CO或R(7)R(8)N-CO，其中R(6)为(C1-C4)-烷基，CF3、-CnH2n-R(9)，n＝0R(9)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(10)R(11)，其中R(10)和R(11)为H或CH3;R(7)为H、(C1-C4)-烷基、CF3、-CnH2n-R(12)，n＝0R(12)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代，或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(13)R(14)，其中R(13)和R(14)为H或CH3;或R(8)为H或CH3;R(2)的含义同R(1)，或为H、F、Cl、Br、I、(C1-C8)-烷基、CF3、-CnH2n-R(15)，其中n为0、1、2R(15)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代的或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(16)R(17)，其中R(16)和R(17)为H或CH3;或R(2)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基，这些基团经C或N联结，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)为-SR(18)、-OR(18)、-OR(19)、-NR(18)R(19)，R(18)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基，这些基团经C或N联结，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(2)为R(33)X-，其中X为氧、S、NR(34)，R(33)为(C1-C8)-烷基，(CH2)bCdH2d 1，-CnH2n-R(36)，b为0或1，d为1至7的一个数，n为0或1，R(36)为苯基，环上或未取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(37)R(38)，其中R(37)和R(38)为H或CH3;R(38)为H或CH3;R(34)为H、(C1-C4)-烷基，或R(2)为-C≡CR(45)，R(45)为苯基，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代;F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)，其中R(52)和R(53)为H或CH3;R(3)的含义与R(1)相同，或为H、F、Cl、Br、I、(C1-C8)-烷基、CF3;-CnH2nR(15)，其中n为0、1或2，R(15)为(C3-C8)-环烷基，苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲氧基和NR(16)R(17)，其中R(16)R(17)，为H或CH3R(3)为喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基，这些基团经C或N联结，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基;或R(3)为R(21)-SOm或R(22)R(23)N-SO2-，其中m为2，R(21)为(C1-C4)-烷基，CF3，R(22)为H、(C1-C4)-烷基、CF3、-CnH2nR(29)，其中n为0或1，R(29)为苯基，其上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和NR(30)R(31)其中R(30)R(31)，为H或CH3;R(23)为H或CH3，或R(3)为-C≡CR(45)，其中R(45)为苯基，环上或未被取代或被1-3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和NR(52)R(53)，其中R(52)R(53)为H或CH3;R(4)和R(5)各自独立地代表氢、OH或NR(60)，R(60)代表H或(C1-C4)-烷基。
4.按照权利要求1的化合物Ⅰ的制备方法，其特征是，式Ⅱ化合物与胍反应， 式中R(1)-R(5)的含义与权利要求1中所述相同，L为容易被亲核试剂取代的离去基团。
5.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗心律失常的药物。
6.治疗心律失常的方法，其特征是，将一个有效量的权利要求1所述化合物Ⅰ与常规用的添加剂混合，加工成适宜的剂型。
7.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗或预防心缺梗塞药物。
8.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗或预防心绞痛药物。
9.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗或预防心肘缺血状态药物。
10.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗或预防外周和中枢神经缺血和卒中发作的药物。
11.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗或预防外周器官和四肢缺血的药物。
12.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗休克药物。
13.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备在外科手术和器官移植用的药物。
14.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备在外科处理中保持和存贮移植物的药物。
15.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备治疗疾病的药物，这些疾病的原发或继发原因是细胞增生，因而可用作抗动脉粥样硬化、糖尿病晚期综合症候、肿瘤病、纤维性疾病、如肺纤维化、肝纤维化、或肾纤维化，以及前列腺肥大的治疗药。
16.按照权利要求1的化合物Ⅰ的用途，用于制备抑制Na /H 交换、诊断高血压和增生性疾病的工具药。
17.含有有效量的权利要求1化合物Ⅰ的药剂。
全文摘要
本发明式I的苯甲酰胍化合物及其药用盐，式中R(1)-R(5)的含义与本说明书相同。还涉及含有有效量的式I化合物的药剂用于治疗或预防循环系统、呼吸系统和神经系统的疾病。
文档编号C07D213/30GK1097737SQ9410632
公开日1995年1月25日 申请日期1994年6月3日 优先权日1993年6月5日
发明者J·R·舒沃克, H·W·克里曼, H·J·兰格, A·威彻特, W·舒尔茨, U·阿尔布斯 申请人:赫彻斯特股份公司
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