专利名称：作为人类免疫缺乏病毒逆转录酶抑制剂的新的喹唑啉类的制作方法
本申请是1992年5月7日申请的Merck Case 18727，USSN07/880，119的部分继续申请。
称为人类免疫缺乏病毒(HIV)的逆病毒是复合疾病的病原剂，该复合疾病包括免疫系统的逐步破坏(后天的免疫缺乏综合症;AIDS)和中心及外周神经系统的退化。这种病毒以前称作LAV、HTLV-Ⅲ或ARV。逆病毒复制的一个共同特征是通过可产生HIV顺序的DNA样板的病毒编码的逆转录酶进行RNA染色体组的逆转录(病毒复制中必需的步骤)。已知某些化合物是逆转录酶抑制剂，并在治疗AIDS及类似疾病中是有效的药剂，如叠氮胸苷或AZT。
HIV的核苷酸顺序表明在一个开放的密码中存在pol基因[Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸顺序同源性提供了pol顺序编码逆转录酶(一种核酸内切酶和HIV蛋白酶)的证据[Toh，H.等人，EMBO J.4，1267(1985);Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)Pearl，L.H.等人，Nature 329，351(1987)]。
申请人说明了本发明化合物是HIV逆转录酶抑制剂。该化合物的突出优点是其已被证明了的对抵抗性HIV逆转录酶的抑制作用。
本文公开了如其中所定义的式Ⅰ化合物。这些化合物用于抑制HIV逆转录酶(及其抵抗性变种)，预防通过HIV的传染，治疗通过HIV的传染，和用于治疗AIDS和/或ARC，无论其是否与其他抗病毒剂、抗传染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗相混合，它们可以作为化合物、药物上可接受的盐(在适当的时候)、药物组合物的组份形式使用。本文还公开了治疗AIDS的方法，预防通过HIV传染的方法及治疗通过HIV传染的方法。
本发明涉及式Ⅰ化合物、其组合物、或其药物上可接受的盐，它们可抑制HIV逆转录酶及其抗性变种，预防或治疗通过HIV的传染，治疗后天产生的免疫缺乏综合症(AIDS)。
式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐被定义如下
其中X是0;
G，当存在时是卤素，硝基，或氰基;
n是0-4;
R1是C3-5环烷基，C2-5炔基，C2-4链烯基，或氰基;
R2是被一个或多个A取代的C2-5炔基，或被一个或多个A取代的C2-5链烯基，其中A是ⅰ)卤素，ⅱ)羟基，ⅲ)氨基，ⅳ)氰基，ⅴ)硝基，ⅵ)叠氮基，ⅶ)C3-8环烷基，ⅷ)C1-4烷氧基，未被取代或被一个或多个卤原子取代，ⅸ)二(C1-4烷基)氨基，ⅹ)C1-4烷基氨基，ⅹⅰ)芳基，未被取代或被一个或多个D取代，其中D是氨基，硝基，氰基，或C1-3烷氧基，ⅹⅱ)芳氧基，未被取代或被一个或多个D取代;
ⅹⅲ)杂环，未被取代或被一个或多个D取代;
ⅹⅳ)杂环氧基;或ⅹⅴ)C2-5链烯基;
ⅹⅵ)COOR，其中R是H，C1-4烷基或芳基;
ⅹⅶ)CONR2;或ⅹⅷ)COR;
R3是
ⅰ)H;
ⅱ)氰基;
ⅲ)氨基;
ⅳ)羟基;
ⅴ)C1-4烷基，未被取代或被一个或多个E取代，其中E是卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，C1-4烷氧基，或C3-5环烷基;
ⅵ)C2-4链烯基，未被取代或被E取代;或ⅶ)C2-4炔基，未被取代或被E取代;
R4是ⅰ)H，ⅱ)C1-4烷基，ⅲ)C1-5烷基羰基;
ⅳ)苯甲酰基，未被取代或被一个或多个A取代;或ⅴ)杂环羰基;
其条件是任何末端炔基碳不被任何选自下面的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、未被取代或被一个或多个卤原子取代的C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基、未被取代或被一个或多个D取代的芳氧基，或杂环氧基;
在一个实施方案中，化合物或其药物上可接受的盐被进一步限制到式Ⅱ
其中R2是被卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，叠氮基，C3-8环烷基，C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基氨基，苯基，2-硝基苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基取代的C2-5炔基，或C2-5链烯基;
R3是H或C1-3烷基。
本发明化合物的具体说明包括在下表中
化合物实施例 R3R IC50IC50DBL突变型1 4 H CH2OCH349nM 7300nM2 3 CH3CH2OCH313nM 700nM3 20 CH3CH2OCH2CF319nM 2600nM4 13 CH3CH2CH2F 7nM 230nM5 16 H CH2CH2F 31nM 3500nM6 14 CH3CH2CH2Cl 7nM 250nM7 18 CH3CH2N320nM 1750nM8 17 CH3CH2F 24nM 2900nM9 33 CH3CH2N(CH3)254nM 273nM10 29 CH32-吡啶基 21nM 87nM11 24 H 2-吡啶基( /-) 19nM 635nM12 25 H 3-吡啶基 84nM 310nM13 26 H 4-吡啶基 470nM 3000nM14 28 H 5-嘧啶基 1750nM 3000nM15 35 H 2-嘧啶基 130nM 8800nM16 27 H 2-吡嗪基 270nM 9000nM17 21 CH3CH2O-4-吡啶基 165nM 3900nM18 22 CH3CH2O-4-吡啶基- 9400nM 65000nMN-氧化物19 9 CH3CH2(4-吗啉基) 1000nM 22000nM20 19 CH3CH2(1-咪唑基) 620nM 960nM21 35 CH3CH=CH24.3nM 248nM22 36 CH3CH2OH 255nM
表(续)化合物实施例 R3R IC50IC50DBL突变型23 34 H 苯基 6.1nM 135nM24 37 CH3CH2O-2-吡啶基 125nM 4900nM25 38 H 2-硝基苯基 10.5nM 390nM26 40 H 2-吡啶基(-) 7nM 400nM优选的化合物包括6-氯代-4-环丙基-4-(4-氟代-1-丁炔基)-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮(化合物4)，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物10)，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物11)，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-4-(苯乙炔基)-喹唑啉-2(1H)-酮(化合物23)，或(-)-6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物26)或其药物上可接受的盐。
化合物26在4-位上具有(S)立体化学，其结构如下式
6-氯代-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮。
本发明的化合物可具有不对称中心，除当特别说明时，本发明化合物可作为外消旋物，外消旋混合物或作为单个的非对映体，或对映体存在，所有异构体形式均包括在本发明中。
当任何变量(例如，G，R1，R2，R3等)在任何组分或式Ⅰ中出现多于一次时，其每次出现的定义与每一其它出现时的定义无关。此外，只有在取代基和/或变量的组合导致稳定化合物时这样的组合才是允许的。
除指明外，在本文中所用的“烷基”包括具有特定碳原子数量的支链和直链饱和脂肪族烃基;“链烯基”包括具有至少一个碳碳双键的支链和直链烷基;“炔基”包括具有至少一个碳碳三键的支链和直链烷基。在此文中“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。
除指明外，在本文中所用的“芳基”是指苯基，萘基，四氢萘基，联苯基，菲基，蒽基或苊基。
除指明外，在本文中所用的术语杂环或杂环的代表稳定的5至7元单环或稳定的8至11元双环杂环，该环是饱和的，部分未饱和的或不饱和的，并含有碳原子和选自N，O，和S的1-4个杂原子，其中氮和硫杂原子可任意被氧化，并包含将上述定义的任何杂环稠合到苯环上的任何双环基。该杂环可被连在任何杂原子上或碳原子上，从而导致产生稳定的结构。这样的杂环的实例包括哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代吖庚因基，吡咯基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑基，噻唑烷基，异噻唑基，奎宁环基，异噻唑烷基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑基，苯并吡喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，四氢呋喃基，苯并呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吗啉基，噻吗啉亚砜，噻吗啉砜，和噁二唑基。
本发明的化合物可用如下方法合成。
方法A的特征为在有镁离子和其它好的路易斯酸存在下将R-金属加入到二氢喹唑啉中。方法A可用实施例24-29进一步说明。
方法B包括在有氯化钯(Ⅱ)-三苯基膦配合物作为催化剂存在下的交叉-偶联反应，得到4-乙炔基的芳基和杂环取代物。实施例35可说明该方法。
方法C描述了另一种得到取代的4-乙炔基衍生物的方法。一种四氢吡喃衍生物9是通过如方法A所述的R-金属的加成来制备的，接着在对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)存在下使其与醇反应形成相应的醇中间体11，其中R3是CH3。氯化，接着用所需的目的基团进行亲核取代得到合适的产物5a。通过实施例5-9对方法C进行具体说明。
方法D适用于卤素取代的4-炔基衍生物。倒数第二羟基衍生物11由方法C形成，接着与氟化剂二乙基氨基硫代三氟化物(DAST)反应。然后需要脱保护。氯化是副反应。方法D可通过实施例11-14具体说明。
本发明的化合物用于抑制HIV逆转录酶，预防或治疗通过人类免疫缺乏病毒(HIV)的传染，及治疗随之产生的药理学疾病。治疗AIDS或预防或治疗通过HIV的传染被定义为包括(但并不限于)治疗各种HIV传染病症AIDS，ARC(与AIDS相关的综合症)，它们是暴露于HIV中的有症状的和无症状的，实际的或潜在的病症。例如，本发明化合物用于治疗在怀疑过去曾由于输血、体液交换、叮咬、偶然针头刺入或手术中接触病人血液而暴露于HIV中之后通过HIV的传染。
本发明化合物的特殊优点是其对HIV逆转录酶的有效的抑制作用，该逆转录酶对如下的其他抗病毒物质表现出抗性，如L-697，661，即3-([(4，7-二氯-1，3-苯并噁唑-2-基)甲基]氨基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2-(1H)-酮;或L-696，229，即3-[2-(1，3-苯并噁唑-2-基)乙基]-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮;或AZT。
本发明化合物也可用于抗病毒化合物筛选试验的制备和进行。例如，本发明化合物用于分离酶突变体，该酶突变体是对更有效的抗病毒化合物的极好的筛选工具。此外，本发明的化合物可用于确立或测定其它抗病毒物质连到逆转录酶上的结合位置，例如，通过竞争性抑制。因此，本发明化合物成为用于这些目的供出售的商业化产品。
为了这些目的，本发明化合物可通过口腔、肠胃外(包括皮下注射，静脉内、肌内、胸骨内注射或输注方法)、吸入喷射、或直肠途径以剂量单位制剂给药，此剂量单位制剂含有常用的无毒的药物上可接受的载体、辅剂和赋形剂。
因此，本发明进一步提供了一种治疗方法和一种治疗HIV传染和AIDS的药物组合物。该治疗包括将包含药物载体和治疗有效量的本发明化合物的药物组合物给需要这种治疗的患者施用。
这些药物组合物可以口服给药悬浮液或片剂，鼻内喷雾剂、无菌注射制剂，例如作为无菌注射含水或含油悬浮液或栓剂形式存在。
当以悬浮液口服给药时，这些组合物可根据药物配制领域中已知的方法进行制备，可含有微晶纤维素用以形成整体，藻酸或藻酸钠作为悬浮剂，甲基纤维素作为增稠剂，及本领域已知的增甜剂/调味剂。作为立即释放的片剂，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其他赋形剂、粘合剂、增充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当通过鼻内气雾或吸入给药时，这些组合物可根据药物配制领域中已知的方法进行制备，可以制成盐水溶液，可使用苄醇或其他合适的防腐剂，增加生物药效率的吸收增进剂，碳氟化合物，和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
注射溶液或悬浮液可根据已知工艺配制，使用适宜的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格溶液或等渗氯化钠溶液，或适当的分散或润湿及悬浮剂，如无菌、无味、固定的油，包括合成的单或二甘油酯，及脂肪酸，包括油酸。
当以栓剂的形式直肠给药时，这些组合物可通过该药剂与适当的无刺激赋形剂，如可可油，合成甘油酯或聚乙二醇混合制得，该赋形剂在常温下是固体，但在直肠腔中可液化和/或溶解从而释放该药剂。
本发明化合物可以0.1至100mg/Kg体重的剂量范围以均分剂量给人口服施用。优选的剂量范围是以口服均分剂量0.1至10mg/Kg体重。另一优选的剂量范围是以口服均分剂量0.1至20mg/Kg体重。然而应当理解，对任何特定病人的具体剂量水平和剂量次数是可变的，而且取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性及作用时间，病人年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食，给药方式和时间，排泄速率，药物结合，特定疾病的严重程度，以及受体经历的治疗。
本发明还涉及HIV逆转录酶抑制化合物与一种或多种用于治疗AIDS的试剂的混合物。例如，无论在暴露前和/或暴露后时期，本发明化合物均可以与有效量的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗传染剂、或疫苗(如下面表C中所列)混合而有效地给药。
表C抗病毒剂药剂名称 制造商 适应症AL-721 Ethigen ARC,PGL(洛杉矶,CA) HIV 阳性,AIDS人重组体β-干扰素 Triton Biosciences AIDS,卡波济(Almeda,CA) 肉瘤,ARCAcemannan Carrington Labs ARC(也参见(Irving,TX) 免疫调节剂)
药剂名称 制造商 适应症Cytovene Syntex 视力威胁CMVGanciclovir (Palo Alto,CA) 外周CMV视网膜炎d4T(二脱氢 Bristol-Myers AIDS,ARC脱氧胸苷) (纽约,NY)ddI Bristol-Myers AIDS,ARC(二脱氧次黄苷) (纽约,NY)EL10 Elan Corp,PLC HIV传染(Gainesviille,GA) (也参见免疫调节剂)膦酰基甲酸三钠 Astra Pharm. CMV视网膜炎,Products,Inc. HIV传染,其它(Westborough,MA) CMV传染二脱氧胞苷; Hoffman-La Roche AIDS,ARCddC (Nutley,NJ)
药剂名称 制造商 适应症Novapren Novaferon Labs,Inc. HIV抑制剂(Akron,OH)Diapren,Inc.
(Roseville,MN,marketer)肽T Peninsula Labs AIDS八肽顺序 (Belmont,CA)Zidovudine;AZT Burroughs Wellcome AIDS,adv,ARC(Rsch.Triangle Park, 儿科AIDS,NC) 卡波济肉瘤,无症状的HIV传染,不太严重的HIV疾病,神经病学牵连的疾病,可与其它治疗相结合。
Ansamycin LM 427 Adria Laboratories ARC(Dublin,OH)Erbamont(Stamford,CT)
药剂名称 制造商 适应症硫酸葡聚糖 Ueno Fine Chem. AIDS,ARC,HIVInd.Ltd. 阳性,无症状(Osaka,Japan)Virazole Viratek/ICN 无症状的HIVRibavirin (Costa Mesa,CA) 阳性,LAS,ARCα-干扰素 Burroughs Wellcome 卡波济肉瘤,(Rsch.Triangle 与w/RetrovirPark,NC) 相结合的HIVAcyclovir Burroughs Wellcome AIDS,ARC,无症状的HIV阳性,与AZT相结合。
在免疫吸收柱中中和 Advanced Biotherapy AIDS,ARCPH不稳定的α畸变 Concepts干扰素的抗体 (Rockville,MD)L-697,661 Merck AIDS,ARC,(Rahway,NJ) 无症状的HIV阳性,也与AZT相结合。
药剂名称 制造商 适应症L-696,229 Merck AIDS,ARC,(Rahway,NJ) 无症状的HIV阳性,也与AZT相结合。
L-753,524 Merck AIDS,ARC,(Rahway,NJ) 无症状的HIV阳性,也与AZT相结合。
AS-101 Wyeth-Ayerst Labs. AIDS(Philadelphia,PA)Bropirimine Upjohn 晚期AIDS(Kalamazoo,MI)Acemannan Carrington Labs,Inc. AIDS,ARC(也参(Irving,TX) (见抗病毒剂)CL246,738 American Cyanamid AIDS,卡波济肉瘤(Pearl River,NY)Lederle Labs(Wayne,NJ)
药剂名称 制造商 适应症EL10 Elan Corp,PLC HIV传染(也见(Gainesville,GA) 抗病毒剂)γ-干扰素 Genentech ARC,与w/TNF结合(S.San Francisco,CA) (肿瘤坏死因子)粒细胞巨噬细胞 Genetics Institute AIDS菌落刺激因子 (Cambridge,MA)Sandoz(East Hanover,NJ)粒细胞巨噬细胞 Hoeschst-Roussel AIDS菌落刺激因子 (Somerville,NJ)Immunex(Seattle,WA)粒细胞巨噬细胞 Schering-Plough AIDS菌落刺激因子 (madison,NJ) 与w/AZT结合HIV核心粒子 Rorer 血清阳性HIV免疫刺激剂 (Ft.Washington,PA)
药剂名称 制造商 适应症IL-2 Cetus AIDS,与w/AZT间白细胞素-2 (Emeryville,CA) 结合IL-2 Hoffman-La Roche AIDS,ARC,HIV,间白细胞素-2 (Nutley,NJ) 与w/AZT结合Immunex静脉内用免疫 Cutter Biological 儿科AIDS,球蛋白(人类) (Berkeley,CA) 与w/AZT结合IMREG-1 Imreg AIDS,卡波济(New Orleans,LA) 肉瘤,ARC,PGLIMREG-2 Imreg AIDS,卡波济(New Orleans,LA) 肉瘤,ARC,PGLImuthiol Diethyl Merieux Institute AIDS,ARCDithio Carbamate (Miami,FL)α-2干扰素 Schering Plough 卡波济肉瘤(Madison,NJ) w/AZT:AIDS
药剂名称 制造商 适应症Methionine- TNI Pharmaceutical AIDS,ARCEnkephalin (Chicago,IL)MTP-PE Ciba-Geigy Corp. 卡波济肉瘤胞壁酰三肽 (Summit,NJ)粒细胞菌落 Amgen AIDS,与w/AZT刺激因子 (Thousand Oaks,CA) 结合rCD4 Genentech AIDS,ARC重组体可溶的 (S.San Francisco,人的CD4 CA)rCD4-IgG AIDS,ARC杂种重组体可溶的 Biogen AIDS,ARC人的CD4 (Cambridge,MA)α-2a-干扰素 Hoffman-La Roche 卡波济肉瘤(Nutley,NJ) AIDS,ARC,与w/AZT结合药剂名称 制造商 适应症SK&F106528 Smith,Kline&French HIV传染可溶的T4 Laboratories(Philadelphia,PA)Thymopentin Immunobiology HIV传染Research Institute(Annandale,NJ)肿瘤坏死因子; Genentech ARC,w/γ-TNF (S.San Francisco, 干扰素结合CA)抗传染剂药剂名称 制造商 适应症氯林肯霉素 Upjohn PCP与伯氨喹 (Kalamazoo,MI)Fluconazole Pfizer 隐球菌脑膜炎,(New York,NY) 念珠菌病锭剂 Squibb Corp. 预防口腔制真菌素锭剂 (Princeton,NJ) 念珠菌病药剂名称 制造商 适应症Ornidyl Merrell Dow PCPEflornithine (Cincinnati,OH)戊双脒2-羟基 LyphoMed PCP治疗乙磺酸盐(IM&IV) (Rosemont,IL)Piritrexim Burroughs Wellcome PCP治疗(Rsch.TrianglePark,NC)用于吸入的戊双脒 Fisons Corporation PCP预防2-羟基乙磺酸盐 (Bedford,MA)螺旋霉素 Rhone-Poulenc 隐孢菌腹泻Pharmaceuticals(Princeton,NJ)Intraconazole- Janssen Pharm. 组织胞浆菌病;
R51211 (Piscataway,NJ) 隐球菌脑膜炎Trimetrexate Warner-Lambert PCP
其它药剂名称 制造商 适应症重组体人红细胞 Ortho Pharm.Corp. 与AZT治疗有关生成素 (Raritan,NJ) 的严重贫血乙酸甲地孕酮 Bristol-Myers 治疗与w/AZT(New York,NY) 有关的厌食总肠内营养 Norwich Eaton 与AIDS有关的Pharmaceuticals 腹泻和吸收障碍(Norwich,NY)应当理解本发明化合物与AIDS抗病毒剂，免疫调节剂，抗传染剂或疫苗的混合物范围并不局限于上表所列的内容，实际上包括与用于治疗AIDS的药物组合物的任意组合。化合物L-735，524是一种具有化学名为N-(2(R)-羟-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基羧酰氨基)哌嗪基)戊酰胺的HIV蛋白酶抑制剂。
实施例16-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮A.(2-氨基-4-氯苯基)环丙基酮将由2.4g(0.099克原子)镁屑和13.0g(0.107mol)溴代环丙烷制得的溴化环丙基镁的100ml THF溶液在38℃下搅拌，同时在20分钟内加入5-氯氨基苯甲腈(3.65g，0.0239mol)的40ml THF溶液。在40℃下继续搅拌2小时，接着将该混合物在冰浴中冷却，并加入50ml饱和NH4Cl，接着加入100ml 2N HCl。撤去冰浴并在室温下继续搅拌2小时。然后通过加入20%NaOH将该混合物的PH值调到9，并用醚萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤并经MgSO4干燥。接着除去溶剂，通过快速色谱纯化油状残余物，并用15%EtOAc的己烷溶液洗脱，得到3.0g(64%)黄色固体标题化合物，mp66-68℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(m，2H)，1.18(m，2H)，2.57(m，1H)，6.17(s，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，7.92(d，J＝2Hz，1H).
B.6-氯-4-环丙基喹唑啉-2(1H)-酮在0℃向搅拌着的3ml冰醋酸中的150mg(0.767mmol)步骤A产物的悬浮液中一次加入75mg(0.922mmol)氰酸钾的0.3ml水溶液。在0°-5℃下搅拌1小时后，在1小时内使该反应混合物温热至室温。该反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，有机层用水洗涤，过滤，用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩得到120mg浅黄色固体。将该物质进行硅胶色谱纯化得到122mg固体标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ1.27(m，2H)，1.57(m，2H)，2.55(m，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.2Hz，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，FAB MS M H＝221，mp＝215-217℃.C.6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮向搅拌着的75mg(0.338mmol)步骤B产物的6ml无水DMF溶液中一次加入17mg(0.423mmol)氢化钠(在60%矿物油中)。在气体放出终止20分钟后，一次加入50μL(0.372mmol)4-甲氧基苄基氯。在室温下将反应溶液搅拌2.5小时，然后在Ar气氛下将其加热到80℃并持续4小时，然后再在室温下将其搅拌2.5天。在减压下将反应混合物浓缩，残余物在EtOAc和H2O之间分配。该有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到的残余物通过硅胶色谱纯化，用1∶1EtOAc-己烷洗脱，得到73mg标题化合物。通过用EtOAc-己烷结晶得到分析样品1H-NMR(CDCl3)δ1.25(m，2H)，1.56(m，2H)，2.52(m，1H)，3.76(s，3H)，5.40(s，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.3，9.2Hz，1H)，8.1(d，J＝2.3Hz，1H).
FAB MS M H＝341，mp 211-213℃.
D.6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在室温、Ar气氛下将548mg(1.61mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮和1.55g(4.82mmol)三氟甲磺酸镁的18ml乙醚悬浮液搅拌30分钟。通过套管向该溶液中加入-78℃的1-锂-3-甲氧基丙炔溶液(通过在Ar气氛下向-78℃的6.4mmol二异丙氨基锂的18mlTHF溶液中逐滴加入543μL(6.4mmol)3-甲氧基-1-丙炔而制得)。在2小时后在室温下，通过倒入冰冷的1M柠檬酸中将该反应物骤冷，并用CHCl3分两次萃取。有机层用10%Na2CO3洗涤，经MgSO4干燥，并用活性炭处理，除去溶剂得到662mg的琥珀色泡沫状物NMR(CDCl3)δ0.55-0.72(m，2H)，0.74-0.90(m，2H)，1.38-1.50(m，1H)，3.32(s，3H)，3.76(s，3H)，4.08(s，2H)，5.02(d，J＝16.8Hz，1H)，5.19(d，J＝16.8Hz，1H)，5.36(s，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例26-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在Ar气氛下，将由实施例1得到的130mg(0.316mmol)产物溶于5ml的无水DMF中并用25mg(0.63mmol)60%氢化钠油液处理。在室温下搅拌40分钟，通过注射管一次将40μL(0.63mmol)碘甲烷(通过氧化铝填料干燥的)加入到上述混合物中，在室温下将该反应混合物搅拌过夜。通过旋转蒸发除去DMF，残余物在CHCl3和1M柠檬酸之间分配。含水层用CHCl3萃取，合并的有机相用10%Na2CO3洗涤，经MgSO4干燥，除去溶剂得到140mg深棕色油，将其通过13g细SiO2用98.5∶1.5至90∶10的CHCl3-CH3CN洗脱进行色谱纯化得到49mg浅黄色油状标题化合物NMR(CDCl3)δ0.40-0.55(m，2H)，0.66-0.90(m，2H)，1.25-1.40(m，1H)，3.29(s，3H)，3.40(s，3H)，3.76(s，3H)，4.21(s，2H)，4.98(d，J＝16.8Hz，1H)，5.21(d，J＝16.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.165(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例36-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在Ar气氛下在3小时内将从实施例2得到的49mg(0.115mmol)产物用2.5ml三氟乙酸的3.5ml二氯甲烷溶液处理。旋转蒸发除去溶剂，残余物在CHCl3和10%Na2CO3之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，除去溶剂得到47mg黄色油，将其通过5g细SiO2用98∶2CHCl3-CH3OH洗脱进行色谱纯化得到33mg标题化合物，将其通过二噁烷冷冻干燥使其固化，mp 119-121℃。
NMR(CDCl3)δ0.40-0.55(m，2H)，0.66-0.87(m，2H)，1.32-1.42(m，1H)，3.25(s，3H)，3.41(s，3H)，4.21(s，2H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.38(d，J＝2.3Hz，1H)，9.23(s，1H).
对C16H17ClN2O2·0.5H2O计算值C61.24 H5.78 N8.92 实测值C61.07 H5.47 N8.63
实施例46-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮将48mg(0.116mmol)实施例1产物按上面实施例3步骤处理21小时得到黄色油，将该黄色油通过7g细SiO2用97∶3CHCl3-CH3OH洗脱进行色谱纯化得到12mg标题化合物，将其通过二噁烷冷冻干燥得到一种非晶形固体NMR(CDCl3)δ0.57-0.68(m，2H)，0.74-0.88(m，2H)，1.40-1.48(m，1H)，3.32(s，3H)，4.09(s，2H)，5.23(s，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，对C15H15ClN2O2·0.3二噁烷计算值C61.35 H5.53 N8.83 实测值C61.05 H5.24 N8.75实施例56-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-(四氢吡喃-2-基)氧代-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在室温下在Ar气氛下将4.8g(14.1mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮(实施例1步骤C得到)和13.6g(42.2mmol)三氟甲磺酸镁的125ml乙醚悬浮液搅拌30分钟。通过套管向此溶液中加入-78℃的1-锂-3-(四氢吡喃-2-基)氧代丙炔溶液[通过将5.94ml(42.2mmol)3-(四氢吡喃-2-基)氧代-1-丙炔逐滴加入到-78℃的16.9ml 2.5M丁基锂(己烷中)和75ml乙醚的溶液中得到]。在室温、Ar气氛下搅拌过夜后，将另外2当量的1-锂-3-(四氢吡喃-2-基)氧代丙炔(如上所述进行制备)加入到该反应混合物中。在1小时后，通过倒入冰冷的1M柠檬酸中进行骤冷。含水层用EtOAc萃取，合并的有机层用10%NaHCO3，水，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，除去溶剂得到一种油，将该油通过细SiO2用1∶2EtOAc-己烷进行色谱纯化得到4.51g(67%)的标题化合物，为无色泡沫状物NMR(CDCl3)δ0.55-0.87(m，4H)，1.40-1.85(m，7H)，3.45-3.55(m，1H)，3.73-3.85(m，1H)，3.76(s，3H)，4.25(s，2H)，4.71(t，J＝2Hz，1H)，5.11(dd，J＝34.2，16.8Hz，2H)，5.28(s，1H)，6.735(d，J＝9.0Hz，1H)，6.835(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例66-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-四氢吡喃-2-基)氧代-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮将由实施例5得到的产物4.1g(8.52mmole)用上面实施例2的方法处理，得到4.4g油状标题化合物，该产物不用进一步提纯可直接用于后面的步骤。
实施例76-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-羟基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮将从实施例6得到的产物(4.22g，0.85mmol)溶于75ml乙醇中，并在Ar气氛下在60℃用214mg(852mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓处理5小时，接着在室温下处理17小时。将该反应混合物浓缩并将残余物在EtOAc和10%NaHCO3之间分配。将有机层用10%NaHCO3，水，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，除去溶剂后得到3.73g(定量的)灰白色固体，该物质不用进一步提纯可直接用于后续反应中。
实施例86-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-氯-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮向1.25g(3.04mmol)实施例7产物的30ml CH2Cl2溶液中加入223mg(1.82mmol)4-(二甲氨基)吡啶，696mg(3.65mmol)对甲苯磺酰氯，424μl(3.04mmol)三乙胺，和129mg(3.04mmol)氯化锂。在Ar气氛室温下搅拌过夜，用75ml乙醚稀释反应混合物并过滤。滤液用10%CuSO4水，10%NaHCO3，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，除去溶剂后得到油状固体，将该固体通过细SiO2用1∶12EtOAc-CHCl3洗脱进行色谱纯化，得到1.0g(77%)无色固体标题化合物NMR(CDCl3)δ0.40-0.57(m，2H)，0.68-0.86(m，2H)，1.31-1.38(m，1H)，3.27(s，3H)，3.76(s，3H)，4.22(s，2H)，4.97(d，J＝16.2Hz，1H)，5.21(d，J＝16.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.825(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例96-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(4-吗啉基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在Ar气氛室温下将50mg(0.116mmol)实施例8产物的1ml吗啉溶液搅拌1小时，然后在冰冻器中贮存56小时。旋转蒸发除去溶剂，使残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用水，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，除去溶剂得到油状固体，用实施例3的方法处理该固体得到33mg(78%)无色固体标题化合物mp 157-160℃;
NMR(CDCl3)δ0.43-0.51(m，2H)，0.66-0.84(m，2H)，1.30-1.42(m，1H)，2.59(t，J＝4.6Hz，4H)，3.25(s，3H)，3.46(s，2H)，3.76(t，J＝4.5Hz，4H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.379(d，J＝2.2Hz，1H)，9.215(s，1H).
实施例106-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-(四氢吡喃-2-基)氧代-1-丁炔基)喹唑啉-2(1H)-酮根据上述实施例5的方法用1-锂-4-((四氢吡喃-2-基)氧代)丁炔处理200mg(0.587mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-喹唑啉-2(1H)-酮(实施例1步骤C得到的)，得到281mg(97%)无色泡沫状标题化合物NMR(CDCl3)δ0.55-0.87(m，4H)，1.40-1.85(m，7H)，3.45-3.55(m，1H)，3.73-3.85(m，1H)，3.76(s，3H)，4.25(s，2H)，4.71(t，J＝2Hz，1H)，5.11(dd，J＝34.2，16.8Hz，2H)，5.28(s，1H)，6.735(d，J＝9.0Hz，1H)，6.835(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例116-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(4-(四氢吡喃-2-基)氧代1-丁炔基)喹唑啉-2(1H)-酮用上面实施例2的方法处理实施例10产物281mg(0.568mmol)，得到264mg(91%)标题化合物，该化合物不用进一步提纯可直接用于后续反应。
实施例126-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(4-羟基-1-丁炔基)喹唑啉-2(1H)-酮用实施例7的方法处理实施例11产物264mg(0.519mmol)，得到107mg(48%)标题化合物，该化合物不用进一步提纯可用于后续反应中。
实施例136-氯-4-环丙基-4-(4-氟-1-丁炔基)3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮在0℃下向搅拌着的107mg(0.252mmol)实施例12产物的2.0ml CH2Cl2溶液中加入100μL(0.755mmol)二乙基氨基硫代三氟化物。撤去冷浴，在室温下将反应物搅拌2.5小时，倒入20mL饱和NaHCO3中，再用EtOAc分两次萃取。合并的有机相用水，盐水洗涤，并用MgSO4干燥，除去溶剂后得到一种油，将其通过10g细SiO2用3∶7EtOAc-己烷洗脱进行色谱纯化，得到60mg无色油，将该无色油用实施例3的方法处理，然后用乙腈-0.1%含水三氟乙酸在C-18柱上的反相HPLC提纯，得到29mg(37%)非晶形固体标题化合物NMR(CDCl3)δ0.39-0.47(m，2H)，0.63-0.71(m，1H)，0.76-0.84(m，1H)，1.30-1.38(m，1H)，2.72(dt，J＝21.4，6.2Hz，2H)，3.23(s，3H)，4.54(dt，J＝46.7，6.2Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.168(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.362(d，J＝2.2Hz，1H)，9.2(s，1H).
实施例146-氯-4-(4-氯-1-丁炔基)-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮分离出一定量的标题化合物8mg(10%)，为实施例13的副产物，其为非晶形固体NMR(CDCl3)δ0.40-0.51(m，2H)，0.64-0.72(m，1H)，0.80-0.90(m，1H)，1.30-1.38(m，1H)，2.785(t，J＝6.6Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.65(t，J＝6.6Hz，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.173(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝2.2Hz，1H)，7.94(s，1H).
实施例156-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-羟基-1-丁炔基)喹唑啉-2(1H)-酮将75mg(0.152mmol)实施例10产物用实施例7方法处理，得到61mg(97%)标题化合物，该化合物不用进一步提纯可用于后续反应中。
实施例166-氯-4-环丙基-4-(4-氟代-1-丁炔基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮将61mg(0.148mmol)实施例15产物用实施例13方法处理，得到7mg(14%)非晶形标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.53-0.85(m，4H)，1.37-1.46(m，1H)，2.60(dt，J＝20.5，6.5Hz，2H)，4.44(dt，J＝46.6，6.5Hz，2H)，5.44(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.415(d，J＝2.2Hz，1H)，8.52(s，1H).
实施例176-氯-4-环丙基-4-(3-氟-1-丙炔基)-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮用实施例13的方法处理100mg(0.243mmol)实施例7的产物，得到29mg(41%)非晶形标题化合物NMR(CDCl3)δ0.46-0.57(m，2H)，0.68-0.84(m，2H)，1.34-1.42(m，1H)，3.23(s，3H)，5.06(d，J＝47.2Hz，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.397(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例184-(3-叠氮基-1-丙炔基)-6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮在室温Ar气氛下在2小时内用含38mg(0.582mmol)叠氮化钠的0.5ml无水DMF处理搅拌着的50mg(0.116mmol)实施例8产物的溶液。旋转蒸发除去溶剂，使残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用水，盐水洗涤，并经MgSO4干燥，除去溶剂得到一种油。用实施例3的方法处理该油，得到20mg(54%)非晶形固体标题化合物NMR(CDCl3)δ0.48-0.58(m，2H)，0.69-0.77(m，1H)，0.77-0.85(m，1H)，1.35-1.43(m，1H)，3.25(s，3H)，4.04(s，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.2Hz，1H)，9.23(s，1H).
实施例196-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(3-(1-咪唑基)-1-丙炔基)-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮在室温Ar气氛下在0.5小时内用含40mg(0.582mmol)咪唑的1.0ml DMF处理搅拌着的50mg(0.116mmol)实施例8产物的溶液。将反应物加热至50℃并持续14小时。旋转蒸发除去溶剂，使残余物在水和CHCl3之间分配。用盐水洗涤有机相，并用Na2SO4干燥，除去溶剂得到一种油，用实施例3的方法处理该油得到15mg(38%)非晶形固体标题化合物NMR(CDCl3)δ0.40-0.48(m，1H)，0.51-0.58(m，1H)，0.67-0.75(m，2H)，1.34-1.42(m，1H)，3.20(s，3H)，4.88(s，2H)，6.779(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.14(s，1H)，7.194(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.333(d，J＝2.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，9.13(s，1H).
实施例206-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在Ar气氛下将20mg(0.047mmol)实施例8产物的1ml CH2Cl2溶液加入到4.0μL(0.047mmol)三氟乙醇、3mg(0.051mmol)粉末状K2CO3和1μl氯化三辛基甲基铵的搅拌着的混合物中。在将该混合物在室温下搅拌3天后，将该反应混合物用15ml CHCl3稀释，然后用水，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，除去溶剂得到一种油，将其通过3g细SiO2用1∶3EtOAc-己烷进行色谱纯化得到一种油，该油用实施例3的方法处理得到6mg(13%)固体标题化合物mp 128-129℃;
NMR(CDCl3)δ0.42-0.51(m，1H)，0.51-0.57(m，1H)，0.68-0.80(m，2H)，1.34-1.42(m，1H)，3.22(s，3H)，3.90(q，J＝8.6Hz，2H)，4.42(s，2H)，6.645(d，J＝8.4Hz，1H)，7.191(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.385(d，J＝2.2Hz，1H).
实施例216-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(4-吡啶氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在室温Ar气氛下在1.5小时内用含96mg(0.349mmol)碳酸银和12mg(0.128mmol)4-羟基吡啶的2.0ml DMF处理搅拌着的50mg(0.116mmol)实施例8产物的溶液。将该反应物加热到50℃过夜。旋转蒸发除去溶剂，使残余物在水和EtOAc之间分配。将有机相用水，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，除去溶剂后得到一种油，将该油通过细SiO2用1∶3CHCl3-EtOAc进行色谱纯化得到20mg一种油，再用实施例3的方法处理得到15mg(17%)固体标题化合物mp 180-184℃;
NMR(CDCl3)δ0.35-0.47(m，1H)，0.48-0.58(m，1H)，0.63-0.72(m，2H)，1.28-1.38(m，1H)，3.16(s，3H)，4.90(s，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝6.5Hz，2H)，7.18(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，8.55(br d，J＝6Hz，2H)，8.78(s，1H).
实施例226-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(4-(N-氧代吡啶基)氧基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮标题化合物(41mg，46%)作为副产物从实施例21分离出来，其为固体;mp 139-141℃NMR(CDCl3 CD3OD)δ0.42-0.53(m，1H)，0.60-0.82(m，3H)，1.34-1.45(m，1H)，3.16(s，3H)，5.07(s，2H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90-6.97(m，2H)，7.21(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，8.00(d，J＝7.4Hz，2H).
实施例236-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在室温，Ar气氛下将200mg(0.59mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮(由实施例1步骤C得到)和567mg(1.76mmol)三氟甲磺酸镁在10ml醚中的悬浮液搅拌30分钟。在分液瓶中，在Ar气氛下将181mg(1.76mmol)2-乙炔基吡啶溶于10ml无水THF中，并冷却到-78℃，再用704μl2.5M正丁基锂的己烷溶液处理。将该溶液在-78℃下搅拌0.5小时后，再将其逐滴加入到上述醚悬浮液中。撤去冷浴，在室温下继续搅拌2.5小时。将另外一份1.76mmol 1-锂-2-(2-吡啶基)乙炔溶液加入到该反应混合物中，并搅拌过夜直到反应完成。通过倒入10%柠檬酸中使该反应物骤冷，再用二份EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，除去溶剂得到一种油，该油通过细SiO2用1∶3己烷-EtOAc进行色谱纯化，得到183ml(70%)黄色固体标题化合物，该物质不用进一步提纯可用于后续反应中。
实施例246-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮用实施例3的方法处理实施例23产物70mg(0.16mmol)96小时，得到38mg(73%)非晶形固体标题化合物NMR(CDCl3)δ0.58-0.72(m，1H)，0.73-0.90(m，2H)，0.91-1.04(m，1H)，1.47-1.60(m，1H)，5.85(s，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.63(td，J＝8，2Hz，1H)，8.58(d，J＝4Hz，1H)，9.13(s，1H).
实施例256-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((3-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮通过实施例23的方法用3-乙炔基吡啶(根据Sakamoto等人，Synthesis，No.1，p.312，1983方法制备)处理300mg(0.88mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮(实施例1的步骤C得到)，得到187mg黄色固体。用实施例3的方法处理100mg这种物质得到68mg(39%)无色泡沫状标题化合物。用乙醚-己烷研制得到分析样品mp 231-233℃;
NMR(CDCl3)δ0.6-0.78(m，2H)，0.79-0.95(m，2H)，1.49-1.60(m，1H)，5.90-6.20(m，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，7.22(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.32-7.41(m，1H)，7.49(s，1H)，7.76-7.84(m，1H)，8.40(br s，1H)，8.50-8.62(m，1H)，8.75-8.90(m，1H).
实施例266-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((4-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮通过实施例23所述的方法用4-乙炔基吡啶(根据Sakamoto等人，上文所述方法制备)处理250mg(0.73mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-喹唑啉-2(1H)-酮(实施例1步骤C得到)，得到155mg无色晶状固体，mp157-160℃。用实施例3的方法处理125mg这种物质得到58mg(32%)固体标题化合物mp 131-133℃;
NMR(CDCl3)δ0.63-0.76(m，1H)，0.77-0.81(m，1H)，0.84-0.96(m，1H)，0.97-1.04(m，1H)，1.58-1.63(m，1H)，5.62(s，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，7.20-7.40(m，1H)，7.51(s，1H)，7.76(s，1H)，7.80-7.83(m，2H)，8.74-8.76(m，2H).
实施例276-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡嗪基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮用实施例23作为步骤W的方法用2-乙炔基吡嗪(根据Sakamoto等人，上文所述方法制备)处理120mg(0.352mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮(实施例1，步骤C得到)得到110mg油，用实施例3的方法处理该油得到33mg(29%)固体标题化合物mp 245℃(分解);
NMR(DMSO-d6)δ0.50-0.60(m，1H)，0.61-0.72(m，2H)，0.76-0.84(m，1H)，1.44-1.52(m，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.467(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝1.7Hz，1H)，8.62-8.66(m，2H)，8.737(d，J＝1.3Hz，1H)，9.64(s，1H).
实施例286-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((5-嘧啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮根据实施例23的方法用5-乙炔基嘧啶(根据Sakamoto等人，上文所述方法制备)处理300mg(0.88mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮(实施例1的步骤C制备)，得到125mg黄色固体，mp 165-167℃，然后用实施例3的方法处理该物质得到49mg(18%)固体标题化合物mp 255-256℃(分解);
NMR(CDCl3-DMS-d6)δ0.60-0.92(m，4H)，1.47-1.57(m，1H)，6.54(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.177(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.456(d，J＝2.2Hz，1H)，7.622(s，1H)，8.70-8.90(m，2H)，9.10-9.20(m，1H)，9.45(s，1H).
实施例296-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮用实施例2的方法处理95mg(0.21mmol)实施例23的产物，得到78mg油，然后根据实施例3的方法进行处理得到39mg(54%)无色固体标题化合物mp 185.5-186.5℃;
NMR(CDCl3)δ0.53-0.65(m，2H)，0.73-0.80(m，1H)，0.91-0.98(m，1H)，1.44-1.51(m，1H)，3.33(s，3H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，7.697(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.3(s，1H)，8.62-8.64(m，1H).
实施例306-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-4-乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮根据实施例23的方法用(三甲基甲硅烷基)乙炔处理5.0g(14.67mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-喹唑啉-2(1H)-酮(实施例1步骤C得到)，得到约7g油，将该油溶于200ml THF中，在室温下与150ml 1M KOH一起剧烈搅拌20分钟。用3M HCl酸化反应物，用乙醚萃取2次。合并有机相并用水，盐水洗涤该有机相，经MgSO4干燥，除去溶剂得到一油状黄色固体，将该固体用乙醚-己烷研制，接着用乙腈研制，得到无色固体标题化合物。将所有研制滤液合并，浓缩，用乙腈再研制，得到无色固体，标题化合物的总产率为3.54g(66%);
NMR(CDCl3)δ0.59-0.72(m，2H)，0.77-0.90(m，2H)，2.52(s，1H)，3.77(s，3H)，5.04(d，J＝16.3Hz，1H)，5.17(d，J＝16.3Hz)，5.34(s，1H)，6.755(d，J＝8.8Hz，1H)，6.845(d，J＝8.8Hz，2H)，7.125(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.193(d，J＝8.79，2H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例316-氯-4-环丙基-4-乙炔基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮在室温，N2气氛下用10ml三氟乙酸处理1.4g(4.11mmol)实施例30产物的5ml CH2Cl2溶液过夜。在减压下旋转蒸发浓缩该反应物，使残余物在乙酸乙酯和10%柠檬酸之间分配。有机相用水，盐水洗涤，经MgSO4干燥，除去溶剂，得到一种油，将其通过SiO2用95∶5CHCl3-CH3OH快速色谱纯化，得到一种泡沫状物。用乙醚研制得到的物质，得到720mg(80%)无色固体标题化合物。
实施例326-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-嘧啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在80℃下在密封管中将87mg(0.35mmol)6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-乙炔基喹唑啉-2(1H)-酮(实施例31的产物)，111mg(0.7mmol)2-溴嘧啶，13mg(0.018mmol)双(三苯基膦)二氯化钯，和1.5ml三乙胺的混合物搅拌过夜。在冷却后，用甲醇稀释该反应物，并通过硅藻土填料过滤，然后浓缩得到一种油状固体，将其通过细SiO2用95∶5 CHCl3-CH3OH色谱纯化，得到75mg(66%)无色固体标题化合物。用乙醚-氯仿结晶得到分析样品mp 259-261℃(分解);
NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ0.61-0.73(m，1H)，0.77-0.87(m，2H)，0.95-1.03(m，1H)，1.51-1.59(m，1H)，6.03(s，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.169(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.31(t，J＝4.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，8.726(d，J＝4.7Hz，2H)，9.27(s，1H).
实施例336-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(N，N-二甲氨基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在压力管中用5ml二甲胺(在-78℃下冷凝)处理75mg(0.175mmol)实施例8的产物样品。在4小时内将搅拌的溶液加热到室温。在二甲胺蒸发后，使残余物在CHCl3和10%NaHCO3之间分配。用水，盐水洗涤有机相，并用Na2SO4干燥，浓缩得到79mg油，将该油根据实施例3的方法处理得到52mg(93%)无色固体标题化合物mp 135-137℃;
NMR(CDCl3)δ0.42-0.54(m，2H)，0.63-0.77(m，1H)，0.78-0.90(m，1H)，1.30-1.42(m，1H)，2.36(s，6H)，3.25(s，3H)，3.45(s，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.395(d，J＝2.2Hz，1H)，9.30(s，1H).
实施例346-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(苯基乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮根据实施例32的方法使碘苯与70mg(0.28mmol)6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-乙炔基喹唑啉-2(1H)-酮(实施例31)的混合物偶联，得到50mg无色固体标题化合物mp 193-195℃(分解);
NMR(CDCl3)δ0.59-0.67(m，1H)，0.72-0.85(m，2H)，0.86-0.98(m，1H)，1.48-1.56(m，1H)，5.44(s，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05(s，1H).
实施例354-(3-丁烯-1-炔基)-6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮根据实施例2的方法将200mg(0.484mmol)实施例13的保护的倒数第二的产物(在根据实施例3用TFA处理之前的)的溶液甲基化得到200mg的油。根据实施例3用TFA处理这种油得到20mg无色固体标题化合物mp 123-124℃，NMR(CDCl3)δ0.40-0.53(m，2H)，0.63-0.73(m，1H)，0.73-0.85(m，1H)，1.32-1.43(m，1H)，3.24(s，3H)，5.56-5.93(m，3H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.37(d，J＝1.9Hz，1H)，9.19(s，1H).
实施例366-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮通过实施例3的方法用TFA处理，将344mg(0.837mmol)实施例7产物样品脱保护，得到200mg(82%)无色固体标题化合物。用己烷结晶得到分析样品mp 76-80℃。
NMR(CDCl3)δ0.43-0.53(m，2H)，0.65-0.75(m，1H)，0.75-0.84(m，1H)，1.32-1.39(m，1H)，3.22(s，3H)，4.39(s，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(s，1H).
实施例376-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(2-吡啶氧基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮根据实施例21的方法处理63mg(0.129mmol)实施例8的产物和99.7mg(1.05mmol)2-羟基吡啶的试样，得到34mg(71%)无色固体标题化合物mp 130-132℃，NMR(CDCl3)δ0.30-0.41(m，2H)，0.54-0.65(m，1H)，0.65-0.76(m，1H)，1.28-1.38(m，1H)，3.18(s，3H)，5.05(s，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.96(m，1H)，7.15(dd，J＝8.4 2.3Hz，1H)，7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)，8.22(dd，J＝5.1，2.0Hz，1H)，8.96(s，1H).
实施例386-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(2-硝基苯基乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮根据实施例32的方法用2-碘硝基苯与60mg(0.24mmol)6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-乙炔基喹唑啉-2(1H)-酮(实施例31)的混合物偶联，得到32mg无色固体标题化合物mp 181-182℃(分解);
NMR(CDCl3)δ0.63-0.71(m，1H)，0.77-0.91(m，2H)，1.00-1.85(m，1H)，1.50-1.58(m，1H)，5.51(s，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4 2.4Hz，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.55-7.60(m，3H)，8.01(s，1H)，8.08(d，J＝8.05Hz，1H).
实施例391，3-(二-(1S)-莰烷酰基)-6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在室温，Ar气氛下将200mg(0.618mmol)实施例24产物、134mg(0.618mmol)(1S)-莰烷酰氯、76mg(0.618mmol)N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，和0.43ml(3.09mmol)三乙胺的2.0ml CH2Cl2溶液搅拌18小时。再向反应混合物中加入另外的76mg(0.618mmol)DMAP和268mg(1.23mmol)(1S)莰烷酰氯，并继续搅拌6小时。该反应混合物用CHCl3稀释并用1M柠檬酸、水、10%Na2CO3洗涤，然后用Na2SO4干燥，用活性炭处理。除去溶剂得到一种黄色泡沫状物，将其通过50g细SiO2用1∶2EtOAc-己烷进行色谱纯化。将开始洗脱的馏份合并蒸发得到174mg非对映体1，该非对映体几乎是无色的泡沫状物。通过进一步洗脱得到138mg泡沫状物为非对映体2。用甲醇研制得到非对映体2的分析样品对C38H38ClN3O7的计算值 C66.71，H5.60，N6.14实测值 C66.38，H5.53，N6.17实施例40(-)6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在Ar气氛下用0.4mL 1.0M LiOH水溶液处理143mg(0.254mmol)实施例39的非对映体1的1.0ml二甲氧基乙烷溶液1.5小时。使反应混合物在EtOAc和水之间分配。含水相用EtOAc萃取，合并的有机相用水，盐水洗涤，并经MgSO4干燥，除去溶剂后得到115mg泡沫状物。将该物质溶解在2.0ml乙醇中，并用32mg(0.168mmol)对甲苯磺酸处理然后在Ar气氛下加热回流64小时。在减压下旋转蒸发除去溶剂，并使残余液在10%Na2CO3和EtOAc之间分配。含水相用EtOAc萃取，合并的有机相用水，盐水洗涤，并经MgSO4干燥，用活性炭处理，除去溶剂后得到一种固体，该固体用1∶1Et2O-己烷研制得到16mg浅黄色固体标题化合物NMR(CDCl3)与实施例24相同;αD＝-100°(C＝0.4，CHCl3)。
逆转录酶试验该试验测定了在dGTP和多γ(C)·低聚d(G)12-18的km值下通过重组体HIV逆转录酶(HIV RTR)(或其它RT)将氚化了的脱氧鸟苷单磷酸酯结合到酸可沉淀的cDNA中。本发明的抑制剂抑制了这种结合。
本试验是在55mM Tris(PH8.2)-30mM KCl-30mM MgCl2-1mM二硫苏糖醇-20μgrC∶dG12-18(Pharmacia)/ml-8μM[3H]dGTP(New England Nuclear)-0.01%triton X-100-50μM乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)-1mg牛血清清蛋白/ml的条件下进行的。在37℃下培养60分钟后，用半自动细胞收集器将酸可沉淀物收集到玻璃纤维过滤器中。将含RT的细菌细胞提取液稀释到试验的线性范围内，并在有和无抑制剂的情况下测定活性。在E.coli产生的纯化HIV-1RT杂二聚物也作为对照样。
对于双重(DBL)突变型试验，在试验中使用A17RT。正如Nunberg，J.H等人在J.Virol.65，4887(1991)中所描述的，A17RT对各种氨基吡啶酮具有抗性。
病毒蔓延的抑制A.HIV传染MT-4细胞悬浮液的制备MT细胞在0天在250，000/ml浓度下用1∶1000HIV-1菌株Ⅲb品系稀释液传染(最后125pg p24/ml，在第1天足以产生≤1%的传染细胞，在第4天产生25-100%的传染细胞)。细胞在下列介质中传染并生长RPMI1640(Whittaker Bio Products)，10%失活的胎儿牛血清，4mM谷氨酰胺(Gibco Labs)和1∶100青霉素-链霉素(Gibco Labs)。
在37℃，5%CO2大气压下将该混合物培养过夜。
B.用抑制剂治疗制备毫微摩尔范围浓度的配对方式组合物的基质(参见表S)。在1天时，将等分的125μl抑制剂加到在一个96井微量滴定池培养平板上的等体积HIV传染MT-4细胞(50，000/井)中。在37℃，5%CO2大气压下培养3天。
C.病毒蔓延的测量使用多道吸管，使沉降的细胞重新悬浮，将125μl收集到一单独的微量滴定平板中。测定上清液的HIV P24抗原。
用如下所述的酶免疫测定法测定HIV P24抗原的浓度。将等分的将要测定的P24抗原加到用单克隆抗体覆盖的微井中，该单克隆抗体对HIV核心抗原具有特异性。在此时及在接着的其他合适步骤洗涤该井。然后加入生物素化的HIV-特异抗体，接着加入结合的抗生蛋白链菌素-辣根过氧化物酶。由于加入过氧化氢和四甲基联苯胺底物出现显色反应。显色强度与HIV P24抗原的浓度成正比。
协同程度的计算与每一个单独抑制剂相比，或只与每一抑制剂的附加抑制作用相比，已经发现，抑制剂的配对方式组合物(参见表5)具有显著地增强抑制病毒蔓延的作用。因此，例如已发现，与372或ddI单独使用相比，或37抑制剂和ddI抑制作用的总合相比，372和ddI的配对方式组合物具有显著地增强抑制病毒蔓延的作用。
数据处理如下根据Elion等人的J.Biol.Chem.，208，477(1954)计算分级抑制浓度比例(FIC)。测定各种配对方式组合物的FICS最小值，此时具有最大的协同作用。参见表S。这些结果表明了在抑制病毒蔓延中的显著的协同作用。数值越小，协同作用数大。
表S配对方式组合物*最大协同作用372 ddI 0.3-0.4372 AZT 0.6-0.8372 524 0.7＊ 372是6-氯-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，即化合物26。524是L-735，524(表C)。其它化合物也在上面表C中定义。
尽管上述说明书记述了本发明原理，并提供了实施例用以说明本发明，但应当认识到，本发明的实施包含了所有的变化，改换或变型，这些都包括在下面的权利要求或同等物的范围之内。
权利要求
1.式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐
其中X是0；G，当存在时是卤素，硝基，或氰基；n是0-4；R1是C3-5环烷基，C2-5炔基，C2-4链烯基，或氰基；R2是被一个或多个A取代的C2-5炔基，或被一个或多个A取代的C2-5链烯基，其中A是i)卤素，ii)羟基，iii)氨基，iv)氰基，v)硝基，vi)叠氮基，vii)C3-8环烷基，viii)C1-4烷氧基，未被取代或被一个或多个卤原子取代，ix)二(C1-4烷基)氨基，x)C1-4烷基氨基，xi)芳基，未被取代或被一个或多个D取代，其中D是氨基，硝基，氰基，或C1-3烷氧基，xii)芳氧基，未被取代或被一个或多个D取代；xiii)杂环，未被取代或被一个或多个D取代；xiv)杂环氧基；或xv)C2-5链烯基；xvi)COOR，其中R是H，C1-4烷基或芳基；xvii)CONR2；或xviii)COR；R3是i)H；ii)氰基；iii)氨基；iv)羟基；v)C1-4烷基，未被取代或被一个或多个E取代，其中E是卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，C1-4烷氧基，或C3-5环烷基；vi)C2-4链烯基，未被取代或被E取代；或vii)C2-4炔基，未被取代或被E取代；R4是i)H，ii)C1-4烷基，iii)C2-5烷基羰基；iv)苯甲酰基，未被取代或被一个或多个A取代；或v)杂环羰基；其条件是任何末端炔基碳不被任何选自下面的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、未被取代或被一个或多个卤原子取代的C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基、未被取代或被一个或多个D取代的芳氧基，或杂环氧基；
2.根据权利要求1的具有式Ⅱ的化合物或其药物上可接受的盐
其中R2是被卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，叠氮基，C3-8环烷基，C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基氨基，苯基，2-硝基苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基取代的C2-5炔基，或C2-3链烯基;R3是H或C1-3烷基。
3.一种化合物，该化合物是6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(4-吗啉基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯代-4-环丙基-4-(4-氟-1-丁炔基)-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-(4-氯-1-丁炔基)-4-环丙烷-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-4-(4-氟-1-丁炔基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-4-(3-氟-1-丙炔基)-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，4-(3-叠氮基-1-丙炔基)-6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(3-(1-咪唑基)-1-丙炔基)-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4(3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(4-吡啶氧基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(4-N-氧代吡啶)氧基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((3-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((4-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((4-吡嗪基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((5-嘧啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-((2-嘧啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-嘧啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(N，N-二甲氨基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(苯基乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，4-(3-丁烯-1-炔基)-6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(2-吡啶氧基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-硝基苯基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，或6-氯-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，或其药物上可接受的盐。
4.根据权利要求3的一种化合物，该化合物是6-氯-4-环丙基-4-(4-氟-1-丁炔基)-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(苯基乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，或6-氯-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，或其药物上可接受的盐。
5.6-氯-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮和ddI的协同组合物。
6.6-氯-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮和AZT的协同组合物。
7.6-氯-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮和N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶甲基)-2(S)-N′-(叔丁基羧酰氨基)哌嗪基))戊酰胺的协同组合物。
8.一种抑制HIV逆转录酶的方法，包括将有效量的根据任一权利要求1-4的化合物，或有效量的任一权利要求5-7的协同组合物给药予哺乳动物。
9.一种预防HIV传染或治疗HIV传染或治疗AIDS或ARC的方法，包括将有效量的任一权利要求1-4的化合物或有效量的任一权利要求5-7的协同组合物和药物上可接受的载体给药予哺乳动物。
10.一种用于抑制HIV逆转录酶的药物组合物，包括药物上可接受的载体和有效量的任一权利要求1-4的化合物，或有效量的任一权利要求5-7的协同组合物。
11.一种用于预防或治疗HIV传染或治疗AIDS或ARC的药物组合物，包括药物上可接受的载体和有效量的任一权利要求1-4的化合物，或有效量的任一权利要求5-7的协同组合物。
全文摘要
本发明描述了具有在4-位上带有取代的炔基或取代的链烯基的喹唑啉-2-酮环的化合物。这些化合物用于抑制HIV逆转录酶(包括其抗性变种)，预防或治疗HIV的传染和治疗AIDS，且在使用时可作为化合物，药物上可接受的盐，药物组合物组分，并可与或不与其它抗病毒剂，免疫调节剂，抗生素或疫混合使用。还描述了治疗AIDS的方法，预防或治疗HIV传染的方法。
文档编号C07D471/00GK1085550SQ9310707
公开日1994年4月20日 申请日期1993年5月6日 优先权日1992年5月7日
发明者T·A·莱尔, T·J·塔克, C·M·韦斯康特 申请人:麦克公司
本申请是1992年5月7日申请的Merck Case 18727，USSN07/880，119的部分继续申请。
称为人类免疫缺乏病毒(HIV)的逆病毒是复合疾病的病原剂，该复合疾病包括免疫系统的逐步破坏(后天的免疫缺乏综合症;AIDS)和中心及外周神经系统的退化。这种病毒以前称作LAV、HTLV-Ⅲ或ARV。逆病毒复制的一个共同特征是通过可产生HIV顺序的DNA样板的病毒编码的逆转录酶进行RNA染色体组的逆转录(病毒复制中必需的步骤)。已知某些化合物是逆转录酶抑制剂，并在治疗AIDS及类似疾病中是有效的药剂，如叠氮胸苷或AZT。
HIV的核苷酸顺序表明在一个开放的密码中存在pol基因[Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸顺序同源性提供了pol顺序编码逆转录酶(一种核酸内切酶和HIV蛋白酶)的证据[Toh，H.等人，EMBO J.4，1267(1985);Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)Pearl，L.H.等人，Nature 329，351(1987)]。
申请人说明了本发明化合物是HIV逆转录酶抑制剂。该化合物的突出优点是其已被证明了的对抵抗性HIV逆转录酶的抑制作用。
本文公开了如其中所定义的式Ⅰ化合物。这些化合物用于抑制HIV逆转录酶(及其抵抗性变种)，预防通过HIV的传染，治疗通过HIV的传染，和用于治疗AIDS和/或ARC，无论其是否与其他抗病毒剂、抗传染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗相混合，它们可以作为化合物、药物上可接受的盐(在适当的时候)、药物组合物的组份形式使用。本文还公开了治疗AIDS的方法，预防通过HIV传染的方法及治疗通过HIV传染的方法。
本发明涉及式Ⅰ化合物、其组合物、或其药物上可接受的盐，它们可抑制HIV逆转录酶及其抗性变种，预防或治疗通过HIV的传染，治疗后天产生的免疫缺乏综合症(AIDS)。
式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐被定义如下
其中X是0;
G，当存在时是卤素，硝基，或氰基;
n是0-4;
R1是C3-5环烷基，C2-5炔基，C2-4链烯基，或氰基;
R2是被一个或多个A取代的C2-5炔基，或被一个或多个A取代的C2-5链烯基，其中A是ⅰ)卤素，ⅱ)羟基，ⅲ)氨基，ⅳ)氰基，ⅴ)硝基，ⅵ)叠氮基，ⅶ)C3-8环烷基，ⅷ)C1-4烷氧基，未被取代或被一个或多个卤原子取代，ⅸ)二(C1-4烷基)氨基，ⅹ)C1-4烷基氨基，ⅹⅰ)芳基，未被取代或被一个或多个D取代，其中D是氨基，硝基，氰基，或C1-3烷氧基，ⅹⅱ)芳氧基，未被取代或被一个或多个D取代;
ⅹⅲ)杂环，未被取代或被一个或多个D取代;
ⅹⅳ)杂环氧基;或ⅹⅴ)C2-5链烯基;
ⅹⅵ)COOR，其中R是H，C1-4烷基或芳基;
ⅹⅶ)CONR2;或ⅹⅷ)COR;
R3是
ⅰ)H;
ⅱ)氰基;
ⅲ)氨基;
ⅳ)羟基;
ⅴ)C1-4烷基，未被取代或被一个或多个E取代，其中E是卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，C1-4烷氧基，或C3-5环烷基;
ⅵ)C2-4链烯基，未被取代或被E取代;或ⅶ)C2-4炔基，未被取代或被E取代;
R4是ⅰ)H，ⅱ)C1-4烷基，ⅲ)C1-5烷基羰基;
ⅳ)苯甲酰基，未被取代或被一个或多个A取代;或ⅴ)杂环羰基;
其条件是任何末端炔基碳不被任何选自下面的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、未被取代或被一个或多个卤原子取代的C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基、未被取代或被一个或多个D取代的芳氧基，或杂环氧基;
在一个实施方案中，化合物或其药物上可接受的盐被进一步限制到式Ⅱ
其中R2是被卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，叠氮基，C3-8环烷基，C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基氨基，苯基，2-硝基苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基取代的C2-5炔基，或C2-5链烯基;
R3是H或C1-3烷基。
本发明化合物的具体说明包括在下表中
化合物实施例 R3R IC50IC50DBL突变型1 4 H CH2OCH349nM 7300nM2 3 CH3CH2OCH313nM 700nM3 20 CH3CH2OCH2CF319nM 2600nM4 13 CH3CH2CH2F 7nM 230nM5 16 H CH2CH2F 31nM 3500nM6 14 CH3CH2CH2Cl 7nM 250nM7 18 CH3CH2N320nM 1750nM8 17 CH3CH2F 24nM 2900nM9 33 CH3CH2N(CH3)254nM 273nM10 29 CH32-吡啶基 21nM 87nM11 24 H 2-吡啶基( /-) 19nM 635nM12 25 H 3-吡啶基 84nM 310nM13 26 H 4-吡啶基 470nM 3000nM14 28 H 5-嘧啶基 1750nM 3000nM15 35 H 2-嘧啶基 130nM 8800nM16 27 H 2-吡嗪基 270nM 9000nM17 21 CH3CH2O-4-吡啶基 165nM 3900nM18 22 CH3CH2O-4-吡啶基- 9400nM 65000nMN-氧化物19 9 CH3CH2(4-吗啉基) 1000nM 22000nM20 19 CH3CH2(1-咪唑基) 620nM 960nM21 35 CH3CH=CH24.3nM 248nM22 36 CH3CH2OH 255nM
表(续)化合物实施例 R3R IC50IC50DBL突变型23 34 H 苯基 6.1nM 135nM24 37 CH3CH2O-2-吡啶基 125nM 4900nM25 38 H 2-硝基苯基 10.5nM 390nM26 40 H 2-吡啶基(-) 7nM 400nM优选的化合物包括6-氯代-4-环丙基-4-(4-氟代-1-丁炔基)-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮(化合物4)，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物10)，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物11)，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-4-(苯乙炔基)-喹唑啉-2(1H)-酮(化合物23)，或(-)-6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物26)或其药物上可接受的盐。
化合物26在4-位上具有(S)立体化学，其结构如下式
6-氯代-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮。
本发明的化合物可具有不对称中心，除当特别说明时，本发明化合物可作为外消旋物，外消旋混合物或作为单个的非对映体，或对映体存在，所有异构体形式均包括在本发明中。
当任何变量(例如，G，R1，R2，R3等)在任何组分或式Ⅰ中出现多于一次时，其每次出现的定义与每一其它出现时的定义无关。此外，只有在取代基和/或变量的组合导致稳定化合物时这样的组合才是允许的。
除指明外，在本文中所用的“烷基”包括具有特定碳原子数量的支链和直链饱和脂肪族烃基;“链烯基”包括具有至少一个碳碳双键的支链和直链烷基;“炔基”包括具有至少一个碳碳三键的支链和直链烷基。在此文中“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。
除指明外，在本文中所用的“芳基”是指苯基，萘基，四氢萘基，联苯基，菲基，蒽基或苊基。
除指明外，在本文中所用的术语杂环或杂环的代表稳定的5至7元单环或稳定的8至11元双环杂环，该环是饱和的，部分未饱和的或不饱和的，并含有碳原子和选自N，O，和S的1-4个杂原子，其中氮和硫杂原子可任意被氧化，并包含将上述定义的任何杂环稠合到苯环上的任何双环基。该杂环可被连在任何杂原子上或碳原子上，从而导致产生稳定的结构。这样的杂环的实例包括哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代吖庚因基，吡咯基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑基，噻唑烷基，异噻唑基，奎宁环基，异噻唑烷基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑基，苯并吡喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，四氢呋喃基，苯并呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吗啉基，噻吗啉亚砜，噻吗啉砜，和噁二唑基。
本发明的化合物可用如下方法合成。
方法A的特征为在有镁离子和其它好的路易斯酸存在下将R-金属加入到二氢喹唑啉中。方法A可用实施例24-29进一步说明。
方法B包括在有氯化钯(Ⅱ)-三苯基膦配合物作为催化剂存在下的交叉-偶联反应，得到4-乙炔基的芳基和杂环取代物。实施例35可说明该方法。
方法C描述了另一种得到取代的4-乙炔基衍生物的方法。一种四氢吡喃衍生物9是通过如方法A所述的R-金属的加成来制备的，接着在对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)存在下使其与醇反应形成相应的醇中间体11，其中R3是CH3。氯化，接着用所需的目的基团进行亲核取代得到合适的产物5a。通过实施例5-9对方法C进行具体说明。
方法D适用于卤素取代的4-炔基衍生物。倒数第二羟基衍生物11由方法C形成，接着与氟化剂二乙基氨基硫代三氟化物(DAST)反应。然后需要脱保护。氯化是副反应。方法D可通过实施例11-14具体说明。
本发明的化合物用于抑制HIV逆转录酶，预防或治疗通过人类免疫缺乏病毒(HIV)的传染，及治疗随之产生的药理学疾病。治疗AIDS或预防或治疗通过HIV的传染被定义为包括(但并不限于)治疗各种HIV传染病症AIDS，ARC(与AIDS相关的综合症)，它们是暴露于HIV中的有症状的和无症状的，实际的或潜在的病症。例如，本发明化合物用于治疗在怀疑过去曾由于输血、体液交换、叮咬、偶然针头刺入或手术中接触病人血液而暴露于HIV中之后通过HIV的传染。
本发明化合物的特殊优点是其对HIV逆转录酶的有效的抑制作用，该逆转录酶对如下的其他抗病毒物质表现出抗性，如L-697，661，即3-([(4，7-二氯-1，3-苯并噁唑-2-基)甲基]氨基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2-(1H)-酮;或L-696，229，即3-[2-(1，3-苯并噁唑-2-基)乙基]-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮;或AZT。
本发明化合物也可用于抗病毒化合物筛选试验的制备和进行。例如，本发明化合物用于分离酶突变体，该酶突变体是对更有效的抗病毒化合物的极好的筛选工具。此外，本发明的化合物可用于确立或测定其它抗病毒物质连到逆转录酶上的结合位置，例如，通过竞争性抑制。因此，本发明化合物成为用于这些目的供出售的商业化产品。
为了这些目的，本发明化合物可通过口腔、肠胃外(包括皮下注射，静脉内、肌内、胸骨内注射或输注方法)、吸入喷射、或直肠途径以剂量单位制剂给药，此剂量单位制剂含有常用的无毒的药物上可接受的载体、辅剂和赋形剂。
因此，本发明进一步提供了一种治疗方法和一种治疗HIV传染和AIDS的药物组合物。该治疗包括将包含药物载体和治疗有效量的本发明化合物的药物组合物给需要这种治疗的患者施用。
这些药物组合物可以口服给药悬浮液或片剂，鼻内喷雾剂、无菌注射制剂，例如作为无菌注射含水或含油悬浮液或栓剂形式存在。
当以悬浮液口服给药时，这些组合物可根据药物配制领域中已知的方法进行制备，可含有微晶纤维素用以形成整体，藻酸或藻酸钠作为悬浮剂，甲基纤维素作为增稠剂，及本领域已知的增甜剂/调味剂。作为立即释放的片剂，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其他赋形剂、粘合剂、增充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当通过鼻内气雾或吸入给药时，这些组合物可根据药物配制领域中已知的方法进行制备，可以制成盐水溶液，可使用苄醇或其他合适的防腐剂，增加生物药效率的吸收增进剂，碳氟化合物，和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
注射溶液或悬浮液可根据已知工艺配制，使用适宜的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格溶液或等渗氯化钠溶液，或适当的分散或润湿及悬浮剂，如无菌、无味、固定的油，包括合成的单或二甘油酯，及脂肪酸，包括油酸。
当以栓剂的形式直肠给药时，这些组合物可通过该药剂与适当的无刺激赋形剂，如可可油，合成甘油酯或聚乙二醇混合制得，该赋形剂在常温下是固体，但在直肠腔中可液化和/或溶解从而释放该药剂。
本发明化合物可以0.1至100mg/Kg体重的剂量范围以均分剂量给人口服施用。优选的剂量范围是以口服均分剂量0.1至10mg/Kg体重。另一优选的剂量范围是以口服均分剂量0.1至20mg/Kg体重。然而应当理解，对任何特定病人的具体剂量水平和剂量次数是可变的，而且取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性及作用时间，病人年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食，给药方式和时间，排泄速率，药物结合，特定疾病的严重程度，以及受体经历的治疗。
本发明还涉及HIV逆转录酶抑制化合物与一种或多种用于治疗AIDS的试剂的混合物。例如，无论在暴露前和/或暴露后时期，本发明化合物均可以与有效量的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗传染剂、或疫苗(如下面表C中所列)混合而有效地给药。
表C抗病毒剂药剂名称 制造商 适应症AL-721 Ethigen ARC,PGL(洛杉矶,CA) HIV 阳性,AIDS人重组体β-干扰素 Triton Biosciences AIDS,卡波济(Almeda,CA) 肉瘤,ARCAcemannan Carrington Labs ARC(也参见(Irving,TX) 免疫调节剂)
药剂名称 制造商 适应症Cytovene Syntex 视力威胁CMVGanciclovir (Palo Alto,CA) 外周CMV视网膜炎d4T(二脱氢 Bristol-Myers AIDS,ARC脱氧胸苷) (纽约,NY)ddI Bristol-Myers AIDS,ARC(二脱氧次黄苷) (纽约,NY)EL10 Elan Corp,PLC HIV传染(Gainesviille,GA) (也参见免疫调节剂)膦酰基甲酸三钠 Astra Pharm. CMV视网膜炎,Products,Inc. HIV传染,其它(Westborough,MA) CMV传染二脱氧胞苷; Hoffman-La Roche AIDS,ARCddC (Nutley,NJ)
药剂名称 制造商 适应症Novapren Novaferon Labs,Inc. HIV抑制剂(Akron,OH)Diapren,Inc.
(Roseville,MN,marketer)肽T Peninsula Labs AIDS八肽顺序 (Belmont,CA)Zidovudine;AZT Burroughs Wellcome AIDS,adv,ARC(Rsch.Triangle Park, 儿科AIDS,NC) 卡波济肉瘤,无症状的HIV传染,不太严重的HIV疾病,神经病学牵连的疾病,可与其它治疗相结合。
Ansamycin LM 427 Adria Laboratories ARC(Dublin,OH)Erbamont(Stamford,CT)
药剂名称 制造商 适应症硫酸葡聚糖 Ueno Fine Chem. AIDS,ARC,HIVInd.Ltd. 阳性,无症状(Osaka,Japan)Virazole Viratek/ICN 无症状的HIVRibavirin (Costa Mesa,CA) 阳性,LAS,ARCα-干扰素 Burroughs Wellcome 卡波济肉瘤,(Rsch.Triangle 与w/RetrovirPark,NC) 相结合的HIVAcyclovir Burroughs Wellcome AIDS,ARC,无症状的HIV阳性,与AZT相结合。
在免疫吸收柱中中和 Advanced Biotherapy AIDS,ARCPH不稳定的α畸变 Concepts干扰素的抗体 (Rockville,MD)L-697,661 Merck AIDS,ARC,(Rahway,NJ) 无症状的HIV阳性,也与AZT相结合。
药剂名称 制造商 适应症L-696,229 Merck AIDS,ARC,(Rahway,NJ) 无症状的HIV阳性,也与AZT相结合。
L-753,524 Merck AIDS,ARC,(Rahway,NJ) 无症状的HIV阳性,也与AZT相结合。
AS-101 Wyeth-Ayerst Labs. AIDS(Philadelphia,PA)Bropirimine Upjohn 晚期AIDS(Kalamazoo,MI)Acemannan Carrington Labs,Inc. AIDS,ARC(也参(Irving,TX) (见抗病毒剂)CL246,738 American Cyanamid AIDS,卡波济肉瘤(Pearl River,NY)Lederle Labs(Wayne,NJ)
药剂名称 制造商 适应症EL10 Elan Corp,PLC HIV传染(也见(Gainesville,GA) 抗病毒剂)γ-干扰素 Genentech ARC,与w/TNF结合(S.San Francisco,CA) (肿瘤坏死因子)粒细胞巨噬细胞 Genetics Institute AIDS菌落刺激因子 (Cambridge,MA)Sandoz(East Hanover,NJ)粒细胞巨噬细胞 Hoeschst-Roussel AIDS菌落刺激因子 (Somerville,NJ)Immunex(Seattle,WA)粒细胞巨噬细胞 Schering-Plough AIDS菌落刺激因子 (madison,NJ) 与w/AZT结合HIV核心粒子 Rorer 血清阳性HIV免疫刺激剂 (Ft.Washington,PA)
药剂名称 制造商 适应症IL-2 Cetus AIDS,与w/AZT间白细胞素-2 (Emeryville,CA) 结合IL-2 Hoffman-La Roche AIDS,ARC,HIV,间白细胞素-2 (Nutley,NJ) 与w/AZT结合Immunex静脉内用免疫 Cutter Biological 儿科AIDS,球蛋白(人类) (Berkeley,CA) 与w/AZT结合IMREG-1 Imreg AIDS,卡波济(New Orleans,LA) 肉瘤,ARC,PGLIMREG-2 Imreg AIDS,卡波济(New Orleans,LA) 肉瘤,ARC,PGLImuthiol Diethyl Merieux Institute AIDS,ARCDithio Carbamate (Miami,FL)α-2干扰素 Schering Plough 卡波济肉瘤(Madison,NJ) w/AZT:AIDS
药剂名称 制造商 适应症Methionine- TNI Pharmaceutical AIDS,ARCEnkephalin (Chicago,IL)MTP-PE Ciba-Geigy Corp. 卡波济肉瘤胞壁酰三肽 (Summit,NJ)粒细胞菌落 Amgen AIDS,与w/AZT刺激因子 (Thousand Oaks,CA) 结合rCD4 Genentech AIDS,ARC重组体可溶的 (S.San Francisco,人的CD4 CA)rCD4-IgG AIDS,ARC杂种重组体可溶的 Biogen AIDS,ARC人的CD4 (Cambridge,MA)α-2a-干扰素 Hoffman-La Roche 卡波济肉瘤(Nutley,NJ) AIDS,ARC,与w/AZT结合药剂名称 制造商 适应症SK&F106528 Smith,Kline&French HIV传染可溶的T4 Laboratories(Philadelphia,PA)Thymopentin Immunobiology HIV传染Research Institute(Annandale,NJ)肿瘤坏死因子; Genentech ARC,w/γ-TNF (S.San Francisco, 干扰素结合CA)抗传染剂药剂名称 制造商 适应症氯林肯霉素 Upjohn PCP与伯氨喹 (Kalamazoo,MI)Fluconazole Pfizer 隐球菌脑膜炎,(New York,NY) 念珠菌病锭剂 Squibb Corp. 预防口腔制真菌素锭剂 (Princeton,NJ) 念珠菌病药剂名称 制造商 适应症Ornidyl Merrell Dow PCPEflornithine (Cincinnati,OH)戊双脒2-羟基 LyphoMed PCP治疗乙磺酸盐(IM&IV) (Rosemont,IL)Piritrexim Burroughs Wellcome PCP治疗(Rsch.TrianglePark,NC)用于吸入的戊双脒 Fisons Corporation PCP预防2-羟基乙磺酸盐 (Bedford,MA)螺旋霉素 Rhone-Poulenc 隐孢菌腹泻Pharmaceuticals(Princeton,NJ)Intraconazole- Janssen Pharm. 组织胞浆菌病;
R51211 (Piscataway,NJ) 隐球菌脑膜炎Trimetrexate Warner-Lambert PCP
其它药剂名称 制造商 适应症重组体人红细胞 Ortho Pharm.Corp. 与AZT治疗有关生成素 (Raritan,NJ) 的严重贫血乙酸甲地孕酮 Bristol-Myers 治疗与w/AZT(New York,NY) 有关的厌食总肠内营养 Norwich Eaton 与AIDS有关的Pharmaceuticals 腹泻和吸收障碍(Norwich,NY)应当理解本发明化合物与AIDS抗病毒剂，免疫调节剂，抗传染剂或疫苗的混合物范围并不局限于上表所列的内容，实际上包括与用于治疗AIDS的药物组合物的任意组合。化合物L-735，524是一种具有化学名为N-(2(R)-羟-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基羧酰氨基)哌嗪基)戊酰胺的HIV蛋白酶抑制剂。
实施例16-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮A.(2-氨基-4-氯苯基)环丙基酮将由2.4g(0.099克原子)镁屑和13.0g(0.107mol)溴代环丙烷制得的溴化环丙基镁的100ml THF溶液在38℃下搅拌，同时在20分钟内加入5-氯氨基苯甲腈(3.65g，0.0239mol)的40ml THF溶液。在40℃下继续搅拌2小时，接着将该混合物在冰浴中冷却，并加入50ml饱和NH4Cl，接着加入100ml 2N HCl。撤去冰浴并在室温下继续搅拌2小时。然后通过加入20%NaOH将该混合物的PH值调到9，并用醚萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤并经MgSO4干燥。接着除去溶剂，通过快速色谱纯化油状残余物，并用15%EtOAc的己烷溶液洗脱，得到3.0g(64%)黄色固体标题化合物，mp66-68℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(m，2H)，1.18(m，2H)，2.57(m，1H)，6.17(s，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，7.92(d，J＝2Hz，1H).
B.6-氯-4-环丙基喹唑啉-2(1H)-酮在0℃向搅拌着的3ml冰醋酸中的150mg(0.767mmol)步骤A产物的悬浮液中一次加入75mg(0.922mmol)氰酸钾的0.3ml水溶液。在0°-5℃下搅拌1小时后，在1小时内使该反应混合物温热至室温。该反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，有机层用水洗涤，过滤，用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩得到120mg浅黄色固体。将该物质进行硅胶色谱纯化得到122mg固体标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ1.27(m，2H)，1.57(m，2H)，2.55(m，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.2Hz，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，FAB MS M H＝221，mp＝215-217℃.C.6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮向搅拌着的75mg(0.338mmol)步骤B产物的6ml无水DMF溶液中一次加入17mg(0.423mmol)氢化钠(在60%矿物油中)。在气体放出终止20分钟后，一次加入50μL(0.372mmol)4-甲氧基苄基氯。在室温下将反应溶液搅拌2.5小时，然后在Ar气氛下将其加热到80℃并持续4小时，然后再在室温下将其搅拌2.5天。在减压下将反应混合物浓缩，残余物在EtOAc和H2O之间分配。该有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到的残余物通过硅胶色谱纯化，用1∶1EtOAc-己烷洗脱，得到73mg标题化合物。通过用EtOAc-己烷结晶得到分析样品1H-NMR(CDCl3)δ1.25(m，2H)，1.56(m，2H)，2.52(m，1H)，3.76(s，3H)，5.40(s，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.3，9.2Hz，1H)，8.1(d，J＝2.3Hz，1H).
FAB MS M H＝341，mp 211-213℃.
D.6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在室温、Ar气氛下将548mg(1.61mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮和1.55g(4.82mmol)三氟甲磺酸镁的18ml乙醚悬浮液搅拌30分钟。通过套管向该溶液中加入-78℃的1-锂-3-甲氧基丙炔溶液(通过在Ar气氛下向-78℃的6.4mmol二异丙氨基锂的18mlTHF溶液中逐滴加入543μL(6.4mmol)3-甲氧基-1-丙炔而制得)。在2小时后在室温下，通过倒入冰冷的1M柠檬酸中将该反应物骤冷，并用CHCl3分两次萃取。有机层用10%Na2CO3洗涤，经MgSO4干燥，并用活性炭处理，除去溶剂得到662mg的琥珀色泡沫状物NMR(CDCl3)δ0.55-0.72(m，2H)，0.74-0.90(m，2H)，1.38-1.50(m，1H)，3.32(s，3H)，3.76(s，3H)，4.08(s，2H)，5.02(d，J＝16.8Hz，1H)，5.19(d，J＝16.8Hz，1H)，5.36(s，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例26-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在Ar气氛下，将由实施例1得到的130mg(0.316mmol)产物溶于5ml的无水DMF中并用25mg(0.63mmol)60%氢化钠油液处理。在室温下搅拌40分钟，通过注射管一次将40μL(0.63mmol)碘甲烷(通过氧化铝填料干燥的)加入到上述混合物中，在室温下将该反应混合物搅拌过夜。通过旋转蒸发除去DMF，残余物在CHCl3和1M柠檬酸之间分配。含水层用CHCl3萃取，合并的有机相用10%Na2CO3洗涤，经MgSO4干燥，除去溶剂得到140mg深棕色油，将其通过13g细SiO2用98.5∶1.5至90∶10的CHCl3-CH3CN洗脱进行色谱纯化得到49mg浅黄色油状标题化合物NMR(CDCl3)δ0.40-0.55(m，2H)，0.66-0.90(m，2H)，1.25-1.40(m，1H)，3.29(s，3H)，3.40(s，3H)，3.76(s，3H)，4.21(s，2H)，4.98(d，J＝16.8Hz，1H)，5.21(d，J＝16.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.165(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例36-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在Ar气氛下在3小时内将从实施例2得到的49mg(0.115mmol)产物用2.5ml三氟乙酸的3.5ml二氯甲烷溶液处理。旋转蒸发除去溶剂，残余物在CHCl3和10%Na2CO3之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，除去溶剂得到47mg黄色油，将其通过5g细SiO2用98∶2CHCl3-CH3OH洗脱进行色谱纯化得到33mg标题化合物，将其通过二噁烷冷冻干燥使其固化，mp 119-121℃。
NMR(CDCl3)δ0.40-0.55(m，2H)，0.66-0.87(m，2H)，1.32-1.42(m，1H)，3.25(s，3H)，3.41(s，3H)，4.21(s，2H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.38(d，J＝2.3Hz，1H)，9.23(s，1H).
对C16H17ClN2O2·0.5H2O计算值C61.24 H5.78 N8.92 实测值C61.07 H5.47 N8.63
实施例46-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮将48mg(0.116mmol)实施例1产物按上面实施例3步骤处理21小时得到黄色油，将该黄色油通过7g细SiO2用97∶3CHCl3-CH3OH洗脱进行色谱纯化得到12mg标题化合物，将其通过二噁烷冷冻干燥得到一种非晶形固体NMR(CDCl3)δ0.57-0.68(m，2H)，0.74-0.88(m，2H)，1.40-1.48(m，1H)，3.32(s，3H)，4.09(s，2H)，5.23(s，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，对C15H15ClN2O2·0.3二噁烷计算值C61.35 H5.53 N8.83 实测值C61.05 H5.24 N8.75实施例56-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-(四氢吡喃-2-基)氧代-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在室温下在Ar气氛下将4.8g(14.1mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮(实施例1步骤C得到)和13.6g(42.2mmol)三氟甲磺酸镁的125ml乙醚悬浮液搅拌30分钟。通过套管向此溶液中加入-78℃的1-锂-3-(四氢吡喃-2-基)氧代丙炔溶液[通过将5.94ml(42.2mmol)3-(四氢吡喃-2-基)氧代-1-丙炔逐滴加入到-78℃的16.9ml 2.5M丁基锂(己烷中)和75ml乙醚的溶液中得到]。在室温、Ar气氛下搅拌过夜后，将另外2当量的1-锂-3-(四氢吡喃-2-基)氧代丙炔(如上所述进行制备)加入到该反应混合物中。在1小时后，通过倒入冰冷的1M柠檬酸中进行骤冷。含水层用EtOAc萃取，合并的有机层用10%NaHCO3，水，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，除去溶剂得到一种油，将该油通过细SiO2用1∶2EtOAc-己烷进行色谱纯化得到4.51g(67%)的标题化合物，为无色泡沫状物NMR(CDCl3)δ0.55-0.87(m，4H)，1.40-1.85(m，7H)，3.45-3.55(m，1H)，3.73-3.85(m，1H)，3.76(s，3H)，4.25(s，2H)，4.71(t，J＝2Hz，1H)，5.11(dd，J＝34.2，16.8Hz，2H)，5.28(s，1H)，6.735(d，J＝9.0Hz，1H)，6.835(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例66-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-四氢吡喃-2-基)氧代-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮将由实施例5得到的产物4.1g(8.52mmole)用上面实施例2的方法处理，得到4.4g油状标题化合物，该产物不用进一步提纯可直接用于后面的步骤。
实施例76-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-羟基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮将从实施例6得到的产物(4.22g，0.85mmol)溶于75ml乙醇中，并在Ar气氛下在60℃用214mg(852mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓处理5小时，接着在室温下处理17小时。将该反应混合物浓缩并将残余物在EtOAc和10%NaHCO3之间分配。将有机层用10%NaHCO3，水，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，除去溶剂后得到3.73g(定量的)灰白色固体，该物质不用进一步提纯可直接用于后续反应中。
实施例86-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(3-氯-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮向1.25g(3.04mmol)实施例7产物的30ml CH2Cl2溶液中加入223mg(1.82mmol)4-(二甲氨基)吡啶，696mg(3.65mmol)对甲苯磺酰氯，424μl(3.04mmol)三乙胺，和129mg(3.04mmol)氯化锂。在Ar气氛室温下搅拌过夜，用75ml乙醚稀释反应混合物并过滤。滤液用10%CuSO4水，10%NaHCO3，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，除去溶剂后得到油状固体，将该固体通过细SiO2用1∶12EtOAc-CHCl3洗脱进行色谱纯化，得到1.0g(77%)无色固体标题化合物NMR(CDCl3)δ0.40-0.57(m，2H)，0.68-0.86(m，2H)，1.31-1.38(m，1H)，3.27(s，3H)，3.76(s，3H)，4.22(s，2H)，4.97(d，J＝16.2Hz，1H)，5.21(d，J＝16.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.825(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例96-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(4-吗啉基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在Ar气氛室温下将50mg(0.116mmol)实施例8产物的1ml吗啉溶液搅拌1小时，然后在冰冻器中贮存56小时。旋转蒸发除去溶剂，使残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用水，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，除去溶剂得到油状固体，用实施例3的方法处理该固体得到33mg(78%)无色固体标题化合物mp 157-160℃;
NMR(CDCl3)δ0.43-0.51(m，2H)，0.66-0.84(m，2H)，1.30-1.42(m，1H)，2.59(t，J＝4.6Hz，4H)，3.25(s，3H)，3.46(s，2H)，3.76(t，J＝4.5Hz，4H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.379(d，J＝2.2Hz，1H)，9.215(s，1H).
实施例106-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-(四氢吡喃-2-基)氧代-1-丁炔基)喹唑啉-2(1H)-酮根据上述实施例5的方法用1-锂-4-((四氢吡喃-2-基)氧代)丁炔处理200mg(0.587mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-喹唑啉-2(1H)-酮(实施例1步骤C得到的)，得到281mg(97%)无色泡沫状标题化合物NMR(CDCl3)δ0.55-0.87(m，4H)，1.40-1.85(m，7H)，3.45-3.55(m，1H)，3.73-3.85(m，1H)，3.76(s，3H)，4.25(s，2H)，4.71(t，J＝2Hz，1H)，5.11(dd，J＝34.2，16.8Hz，2H)，5.28(s，1H)，6.735(d，J＝9.0Hz，1H)，6.835(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例116-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(4-(四氢吡喃-2-基)氧代1-丁炔基)喹唑啉-2(1H)-酮用上面实施例2的方法处理实施例10产物281mg(0.568mmol)，得到264mg(91%)标题化合物，该化合物不用进一步提纯可直接用于后续反应。
实施例126-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(4-羟基-1-丁炔基)喹唑啉-2(1H)-酮用实施例7的方法处理实施例11产物264mg(0.519mmol)，得到107mg(48%)标题化合物，该化合物不用进一步提纯可用于后续反应中。
实施例136-氯-4-环丙基-4-(4-氟-1-丁炔基)3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮在0℃下向搅拌着的107mg(0.252mmol)实施例12产物的2.0ml CH2Cl2溶液中加入100μL(0.755mmol)二乙基氨基硫代三氟化物。撤去冷浴，在室温下将反应物搅拌2.5小时，倒入20mL饱和NaHCO3中，再用EtOAc分两次萃取。合并的有机相用水，盐水洗涤，并用MgSO4干燥，除去溶剂后得到一种油，将其通过10g细SiO2用3∶7EtOAc-己烷洗脱进行色谱纯化，得到60mg无色油，将该无色油用实施例3的方法处理，然后用乙腈-0.1%含水三氟乙酸在C-18柱上的反相HPLC提纯，得到29mg(37%)非晶形固体标题化合物NMR(CDCl3)δ0.39-0.47(m，2H)，0.63-0.71(m，1H)，0.76-0.84(m，1H)，1.30-1.38(m，1H)，2.72(dt，J＝21.4，6.2Hz，2H)，3.23(s，3H)，4.54(dt，J＝46.7，6.2Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.168(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.362(d，J＝2.2Hz，1H)，9.2(s，1H).
实施例146-氯-4-(4-氯-1-丁炔基)-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮分离出一定量的标题化合物8mg(10%)，为实施例13的副产物，其为非晶形固体NMR(CDCl3)δ0.40-0.51(m，2H)，0.64-0.72(m，1H)，0.80-0.90(m，1H)，1.30-1.38(m，1H)，2.785(t，J＝6.6Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.65(t，J＝6.6Hz，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.173(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝2.2Hz，1H)，7.94(s，1H).
实施例156-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-羟基-1-丁炔基)喹唑啉-2(1H)-酮将75mg(0.152mmol)实施例10产物用实施例7方法处理，得到61mg(97%)标题化合物，该化合物不用进一步提纯可用于后续反应中。
实施例166-氯-4-环丙基-4-(4-氟代-1-丁炔基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮将61mg(0.148mmol)实施例15产物用实施例13方法处理，得到7mg(14%)非晶形标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.53-0.85(m，4H)，1.37-1.46(m，1H)，2.60(dt，J＝20.5，6.5Hz，2H)，4.44(dt，J＝46.6，6.5Hz，2H)，5.44(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.415(d，J＝2.2Hz，1H)，8.52(s，1H).
实施例176-氯-4-环丙基-4-(3-氟-1-丙炔基)-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮用实施例13的方法处理100mg(0.243mmol)实施例7的产物，得到29mg(41%)非晶形标题化合物NMR(CDCl3)δ0.46-0.57(m，2H)，0.68-0.84(m，2H)，1.34-1.42(m，1H)，3.23(s，3H)，5.06(d，J＝47.2Hz，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.397(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例184-(3-叠氮基-1-丙炔基)-6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮在室温Ar气氛下在2小时内用含38mg(0.582mmol)叠氮化钠的0.5ml无水DMF处理搅拌着的50mg(0.116mmol)实施例8产物的溶液。旋转蒸发除去溶剂，使残余物在水和EtOAc之间分配。有机层用水，盐水洗涤，并经MgSO4干燥，除去溶剂得到一种油。用实施例3的方法处理该油，得到20mg(54%)非晶形固体标题化合物NMR(CDCl3)δ0.48-0.58(m，2H)，0.69-0.77(m，1H)，0.77-0.85(m，1H)，1.35-1.43(m，1H)，3.25(s，3H)，4.04(s，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.2Hz，1H)，9.23(s，1H).
实施例196-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(3-(1-咪唑基)-1-丙炔基)-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮在室温Ar气氛下在0.5小时内用含40mg(0.582mmol)咪唑的1.0ml DMF处理搅拌着的50mg(0.116mmol)实施例8产物的溶液。将反应物加热至50℃并持续14小时。旋转蒸发除去溶剂，使残余物在水和CHCl3之间分配。用盐水洗涤有机相，并用Na2SO4干燥，除去溶剂得到一种油，用实施例3的方法处理该油得到15mg(38%)非晶形固体标题化合物NMR(CDCl3)δ0.40-0.48(m，1H)，0.51-0.58(m，1H)，0.67-0.75(m，2H)，1.34-1.42(m，1H)，3.20(s，3H)，4.88(s，2H)，6.779(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.14(s，1H)，7.194(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.333(d，J＝2.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，9.13(s，1H).
实施例206-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在Ar气氛下将20mg(0.047mmol)实施例8产物的1ml CH2Cl2溶液加入到4.0μL(0.047mmol)三氟乙醇、3mg(0.051mmol)粉末状K2CO3和1μl氯化三辛基甲基铵的搅拌着的混合物中。在将该混合物在室温下搅拌3天后，将该反应混合物用15ml CHCl3稀释，然后用水，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，除去溶剂得到一种油，将其通过3g细SiO2用1∶3EtOAc-己烷进行色谱纯化得到一种油，该油用实施例3的方法处理得到6mg(13%)固体标题化合物mp 128-129℃;
NMR(CDCl3)δ0.42-0.51(m，1H)，0.51-0.57(m，1H)，0.68-0.80(m，2H)，1.34-1.42(m，1H)，3.22(s，3H)，3.90(q，J＝8.6Hz，2H)，4.42(s，2H)，6.645(d，J＝8.4Hz，1H)，7.191(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.385(d，J＝2.2Hz，1H).
实施例216-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(4-吡啶氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在室温Ar气氛下在1.5小时内用含96mg(0.349mmol)碳酸银和12mg(0.128mmol)4-羟基吡啶的2.0ml DMF处理搅拌着的50mg(0.116mmol)实施例8产物的溶液。将该反应物加热到50℃过夜。旋转蒸发除去溶剂，使残余物在水和EtOAc之间分配。将有机相用水，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，除去溶剂后得到一种油，将该油通过细SiO2用1∶3CHCl3-EtOAc进行色谱纯化得到20mg一种油，再用实施例3的方法处理得到15mg(17%)固体标题化合物mp 180-184℃;
NMR(CDCl3)δ0.35-0.47(m，1H)，0.48-0.58(m，1H)，0.63-0.72(m，2H)，1.28-1.38(m，1H)，3.16(s，3H)，4.90(s，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝6.5Hz，2H)，7.18(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，8.55(br d，J＝6Hz，2H)，8.78(s，1H).
实施例226-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(4-(N-氧代吡啶基)氧基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮标题化合物(41mg，46%)作为副产物从实施例21分离出来，其为固体;mp 139-141℃NMR(CDCl3 CD3OD)δ0.42-0.53(m，1H)，0.60-0.82(m，3H)，1.34-1.45(m，1H)，3.16(s，3H)，5.07(s，2H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90-6.97(m，2H)，7.21(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，8.00(d，J＝7.4Hz，2H).
实施例236-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在室温，Ar气氛下将200mg(0.59mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮(由实施例1步骤C得到)和567mg(1.76mmol)三氟甲磺酸镁在10ml醚中的悬浮液搅拌30分钟。在分液瓶中，在Ar气氛下将181mg(1.76mmol)2-乙炔基吡啶溶于10ml无水THF中，并冷却到-78℃，再用704μl2.5M正丁基锂的己烷溶液处理。将该溶液在-78℃下搅拌0.5小时后，再将其逐滴加入到上述醚悬浮液中。撤去冷浴，在室温下继续搅拌2.5小时。将另外一份1.76mmol 1-锂-2-(2-吡啶基)乙炔溶液加入到该反应混合物中，并搅拌过夜直到反应完成。通过倒入10%柠檬酸中使该反应物骤冷，再用二份EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，除去溶剂得到一种油，该油通过细SiO2用1∶3己烷-EtOAc进行色谱纯化，得到183ml(70%)黄色固体标题化合物，该物质不用进一步提纯可用于后续反应中。
实施例246-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮用实施例3的方法处理实施例23产物70mg(0.16mmol)96小时，得到38mg(73%)非晶形固体标题化合物NMR(CDCl3)δ0.58-0.72(m，1H)，0.73-0.90(m，2H)，0.91-1.04(m，1H)，1.47-1.60(m，1H)，5.85(s，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.63(td，J＝8，2Hz，1H)，8.58(d，J＝4Hz，1H)，9.13(s，1H).
实施例256-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((3-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮通过实施例23的方法用3-乙炔基吡啶(根据Sakamoto等人，Synthesis，No.1，p.312，1983方法制备)处理300mg(0.88mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮(实施例1的步骤C得到)，得到187mg黄色固体。用实施例3的方法处理100mg这种物质得到68mg(39%)无色泡沫状标题化合物。用乙醚-己烷研制得到分析样品mp 231-233℃;
NMR(CDCl3)δ0.6-0.78(m，2H)，0.79-0.95(m，2H)，1.49-1.60(m，1H)，5.90-6.20(m，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，7.22(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.32-7.41(m，1H)，7.49(s，1H)，7.76-7.84(m，1H)，8.40(br s，1H)，8.50-8.62(m，1H)，8.75-8.90(m，1H).
实施例266-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((4-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮通过实施例23所述的方法用4-乙炔基吡啶(根据Sakamoto等人，上文所述方法制备)处理250mg(0.73mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-喹唑啉-2(1H)-酮(实施例1步骤C得到)，得到155mg无色晶状固体，mp157-160℃。用实施例3的方法处理125mg这种物质得到58mg(32%)固体标题化合物mp 131-133℃;
NMR(CDCl3)δ0.63-0.76(m，1H)，0.77-0.81(m，1H)，0.84-0.96(m，1H)，0.97-1.04(m，1H)，1.58-1.63(m，1H)，5.62(s，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，7.20-7.40(m，1H)，7.51(s，1H)，7.76(s，1H)，7.80-7.83(m，2H)，8.74-8.76(m，2H).
实施例276-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡嗪基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮用实施例23作为步骤W的方法用2-乙炔基吡嗪(根据Sakamoto等人，上文所述方法制备)处理120mg(0.352mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮(实施例1，步骤C得到)得到110mg油，用实施例3的方法处理该油得到33mg(29%)固体标题化合物mp 245℃(分解);
NMR(DMSO-d6)δ0.50-0.60(m，1H)，0.61-0.72(m，2H)，0.76-0.84(m，1H)，1.44-1.52(m，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.467(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝1.7Hz，1H)，8.62-8.66(m，2H)，8.737(d，J＝1.3Hz，1H)，9.64(s，1H).
实施例286-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((5-嘧啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮根据实施例23的方法用5-乙炔基嘧啶(根据Sakamoto等人，上文所述方法制备)处理300mg(0.88mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2(1H)-酮(实施例1的步骤C制备)，得到125mg黄色固体，mp 165-167℃，然后用实施例3的方法处理该物质得到49mg(18%)固体标题化合物mp 255-256℃(分解);
NMR(CDCl3-DMS-d6)δ0.60-0.92(m，4H)，1.47-1.57(m，1H)，6.54(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.177(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.456(d，J＝2.2Hz，1H)，7.622(s，1H)，8.70-8.90(m，2H)，9.10-9.20(m，1H)，9.45(s，1H).
实施例296-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮用实施例2的方法处理95mg(0.21mmol)实施例23的产物，得到78mg油，然后根据实施例3的方法进行处理得到39mg(54%)无色固体标题化合物mp 185.5-186.5℃;
NMR(CDCl3)δ0.53-0.65(m，2H)，0.73-0.80(m，1H)，0.91-0.98(m，1H)，1.44-1.51(m，1H)，3.33(s，3H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，7.697(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.3(s，1H)，8.62-8.64(m，1H).
实施例306-氯-4-环丙基-3，4-二氢-1-(4-甲氧基苄基)-4-乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮根据实施例23的方法用(三甲基甲硅烷基)乙炔处理5.0g(14.67mmol)6-氯-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-喹唑啉-2(1H)-酮(实施例1步骤C得到)，得到约7g油，将该油溶于200ml THF中，在室温下与150ml 1M KOH一起剧烈搅拌20分钟。用3M HCl酸化反应物，用乙醚萃取2次。合并有机相并用水，盐水洗涤该有机相，经MgSO4干燥，除去溶剂得到一油状黄色固体，将该固体用乙醚-己烷研制，接着用乙腈研制，得到无色固体标题化合物。将所有研制滤液合并，浓缩，用乙腈再研制，得到无色固体，标题化合物的总产率为3.54g(66%);
NMR(CDCl3)δ0.59-0.72(m，2H)，0.77-0.90(m，2H)，2.52(s，1H)，3.77(s，3H)，5.04(d，J＝16.3Hz，1H)，5.17(d，J＝16.3Hz)，5.34(s，1H)，6.755(d，J＝8.8Hz，1H)，6.845(d，J＝8.8Hz，2H)，7.125(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.193(d，J＝8.79，2H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例316-氯-4-环丙基-4-乙炔基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮在室温，N2气氛下用10ml三氟乙酸处理1.4g(4.11mmol)实施例30产物的5ml CH2Cl2溶液过夜。在减压下旋转蒸发浓缩该反应物，使残余物在乙酸乙酯和10%柠檬酸之间分配。有机相用水，盐水洗涤，经MgSO4干燥，除去溶剂，得到一种油，将其通过SiO2用95∶5CHCl3-CH3OH快速色谱纯化，得到一种泡沫状物。用乙醚研制得到的物质，得到720mg(80%)无色固体标题化合物。
实施例326-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-嘧啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在80℃下在密封管中将87mg(0.35mmol)6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-乙炔基喹唑啉-2(1H)-酮(实施例31的产物)，111mg(0.7mmol)2-溴嘧啶，13mg(0.018mmol)双(三苯基膦)二氯化钯，和1.5ml三乙胺的混合物搅拌过夜。在冷却后，用甲醇稀释该反应物，并通过硅藻土填料过滤，然后浓缩得到一种油状固体，将其通过细SiO2用95∶5 CHCl3-CH3OH色谱纯化，得到75mg(66%)无色固体标题化合物。用乙醚-氯仿结晶得到分析样品mp 259-261℃(分解);
NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ0.61-0.73(m，1H)，0.77-0.87(m，2H)，0.95-1.03(m，1H)，1.51-1.59(m，1H)，6.03(s，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.169(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.31(t，J＝4.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，8.726(d，J＝4.7Hz，2H)，9.27(s，1H).
实施例336-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(N，N-二甲氨基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在压力管中用5ml二甲胺(在-78℃下冷凝)处理75mg(0.175mmol)实施例8的产物样品。在4小时内将搅拌的溶液加热到室温。在二甲胺蒸发后，使残余物在CHCl3和10%NaHCO3之间分配。用水，盐水洗涤有机相，并用Na2SO4干燥，浓缩得到79mg油，将该油根据实施例3的方法处理得到52mg(93%)无色固体标题化合物mp 135-137℃;
NMR(CDCl3)δ0.42-0.54(m，2H)，0.63-0.77(m，1H)，0.78-0.90(m，1H)，1.30-1.42(m，1H)，2.36(s，6H)，3.25(s，3H)，3.45(s，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.395(d，J＝2.2Hz，1H)，9.30(s，1H).
实施例346-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(苯基乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮根据实施例32的方法使碘苯与70mg(0.28mmol)6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-乙炔基喹唑啉-2(1H)-酮(实施例31)的混合物偶联，得到50mg无色固体标题化合物mp 193-195℃(分解);
NMR(CDCl3)δ0.59-0.67(m，1H)，0.72-0.85(m，2H)，0.86-0.98(m，1H)，1.48-1.56(m，1H)，5.44(s，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05(s，1H).
实施例354-(3-丁烯-1-炔基)-6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮根据实施例2的方法将200mg(0.484mmol)实施例13的保护的倒数第二的产物(在根据实施例3用TFA处理之前的)的溶液甲基化得到200mg的油。根据实施例3用TFA处理这种油得到20mg无色固体标题化合物mp 123-124℃，NMR(CDCl3)δ0.40-0.53(m，2H)，0.63-0.73(m，1H)，0.73-0.85(m，1H)，1.32-1.43(m，1H)，3.24(s，3H)，5.56-5.93(m，3H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.37(d，J＝1.9Hz，1H)，9.19(s，1H).
实施例366-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮通过实施例3的方法用TFA处理，将344mg(0.837mmol)实施例7产物样品脱保护，得到200mg(82%)无色固体标题化合物。用己烷结晶得到分析样品mp 76-80℃。
NMR(CDCl3)δ0.43-0.53(m，2H)，0.65-0.75(m，1H)，0.75-0.84(m，1H)，1.32-1.39(m，1H)，3.22(s，3H)，4.39(s，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(s，1H).
实施例376-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(2-吡啶氧基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮根据实施例21的方法处理63mg(0.129mmol)实施例8的产物和99.7mg(1.05mmol)2-羟基吡啶的试样，得到34mg(71%)无色固体标题化合物mp 130-132℃，NMR(CDCl3)δ0.30-0.41(m，2H)，0.54-0.65(m，1H)，0.65-0.76(m，1H)，1.28-1.38(m，1H)，3.18(s，3H)，5.05(s，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.96(m，1H)，7.15(dd，J＝8.4 2.3Hz，1H)，7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)，8.22(dd，J＝5.1，2.0Hz，1H)，8.96(s，1H).
实施例386-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(2-硝基苯基乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮根据实施例32的方法用2-碘硝基苯与60mg(0.24mmol)6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-乙炔基喹唑啉-2(1H)-酮(实施例31)的混合物偶联，得到32mg无色固体标题化合物mp 181-182℃(分解);
NMR(CDCl3)δ0.63-0.71(m，1H)，0.77-0.91(m，2H)，1.00-1.85(m，1H)，1.50-1.58(m，1H)，5.51(s，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4 2.4Hz，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.55-7.60(m，3H)，8.01(s，1H)，8.08(d，J＝8.05Hz，1H).
实施例391，3-(二-(1S)-莰烷酰基)-6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在室温，Ar气氛下将200mg(0.618mmol)实施例24产物、134mg(0.618mmol)(1S)-莰烷酰氯、76mg(0.618mmol)N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，和0.43ml(3.09mmol)三乙胺的2.0ml CH2Cl2溶液搅拌18小时。再向反应混合物中加入另外的76mg(0.618mmol)DMAP和268mg(1.23mmol)(1S)莰烷酰氯，并继续搅拌6小时。该反应混合物用CHCl3稀释并用1M柠檬酸、水、10%Na2CO3洗涤，然后用Na2SO4干燥，用活性炭处理。除去溶剂得到一种黄色泡沫状物，将其通过50g细SiO2用1∶2EtOAc-己烷进行色谱纯化。将开始洗脱的馏份合并蒸发得到174mg非对映体1，该非对映体几乎是无色的泡沫状物。通过进一步洗脱得到138mg泡沫状物为非对映体2。用甲醇研制得到非对映体2的分析样品对C38H38ClN3O7的计算值 C66.71，H5.60，N6.14实测值 C66.38，H5.53，N6.17实施例40(-)6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮在Ar气氛下用0.4mL 1.0M LiOH水溶液处理143mg(0.254mmol)实施例39的非对映体1的1.0ml二甲氧基乙烷溶液1.5小时。使反应混合物在EtOAc和水之间分配。含水相用EtOAc萃取，合并的有机相用水，盐水洗涤，并经MgSO4干燥，除去溶剂后得到115mg泡沫状物。将该物质溶解在2.0ml乙醇中，并用32mg(0.168mmol)对甲苯磺酸处理然后在Ar气氛下加热回流64小时。在减压下旋转蒸发除去溶剂，并使残余液在10%Na2CO3和EtOAc之间分配。含水相用EtOAc萃取，合并的有机相用水，盐水洗涤，并经MgSO4干燥，用活性炭处理，除去溶剂后得到一种固体，该固体用1∶1Et2O-己烷研制得到16mg浅黄色固体标题化合物NMR(CDCl3)与实施例24相同;αD＝-100°(C＝0.4，CHCl3)。
逆转录酶试验该试验测定了在dGTP和多γ(C)·低聚d(G)12-18的km值下通过重组体HIV逆转录酶(HIV RTR)(或其它RT)将氚化了的脱氧鸟苷单磷酸酯结合到酸可沉淀的cDNA中。本发明的抑制剂抑制了这种结合。
本试验是在55mM Tris(PH8.2)-30mM KCl-30mM MgCl2-1mM二硫苏糖醇-20μgrC∶dG12-18(Pharmacia)/ml-8μM[3H]dGTP(New England Nuclear)-0.01%triton X-100-50μM乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)-1mg牛血清清蛋白/ml的条件下进行的。在37℃下培养60分钟后，用半自动细胞收集器将酸可沉淀物收集到玻璃纤维过滤器中。将含RT的细菌细胞提取液稀释到试验的线性范围内，并在有和无抑制剂的情况下测定活性。在E.coli产生的纯化HIV-1RT杂二聚物也作为对照样。
对于双重(DBL)突变型试验，在试验中使用A17RT。正如Nunberg，J.H等人在J.Virol.65，4887(1991)中所描述的，A17RT对各种氨基吡啶酮具有抗性。
病毒蔓延的抑制A.HIV传染MT-4细胞悬浮液的制备MT细胞在0天在250，000/ml浓度下用1∶1000HIV-1菌株Ⅲb品系稀释液传染(最后125pg p24/ml，在第1天足以产生≤1%的传染细胞，在第4天产生25-100%的传染细胞)。细胞在下列介质中传染并生长RPMI1640(Whittaker Bio Products)，10%失活的胎儿牛血清，4mM谷氨酰胺(Gibco Labs)和1∶100青霉素-链霉素(Gibco Labs)。
在37℃，5%CO2大气压下将该混合物培养过夜。
B.用抑制剂治疗制备毫微摩尔范围浓度的配对方式组合物的基质(参见表S)。在1天时，将等分的125μl抑制剂加到在一个96井微量滴定池培养平板上的等体积HIV传染MT-4细胞(50，000/井)中。在37℃，5%CO2大气压下培养3天。
C.病毒蔓延的测量使用多道吸管，使沉降的细胞重新悬浮，将125μl收集到一单独的微量滴定平板中。测定上清液的HIV P24抗原。
用如下所述的酶免疫测定法测定HIV P24抗原的浓度。将等分的将要测定的P24抗原加到用单克隆抗体覆盖的微井中，该单克隆抗体对HIV核心抗原具有特异性。在此时及在接着的其他合适步骤洗涤该井。然后加入生物素化的HIV-特异抗体，接着加入结合的抗生蛋白链菌素-辣根过氧化物酶。由于加入过氧化氢和四甲基联苯胺底物出现显色反应。显色强度与HIV P24抗原的浓度成正比。
协同程度的计算与每一个单独抑制剂相比，或只与每一抑制剂的附加抑制作用相比，已经发现，抑制剂的配对方式组合物(参见表5)具有显著地增强抑制病毒蔓延的作用。因此，例如已发现，与372或ddI单独使用相比，或37抑制剂和ddI抑制作用的总合相比，372和ddI的配对方式组合物具有显著地增强抑制病毒蔓延的作用。
数据处理如下根据Elion等人的J.Biol.Chem.，208，477(1954)计算分级抑制浓度比例(FIC)。测定各种配对方式组合物的FICS最小值，此时具有最大的协同作用。参见表S。这些结果表明了在抑制病毒蔓延中的显著的协同作用。数值越小，协同作用数大。
表S配对方式组合物*最大协同作用372 ddI 0.3-0.4372 AZT 0.6-0.8372 524 0.7＊ 372是6-氯-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，即化合物26。524是L-735，524(表C)。其它化合物也在上面表C中定义。
尽管上述说明书记述了本发明原理，并提供了实施例用以说明本发明，但应当认识到，本发明的实施包含了所有的变化，改换或变型，这些都包括在下面的权利要求或同等物的范围之内。
权利要求
1.式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐
其中X是0；G，当存在时是卤素，硝基，或氰基；n是0-4；R1是C3-5环烷基，C2-5炔基，C2-4链烯基，或氰基；R2是被一个或多个A取代的C2-5炔基，或被一个或多个A取代的C2-5链烯基，其中A是i)卤素，ii)羟基，iii)氨基，iv)氰基，v)硝基，vi)叠氮基，vii)C3-8环烷基，viii)C1-4烷氧基，未被取代或被一个或多个卤原子取代，ix)二(C1-4烷基)氨基，x)C1-4烷基氨基，xi)芳基，未被取代或被一个或多个D取代，其中D是氨基，硝基，氰基，或C1-3烷氧基，xii)芳氧基，未被取代或被一个或多个D取代；xiii)杂环，未被取代或被一个或多个D取代；xiv)杂环氧基；或xv)C2-5链烯基；xvi)COOR，其中R是H，C1-4烷基或芳基；xvii)CONR2；或xviii)COR；R3是i)H；ii)氰基；iii)氨基；iv)羟基；v)C1-4烷基，未被取代或被一个或多个E取代，其中E是卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，C1-4烷氧基，或C3-5环烷基；vi)C2-4链烯基，未被取代或被E取代；或vii)C2-4炔基，未被取代或被E取代；R4是i)H，ii)C1-4烷基，iii)C2-5烷基羰基；iv)苯甲酰基，未被取代或被一个或多个A取代；或v)杂环羰基；其条件是任何末端炔基碳不被任何选自下面的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、未被取代或被一个或多个卤原子取代的C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基、未被取代或被一个或多个D取代的芳氧基，或杂环氧基；
2.根据权利要求1的具有式Ⅱ的化合物或其药物上可接受的盐
其中R2是被卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，叠氮基，C3-8环烷基，C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基氨基，苯基，2-硝基苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基取代的C2-5炔基，或C2-3链烯基;R3是H或C1-3烷基。
3.一种化合物，该化合物是6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(4-吗啉基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯代-4-环丙基-4-(4-氟-1-丁炔基)-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-(4-氯-1-丁炔基)-4-环丙烷-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-4-(4-氟-1-丁炔基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-4-(3-氟-1-丙炔基)-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，4-(3-叠氮基-1-丙炔基)-6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(3-(1-咪唑基)-1-丙炔基)-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4(3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(4-吡啶氧基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(4-N-氧代吡啶)氧基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((3-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((4-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((4-吡嗪基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((5-嘧啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-((2-嘧啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-嘧啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(N，N-二甲氨基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(苯基乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，4-(3-丁烯-1-炔基)-6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(3-羟基-1-丙炔基)-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-(3-(2-吡啶氧基)-1-丙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-硝基苯基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，或6-氯-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，或其药物上可接受的盐。
4.根据权利要求3的一种化合物，该化合物是6-氯-4-环丙基-4-(4-氟-1-丁炔基)-3，4-二氢-3-甲基喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-3-甲基-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(H)-酮，6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4-(苯基乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，或6-氯-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮，或其药物上可接受的盐。
5.6-氯-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮和ddI的协同组合物。
6.6-氯-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮和AZT的协同组合物。
7.6-氯-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-((2-吡啶基)乙炔基)喹唑啉-2(1H)-酮和N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶甲基)-2(S)-N′-(叔丁基羧酰氨基)哌嗪基))戊酰胺的协同组合物。
8.一种抑制HIV逆转录酶的方法，包括将有效量的根据任一权利要求1-4的化合物，或有效量的任一权利要求5-7的协同组合物给药予哺乳动物。
9.一种预防HIV传染或治疗HIV传染或治疗AIDS或ARC的方法，包括将有效量的任一权利要求1-4的化合物或有效量的任一权利要求5-7的协同组合物和药物上可接受的载体给药予哺乳动物。
10.一种用于抑制HIV逆转录酶的药物组合物，包括药物上可接受的载体和有效量的任一权利要求1-4的化合物，或有效量的任一权利要求5-7的协同组合物。
11.一种用于预防或治疗HIV传染或治疗AIDS或ARC的药物组合物，包括药物上可接受的载体和有效量的任一权利要求1-4的化合物，或有效量的任一权利要求5-7的协同组合物。
全文摘要
本发明描述了具有在4-位上带有取代的炔基或取代的链烯基的喹唑啉-2-酮环的化合物。这些化合物用于抑制HIV逆转录酶(包括其抗性变种)，预防或治疗HIV的传染和治疗AIDS，且在使用时可作为化合物，药物上可接受的盐，药物组合物组分，并可与或不与其它抗病毒剂，免疫调节剂，抗生素或疫混合使用。还描述了治疗AIDS的方法，预防或治疗HIV传染的方法。
文档编号C07D471/00GK1085550SQ9310707
公开日1994年4月20日 申请日期1993年5月6日 优先权日1992年5月7日
发明者T·A·莱尔, T·J·塔克, C·M·韦斯康特 申请人:麦克公司
再多了解一些
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