专利名称：苯并咪唑的新型衍生物、其制备及其药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其药物用途。
本发明化合物可用下式Ⅰ表示
其中R1和R2相同或不同，代表氢原子、卤素、低级烷基、羟基、烷氧基、羧酸烷酯基、芳基或取代的芳基，n是0或1m是2至4X、Y、Z和W是相同或不同的，甚至可形成同一芳环或非芳环的一部分，表示联到氢原子、卤素或另一个烷基、芳基、羧烷基、羧酸基、羟基、烷羟基、磺基、烷磺基上的氮原子或碳原子。
在科学文献中，有关苯并咪唑衍生物具有不同的生物学活性已为人熟知。例如止痛和抗发炎活性(日本特许公开75，126，682)，抗胃分泌活性(EP246，126和EP51291);抗组胺活性(J.Tilek等人，Collect.Czech.Chem.Commun.1988，53，870-83;U.S.4，200，641;Drugs of the future，Ⅶ;10-1，1982;R.Iemura等人，J.Med.Chem.，1987，24，31-37)。本发明化合物是新型苯并咪唑衍生物，准确地说是1-(2-乙氧乙基)-2-(烷基哌嗪烷唑苯并咪唑。我们发现这些新型衍生物有很好的抗组胺活性且对中枢神经系统无付作用。
按照本发明，式Ⅰ的新型衍生物可按下列方法之一制备方法A利用式Ⅱa化合物或Ⅱb化合物与式Ⅲ化合物反应，
其中R1，R2、n和m定义同上，A代表卤原子或选自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的好“起始基”，X、Y、Z和W定义同上。
该反应是在如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇、烃、芳族或非芳族醚像二噁烷或二苯基醚或这些溶剂的混合物存在下进行。该反应在碱像碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或这些碱的混合物存在下进行较为有利。也可使用碱金属的氢化物。最合适的温度是在室温和溶剂的回流温度之间，而反应时间在1小时到24小时之间。
方法B利用式Ⅱa化合物与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应，其中A代表-NH2。
该反应是在如乙酸、水、醇或酮或此类溶剂混合物存在下进行的。最合适的温度是在环境温度和溶剂回流温度之间，而反应时间在几分钟到24小时之间。
方法C利用通式Ⅳ化合物与通式Ⅴ化合物反应
其中R1、R2和n定义同上;X、Y、Z、W和m定义同上，B代表卤原子，或选自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的好“起始基”。
该反应是在合适的溶剂如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇、烃、芳族或非芳族醚像二恶烷或二苯基醚，或此类溶剂的混合物存在下进行的。该反应在碱如碱金属的氢氧化物、其碳酸盐或其碳酸氢盐，或甚至这些碱的混合物存在进行较为有利。最合适的温度在室温和溶剂的回流温度之间，反应时间在1小时和24小时之间。
在下列实施例中，描述了本发明新型衍生物的制备方法，这些实施例仅用来说明，而不是用来限制本发明的范围。
方法A实施例11-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-溴吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备a)1-(2-乙氧乙基)-2-(8-甲基氮杂-5-氮鎓螺〔4，5〕癸烷)苯并咪唑溴在50ml氯仿内，将1.5g(5.21mmoles)的1-(2-乙氧乙基)-2-(1-哌嗪基)苯并咪唑、1.41g(6.5mmales)的1，4-二溴丁烷和0.72g(5.2mmoles)的碳酸钾的混合物回流16小时。再将其冷却、过滤并蒸发。将残留物置于乙醚中研细，可得不必再进一步纯化，即可直接使用的吸湿性固体，1-(2-乙氧乙基)-2-(8-甲基一氮杂-5-氮鎓螺〔4，5〕癸烷)苯并咪唑溴2.1g。
1H-NMR(CDCl3)1.05(t，3H);2.25(m，4H);3.25-4.15(m，18H);4.45(t，2H);7.27(m，3H);7.60(m，1H)b)1-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4溴吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑在30ml的二甲基甲酰胺内，将2.3g(5.44mmoles)的1-(2-乙氧乙基)-2-(8-甲基氮杂-5-氮鎓螺〔4.5〕癸烷)苯并咪唑溴、0.92g(6.28mmoles)的4-溴-1-H-吡唑和1.38g(0.01mmoles)碳酸钾回流加热12小时。冷却、过滤并将滤液蒸发至干。残留物再用氯仿溶取一次并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相、过滤并蒸发。所得油状物在硅胶色谱柱(洗脱液∶氯仿-甲醇95∶5)上纯化。如此可得呈液状的化合物0.78g。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例21-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-溴吡唑-1-基)丁基〕哌嗪基苯并咪唑的制备a)1-(2-乙氧乙基)-2-(8-甲基氮杂-5-氮鎓螺〔4，5〕癸烷)苯并咪唑溴本制备以与实施例1a中相同的方法进行。
1H-NMR(CDCl3)1.08(t，3H);2.37(m，4H);3.42(q，2H);3.7-4.15(m，14H);4.32(t，2H);7.27(m，3H);7.60(m，1H)。
b)1-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(溴吡唑-1-基)丁基〕哌嗪基苯并咪唑按与实施例1b相同的方法进行制备。
与马来酸形成的盐在乙醇中制备，其熔点为137-139℃。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例31-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(溴吡唑-1-基)丁基〕哌嗪基苯并咪唑按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例41-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例51-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-磺基吡三唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例61-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-羧基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备按实施例1a和1b所述的制备方法得1-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-乙氧羰基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的粗产品;将其在硅胶色谱柱(洗脱液∶氯仿-甲醇95∶5)上纯化。
1H-NMR(CDCl31.12(t，3H);1.45(m，5H);1.90(m，2H);2.44(m，10H);3.41(q，2H);3.60-3.86(m，4H);4.0-4.3(m，4H);4.50(t，2H);7.28(m，3H);7.75(m，1H);7.8(s，2H).IR(film);1715，1560，1470，1225，1120，1040，750cm-1与马来酸形成的盐是在乙醇中制备的，其熔点为114-117℃。
将上述所制备的酯在环境温度下，用10%苛性苏打的乙醇溶液处理3小时而水解。将乙醇蒸发并用乙酸中和该水溶液。将其蒸发至干并通过以二氯甲烷蒸煮残留物而萃取酸。如此可获得相应的酸，而用于鉴定其的光谱数据列于表1和表2。
实施例71-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
与马来酸形成的盐是在乙醇中制备的，其熔点为112-116℃。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例91-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-羧基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备按与实施例2a和2b所述方法，制备1-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-乙氧羰基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的粗产品，将其在硅胶色谱柱上纯化(洗脱液∶氯仿-甲醇95∶5)。
1H-NMR(CDCl31.1(t，3H);1.3(t.3H);1.8(m，4H);2.15-2.7(m，6H);3.25(m，6H);3.7(t，2H);3.8-4.3(m，6H);7.2(m，3H);7.5(m，1H);7.8(s，2H).
IR(KBr);2950，1715，1220，1125，760cm-1将上述制备的酯通过在室温下，用10%苛性苏打的乙醇溶液处理而水解。蒸发醇并用盐酸中和该水溶液。将其蒸发至干并通过用氯仿蒸煮而从残留物中萃取出该酸。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例101-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4，5-二氯咪唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
与马来酸形成的盐是在乙醇中制备的，其熔点为123-130℃。用于鉴定的光谱数据列于表1和表2中。
方法B实施例81-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(吡咯-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备a)1-(2-乙氧乙基)-2-4-(4-氨基丁基)-1-基-甲基苯并咪唑。
将6.4(22mmoles)的1-(2-乙氧乙基)-2-(1-甲基哌嗪基)苯并咪唑、6.25g(22mmoles)的N-(4-溴丁基)苯邻二甲酰亚胺，4.55g(22mmoles)的碳酸钾和4.62g(30mmoles)的碘化钠的混合物置于100ml甲乙酮中，并将其回流3小时。将其冷却、过滤并将滤液蒸发至干。再用氯仿和水再一次收取残留物。以Na2SO4干燥有机碱，过滤并在真空下蒸发。将所得油状物在硅胶色谱柱上纯化(洗脱液∶氯仿-甲醇95∶5)。这样得8.47g的1-(2-乙氧乙基)-2-4-(4-N-苯邻二甲酰亚胺-丁基)哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑。
1NMR(CDCl31.1(t，3H);2.6(m，4H);2.45(m，10H);3.3(q，2H);3.5-3.8(m，6H);4.4(t，2H);7，15(m，4H);7.55(m，4H).
在150ml乙醇内的1.73g(34.6mmoles)肼水合物中回流加热上述所获得的8.46g(17.3mmoles)化合物的溶液2小时。将其冷却、并用乙醇洗涤，将滤液在真空下蒸发至干。再用氯芳收取残留物，并用水洗涤，干燥，蒸发，所得的4.35g1-(2-乙氧乙基)-2-4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑用于另一个纯化过程中。
1H-NMR(CDCl3)1.1(t，3H);1.45(m，4H);1.75(s，2H);2.05-2.75(m，12H);3.35(q，2H);3.6-3.9(m，4H);4.45(t，2H);7.20(m，3H);7.6(m，1H).
b)1-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(吡咯-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑在20ml的乙酸内，在回流下，将2g(5.57mmoles)的1-(2-乙氧乙基)-2-4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑，0.735g(5.57mmoles)的2，5-二甲氧基四氢呋喃溶液加热20分钟，并将其倒在冰水之上，用NaHCO3中和并用氯仿萃取。以NaaSO4干燥并在真空下蒸发至干。这样获得2.75g的粗化合物，将其在硅胶色谱柱上纯化(洗脱液∶氯仿-甲醇94∶6)。
与马来酸形成的盐是在乙醇-乙醚中制备的，其熔点为138-142℃。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
方法C实施例61-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(羧基吡唑-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备将5g(17.36mmoles)的1-(2-乙氧乙基)-2-(1-甲基哌嗪基)苯并咪唑、4.77g(17.36mmoles)的羧酸乙酯的1-(4-溴丁基)-4-吡唑、3.52g(26mmoles)的碳酸钾和3.52g(23.5mmoles)的碘化钠的混合物置于100ml甲乙酮中，并将其回流4小时。将其冷却、过滤并蒸发滤液至干。用氯仿和水再一次收取残留物，用Na2SO4干燥有机相，将其过滤并在真空下蒸发。将所得的粗产品在硅胶色谱柱上纯化(洗脱液∶氯仿-甲醇95∶5)，这样得4.85g1-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-乙氧羰基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑。
化合物的光谱数据与在方法A中的实施6所示的相同。
以与实施例6方法A中所述的类似的方法，将该酯水解，所得的酸具有如表1和表2所示相同的光谱数据。
实施例81-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(吡咯-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备。
按与上术实施例所述的相当类似的方法进行制备;可获得具有137-142℃的熔点的与富马酸形成盐的化合物。
化合物的光谱数据列于表1和表2。
药理活性与在多数已知的抗组胺剂相反，本发明的产品是强效抗组胺剂且其特征在于它没有镇静效果。
“体内”抗组胺活性抗组胺活性的研究，是借助测定其保护服用致死产物48/80的大白鼠的能力而进行的。此实验是按C.J.E.Niemegeers and cols〔Arch，int.pharmacodyn.234，164-176(1978)〕所描述的技术进行的。
表1
表2
将本发明产品以腹腔投药方式注入大白鼠体内。60分钟，再给其服用化合物48/80(0.5mg/kg，i，v)。保护活性定义为在静脉注射48/80 4小时后大白鼠的存活率。
为确定能保护50%动物的剂量(ED-50)，以各种剂量对产品的活性进行了研究。
然后归纳出本发明某些产品的抗组胺活性。此活性是与一参考抗组胺剂-difenhidramine作比较的。本发明的在多数产品比difenhidramine的活性高的多，因为其ED-50较小。
“体内”抗组胺活性防止48/80引发的死亡实施例序号 ED-50(mg/kg，i.p.)1 0.092 2.73 0.134 0.0365 2.66 0.0647 0.028 0.029 0.0810 0.66Difenhidramine 5.4
镇静效果1)欧文实验为了研究本发明产品的镇静作用，以腹腔内投药的方式施给白鼠，并按欧文实验(Science，136，123-128(1962))所述的标准，观察动物的行为。
以下收集的结果是在反映镇静作用的两项评估中获得的Pas被动性、镇静性、衰竭。在0和3之间的定量评估.它们是在处理后1、2和3小时后进行的。
Atax运动失调，评估移动协调性的改变。它们是在0和3之间被评估。它们是在处理后1、2和3小时后进行的。
下面以实施例的方式，归纳本发明一些产品的镇静效果的研究结果。该活性是与作为参考抗组胺剂的difenhidramine的活性相比较的。就对CNS的抑制效果而言，本发明产品与被确定在80mg/kg，i.p.的剂量下有毒的difenhidramine正好相反，它只显示微弱的镇静效果。
镇静效果1)欧文实验实施例序号 剂量 效果(mg/kg) Pas. Atax1 (80) 1.4 1.32 (40) 0 0.4(80) 1.7 1.33 (80) 0 04 (80) 0.4 0.55 (80) 0.4 0.46 (80) 0 07 (80) 0 0(160) 0 0.38 (80) 0 09 (80) 0 0Difenhidramine (40) 0 0.9(80) 有毒镇静效果2)由戊巴比妥所引起的深睡时间的处长。
对由戊巴比妥所引起的深睡时间的处长的研究是按L.E.Allen and cols.(Arz.Forsch，24，16)(1974))所述的方法进行的，受试产品是用口服的。1小时后服用戊巴比妥钠(35mg/kg，s.c.)并测定动物醒来的延迟时间。其深睡时间与仅以戊巴比妥钠处理和对照组动物比较。
为了完成证实本发明产品无镇静作用的研究，在该实验中，将药效最强而镇静作用较小的本发明产品之一(实施例7)的活性与参考组胺剂difenhidramine作了比较。当difenhidramine的剂量为20mg/kg时，它明显地延长由戊巴比妥引起的深睡的时间，而实施7的产品甚至在剂量为320mg/kg(实验的最大剂量)时，也不延长由戊巴比妥引起的深睡的时间。
镇静作用2)由戊巴比妥引起的深睡时间和延长实施例序号 剂量 深睡时间的延长(mg/kg，口服)7 80 10% N.S.
100 11% N.S.
320 22% N.S.
Difenhidramine 10 22% N.S.
20 38% ＊
N.S.不显著＊与对照组有显著的差别(P＜0.05)以下所示的仅是本发明衍生物的特定制剂形式的举例。
片剂每个片剂的配方实施例7产品 10.00mg乳糖 54.00mg玉米淀粉 26.00mg微结晶的纤维素 18.00mg聚乙烯吡咯烷酮 6.00mgSodium Croscarmellose 3.60mg胶体二氧化硅 0.60mg硬脂酸镁 1.20mg
权利要求
1.衍生自苯并咪唑的下式Ⅰ的新型化合物，及其治疗上可接受的盐，
其中R1和R2表示相同或不同的氢原子、卤素、低级烷基、羟基、烷氧基、羧酸烷酯基、芳基或取代的芳基，n是0或1，m是2-4X、Y、Z和W是相同或不同的且甚至形成同一芳环或非芳环的一部分，代表联到氢原子、卤素或另一个烷基、芳基、羧烷基、羧酉基、羟基、烷羟基、磺酰基或烷磺酰基上的氮原子或碳原子。
2.按权利要求1的式Ⅰ化合物，它选自下列一组1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-溴吡唑-1-基)丁基｝哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-溴吡唑-1-基)丁基〕哌嗪基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-咪唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(4-磺基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-羧基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(4-乙氧羰基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(吡咯-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(4-羧基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(4-乙氧羰基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(4，5-二氯咪唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，
3.制备权利要求1或2的化合物的方法，其特征在于至少进行下列操作之一3a，利用通式Ⅱa或Ⅱb的化合物与通式Ⅲ的化合物反应
其中，R1、R2、n和m定义同前，A代表卤原子，或从甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基选出的好“起始基”，X，Y、Z和W定义同上，3b，利用通式Ⅱa化合物与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应，其中A代表-NH2，3c，利用通式Ⅳ化合物与能式Ⅴ化合物反应
其中R1、R2和n定义同上，X，Y，W和m定义同上，B代表卤原子或从甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基选出的好“起始基”。
4.按权利要求1和2的通式Ⅰ的衍生物及其治疗上可接受的盐用作药物，特别是作为抗组胺剂的药物。
5.药用组合物，其特征在于它除了含有药物上可接受的载体外，还含有至少一个按权利要求1或2的通式Ⅰ的衍生物或一种其生理上可接受的盐。
6.一种进行预防和治疗由组胺所引起的各种过敏性病症的方法，其特征在于使用按权利要求1或2的通式Ⅰ的衍生物和其生理上可接受的盐。
全文摘要
本发明公开了一种下式I的新型苯并咪唑衍生物及其治疗上可接受的盐，其制备方法和其作为药物的用途，使用所制的药物治疗和预防由组胺引起的各种过敏性病症。
文档编号C07D233/54GK1058404SQ9110515
公开日1992年2月5日 申请日期1991年7月26日 优先权日1990年7月26日
发明者马里阿·罗萨·库伯利思-阿提森特, 约迪·福力高拉-空思坦萨, 居安·帕里思-考柔米南 申请人:埃斯蒂维实验室股份有限公司
技术领域：
本发明涉及新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其药物用途。
本发明化合物可用下式Ⅰ表示
其中R1和R2相同或不同，代表氢原子、卤素、低级烷基、羟基、烷氧基、羧酸烷酯基、芳基或取代的芳基，n是0或1m是2至4X、Y、Z和W是相同或不同的，甚至可形成同一芳环或非芳环的一部分，表示联到氢原子、卤素或另一个烷基、芳基、羧烷基、羧酸基、羟基、烷羟基、磺基、烷磺基上的氮原子或碳原子。
在科学文献中，有关苯并咪唑衍生物具有不同的生物学活性已为人熟知。例如止痛和抗发炎活性(日本特许公开75，126，682)，抗胃分泌活性(EP246，126和EP51291);抗组胺活性(J.Tilek等人，Collect.Czech.Chem.Commun.1988，53，870-83;U.S.4，200，641;Drugs of the future，Ⅶ;10-1，1982;R.Iemura等人，J.Med.Chem.，1987，24，31-37)。本发明化合物是新型苯并咪唑衍生物，准确地说是1-(2-乙氧乙基)-2-(烷基哌嗪烷唑苯并咪唑。我们发现这些新型衍生物有很好的抗组胺活性且对中枢神经系统无付作用。
按照本发明，式Ⅰ的新型衍生物可按下列方法之一制备方法A利用式Ⅱa化合物或Ⅱb化合物与式Ⅲ化合物反应，
其中R1，R2、n和m定义同上，A代表卤原子或选自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的好“起始基”，X、Y、Z和W定义同上。
该反应是在如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇、烃、芳族或非芳族醚像二噁烷或二苯基醚或这些溶剂的混合物存在下进行。该反应在碱像碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或这些碱的混合物存在下进行较为有利。也可使用碱金属的氢化物。最合适的温度是在室温和溶剂的回流温度之间，而反应时间在1小时到24小时之间。
方法B利用式Ⅱa化合物与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应，其中A代表-NH2。
该反应是在如乙酸、水、醇或酮或此类溶剂混合物存在下进行的。最合适的温度是在环境温度和溶剂回流温度之间，而反应时间在几分钟到24小时之间。
方法C利用通式Ⅳ化合物与通式Ⅴ化合物反应
其中R1、R2和n定义同上;X、Y、Z、W和m定义同上，B代表卤原子，或选自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的好“起始基”。
该反应是在合适的溶剂如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇、烃、芳族或非芳族醚像二恶烷或二苯基醚，或此类溶剂的混合物存在下进行的。该反应在碱如碱金属的氢氧化物、其碳酸盐或其碳酸氢盐，或甚至这些碱的混合物存在进行较为有利。最合适的温度在室温和溶剂的回流温度之间，反应时间在1小时和24小时之间。
在下列实施例中，描述了本发明新型衍生物的制备方法，这些实施例仅用来说明，而不是用来限制本发明的范围。
方法A实施例11-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-溴吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备a)1-(2-乙氧乙基)-2-(8-甲基氮杂-5-氮鎓螺〔4，5〕癸烷)苯并咪唑溴在50ml氯仿内，将1.5g(5.21mmoles)的1-(2-乙氧乙基)-2-(1-哌嗪基)苯并咪唑、1.41g(6.5mmales)的1，4-二溴丁烷和0.72g(5.2mmoles)的碳酸钾的混合物回流16小时。再将其冷却、过滤并蒸发。将残留物置于乙醚中研细，可得不必再进一步纯化，即可直接使用的吸湿性固体，1-(2-乙氧乙基)-2-(8-甲基一氮杂-5-氮鎓螺〔4，5〕癸烷)苯并咪唑溴2.1g。
1H-NMR(CDCl3)1.05(t，3H);2.25(m，4H);3.25-4.15(m，18H);4.45(t，2H);7.27(m，3H);7.60(m，1H)b)1-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4溴吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑在30ml的二甲基甲酰胺内，将2.3g(5.44mmoles)的1-(2-乙氧乙基)-2-(8-甲基氮杂-5-氮鎓螺〔4.5〕癸烷)苯并咪唑溴、0.92g(6.28mmoles)的4-溴-1-H-吡唑和1.38g(0.01mmoles)碳酸钾回流加热12小时。冷却、过滤并将滤液蒸发至干。残留物再用氯仿溶取一次并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相、过滤并蒸发。所得油状物在硅胶色谱柱(洗脱液∶氯仿-甲醇95∶5)上纯化。如此可得呈液状的化合物0.78g。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例21-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-溴吡唑-1-基)丁基〕哌嗪基苯并咪唑的制备a)1-(2-乙氧乙基)-2-(8-甲基氮杂-5-氮鎓螺〔4，5〕癸烷)苯并咪唑溴本制备以与实施例1a中相同的方法进行。
1H-NMR(CDCl3)1.08(t，3H);2.37(m，4H);3.42(q，2H);3.7-4.15(m，14H);4.32(t，2H);7.27(m，3H);7.60(m，1H)。
b)1-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(溴吡唑-1-基)丁基〕哌嗪基苯并咪唑按与实施例1b相同的方法进行制备。
与马来酸形成的盐在乙醇中制备，其熔点为137-139℃。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例31-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(溴吡唑-1-基)丁基〕哌嗪基苯并咪唑按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例41-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例51-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-磺基吡三唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例61-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-羧基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备按实施例1a和1b所述的制备方法得1-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-乙氧羰基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的粗产品;将其在硅胶色谱柱(洗脱液∶氯仿-甲醇95∶5)上纯化。
1H-NMR(CDCl31.12(t，3H);1.45(m，5H);1.90(m，2H);2.44(m，10H);3.41(q，2H);3.60-3.86(m，4H);4.0-4.3(m，4H);4.50(t，2H);7.28(m，3H);7.75(m，1H);7.8(s，2H).IR(film);1715，1560，1470，1225，1120，1040，750cm-1与马来酸形成的盐是在乙醇中制备的，其熔点为114-117℃。
将上述所制备的酯在环境温度下，用10%苛性苏打的乙醇溶液处理3小时而水解。将乙醇蒸发并用乙酸中和该水溶液。将其蒸发至干并通过以二氯甲烷蒸煮残留物而萃取酸。如此可获得相应的酸，而用于鉴定其的光谱数据列于表1和表2。
实施例71-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
与马来酸形成的盐是在乙醇中制备的，其熔点为112-116℃。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例91-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-羧基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备按与实施例2a和2b所述方法，制备1-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-乙氧羰基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的粗产品，将其在硅胶色谱柱上纯化(洗脱液∶氯仿-甲醇95∶5)。
1H-NMR(CDCl31.1(t，3H);1.3(t.3H);1.8(m，4H);2.15-2.7(m，6H);3.25(m，6H);3.7(t，2H);3.8-4.3(m，6H);7.2(m，3H);7.5(m，1H);7.8(s，2H).
IR(KBr);2950，1715，1220，1125，760cm-1将上述制备的酯通过在室温下，用10%苛性苏打的乙醇溶液处理而水解。蒸发醇并用盐酸中和该水溶液。将其蒸发至干并通过用氯仿蒸煮而从残留物中萃取出该酸。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
实施例101-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4，5-二氯咪唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备按与实施例1a和1b相当相似的方法进行制备。
与马来酸形成的盐是在乙醇中制备的，其熔点为123-130℃。用于鉴定的光谱数据列于表1和表2中。
方法B实施例81-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(吡咯-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备a)1-(2-乙氧乙基)-2-4-(4-氨基丁基)-1-基-甲基苯并咪唑。
将6.4(22mmoles)的1-(2-乙氧乙基)-2-(1-甲基哌嗪基)苯并咪唑、6.25g(22mmoles)的N-(4-溴丁基)苯邻二甲酰亚胺，4.55g(22mmoles)的碳酸钾和4.62g(30mmoles)的碘化钠的混合物置于100ml甲乙酮中，并将其回流3小时。将其冷却、过滤并将滤液蒸发至干。再用氯仿和水再一次收取残留物。以Na2SO4干燥有机碱，过滤并在真空下蒸发。将所得油状物在硅胶色谱柱上纯化(洗脱液∶氯仿-甲醇95∶5)。这样得8.47g的1-(2-乙氧乙基)-2-4-(4-N-苯邻二甲酰亚胺-丁基)哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑。
1NMR(CDCl31.1(t，3H);2.6(m，4H);2.45(m，10H);3.3(q，2H);3.5-3.8(m，6H);4.4(t，2H);7，15(m，4H);7.55(m，4H).
在150ml乙醇内的1.73g(34.6mmoles)肼水合物中回流加热上述所获得的8.46g(17.3mmoles)化合物的溶液2小时。将其冷却、并用乙醇洗涤，将滤液在真空下蒸发至干。再用氯芳收取残留物，并用水洗涤，干燥，蒸发，所得的4.35g1-(2-乙氧乙基)-2-4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑用于另一个纯化过程中。
1H-NMR(CDCl3)1.1(t，3H);1.45(m，4H);1.75(s，2H);2.05-2.75(m，12H);3.35(q，2H);3.6-3.9(m，4H);4.45(t，2H);7.20(m，3H);7.6(m，1H).
b)1-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(吡咯-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑在20ml的乙酸内，在回流下，将2g(5.57mmoles)的1-(2-乙氧乙基)-2-4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑，0.735g(5.57mmoles)的2，5-二甲氧基四氢呋喃溶液加热20分钟，并将其倒在冰水之上，用NaHCO3中和并用氯仿萃取。以NaaSO4干燥并在真空下蒸发至干。这样获得2.75g的粗化合物，将其在硅胶色谱柱上纯化(洗脱液∶氯仿-甲醇94∶6)。
与马来酸形成的盐是在乙醇-乙醚中制备的，其熔点为138-142℃。
用于鉴定的光谱数据列于表1和表2。
方法C实施例61-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(羧基吡唑-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备将5g(17.36mmoles)的1-(2-乙氧乙基)-2-(1-甲基哌嗪基)苯并咪唑、4.77g(17.36mmoles)的羧酸乙酯的1-(4-溴丁基)-4-吡唑、3.52g(26mmoles)的碳酸钾和3.52g(23.5mmoles)的碘化钠的混合物置于100ml甲乙酮中，并将其回流4小时。将其冷却、过滤并蒸发滤液至干。用氯仿和水再一次收取残留物，用Na2SO4干燥有机相，将其过滤并在真空下蒸发。将所得的粗产品在硅胶色谱柱上纯化(洗脱液∶氯仿-甲醇95∶5)，这样得4.85g1-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(4-乙氧羰基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑。
化合物的光谱数据与在方法A中的实施6所示的相同。
以与实施例6方法A中所述的类似的方法，将该酯水解，所得的酸具有如表1和表2所示相同的光谱数据。
实施例81-(2-乙氧乙基)-2-4-〔4-(吡咯-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基苯并咪唑的制备。
按与上术实施例所述的相当类似的方法进行制备;可获得具有137-142℃的熔点的与富马酸形成盐的化合物。
化合物的光谱数据列于表1和表2。
药理活性与在多数已知的抗组胺剂相反，本发明的产品是强效抗组胺剂且其特征在于它没有镇静效果。
“体内”抗组胺活性抗组胺活性的研究，是借助测定其保护服用致死产物48/80的大白鼠的能力而进行的。此实验是按C.J.E.Niemegeers and cols〔Arch，int.pharmacodyn.234，164-176(1978)〕所描述的技术进行的。
表1
表2
将本发明产品以腹腔投药方式注入大白鼠体内。60分钟，再给其服用化合物48/80(0.5mg/kg，i，v)。保护活性定义为在静脉注射48/80 4小时后大白鼠的存活率。
为确定能保护50%动物的剂量(ED-50)，以各种剂量对产品的活性进行了研究。
然后归纳出本发明某些产品的抗组胺活性。此活性是与一参考抗组胺剂-difenhidramine作比较的。本发明的在多数产品比difenhidramine的活性高的多，因为其ED-50较小。
“体内”抗组胺活性防止48/80引发的死亡实施例序号 ED-50(mg/kg，i.p.)1 0.092 2.73 0.134 0.0365 2.66 0.0647 0.028 0.029 0.0810 0.66Difenhidramine 5.4
镇静效果1)欧文实验为了研究本发明产品的镇静作用，以腹腔内投药的方式施给白鼠，并按欧文实验(Science，136，123-128(1962))所述的标准，观察动物的行为。
以下收集的结果是在反映镇静作用的两项评估中获得的Pas被动性、镇静性、衰竭。在0和3之间的定量评估.它们是在处理后1、2和3小时后进行的。
Atax运动失调，评估移动协调性的改变。它们是在0和3之间被评估。它们是在处理后1、2和3小时后进行的。
下面以实施例的方式，归纳本发明一些产品的镇静效果的研究结果。该活性是与作为参考抗组胺剂的difenhidramine的活性相比较的。就对CNS的抑制效果而言，本发明产品与被确定在80mg/kg，i.p.的剂量下有毒的difenhidramine正好相反，它只显示微弱的镇静效果。
镇静效果1)欧文实验实施例序号 剂量 效果(mg/kg) Pas. Atax1 (80) 1.4 1.32 (40) 0 0.4(80) 1.7 1.33 (80) 0 04 (80) 0.4 0.55 (80) 0.4 0.46 (80) 0 07 (80) 0 0(160) 0 0.38 (80) 0 09 (80) 0 0Difenhidramine (40) 0 0.9(80) 有毒镇静效果2)由戊巴比妥所引起的深睡时间的处长。
对由戊巴比妥所引起的深睡时间的处长的研究是按L.E.Allen and cols.(Arz.Forsch，24，16)(1974))所述的方法进行的，受试产品是用口服的。1小时后服用戊巴比妥钠(35mg/kg，s.c.)并测定动物醒来的延迟时间。其深睡时间与仅以戊巴比妥钠处理和对照组动物比较。
为了完成证实本发明产品无镇静作用的研究，在该实验中，将药效最强而镇静作用较小的本发明产品之一(实施例7)的活性与参考组胺剂difenhidramine作了比较。当difenhidramine的剂量为20mg/kg时，它明显地延长由戊巴比妥引起的深睡的时间，而实施7的产品甚至在剂量为320mg/kg(实验的最大剂量)时，也不延长由戊巴比妥引起的深睡的时间。
镇静作用2)由戊巴比妥引起的深睡时间和延长实施例序号 剂量 深睡时间的延长(mg/kg，口服)7 80 10% N.S.
100 11% N.S.
320 22% N.S.
Difenhidramine 10 22% N.S.
20 38% ＊
N.S.不显著＊与对照组有显著的差别(P＜0.05)以下所示的仅是本发明衍生物的特定制剂形式的举例。
片剂每个片剂的配方实施例7产品 10.00mg乳糖 54.00mg玉米淀粉 26.00mg微结晶的纤维素 18.00mg聚乙烯吡咯烷酮 6.00mgSodium Croscarmellose 3.60mg胶体二氧化硅 0.60mg硬脂酸镁 1.20mg
权利要求
1.衍生自苯并咪唑的下式Ⅰ的新型化合物，及其治疗上可接受的盐，
其中R1和R2表示相同或不同的氢原子、卤素、低级烷基、羟基、烷氧基、羧酸烷酯基、芳基或取代的芳基，n是0或1，m是2-4X、Y、Z和W是相同或不同的且甚至形成同一芳环或非芳环的一部分，代表联到氢原子、卤素或另一个烷基、芳基、羧烷基、羧酉基、羟基、烷羟基、磺酰基或烷磺酰基上的氮原子或碳原子。
2.按权利要求1的式Ⅰ化合物，它选自下列一组1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-溴吡唑-1-基)丁基｝哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-溴吡唑-1-基)丁基〕哌嗪基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-咪唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(1，2，4-三唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(4-磺基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-羧基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(4-乙氧羰基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(吡咯-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(4-羧基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(4-乙氧羰基吡唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，1-(2-乙氧乙基)-2-｛4-〔4-(4，5-二氯咪唑-1-基)丁基〕哌嗪-1-基-甲基｝苯并咪唑，
3.制备权利要求1或2的化合物的方法，其特征在于至少进行下列操作之一3a，利用通式Ⅱa或Ⅱb的化合物与通式Ⅲ的化合物反应
其中，R1、R2、n和m定义同前，A代表卤原子，或从甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基选出的好“起始基”，X，Y、Z和W定义同上，3b，利用通式Ⅱa化合物与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应，其中A代表-NH2，3c，利用通式Ⅳ化合物与能式Ⅴ化合物反应
其中R1、R2和n定义同上，X，Y，W和m定义同上，B代表卤原子或从甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基选出的好“起始基”。
4.按权利要求1和2的通式Ⅰ的衍生物及其治疗上可接受的盐用作药物，特别是作为抗组胺剂的药物。
5.药用组合物，其特征在于它除了含有药物上可接受的载体外，还含有至少一个按权利要求1或2的通式Ⅰ的衍生物或一种其生理上可接受的盐。
6.一种进行预防和治疗由组胺所引起的各种过敏性病症的方法，其特征在于使用按权利要求1或2的通式Ⅰ的衍生物和其生理上可接受的盐。
全文摘要
本发明公开了一种下式I的新型苯并咪唑衍生物及其治疗上可接受的盐，其制备方法和其作为药物的用途，使用所制的药物治疗和预防由组胺引起的各种过敏性病症。
文档编号C07D233/54GK1058404SQ9110515
公开日1992年2月5日 申请日期1991年7月26日 优先权日1990年7月26日
发明者马里阿·罗萨·库伯利思-阿提森特, 约迪·福力高拉-空思坦萨, 居安·帕里思-考柔米南 申请人:埃斯蒂维实验室股份有限公司
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