专利名称：环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的制作方法
技术领域：
本发明涉及环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸，涉及它们的制备方法和作为药物的用途。
J63287754A中公开了氨基戊烯甲酸衍生物，出版物Chem.Ber.106(12)，2788-95中公开了2氧代-4，5-二苯基-3，5-环戊二烯-1，3-二甲酸酯。
本发明涉及通式(Ⅰ)的环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸及其异构体形式、酸加成盐和金属盐配合物
式中A、B、D、E、G、L、M和T可相同或不同，其前提是至少它们中的一个取代基不是氢，它们各自代表氢、卤原子、苄基、羟基、或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被相同或不同的卤原子、羟基、苯基、苄氧基或羧基，或被各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或者被式-NR4R5的一个基团单取代或双取代，其中R4和R5可相同或不同，并代表氢、苯基、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基;
或者B和D、E和G或L和M一起各自代表下式的基团
其中R6和R7可相同或不同，并代表氢，卤原子、各自含多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、酰氧基，苄基或苯基;
或者E和G和/或B和D一起代表式＝O或＝S基团;
或者B、D、E和G或者E、G、L和M一起各自形成下式的基团
其中D′和G′的定义同前述的D和G，但不能同时代表氢，G和L的定义同前;
R2代表氢或代表氨基保护基，或代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由相同或不同的羟基或甲酰基，或由具有多至6个碳原子直链或支链酰基，或由苯基或苯甲酰基(该苯基或苯甲酰基各自可任意地被相同或不同的卤原子、硝基或氰基最多取代2次)，或由含多至6个碳原子的直链或支链烷基单取代或双取代，或代表含多至8个碳原子的直链或支链酰基，或代表上述的任意被取代的苯甲酰基，或代表式-SO2R8基团，其中R8代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基、任意地被下述基团取代最多3次的苄基或苯基，所述基团是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或上述的基团-NR4R5，其中R4和R5的定义同上，代表任意地被下列取代基取代最多3次的苯基，所述取代基是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基，式-NR4R5或-SO2R8的一个基团，其中R4、R5和R8的定义同前，或代表下式的氨基酸残基
其中R9代表含3至8个碳原子的环烷基或含6至10个碳原子的芳基或氢，或代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基可任意地由氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基、或式-NR11R12或R13-CO-的基团取代，其中R11和R12各自独立地代表氢、含多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，R13代表羟基、苄氧基、含多至6个碳原子的烷氧基或上述的基团-NR10R11，或者其中该烷基任意地由含3至8个碳原子的环烷基或含6至10个碳原子的芳基取代，所述芳基可依次地被羟基、卤原子、硝基、含多至8个碳原子的烷氧基或基团-NR11R13取代，其中R11和R12的定义同前，R10代表氢或氨基保护基;
R3代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被苯基取代;或者R2和R3一起代表式＝CHR14基团，其中R14代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由卤原子、羟基、苯基、羧基或各自含多至6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代;
V代表氧或硫原子或基团-NH;
R1代表氢、含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后两者可任意地由相同或不同的羟基、卤原子、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基、直链或支链烷氧基取代至多3次，所述苯基还可被各自含多至6个碳原子的烷基、酰基或烷氧羰基取代或由式-NR4R5或-SO2R8基团取代，其中R4、R5和R8的定义同前;或者当V代表-NH基团时，R1代表式-SO2R8基团，其中R8的定义同前。
本发明的化合物也可以它们的盐的形式存在。通常本文中可提及的是与有机或无机碱或酸形成的盐。
适宜的酸最好是氢卤酸，如盐酸和氢溴酸，尤其是盐酸;磷酸;硝酸;硫酸;单或双官能团的羧酸和羟基羧酸，如乙酸、马来酸、丙二酸、草酸、葡糖酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、山梨酸和乳酸;和磺酸，如对甲苯磺酸、1，5-萘二磺酸或樟脑磺酸。
生理学上可接受的盐可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是钠、钾、镁或钙盐;由氨或有机胺衍生的铵盐。有机胺的实例包括乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或苯乙胺等。
本发明范围中的氨基保护基是肽化学中惯用的氨基保护基。
优选的氨基保护基包括苄氧羰基、3，4-二甲氧苄氧羰基、3，5-二甲氧苄氧羰基、2，4-二甲氧苄氧羰基、4-甲氧苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、2-硝苄氧羰基、3，4，5-三甲氧苄氧羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯叔丁氧羰基、
氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、丙酰基、戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、邻苯二甲酰亚胺基、异戊酰基、苄氧亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、4-硝基苯基或2-硝基苯亚磺酰基等。
本发明化合物可以立体异构体形式存在，例如，如有镜像关系时它们可作为镜像体(对映体存在，如无镜像关系时它们可作为非对映体存在，或者作为非对映体混合物或分别作为纯的顺式或反式异构体存在。本发明涉及对映体、外消旋体、非对映体混合物和纯的异构体。象非对映体一样，外消旋体可用已知的方法分离成立体异构纯的单一成分。例如，通过在光学活性相上色谱法拆分非对映体的酯和酰胺，可分离得到立体异构纯的单一化合物。还可利用非对映体盐的结晶进行分离。
通式(Ⅰ)的优选化合物是下述化合物及其异构体、酸加成盐和金属盐配合物式中A、B、D、E、G、L、M和T可相同或不同，其前提是至少它们中的一个取代基不是氢，它们各自代表氢、卤原子、苄基、羟基、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被相同或不同的卤原子、苄氧基或羟基，或被各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或者被式-NR4R5的一个基团单取代或双取代，其中R4和R5可相同或不同，并代表氢或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;
或者B和D、E和G或L和M一起各自代表下式的基团
其中R6和R7可相同或不同，并代表氢，氟、氯或溴原子、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基;
或者E和G和/或B和D一起代表式＝O或＝S基团;
或者B、D、E和G或者E、G、L和M一起各自形成下式的基团
其中D′和G′的定义同前述的D和G，但不能同时代表氢，G和L的定义同前;
R2代表氢或代表Boc、苄基、苄氧羰基、烯丙氧羰基或9-芴甲氧羰基(Fmoc)，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由羟基或甲酰基，或由具有多至4个碳原子的直链或支链酰基，或由苯基或苯甲酰基(该苯基或苯甲酰基各自可任意地被卤原子、硝基或氰基取代)，或由含多至4个碳原子的直链或支链烷基取代，或代表含多至6个碳原子的直链或支链酰基，或上述的任意被取代的苯甲酰基，或代表式-SO2R8基团，其中R8代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基、任意地被下述基团取代最多2次的苄基或苯基，所述基团是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或上述的基团-NR4R5，其中R4和R5的定义同上，代表任意地被下列取代基取代最多2次的苯基，所述取代基是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基，式-NR6R7或-SO2R8的一个基团，其中R6、R7和R8的定义同前，或代表下式的氨基酸残基
其中R9代表氢、含多至6个碳原子的直链或支链烷基或苄基，和R10代表氢、苄氧羰基、Fmoc或叔丁氧羰基;
R3代表氢或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或苄基;或者R2和R3一起代表式＝CHR14基团，其中R14代表氢或含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由卤原子、羟基、或各自含多至4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代;
V代表氧或硫原子或基团-NH;
R1代表氢、含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后两者可任意地由相同或不同的羟基、卤原子、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基、各自含有4个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基取代至多2次，或由式-NR4R5或-SO2R8基团取代，其中R4、R5和R8的定义同前;或者当V代表-NH基团时，R1代表式-SO2R8基团，其中R8的定义同前。
通式(Ⅰ)的特别优选的化合物是下述的化合物及其异构体、酸加成盐和金属盐配合物式中
A、B、D、E、G、L、M和T可相同或不同，其前提是至少它们中的一个取代基不是氢，它们各自代表氢、氟、氯、溴原子、苄基或羟基，或代表多至4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被相同或不同的羟基或苄氧基单取代或双取代;
或者B和D、E和G或L和M一起各自代表下式的基团
其中R6和R7可相同或不同，并代表氢，氟、氯、溴原子、或含多至4个碳原子的直链或支链烷基或苯基;
或者E和G和/或B和D一起代表式＝O或＝S基团;
或者B、D、E和G或者E、G、L和M一起各自形成下式的基团
其中D′和G′的定义同前述的D和G，但不能同时代表氢，G和L可相同或不同，并代表氢或甲基;
R2代表氢、烯丙氧羰基、苄基、Boc或Fmoc，或代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基，或代表含多至4个碳原子的直链或支链酰基，或代表式-SO2R8基团，其中R8代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基、任意地被下述基团取代的苯基或苄基，所述基团是羟基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基或甲氧基、或代表下式的氨基酸残基
其中R9代表氢、含多至4个碳原子的直链或支链烷基或苄基，和R10代表氢、叔丁氧羰基或Fmoc;
R3代表氢，或代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基或，或R2和R3一起代表式＝CHR14基团，其中R14代表氢或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;
V代表氧或硫原子或基团-NH;
R1代表氢或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后两者可任意地由氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基或乙氧基取代，或由式-NR4R5或-SO2R8的一个基团取代，其中R4和R5可相同或不同，并代表氢、甲基或乙基，R8的定义同前;或当V代表基团-NH时，R1代表式-SO2R8的基团，其中R8的定义同前。
此外，本发明已发现了制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于[A]在有机溶剂(优选二噁烷)中，先用三(C1-C3)烷基甲硅烷基叠氮化物，然后用醚类将通式(Ⅱ)化合物变成通式(Ⅲ)化合物
式中A、B、D、L、M和T的定义同前;下一步将得到的产物与酸(优选盐酸)反应，使其开环而得到通式(Ⅰa)的化合物
式中A、B、D、L、M和T的定义同前;必要时再用酸(优选盐酸)进行消除反应;或[B]将通式(Ⅳ)的化合物与氯磺酰基异氰酸酯反应，先将其转变成通式(Ⅴ)的化合物，然后用酸(优选盐酸)水解开环，游离出胺和羧基官能团，式(Ⅳ)和(Ⅴ)为
式中A、B、D、E、L、M和T的定义同前，或[C]在有机溶剂中，必要时在一种碱存在下，将通式(Ⅵ)的化合物与通式(Ⅶ)的胺反应，将其转变成通式(Ⅷ)的化合物，式(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)分别为
式中B、D、E、G、L、M和T的定义同前，R15代表C1-4烷基，R16代表任意地由卤原子、硝基、氰基或C1-C4烷基取代的苄基，或代表式-CH(C6H4-p-OCH3)2基团;
接着，通过双键的氢化先将该双键还原，然后游离出胺官能团，并在最后一步用酸水解该羧酸酯;
然后，例如主要通过氧化、还原或烷基化等反应，衍生取代基A-T，必要时按常规方法通过保护基团的反应，先将胺官能团加以保护;
当制备酸时，按常规方法将酯水解;
当制备V和R1为上述的其它定义的化合物时，通常按常规方法，例如通过酰胺化、磺化或磺酰胺化，必要时在辅剂(如催化剂和脱水剂)存在下，由相应的羧酸(必要时先活化)衍生而得;和当要制备纯的对映体时，将产物进行拆分。
本发明的方法通过下面的反应路线举例解释之
方法[A]、[B]和[C]各步骤的适宜溶剂是水和在反应条件下不起变化的所有惰性有机溶剂。优选的溶剂包括醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇;醚类，如乙醚、二噁烷、异丙醚、四氢呋喃、甘醇单甲醚或甘醇二甲醚;氯代烃，如氯仿或二氯甲烷;酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;冰醋酸;二甲基亚砜;乙腈或吡啶。对于各步骤，最好是异丙醚、乙醚、二噁烷、甲醇、乙醇和二氯甲烷。
反应温度的变化范围很宽。通常，反应在-78℃至 150℃、优选-10℃至 100℃下进行。
反应可在常压下进行，但也可在加压或减压下(例如0.5-80巴)下进行。反应一般在常压或3-80巴的压力下进行。
当进行本发明方法[A]、[B]和[C]的变异时，可采用参与反应物质的任何必要的比例。然而，通常用反应物的摩尔量进行反应。最好通过减压蒸去溶剂，并将残余物重结晶来分离和纯化本发明化合物，这只是对于那些冷却后能从适宜溶剂中得到结晶的化合物。在某些情况下通过色谱法纯化化合物是必要的。
适宜的氧化剂是例如，过氧化氢、高碘酸钠、过酸(如间氯过苯甲酸)、或高锰酸钾。优选过氧化氢、间氯过苯甲酸和高碘酸钠。
适宜的碱是有机胺，如三(C1-C6)-烷基胺(如三乙胺)或杂环胺(如吡啶、甲基哌啶、哌啶或吗啉)。优选三乙胺。
使式(Ⅴ)化合物开环用的酸通常是无机酸。最好是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或所述酸的混合物。优选盐酸。
式(Ⅲ)化合物去保护用的适宜酸是C1-C6羧酸(如乙酸或丙酸)。优选乙酸。
酸的用量一般为每摩尔通式(Ⅲ)或(Ⅴ)化合物，用2-30摩尔、优选5-15摩尔酸。
按惯用方法，通过用常规的碱于惰性溶剂中处理该酯，可使本发明羧酸酯水解，然后用酸处理可将形成的盐转变成游离羧酸。
也可用上述的一种酸进行羧酸酯的水解。
水解的适宜碱是常用的无机碱。它们最好包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡);碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠);碱金属醇盐(如乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾或叔丁醇钾。特别优选的是采用氢氧化钠或氢氧化钾。
水解的适宜溶剂是水或水解常用的有机溶剂。它们最好包括醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇;醚类，如四氢呋喃、二噁烷;二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。特别优选醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可采用上述溶剂的混合物。
水解通常在0℃至 100℃、优选 20℃至 80℃下进行。
水解一般在常压下进行，也可在减压或加压(如0.5-5巴)下进行。
进行水解时，碱或酸的用量通常为每摩尔酯用1-3摩尔、优选1-1.5摩尔。优选反应物的等摩尔量。
进行反应时，第一步生成本发明化合物的盐中间体，可分离出来。用常规的无机酸处理该盐，得到本发明的酸。所述无机酸最好包括矿酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。已证明在羧酸的制备中，不分离盐，在第二步直接酸化水解的碱性反应混合物是优选的。然后按常规方法分离本发明的酸。
作为上述的衍生可能性的实例，下面解释酰胺化和磺化或磺酰胺化。
酰胺化通常于惰性溶剂中在一种碱和脱水剂的存在下进行。
适宜的溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。它们包括卤代烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯;烃类，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分;硝基甲烷;二甲基甲酰胺;乙腈或六甲基磷酰胺。也可用上述溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷。
酰胺化适宜的碱是常用的碱性化合物。它们最好包括碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡;碱金属氢化物，如氢化钠;碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾;碱金属醇盐，如甲醇钠或乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾或叔丁醇钾;有机胺，如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。
酰胺化通常在0℃至150℃、优选25℃至40℃下进行。
一般在常压下进行酰胺化。然而也可在减压或加压(如0.5-5巴)下进行。
适宜的脱水剂是碳化二亚胺类，如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐;羰基化合物，如羰基二咪唑;1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐、丙烷磷酸酐、氯甲酸异丁酯、苯并三唑氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯、二苯基磷酰胺或甲磺酰氯。必要时可存在碱，例如三乙胺、N-乙基吗啉、N-甲基哌啶、二环己基碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺。
磺化或磺酰胺化反应在上述的惰性溶剂中进行，必要时用上述的碱和脱水剂。
磺化和磺酰胺化一般在常压下进行。然而也可在减压或加压(如0.5-5巴)下进行。
磺化和磺酰胺化一般在0℃至 150℃，优选 25℃至 40℃下进行。
商购的胺和其它文献中已知的衍生物通常适合于酰胺化反应。
磺化和磺酰胺化一般也可用惯用的磺酸及其活化的衍生物进行反应。
按常规方法，必要时在上述的一种溶剂中在一种催化剂存在下，将酸与适宜的醇反应，可进行该酸的酯化。该醇最好也用作溶剂。
可采用的催化剂是无机酸(如硫酸)或无机酸氯化物(如亚硫酰氯)，或对甲苯磺酸。
催化剂的用量一般为每摩尔反应物用0.01-1摩尔，优选0.05-0.5摩尔。
酯化和酰胺化均可经过羧酸的活化阶段，例如采用酰卤，它是由相应的酸与亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反应而制得的。通过惯用盐的形成方法可制得式(Ⅰ)化合物的酸加成盐，例如将式(Ⅰ)化合物溶于一种适宜的溶剂中，然后加入酸(如盐酸)，并按已知方法(如过滤)分离，并可通过用惰性有机溶剂洗涤而纯化。
按已知的方法除去氨基保护基。
通过臭氧分解和用还原剂[如二甲基亚砜，锌或三(C1-C3)烷基膦]对臭氧化物的还原将双键转变成羰基官能团。
将烷氧羰基化合物或醛还原成相应的醇的反应通常按下法进行在惰性溶剂(如醚类、烃类或醇类或其混合物，优选醚类如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，醇类如乙醇)中用氢化物(如硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钠)在0℃至 150℃、优选 20℃至 100℃的温度下于常压进行反应。当还原物是酮和醛时，最好在乙醇中用硼氢化钠进行。
双键的引入通常按下法进行先将醇转变成相应的甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、溴化物、碘化物或芳硒基化合物，最好采用2-硝基苯基硒基氰酸酯和三正丁基膦，然后用碱，最好用上述的一种有机胺消除离去基团;或者通过氧化，最好用H2O2于H2O2/THF(四氢呋喃)中消除氢硒基。
烷基化的适宜溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂。它们最好包括醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或甘醇二甲醚;烃类，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分;卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯;乙酸乙酯;三乙胺;吡啶;二甲基亚砜;二甲基甲酰胺;六甲基磷酰胺;乙腈;丙酮或硝基甲烷。也可采用上述溶剂的混合物。优选二氯甲烷。
烷基化反应在上述的溶剂中于0℃至 150℃、优选室温至100℃和在常压下进行。氢化反应(还原，保护基的除去)通常在贵金属催化剂(如钯，钯/炭，铂，铂/动物炭，或阮来镍)存在下于上述的一种溶剂(例如醇类，如甲醇、乙醇或丙醇)中进行。当氢化通式(Ⅷ)化合物的双键时，最好用H2/钯或用H2/铂。
所用的催化剂通常是酸。它们最好包括无机酸，如盐酸或硫酸;有机磺酸或羧酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸或丙酸。
氢化反应可在常压、加压或减压(如0.5-5巴)下进行。
催化剂和碱的用量通常为每1摩尔通式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)或(Ⅷ)化合物用0至10摩尔，优选1.5-3.5摩尔。
酸的用量通常为每1摩尔通式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)或(Ⅷ)化合物用2至30摩尔，优选5至15摩尔。
通式(Ⅱ)化合物多数是新化合物，并可通过下法制备先将通式(Ⅸ)化合物在上述的一种溶剂(优选四氢呋喃)中，通过碱水解(优选氢氧化锂/H2)，使其游离成相应的二羧酸，然后与丙酸酐反应，式(Ⅸ)为
式中A、B、D、L、M和T的定义同前。
通式(Ⅸ)化合物本身是已知化合物，可通过惯用方法制备(参见H.J.Gais，J.Org.Chem.1989，54，5115)。
通式(Ⅴ)和(Ⅷ)是新化合物，并可通过上述方法制备。
通式(Ⅳ)化合物是已知化合物，可按惯用方法制备。
通式(Ⅵ)化合物多数是已知化合物，可通过文献已知的方法制备(参见JOC，1983，48，5364;JACS，1951，73，4286;JACS，1978，100，6728)。
通式(Ⅶ)的胺是已知化合物并可按常规方法制备或者购买到。
通式(Ⅰa)化合物是新化合物并可按上述方法制备。
用外消旋体为原料，按下述方法可获得纯的对映体首先用保护基(优选Fmoc)保护分子中的胺官能团，然后与手性胺[如苯乙胺或(-)-奎宁，优选苯乙胺]反应后使相应的非对映体盐结晶，并在最后一步用液氨除去保护基。
该方法通过下述反应路线举例解释之
给出上述制备只是为了解释，本发明的通式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物的制备并不局限于这些方法，在同一制备方法中可采用这些方法的各种改良形式。
本发明的通式(Ⅰ)化合物及其酸加成盐具有很强的抗细菌和抗真菌作用。因此它们具有广谱抗真菌作用，尤其是抗皮肤真菌、酵母菌和双相真菌，例如念珠菌属(如白色念珠菌)、表皮癣菌属(如絮状表皮癣菌)、曲霉属(如黑曲霉和烟曲霉)、毛癣菌属(如须疮小孢子毛癣菌)、小孢子菌属(如犬小孢子菌)和球拟酵母属(如光滑球拟酵母)等。本发明所能控制的微生物决不局限于上述所列的微生物，它只是解释本发明。
表A实施例号剂量给药方式动物存活数[mg/kg,2×天]Control1/10125.50同条件,口服7/10225同条件,口服9/10925同条件,3/103210同条件,口服10/103710同条件,口服10/104150口服7/104525口服10/104625口服8/104725口服8/104910口服8/10可提及的人类治疗中的适宜症实例是由须疮小孢子毛癣菌和其它毛癣菌、小孢子菌和絮状表皮癣菌、酵母菌和双相真菌及霉菌引起的皮肤真菌病和全身真菌病。
可提及的在兽医中的适应症实例是所有的皮肤真菌病和全身真菌病，尤其是由上述的病原体引起的那些真菌病。
本发明化合物还呈现出意想不到的有用的抗菌活性谱。
它们是低毒性的，且对革兰氏阳性菌具有抗菌活性，特别是对那些对各抗生素(如青霉素类、头孢菌素类、四环素类、大环丙酯类和喹诺酮类)有抗药性的微生物具有抗菌活性。
这些有用的性质使它们可作用医疗中的化学治疗活性化合物和用作无机和有机物质、尤其是各种有机物质(如聚合物、润滑剂、染料、纤维、羽毛、纸和木材)的防腐剂及用作食物和水的防腐剂。
用本发明化合物可防治革兰氏阳性菌，并可预防、减轻和/或治愈由这些病原体引起疾病。因此它们特别适合于由这些病原体引起的人和动物的局部和全身感染的预防和化学治疗。
于是，用生理盐水稀释呈对数生长的金黄色葡萄球菌133培养物，使0.25ml中含有1×108个细菌能通过腹膜内注射到小鼠体内，在感染后0.5和3小时对感染动物进行治疗。存活率记录到感染后的第6天。
%存活率(时间天)实施例32第一第二第三第四第五第六天剂量组2×25mg/kg10050505050502×50mg/kg10067505050502×100mg/kg10010083838383感染对照组331717171717结果表明实施例32化合物与未治疗的感染对照组比较，呈现出剂量依赖的治疗作用。
存活率(%)感染对照组存活率(%)实施例号NO.第一天第二天第一天第二天283503316567333316168350331617b50503316248333331637100506716本发明的新的活性化合物可按已知方法用惰性的、无毒的、制药上适宜的赋形剂或溶剂转变成常用制剂，例如片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、粒剂、栓剂、气溶胶、糖浆、乳化剂、混悬剂和溶液、糊剂、油膏、凝胶、乳膏、洗剂、粉剂或喷雾剂。在制剂中，治疗活性化合物的含量应为所有混合物重量的约0.1%至99.9%，优选0.5%至95%，即应是以达到所给的剂量范围。
活性化合物或化合物可任意地存在于一种或多种上述的赋形剂中和存在于微胶囊中。
除了本发明的化合物外，上述的药物制剂中还可含有其它的药用活性化合物。
通过用溶剂和/或赋形剂将活性化合物分散而制备上述制剂，必要时可用乳化剂和/或分散剂。其中应用水作为稀释剂时，有机溶剂可任意地用作辅助剂。
以惯用方式给药，优选口服或非肠道给药，特别是舌下或静脉给药。
非肠道给药时，可采用由适宜的液体赋形剂和活性化合物制成的溶液。
已证明为了达到期望的效果，通常在人和动物的治疗中，每24小时给予的本发明活性化合物或化合物的总量最好为约0.5至约500mg/kg体重，优选5-100mg/kg体重，必要时分几个单剂量给药。每个单剂量最好含有本发明活性化合物或化合物的量为约1-80mg/kg体重，优选3-30mg/kg体重。
通常已证明为达到有效的结果，最好静脉给药的剂量为约0.001-10mg/kg体重，优选0.01-5mg/kg体重;口服给药的剂量为约0.01-25mg/kg体重，优选0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，有时也需要偏离上述的剂量，这取决于体重、给药途径的类型、对药物的个体反应、制剂的方式、给药的时间或间隔。因此，在某些情况下用少于上述的最小量也足以达到预期的效果，而在另一些情况下却必须超过上述的最大剂量。在相对大的剂量给药时，最好在一天之中分成几个单剂量给药。
原料化合物实施例Ⅰ1，2-顺式-4-亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸
将LiOH·H2O(7.8g，185mmol)的水(150ml)溶液于0℃滴入1，2-顺式-4-亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯(19.0g，84mmol)的THF(100ml)溶液中，室温下搅拌20小时，减压除去THF，残余物用40ml乙醚提取一次，用10%盐酸调水相的pH至2，每次用200ml乙酸乙酯提取3次，合并乙酸乙酯相，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得13.4g(收率93%)。
M.p.116-120℃C8H10O4(170.2)实施例Ⅱ1，2-顺式-4-亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸酐
将实施例Ⅰ化合物(13.0g，76.5mmol)的丙酸酐(65ml)溶液加热回流3小时，于60℃/0.5mmHg蒸去溶剂，残余物蒸馏，得10.0g(86%收率)。
B.p.130-140℃/0.1mmHgM.p.47-49℃C8H8O3(152.1)实施例Ⅲ6-亚甲基环戊烷并[3，4-d]噁嗪-2，4-(1H)-二酮
将实施例Ⅱ化合物(8.8g，58mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(7.9g，69mmol)的二噁烷(60ml)溶液于80℃加热2小时，减压除去溶剂，残余物溶入80ml乙醚中，用水(0.52g，29mmol)处理该溶液，剧烈搅拌5分钟，于6℃保持2天，滤出沉淀的产物，用乙醚洗，得4.2g(收率43%)。
m.p.＝145℃(分解)C8H9NO3(167.2)实施例Ⅳ1，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2-硝基苯基)硒基环戊烷-1-甲酸甲酯
充氩和室温下，先用2-硝基苯基硒基氰酸酯(3.46g，15.2mmol)，然后用三正丁基膦(3.08g，15.2mmol)处理实施例63化合物(3.30g，12.7mmol)的THF(50ml)溶液，混合物于室温搅拌1小时，减压除去溶剂，残余物经硅胶层析(乙醚/石油醚＝2∶1)，得4.45g(79%收率)。
非对映体比率D1∶D2＝3∶1Rf＝0.28和0.39(乙醚/石油醚＝2∶1)C18H24N2O6Se(443.4)2-苄氨基环戊-1-烯甲酸甲酯的通用处理方法A
用对甲苯磺酸(200mg)和108g分子筛(4 )处理取代的2-苄氨基环戊-1-烯甲酸甲酯(160mmol)和苄胺(34.2g，320mmol)的二氯甲烷(540ml)溶液，在水分离器中加热回流24小时，过滤，减压浓缩滤液，残余物用硅胶层析。
实施例Ⅴ2-苄氨基-4，4-二甲基环戊-1-烯甲酸甲酯
按类似于处理方法A的方法制备了标题化合物。
产量30.0g(收率72%)。
Rf＝0.49(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)C16H21NO3(259.3)实施例Ⅵ2-苄氨基-5-甲基环戊-1-烯甲酸甲酯
按类似于处理方法A的方法制备了标题化合物。
产量27.9g(收率71%)。
Rf＝0.42(乙醚/石油醚＝5∶1)C15H19NO2(245.3)实施例Ⅶ2-苄氨基-3-甲基环戊-1-烯甲酸甲酯
按类似于处理方法A的方法制备了标题化合物。
产量20.0g(收率51%)。
Rf＝0.5(乙醚/石油醚＝1∶5)C15H19NO2(245.3)实施例Ⅷ4-亚乙基环戊烷-1，2-二甲酸二甲酯
充氩和室温下，将溴化乙基三苯基鏻(100g，270mmol)加入叔丁醇钾(24.8g，220mmol)的乙醚(1000ml)溶液中，混合物于室温下搅拌20小时，于0℃滴入4-环戊烷酮-1，2-二甲酸二乙酯(15.8g，69mmol)的乙醚(120ml)溶液，混合物于0℃搅拌1小时，用30ml水处理，用饱和NaCl溶液洗有机相，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶层析(石油醚/乙醚＝2∶1)，得13.1g(79%)产物，它是顺式/反式非对映体混合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.23(t，6H);1.58(m，3H)，2.3-2.6(m，4H)，3.0-3.22(m，2H)，4.17(q，4H)，5.35(cm，1H)C13H20O4实施例Ⅸ4-亚乙基环戊烷-1，2-二甲酸
于0℃将LiOH·H2O(5.1g，120mmol)的水(130ml)溶液滴入实施例Ⅷ化合物(13.1g，54.5mmol)的THF(70ml)溶液中，室温下搅拌20小时，减压除去THF，残余物用40ml乙醚提取1次，用10%盐酸调水相的pH至2，每次用200ml乙酸乙酯提取3次，合并乙酸乙酯相，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得9.0g(90%)非对映体混合物。
M.p.170℃C9H12O4(184.2)实施例Ⅹ1，2-顺式-4-亚乙基环戊烷-1，2-二甲酸酐
将实施例Ⅸ化合物(8.25g，44.7mmol)的丙酸酐(37ml)溶液加热回流3小时，于60℃/0.5mmHg蒸去溶剂，残余物蒸馏，得2.0g(27%)产物。
b.p.150℃/0.1mmHg(球管蒸馏)C9H18O2(166.2)实施例Ⅺ6-亚乙基环戊烷并[3，4-d]噁嗪-2，4-(1H)-二酮
将实施例Ⅹ化合物(2.0g，12.0mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.66g，14.4mmol)的二噁烷(12ml)溶液于80℃加热2小时，减压除去溶剂，残余物溶于13ml乙醚中，用水(0.22g，12mmol)处理该溶液，剧烈搅拌5分钟，于6℃保持3小时，抽滤出沉淀的产物，用乙醚洗，得0.48g(22%)非对映体混合物。
M.p.＞250℃(分解)C9H11NO3(181.2)实施例Ⅻ4-苯亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯
在充氩和室温下，将氯化苄基三苯基鏻(95.4g，245mmol)加入叔丁醇钾(22.0g，196mmol)的乙醚(1200ml)溶液中，室温下搅拌4小时，然后于0℃滴入4-环戊烷酮-1，2-二甲酸二乙酯(14.0g，61.3mmol)的溶液，混合物加热回流8天，然后按类似于实施例Ⅷ的方法进行处理，得15.9g(86%)顺式/反式异构体Rf＝0.37和0.43(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)1H NMR(CDCl3)δ＝1.25(2t，6H)，2.70-3.35(m，6H)，4.17(q，4H)，6.38(cm，1H)，7.12-7.40(m，5H).
C18H22O4(302.37)
实施例ⅩⅢ4-苯亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸
按类似于实施例Ⅸ的方法制备了标题化合物。
产量12.8g(收率100%)。
M.p.172℃C14H14O4(246.26)实施例ⅪⅤ1，2-顺式-4-二氟亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯
于0℃和充氩下，用30分钟将三(二甲氨基)膦(57.1g，350mmol)滴入1，2-顺式-4-环戊烷酮-1，2-二甲酸二乙酯(20.0g，87.6mmol)和二溴二氟甲烷(36.8g，175mmol)的THF(400ml)溶液中，将混合物慢慢升温至室温，在此温度下搅拌1小时，用三乙胺(17.6g，175mmol)处理，于室温下搅拌15小时，加入500ml水，用乙醚(3×500ml)提取反应混合物，合并有机相，用饱和的NaCl溶液(2×300ml)洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析(石油醚/乙醚＝1∶1)，得5.93g(27%)产物。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.28(t，6H)，2.55-2.90(4H)，3.17(dt，2H)，4.17(q，4H).
C12H16F2O4(262.4)实施例ⅩⅤ1，2-顺式-4-二氟亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸
按类似于实施例Ⅸ的方法，制得了标题化合物。
产量3.86g(85%)M.p.147-149℃C8H8F2O4(206.1)实施例ⅩⅥ4-二氟亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸酐
按类似于实施例Ⅹ的方法制得了标题化合物。
产量2.25g(65%)b.p.140-145℃/0.05毫巴(球管蒸馏)C8H6F2O3(188.1)实施例ⅩⅦ6-二氟亚甲基环戊烷并[3，4-d]噁嗪-2，4-(1H)-二酮
按类似于实施例Ⅺ的方法制得了标题化合物。
产量1.40g(59%)M.p.130℃(分解)C8H7F2NO3(203.1)实施例ⅩⅧ4，4-二氟环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯
于0℃将二乙氨基硫三氟化物(11.28g，70mmol)滴入4-环戊烷酮-1，2-二甲酸二乙酯(6.43g，28.2mmol)的甲苯(100ml)溶液中，室温下搅拌5天，倒入冰一水中，用乙酸乙酯(2×200ml)提取，用Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂，残余物经硅胶层析(石油醚/乙醚＝1∶1)。
产量3.79g(56%)非对映体混合物。
Rf＝0.65(石油醚/乙醚＝1∶1)1H NMR(CDCl3)δ＝1.28(t，6H)，2.52(cm，4H)，3.29(cm，2H)，4.18(q，4H)C11H16O4F2(250.2).
实施例ⅪⅩ4，4-二氟环戊烷-1，2-二甲酸
按类似于实施例Ⅺ的方法制得了标题化合物。
-产量∶2.33g(74%)M.p.116℃(分解)C7H7F2NO3(191.1).
实施例ⅩⅫ3-苄氧甲基环戊烷-2-酮-1-甲酸乙酯
在充氩和-78℃下，将2-苄氧甲基环戊烷-2-酮(23.5g，115mmol;按Murata S.，Tetrahedron Letters，1980，2527方法制备)的THF(100ml)溶液滴入二异丙基酰胺锂(138mmol)的THF(300ml)溶液中，混合物于-78℃搅拌30分钟，-40℃搅拌10分钟。于-78℃滴入1，3-二甲基四氢-2-(1H)-嘧啶酮(14.7g，115mmol)。制得的溶液最后于-78℃滴入氰基甲酸乙酯(22.8g，230mmol)的溶液中，10分钟后将反应混合物倒入200ml水中，减压除去四氢呋喃，残余物溶入1100ml乙醚中，用水(3×100ml)洗有机相，Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶色谱纯化(石油醚/乙醚＝2∶1)，得19.3g(61%)产物。
Rf＝0.34(石油醚/乙醚＝2∶1)C16H20O4(276.3).
实施例ⅩⅩⅢ2-苄氨基-3-苄氧甲基-环戊-1-甲酸乙酯
按类似于实施例Ⅴ的方法，用实施例ⅩⅫ化合物制得了标题化合物。
产量14.2g(54%)Rf＝0.62(石油醚/乙醚＝2∶1)C24H27NO3(377.48).
制备实施例实施例11，2-顺式-2-氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸乙酯盐酸盐
将乙酰氯(3.01g，38.4mmol)滴入实施例Ⅲ化合物(3.90g，23.3mmol)的乙醇(48ml)溶液中，室温下搅拌20小时，减压除去溶剂，得产物4.79g(100%)。
Rf＝0.48(乙醚/乙腈/浓氨水＝10∶1∶0.1)C9H15NO2×HCl(169.2×36.5)
实施例21，2-顺式-2-氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
将实施例Ⅲ化合物(0.500g，3.00mmol)溶于30ml0.1NHCl溶液中，室温下搅拌4小时，于30℃减压除去溶剂，残余物在30℃/0.1mmHg干燥12小时。
产量0.513g(96%)M.p.190℃C7H11NO3×HCl(141.2×36.5)实施例31，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸乙酯
在0℃下将实施例1的化合物(15.4g，75.0mmol)和三乙胺(22.8g，225mmol)的CH2Cl2(225ml)溶液用二碳酸二叔丁酯(24.8g，112mmol)处理，混合物于室温下搅拌4小时，真空下除去溶剂，残余物经硅胶层析(乙醚/石油醚＝1∶3)，得产物18.0g(91%)，Rf＝0.29(乙醚/石油醚＝1∶3)，C14H23NO4(269.3)。
实施例4
1，2-顺式-3-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-氧代环戊烷-1-甲酸乙酯将臭氧于-78℃通入实施例3的化合物(18.0g，67.0mmol)的溶液中，直至溶液变成兰色，然后通入氧气直到溶液褪色。用甲硫醚(24.8g，0.40mol)处理混合物，温热至室温，搅拌2小时，减压除去溶剂，用异丙醚搅拌残余物，抽滤出固体，用乙醚洗，得15.1g(83%)产物，M.p.132℃C13H21NO5(271.3)实施例51，2-顺式-2-氨基-4-氧代-环戊烷-1-甲酸乙酯盐酸盐
将实施例4的化合物(0.980g，3.60mmol)溶于4NHCl的二噁烷溶液(5ml)中，室温搅拌3小时，减压除去溶剂，残余物于50℃/0.1mmHg下干燥20小时，得0.734g(98%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.24(t，J＝7Hz，3H);2.14-2.80(m，4H);3.49-3.62(m，1H)，4.02-4.28(m，3H);8.53(s，broad，3H).
C8H13NO3×HCl(171.2×36.5)实施例61，2-顺式-2-氨基-4-氧代环戊烷-1-甲酸盐酸盐
将实施例5的化合物(0.500g，2.41mmol)溶于40ml3NHCl中，于80℃加热2小时，减压除去溶剂，残余物于50℃/0.1mmHg下干燥20小时，得0.432g(100%)产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.42-2.76(m，4H);3.42-3.56(m，1H);4.08(s，broad，1H)，8.45(s，broad，3H).
C6H9NO3×HCl/(141.3×36.5)实施例71，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-羟基环戊烷-1-甲酸乙酯
于5℃用NaBH4(0.345g，9.0mmol)处理实施例6化合物(5.00g，18.5mmol)的MeOH(150ml)溶液，室温搅拌1小时，减压除去溶剂，残余物溶于水中，用CH2Cl2提取，用Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂，得4.9g(97%)产物，非对映体比率D1D2＝31，Rf＝0.42和0.48(乙醚)，C13H23NO5(273.3)实施例81，2-顺式-2-氨基-4-羟基环戊烷甲酸乙酯盐酸盐
将实施例7的化合物(1.10g，4.0mmol)溶于6ml 4N盐酸的二噁烷溶液中，室温下搅拌1小时，减压除去溶剂，残余物于50℃/0.1mmHg下干燥20小时，得0.82g(97%)产物，非对映体比率D1D2＝31，MS(DEI)m/e＝174(M H)C8H15NO3×HCl(173.2×36.5)
实施例91，2-顺式-2-氨基-4-羟基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
将实施例8的化合物(210mg，1.0mmol)溶于13ml 3N HCl中，于80℃搅拌2小时，减压除去溶剂，于50℃/0.1mmHg干燥20小时，得151mg(83%)产物，非对映体比率D1∶D2＝3∶1MS(DEI)m/e＝146(M H)C6H11NO3×HCl(145.2×36.5)实施例101，2-顺式-2-苄氨基-4，4-二甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
将实施例Ⅵ的化合物(8.15mmol)溶于70ml乙醇中，用1g钯/炭(5%)处理，于35℃和80巴H2压力下氢化20小时，滤去催化剂，减压浓缩滤液，残余物经硅胶层析，得2.13g(51%)产物，Rf＝0.49(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)，C16H23NO2(261.3)实施例111，2-顺式-2-苄氨基-5-甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例10的方法制备了标题化合物。产量非对映异构体D1＝0.67g(33%)，Rf＝0.49(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)非对映异构体D2＝0.59g(29%)，Rf＝0.34(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)C15H21NO2(247.34)实施例121，2-顺式-2-苄氨基-3-甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例10的方法制得了标题化合物。产量＝1.41g(71%)两种非对映异构体D1∶D2＝4∶1Rf＝0.49和0.31(乙酸乙酯/石油醚＝1∶4)C15H21NO2(247.34)实施例131，2-顺式-2-氨基-4，4-二甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
将实施例10化合物(7.70mmol)溶于77ml 0.1 N HCl(7.70mmol)、80ml H2O和110ml乙醇中，用710mg钯/炭(5%)处理，于室温和3巴H2压力下氢化20小时，滤去催化剂，减压浓缩滤液，残余物在50℃/0.1mmHg条件下干燥12小时，得产物1.52g(95%)。
M.p.148℃C9H17NO2×HCl(171.2×36.5)实施例141，2-顺式-2-氨基-5-甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例10的方法制得了标题化合物。
产量非对映体A＝1.43g(96%)m.p.＝169℃非对映体B＝1.46g(98%)M.p.64℃C8H15NO2×HCl(157.2×36.5)实施例151，2-顺式-2-氨基-3-甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例10的方法制得了标题化合物。
产量1.50g(100%)2种非对映体D1∶D2＝4∶1Rf＝0.45(乙醚/乙腈/浓NH3＝10∶1∶0.1)C8H15NO2×HCl(157.2×36.5)实施例161，2-顺式-2-氨基-4，4-二甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
将实施例13化合物(4.20mmol)溶于70ml3NHCl中，加热回流2小时，减压除去溶剂，残余物用四氢呋喃洗后于50℃/0.1mmHg干燥20小时。
产量0.81g(100%)M.p.190℃(分解)C8H15NO2×HCl(157.2×36.5)实施例17a和17b1，2-顺式-2-氨基-5-甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例16的方法制得了标题化合物。
产量非对映体A＝0.61g(81%)(实施例17a)m.p.＝134℃非对映体B＝0.73g(97%)(实施例17b)M.p.200℃(分解)C7H13NO2×HCl(143.2×36.5)
实施例181，2-顺式-2-氨基-3-甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例16的方法制得了标题化合物。
产量0.68g(90%)非对映体比率D1D2＝41M.p.206℃C7H13NO2×HCl(143.2×36.5)实施例191，2-顺式-2-氨基-2-甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
将15g(0.21mol)2-甲基-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-7-酮(参见T.Sasakietal.，Tetrahedron32，437(1976)]分数次混入100ml浓盐酸中，在40℃将该混悬液搅拌至清澈溶液为止，用乙醚提取一次，水相浓缩至干，高真空干燥后得白色固体20.7g(96%)。
M.p.194℃C7H13NO2×HCl(143×36.5)
实施例201，2-顺式-2-氨基-4-甲基环戊烷-1-甲酸
将3g(0.024mol)4-甲基-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-7-酮[按T.Sasakietal.，Tetrahedron32，(1976)方法制备]在室温下与15ml浓盐酸一起搅拌2小时，用乙醚提取该溶液，浓缩提取液至干，残余物于40℃高真空干燥，得产物2.9g(67%)。
M.p.188.5℃C7H13NO2×HCl(143×36.5)实施例211，2-顺式-2-N-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
将N-(9-芴基甲氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(0.995g，2.95mmol)的二噁烷(10ml)溶液于0℃滴入实施例2化合物(0.500g，2.81mmol)和20ml 10% Na2CO3水溶液构成的溶液中，室温下搅拌混合物12小时，每次用10ml乙醚提取3次，用浓盐酸于0℃调水相的pH至2，每次用40ml乙醚提取2次，用Na2SO4干燥醚相，减压除去溶剂，得0.940g(92%)产物。
M.p.137℃C22H21NO4(363.4)实施例22和实施例231，2-顺式-2-N-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-甲基环戊-3-烯-1-甲酸(实施例22)
1，2-顺式-2-N-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-甲基环戊-4-烯-1-甲酸(实施例23)
将实施例2化合物(0.870g，4.90mmol)溶于20ml 10%盐酸中，于室温下搅拌20小时，减压蒸发，残余物溶于25ml 10% Na2CO3中，于0℃用N-(9-芴基甲氧羰基氧基)-琥珀酰亚胺(1.65g，4.30mmol)的二噁烷(15ml)溶液处理，室温下搅拌混合物48小时，加入50ml水，每次用20ml乙醚提取2次，在0℃将水相的pH调至2，每次用50ml乙醚提取2次，用Na2SO4干燥醚相，减压除去溶剂，残余物经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
产物0.211g(12%)(实施例22)Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)(实施例22)产物0.187g(11%)(实施例23)Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)(实施例23)C22H21NO4(363.4)实施例241，2-顺式-2-氨基-4-甲基环戊-4-烯-1-甲酸盐酸盐
将实施例2化合物(0.870g，4.90mmol)溶于20ml10%盐酸中，室温下搅拌20小时，减压蒸发，残余物溶于8ml乙醇中，用15ml乙醚处理，于5℃下放置5天，抽滤出沉淀的产物，用乙醚洗，得0.246g(28%)产物。
M.p.196℃C7H11NO2×HCl(141.2×36.5)实施例251，2-顺式-2-氨基-4-甲基环戊-4-烯-1-甲酸
将实施例23化合物(0.380g，1.05mmol)溶于30ml液体氨中，搅拌10小时，蒸发去氨，残余物用50ml乙醚处理，混合物于室温搅拌1小时，过滤，残余物用20ml乙醚洗后溶入5ml水中，搅拌10分钟，过滤，用3ml水洗固体，滤液真空浓缩，残余物于80%乙醇中重结晶，得0.082g(55%)。
M.p.190℃C7H11NO2(141.2)实施例261，2-顺式-2-氨基-4-甲基环戊-3-烯-1-甲酸
将实施例22化合物(0.410g，1.13mmol)溶于30ml液体氨中，搅拌10小时，蒸发去氨，残余物用50ml乙醚处理，室温下搅拌混合物1小时，过滤，用20ml乙醚洗残余物后溶于5ml水中，搅拌10分钟，过滤，用3ml水洗固体，减压浓缩滤液，残余物于80%乙醇中重结晶，得0.112g(70%)。
M.p.221℃C7H11NO2(141.2)实施例271，2-顺式-2-氨基-4-甲基环戊-3-烯-1-甲酸盐酸盐
将实施例2化合物(0.110g，0.78mmol)溶于7.80ml(0.78mmol)0.1NHCl中，减压蒸发该溶液，得0.138g(100%)产物。
M.p.188℃(分解)C7H11NO2×HCl(141.2×36.5)实施例28( )-1，2-顺式-2-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸(R)-苯乙铵盐
将实施例21化合物(10.0g，27.5mmol)溶于4.5ml叔丁基甲基醚和15ml乙醇中，用(R)-( )-苯乙胺(33.3g，27.5mmol)处理，混合物加热回流，滴入约80ml乙醇直至溶液清澈为止，慢冷却混合物至室温过夜，抽滤出沉淀的粗产物，用20ml叔丁基甲基醚/乙醇(3∶1)洗，然后于30ml叔丁基甲基醚和70ml乙醇中重结晶一次以上，得3.49g(26%)产物。
M.p.163℃[α]20D＝ 17.1°(c＝1，MeOH)C20H21NO4×C8H11N(363.4×121.2)实施例29(-)-1，2-顺式-2-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸(S)-苯乙铵盐
按实施例28的类似方法，用(S)-苯乙胺代替(R)-苯乙胺，制得3.48g(26%)标题化合物。
M.p.165℃[α]20D＝-17.8°(c＝0.73，MeOH)C20H21NO4×C8H11N(363.4×121.2)实施例30(-)-1，2-顺式-2-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
将实施例29化合物(3.49g，7.20mmol)混悬于40ml水和40ml乙酸乙酯中，用1N HCl调pH至2，分相，水相每次用40ml乙酸乙酯再提取2次，合并的有机相用Na2SO4干燥，减除去溶剂，得2.46g(94%)产物。20D＝-18.8°(c＝1，MeOH)M.p.137℃对映体e.e.＝99.5%(HPLC，ChiralpakAS)C22H21NO4(363.4)实施例31( )-1，2-顺式-2-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
按实施例30的方法制备。
产量2.46g(94%)[α]20D＝ 18.4°(c＝0.48，MeOH)M.p.137℃对映体e.e.＝99.0%(HPLC，ChiralpakAS)C22H21NO4(363.4)实施例32(-)-1，2-顺式-2-氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
用100ml液氨处理实施例31化合物(1.35g，3.71mmol)，混合物搅拌10小时，蒸发氨，残余物用120ml乙醚处理，室温下搅拌1小时，过滤，残余物溶入5ml水中，再过滤，残余物用3ml水洗，滤液真空浓缩，残余物于80%的乙醇中重结晶，得到的游离氨基酸(0.451g，3.19mmol)用1NHCl(31.9ml，3.19mmol)处理，减压浓缩得到的溶液，残余物在50℃/0.1mmHg干燥。
产量0.567g(86%)M.p.184℃，[α]20D＝-11.6°(c＝1，H2O)C7H11NO2×HCl(141.2×36.5)
实施例33( )-1，2-顺式-2-氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例32的方法进行制备。
产量0.566g(86%)M.p.186℃[α]20D＝ 11.4°(c＝1.04，H2O)C7H11NO2×HCl(141.2×36.5)实施例341，2-顺式-2-氨基-4-乙亚基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
用0.1NHCl(16.6ml，1.66mmol)处理实施例Ⅺ化合物(0.30g，1.66mmol)，搅拌混合物5小时，直至溶液清澈为止。30℃下减压除去溶剂，残余物于30℃/0.1mmHg干燥12小时，得0.32g(100%)非对映体混合物。
M.p.188℃C8H13NO2×HCl(155.2×36.5)实施例35(-)-1，2-顺式-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
用16.8ml 1M Na2CO3溶液处理实施例32化合物(2.0g，11.3mmol)的二噁烷(20ml)溶液，然后于0℃用二碳酸二叔丁酯(2.68g，12.3mmol)处理，室温下搅拌混合物20小时，加入30ml乙酸乙酯，用10%盐酸调至pH至2，再每次用30ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相，用饱和的NaCl溶液洗，Na2SO4干燥，减压浓缩，得2.73g(100%)。20D＝-41.3°(c＝0.72，CH3OH)C12H19NO4(241.3)实施例36(-)-1，2-顺式-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸乙酯
于0℃将二环己基碳化二亚胺(2.57g，12.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴入由实施例35化合物(2.73g，11.3mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.14g，1.1mmol)、甲醇(1.09g，34mmol)和30ml二氯甲烷构成的溶液中，室温下搅拌2小时，抽滤出沉淀的二环己基脲，用50ml二氯甲烷洗，用30ml 0.1N HCl和30ml饱和NaHCO3溶液洗滤液，用Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)，得2.36g(82%)产物。
M.p.64℃[α]20D＝-86.8°(c＝1.02，CH3OH)C13H21NO4实施例37(-)-1，2-顺式-2-氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
在室温和氩环境中，将三氟甲磺酸(叔丁基二甲基)甲硅烷基酯滴入实施例36化合物(2.10g，8.20mmol)和2，6-二甲基吡啶(1.76g，16.5mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，搅拌混合物15分钟，用100ml饱和NH4Cl溶液处理，每次用100ml乙醚提取2次，有机层用饱和的NaCl溶液洗，MgSO4干燥，减压浓缩，残余物溶于50ml THF中，于0℃用水(0.30g，16.5mmol)和氯化四丁基铵(1.1M THF溶液，7.5ml，8.2mmol)处理，于0℃搅拌混合物1小时，加入100ml水，用浓氨水调溶液的pH至9，加15g NaCl，每次用80ml乙酸乙酯提取3次，用MgSO4干燥有机相，减压浓缩，残余物经硅胶层析(乙醚/乙腈/浓氨水＝10∶1∶0.1)，得1.15g(73%)产物。
M.p.146℃/[α]20D＝-4.2°(c＝1.23，H2O)C8H13NO2×HCl(155.2×36.5)实施例38(-)-1，2-顺式-2-(N-叔丁氧羰基)-甘氨酰氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
于0℃和充氩下将二环己基碳化二亚胺(0.430g，2.09mmol)的THF(2ml)溶液滴入由实施例36化合物(0.40g，2.09mmol)、1-羟基-1H-苯并三唑×H2O(0.282g，2.09mmol)、N-乙基吗啉(0.261g，2.09mmol)、N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.366g，2.09mmol)和18ml THF构成的溶液中，于0℃搅拌混合物1小时，室温下搅拌20小时，过滤，用10ml THF洗固体，减压浓缩滤液，残余物溶解于40ml乙酸乙酯中，用20ml饱和NaHCO3溶液和20ml饱和NaCl溶液洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得0.585g(100%)产物。
1H NMR(d6-DMSO)α＝1.38(s，5H);2.18-2.73(m，4H);3.08(dt，1H);3.18 and 3.46(AB of ABX，2H);3.57(s，3H);4.40(ddt，1H);4.90(m，2H);6.88(X of ABX，1H)，7.71(d，1H)C15H24N2O5(312.4)实施例39(-)-1，2-顺式-2-(N-叔丁氧羰基-(S)-丙氨酰)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例38的方法制得了标题化合物。产量0.630g(86%)。
1H NMR(d6-DMSO)α＝1.09(d，3H)，1.36(s，9H)，2.22-2.72(m，4H)，3.10(dt，1H)，3.52(s，3H)，3.95(dq，1H)，4.40(ddt，1H)，4.90(cm，2H)，6.78(d，1H)7.83(d，1H).
C16H26N2O5(326.4)实施例40(-)-1，2-顺式-2-(N-甘氨酰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
在0℃和充氩下将三氟甲磺酸(叔丁基二甲基)甲硅烷基酯(1.10g，4.15mmol)滴入实施例38化合物(0.52g，1.66mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.59g，5.50mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，室温下搅拌20小时，用20ml饱和的NH4Cl溶液处理，每次用50ml乙醚提取2次，有机相用饱和的NaCl溶液洗，MgSO4干燥，真空除去溶剂。
残余物溶入10ml THF中，用水(0.06g，3.3mmol)处理混合物，并于0℃滴入1.1M的氯化四丁基铵的THF溶液(3.0ml，3.3mmol)，混合物于0℃搅拌1小时，用20ml水处理，用浓氨水调溶液的pH至9，加入4g NaCl，每次用20ml乙酸乙酯提取混合物3次，用饱和的NaCl溶液洗有机相，MgSO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝10∶1∶0.1)，得到的游离碱溶入10ml 0.1N HCl中，减压除去溶剂，残余物于30℃/0.1mmHg干燥12小时，得产物0.202g(49%)。
1H NMR(DMSO)α＝2.25-2.72(m，4H)，3.12(dt，1H)，3.40-3.62(m，2H)，3.59(s，3H)，4.49(ddt，1H)，4.92(cm，2H)，8.05(s，broad，3H)，8.42(d，1H).
C10H16N2O3×HCl(212.2×36.5).
实施例41(-)-1，2-顺式-2-(N-(S)-丙氨酰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例40的方法制得了标题化合物。
产量0.249g(57%)[α]20D＝-66.3°(c＝1.1H2O)C11H18H2O3×HCl实施例42(-)-1，2-顺式-2-[N-(9-芴基甲氧羰基)-(S)-正缬氨酰基]氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
将FMOC-正缬氨酸-O-琥珀酰亚胺(7.38g，16.9mmol)的二甲氧基乙烷(72ml)溶液滴入实施例32化合物(3.00g，16.9mmol)和NaHCO3(2.84g，33.8mmol)的水(60ml)溶液中，混合物于室温下搅拌过夜，用THF(180ml)处理，用10%盐酸调溶液的pH至2，用乙醚(3×300ml)提取，合并乙醚相，用水(100ml)和饱和的NaCl溶液(100ml)洗，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得4.58g(59%)产物。
M.p.124℃Rf＝0.43(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)C27H30N2O5(462.54).
实施例43(-)-1，2-顺式-2-[N-(9-芴基甲氧羰基)-(S)-亮氨酰基]氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
按类似于实施例42的方法制得了标题化合物。
产量4.97g(74%)M.p.151℃Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH＝10.1)C28H32N2O5(476.57).
实施例44(-)-1，2-顺式-2-[N-(9-芴基甲氧羰基)-(S)-亮氨酰基]氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
按类似于实施例42的方法制得了标题化合物。
产量3.17g(47%)[α]20D＝-28.3°(c＝1.24，MeOH)Rf＝0.21(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)C28H32N2O5(476.57).
实施例45(-)-1，2-顺式-2-(N-(S)-正缬氨酰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
用150ml液氨处理实施例42化合物(4.53g，9.80mmol)，搅拌约10小时，然后蒸去氨，残余物用200ml乙醚处理，混合物于室温下搅拌1小时，过滤，残余物溶入60ml水中，再次过滤，残余物用20ml水洗。滤液减压浓缩，残余物溶于89ml 0.1N盐酸中，减压蒸去溶剂，残余物在真空中用P2O5干燥。
产量2.50g(92%)M.p.130-135℃[α]20D＝-27.1°(c＝1.05，MeOH)C12H20N2O3×HCl(240.3×36.5).
实施例46(-)-1，2-顺式-2-(N-(S)-正亮氨酰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
按类似于实施例45的方法制得了标题化合物。
产量1.63g(54%)M.p.108℃[α]20D＝-34.3°(c＝1.27，MeOH)C13H22N2O3×HCl(254.3×36.5).
实施例47(-)-1，2-顺式-2-(N-(S)-亮氨酰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例45的方法制得了标题化合物。
产量1.82g(96%)M.p.70-80℃[α]20D＝-21.5°(c＝1.4，MeOH)C13H22N2O3×HCl(254.3×36.5).
实施例48(-)-1，2-顺式-2-(N-叔丁氧羰基)-(S)-亮氨酰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例38的方法制得了标题化合物。
产量0.584g(56%)M.p.124℃C18H30N2O5(354.5).
实施例49(-)-1，2-顺式-2-(N-(S)-亮氨酰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例40的方法制得了标题化合物。
产量0.259g(65%)M.p.70℃[α]20D-52.1°(c-1.04，H2O).
C14H24N2O3×HCl(268.4×36.5).
实施例501，2-顺式-2-氨基-4-苯亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
将实施例ⅩⅢ化合物(12.53g，50.9mmol)的丙酸酐(43ml)溶液加热回流3小时，于60℃/0.5mmHg蒸去溶剂，残余物在100℃/0.1mmHg干燥30分钟，溶于60ml二噁烷中，加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(6.84g，59.4mmol)，反应混合物于80℃加热2小时，减压除去溶剂，残余物溶入200ml乙醚中，用0.78g(43.4mmol)水处理，剧烈搅拌30分钟，并于5℃下保持2天，抽滤出沉淀，弃之(沉淀主要是实施例ⅩⅢ化合物)，滤液浓缩至约50ml体积，冷却至0℃12小时。当6-苯亚甲基环戊环并[3，4]噁嗪-2，4-(1H)-二酮(2.52g)结晶出来后，抽滤出结晶，用少量乙醚洗，用103ml 0.1N盐酸处理固体，混合物在室温下搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩，残余物于真空中用P4O10干燥，得0.95g(7%)产物，E/Z型异构体混合物(5∶1)。
M.p.234℃1H NMR(DMSO-d6);δ＝2.70-3.55(m，5H)，3.70(cm，1H)，6.48(s，1H)，7.12-7.42(m，5H)C13H15NO2×HCl(217.3×36.5).
实施例511，2-顺式-2-氨基-4-二氟亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例2的方法制得了标题化合物。
产量1.26g(96%)M.p.215℃(分解)C7H9F2NO2×HCl(177.2×36.5)实施例521，2-顺式-2-氨基-4，4-二氟环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例2的方法制得了标题化合物。
产量1.85g(83%)M.p.222℃(dec.)C6H9F2NO2×HCl(165.1×36.5)实施例53(-)-1，2-顺式-2-氨基-4-甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
在50mg钯/活性炭(10%)存在下，于室温和3巴压力下，将实施例32化合物(400mg，2.25mmol)在30ml乙醇和5ml水中的溶液氢化3小时，通过硅藻土过滤，渡液减压浓缩，残余物在25℃/0.1毫巴干燥12小时，得396mg(98%)产物，它是C-4位的非对映体混合物(5∶1)。
M.p.156℃C7H13NO2×HCl(143.2×36.5)实施例54(-)-1，2-顺式-2-氨基-4-乙基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例53的方法，以实施例34化合物为原料，制得了标题化合物。产量140g(93%)，非对映体混合物(16∶1)。
M.p.205℃(分解)C8H15NO2×HCl(157.2×36.5)实施例551，2-顺式-2-氨基-4-苄基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例53的方法，用实施例50化合物为原料，制得了标题化合物，198mg(90%)，它是C-4位的非对映体混合物(3∶1)。
M.p.104℃(分解)C13H17NO2×HCl(219.3×36.5)实施例561，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
将实施例2化合物(30.0g，170mmol)溶于350ml二噁烷和252ml 1N Na2CO3溶液中，于0℃用二碳酸二叔丁酯(40.5g，185mmol)处理，室温下搅拌16小时，减压除去二噁烷，含水残余物用200ml乙酸乙酯处理，加入1N KHSO4水溶液调水相的pH至2-3，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2×200ml)提取，合并有机相，用水洗(2×100ml)，Na2SO4干燥，减压浓缩，得38.3g(93%)产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.39(s，9H)，2.30-2.72(m，4H)，3.00(dt，1H)，4.12(dt，1H)，4.85(s，2H)，6.78(d，1H)，12.08(s，1H)C12H19NO4(214.3)实施例571，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
于0℃用二环己基碳化二亚胺(51.4g，250mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液慢慢处理由实施例56化合物(54.5g，226mmol)、甲醇(21.8g，680mmol)、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(2.76g，22.6mmol)和600ml CH2Cl2构成的溶液。室温下搅拌2小时后过滤混合物，滤液分别用0.1N HCl(300ml)、饱和的NaHCO3溶液(300ml)和水(300ml)洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)，得42.0g(73%)产物。
m.p.＝55℃Rf＝0.30(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)C13H21NO4(255.3)
实施例581，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例4的方法，用实施例57化合物为原料，制得了标题化合物。
Yield34.4g(92%)M.p.135℃C12H19NO5(257.3)实施例591，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-羟亚氨基环戊烷-1-甲酸甲酯
将实施例58化合物(500mg，1.94mmol)、吡啶(0.80ml，9.80mmol)和羟胺盐酸盐(148mg，2.25mmol)的乙醇(10ml)溶液加热回流2小时，减压除去溶剂，残余物溶入水(20ml)中，用乙醚(3×20ml)提取，合并乙醚相，用水(1×10ml)洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析(乙醚)，得269mg(51%)产物。
Rf＝0.67/0.71(乙醚)C12H20N2O5(272.3)实施例601，2-顺式-2-氨基-4-羟亚氨基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例5的方法，用实施例59的化合物为原料，制备了标题化合物。
产量103mg(54%)M.p.90-95℃(分解)C7H12N2O3×HCl(223.1×36.5)实施例611，2-反式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
将实施例57化合物(1.00g，3.9mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.90g，5.9mmol)的甲醇(20ml)溶液加热回流12小时，真空除去溶剂，残余物溶入乙酸乙酯(30ml)中，用1N HCl(10ml)和水(10ml)洗，Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)，得520mg(52%)产物。
m.p.＝140℃Rf＝0.26(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)C13H21NO4(255.3)实施例621，2-反式-2-氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
按实施例37的方法，用实施例61的化合物为原料，制得了标题化合物。
得量141mg(30%)1H NMR(DMSO)δ＝2.30-2.50，2.67-2.90(2m，4H)，3.08(dt，1H)，3.68(s，3H)，3.72(dt，1H)，4.95(s，2H)，8.40(s，3H)C8H13NO2×HCl(155.2×36.5)实施例631，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-羟基环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例7的方法，用实施例58化合物制得了标题化合物。
产量3.30g(97%)，3∶1非对映体混合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，3.14 and 3.32(2dt，1H)，3.68 and 3.70(2s，3H)，4.40 and 4.46(2dt，1H)，5.40(d，1H)C12H21NO5(259.3)实施例641，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-环戊烯-1-甲酸甲酯
于0℃用30% H2O2(5.23g，46.3mmol)处理实施例Ⅳ化合物(3.90g，8.80mmol)的THF(87ml)溶液，室温下搅拌3小时，加入100ml冰-水，用CH2Cl2(3×100ml)提取混合物，合并有机相，用饱和的NaCl溶液(100ml)洗，Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析(石油醚/乙醚＝2∶1，Rf＝0.33)，得到1.32g(62%)标题化合物和相应的3-环戊烯异构体的混合物(35∶65)，从正己烷中分步结晶(标题化合物存在于母液中)后，得标题化合物，142mg(7%)。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.48(s，9H)，2.37，2.70(ABX系统中的AB部分，2H)，3.70(s，3H)，3.71(m，1H)，4.62(dt，1H)，5.20(d，1H)，5.71(m，1H)，5.96(m，1H)C12H19NO4(241.3)实施例651，2-顺式-2-氨基-4-环戊烯-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例5的方法，由实施例64化合物制得了标题化合物。
产量93mg(89%)1H NMR(d6-DMSO)δ＝2.40-2.85(m，2H)，3.86(m，1H)，4.01(dt，1H)，5.76(m，1H)，5.97(m，1H)，8.10(s，3H)C7H11NO2×HCl(141.2×36.5)实施例661，2-顺式-2-苄氨基-3-苄氧甲基环戊烷-1-甲酸乙酯
按类似于实施例10的方法，由实施例ⅩⅩⅢ化合物制得了标题化合物。
产量8.38g(76%)m.p.215℃(分解)非对映体比率D1∶D2＝6∶1Rf＝0.43(D1)和0.34(D2)(石油醚/乙醚＝1∶1)C24H29NO3(379.50)实施例671，2-顺式-2-氨基-3-羟甲基环戊烷-1-甲酸乙酯盐酸盐
按类似于实施例13的方法，由实施例66化合物制得了标题化合物。
产量3.14g(97)非对映体比率D1∶D2＝6∶11H NMR(CDCl3)δ＝1.28，1.29(2t，3H)，1.72-2.30(m，4H)，2.71(D2)and 2.88(D2)(2m，1H)，3.06(D2)and 3.27(D2)(2m，1H)，3.50-3.90(m，3H)，4.10-4.32(m，3H)，8.40(s，3H)C9H17NO3×HCl(187.2×36.5)实施例681，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-3-羟甲基环戊烷-1-甲酸乙酯
按类似于实施例3的方法，由实施例67化合物制备了标题化合物。
产量2.98g(98%)非对映体比率D1∶D2＝5∶11H NMR(CDCl3)1.28(2t，3H)，1.45(2s，9H)，1.65-2.38(m，5H)，3.02(D2)，3.06(D1)，(2dt，1H)，3.22-3.60(m，2H)，3.95-4.40(m，4H)，4.95(D1)，5.61(D2)(2d，1H)C14H25NO5(287.4)实施例691，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-3-亚甲基环戊烷-1-甲酸乙酯
在室温和充氩下，将2-硝基苯基硒基氰酸酯(3.56g，15.7mmol)和三正丁基膦(3.17g，15.7mmol)的THF(20ml)溶液滴入实施例68化合物(2.25g，7.83mmol)的THF(210ml)溶液中，搅拌30分钟后滴入30%浓度的H2O2(1.33g，39.2mmol)，混合物室温下搅拌过夜，加入500ml水，用乙酸乙酯(3×250ml)提取，合并有机相，用NaHCO3溶液(200ml)洗，MgSO4干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶层析(石油醚/乙醚＝2∶1)，得1.67g(79%)产物。
M.p.64℃C14H23NO4(269.3)
实施例701，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-3-亚甲基环己烷-1-甲酸
按类似于实施例Ⅸ的方法，由实施例69化合物制得了标题化合物。
产量1.71g(97%)M.p.135℃C12H19NO4(241.3)实施例711，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-3-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例57的方法，由实施例70化合物制得了标题化合物。
产量1.59g(91%)M.p.44℃C13H21NO4(255.3)
实施例721，2-顺式-2-氨基-3-亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
在室温和充氩下，将三氟甲磺酸(叔丁基二甲基)甲硅烷基酯(1.64g，6.21mmol)滴入实施例70化合物(500mg，2.07mmol)和2，6-二甲基吡啶(890mg，8.3mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中，搅拌3小时，加入10ml饱和的NH4Cl溶液，混合物用乙醚(2×20ml)提取，合并有机相，用饱和的NaCl溶液(10ml)洗，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，残余物溶入20.7ml 0.1N盐酸和20ml THF中，混合物搅拌20小时，减压除去THF，残余物用乙醚(10ml)洗，减压浓缩水相。残余物溶于7ml环氧丙烷中，加热回流30分钟，抽滤出沉淀的固体，用乙醚洗，残余物(136mg)溶入9.6ml 0.1N盐酸中，减压除去溶剂，残余物在真空中用P4O10干燥，得190mg(52%)产物。
M.p.208℃(分解)C7H11NO2×HCl(141.2×36.5)实施例731，2-顺式-2-氨基-3-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例37的方法，由实施例71化合物制得了标题化合物。
产量145mg(39%)M.p.143℃C8H13NO2(155.2×36.5)实施例741，2-反式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-3-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
按实施例61的类似方法，由实施例71化合物制得了标题化合物。
产量410mg(82%)m.p.74℃Rf＝0.43(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)C13H21NO4(255.3)实施例751，2-反式-2-氨基-3-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例37的方法，用实施例74化合物制得了标题化合物。
产量228mg(82%)M.p.166℃C8H13NO2×HCl(155.2×36.5)实施例762-N-(叔丁氧羰基)氨基环戊烷-3-酮-1-甲酸甲酯
按实施例4的类似方法，由实施例71化合物制得了标题化合物。
产量898mg(89%)两种非对映体顺式反式＝2∶1M.p.98℃C12H19NO5(257.3)实施例772-氨基环戊烷-3-酮-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例5的方法，由实施例76化合物制得了标题化合物。
产量139mg(92%)2种非对映体顺式反式＝21M.p.250℃C7H11NO3×HCl(157.2×36.5)实施例782-N-(叔丁氧羰基)氨基-3，3-二氟环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例ⅩⅧ的方法，由实施例76化合物制得了标题化合物。
产量176mg(32%)，顺式∶反式＝2∶11H NMR(CDCl3)δ＝1.46(s，9H)，2.10-2.42(m，2H)，2.49-2.70(m，2H)，2.72(dt，2H)，3.72(s，3H)，4.30-4.52(m，1H)，4.85(cis，s，1H)，5.20(trans，s，1H)C12H19F2NO4(279.3)实施例792-氨基-3，3-二氟环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例5的方法，由实施例78化合物制得了标题化合物。
产量61mg(48%)，顺式∶反式＝2∶1M.p.118℃C7H11F2NO2×HCl(176.2×36.5)
权利要求
1.通式(Ⅰ)的环戊烷-β-氨基酸和环戊烯-β-氨基酸
式中A、B、D、E、G、L、M和T可相同或不同，其前提是至少它们中的一个取代基不是氢，它们各自代表氢、卤原子、苄基、羟基、或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被相同或不同的卤原子、羟基、苯基、苄氧基或羧基，或被各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或者被式-NR4R5的一个基团单取代或双取代，其中R4和R5可相同或不同，并代表氢、苯基、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基；或者B和D、E和G或L和M一起各自代表下式的基团
其中R6和R7可相同或不同，并代表氢，卤原子、各自含多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、酰氧基，苄基或苯基；或者E和G和/或B和D一起代表式=O或=S基团；或者B、D、E和G或者E、G、L和M一起各自形成下式的基团
其中D′和G′的定义同前述的D和G，但不能同时代表氢，G和L的定义同前；R2代表氢或代表氨基保护基，或代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由相同或不同的羟基或甲酰基，或由具有多至6个碳原子直链或支链酰基，或由苯基或苯甲酰基(该苯基或苯甲酰基各自可任意地被相同或不同的卤原子、硝基或氰基最多取代2次)，或由含多至6个碳原子的直链或支链烷基单取代或双取代，或代表含多至8个碳原子的直链或支链酰基，或代表上述的任意被取代的苯甲酰基，或代表式-SO2R8基团，其中R8代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基、任意地被下述基团取代最多3次的苄基或苯基，所述基团是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或上述的基团-NR4R5，其中R4和R5的定义同上，代表任意地被下列取代基取代最多3次的苯基，所述取代基是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基，式-NR4R5或-SO2R8的一个基团，其中R4、R5和R8的定义同前，或代表下式的氨基酸残基
其中R9代表含3至8个碳原子的环烷基或含6至10个碳原子的芳基或氢，或代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基可任意地由氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基、或式-NR11R12或R13-CO-的基团取代，其中R11和R12各自独立地代表氢、含多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，R13代表羟基、苄氧基、含多至6个碳原子的烷氧基或上述的基团-NR10R11，或者其中该烷基任意地由含3至8个碳原子的环烷基或含6至10个碳原子的芳基取代，所述芳基可依次地被羟基、卤原子、硝基、含多至8个碳原子的烷氧基或基团-NR11R13取代，其中R11和R12的定义同前，R10代表氢或氨基保护基；R3代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被苯基取代；或者R2和R3一起代表式=CHR14基团，其中R14代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由卤原子、羟基、苯基、羧基或各自含多至6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代；V代表氧或硫原子或基团-NH；R1代表氢、含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后两者可任意地由相同或不同的羟基、卤原子、硝基、氰基、羧基、三氟甲基或三氟甲氧基、直链或支链烷氧基取代至多3次，所述苯基还可被各自含多至6个碳原子的烷基、酰基或烷氧羰基取代或由式-NR4R5或-SO2R8基团取代，其中R4、R5和R8的定义同前；或者当V代表-NH基团时，R1代表式-SO2R8基团，其中R8的定义同前。
2.按权利要求1的通式(Ⅰ)的环戊烷-β-氨基酸和环戊烯-β-氨基酸，其中A、B、D、E、G、L、M和T可相同或不同，其前提是至少它们中的一个取代基不是氢，它们各自代表氢、卤原子、苄基、羟基、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被相同或不同的卤原子、苄氧基或羟基，或被各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或者被式-NR4R5的一个基团单取代或双取代，其中R4和R5可相同或不同，并代表氢或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;或者B和D、E和G或L和M一起各自代表下式的基团
其中R6和R7可相同或不同，并代表氢，氟、氯或溴原子、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基;或者E和G和/或B和D一起代表式＝O或＝S基团;或者B、D、E和G或者E、G、L和M一起各自形成下式的基团
其中D′和G′的定义同前述的D和G，但不能同时代表氢，G和L的定义同前;R2代表氢或代表Boc、苄基、苄氧羰基、烯丙氧羰基或9-芴甲氧羰基(Fmoc)，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由羟基或甲酰基，或由具有多至4个碳原子的直链或支链酰基，或由苯基或苯甲酰基(该苯基或苯甲酰基各自可任意地被卤原子、硝基或氰基取代)，或由含多至4个碳原子的直链或支链烷基取代，或代表含多至6个碳原子的直链或支链酰基，或上述的任意被取代的苯甲酰基，或代表式-SO2R8基团，其中R8代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基、任意地被下述基团取代最多2次的苄基或苯基，所述基团是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或上述的基团-NR4R5，其中R4和R5的定义同上，代表任意地被下列取代基取代最多2次的苯基，所述取代基是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基，式-NR6R7或-SO2R8的一个基团，其中R6、R7和R8的定义同前，或代表下式的氨基酸残基
其中R9代表氢、含多至6个碳原子的直链或支链烷基，和R10代表氢、苄氧羰基、Fmoc或叔丁氧羰基;R3代表氢或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或苄基;或者R2和R3一起代表式＝CHR14基团，其中R14代表氢或含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由卤原子、羟基、或各自含多至4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代;V代表氧或硫原子或基团-NH;R1代表氢、含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后两者可任意地由相同或不同的羟基、卤原子、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基、各自含有4个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基取代至多2次，或由式-NR4R5或-SO2R8基团取代，其中R4、R5和R8的定义同前;或者当V代表-NH基团时，R1代表式-SO2R8基团，其中R8的定义同前。
3.按权利要求1的通式(Ⅰ)的环戊烷-β-氨基酸和环戊烯-β-氨基酸，其中A、B、D、E、G、L、M和T可相同或不同，其前提是至少它们中的一个取代基不是氢，它们各自代表氢、氟、氯、溴原子、苄基或羟基，或代表多至4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被相同或不同的羟基或苄氧基单取代或双取代;或者B和D、E和G或L和M一起各自代表下式的基团
其中R6和R7可相同或不同，并代表氢，氟、氯、溴原子、或含多至4个碳原子的直链或支链烷基或苯基;或者E和G和/或B和D一起代表式＝O或＝S基团;或者B、D、E和G或者E、G、L和M一起各自形成下式的基团
其中D′和G′的定义同前述的D和G，但不能同时代表氢，G和L可相同或不同，并代表氢或甲基;R2代表氢、烯丙氧羰基、苄基、Boc或Fmoc，或代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基，或代表含多至4个碳原子的直链或支链酰基，或代表式-SO2R8基团，其中R8代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基、任意地被下述基团取代的苯基或苄基，所述基团是羟基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基或甲氧基、或代表下式的氨基酸残基
其中R9代表氢、含多至4个碳原子的直链或支链烷基或苄基，和R10代表氢、叔丁氧羰基或Fmoc;R3代表氢，或代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基或，或R2和R3一起代表式＝CHR14基团，其中R14代表氢或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;V代表氧或硫原子或基团-NH;R1代表氢或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后两者可任意地由氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基或乙氧基取代，或由式-NR4R5或-SO2R8的一个基团取代，其中R4和R5可相同或不同，并代表氢、甲基或乙基，R8的定义同前;或当V代表基团-NH时，R1代表式-SO2R8的基团，其中R8的定义同前。
4.按权利要求1至3中任一权项的通式(Ⅰ)的环戊烷-β-氨基酸和环戊烯-β-氨基酸，其特征在于它们以异构体形式、酸加成盐形式或金属盐配合物形式存在。
5.制备权利要求1至4的通式(Ⅰ)的化合物的方法，其特征在于[A]在有机溶剂(优选二噁烷)中，先用三(C1-C3)烷基甲硅烷基叠氮化物，然后用醚类将通式(Ⅱ)化合物变成通式(Ⅲ)化合物
式中A、B、D、L、M和T的定义同前;下一步将得到的产物与酸(优选盐酸)反应，使其开环而得到通式(Ⅰa)的化合物
式中A、B、D、L、M和T的定义同前;必要时再用酸(优选盐酸)进行消除反应;或[B]将通式(Ⅳ)的化合物与氯磺酰基异氰酸酯反应，先将其转变成通式(Ⅴ)的化合物，然后用酸(优选盐酸)水解开环，游离出胺和羧基官能团，式(Ⅳ)和(Ⅴ)为
式中A、B、D、E、L、M和T的定义同前，或[C]在有机溶剂中，必要时在一种碱存在下，将通式(Ⅵ)的化合物与通式(Ⅶ)的胺反应，将其转变成通式(Ⅷ)的化合物，式(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)分别为
式中B、D、E、G、L、M和T的定义同前，R15代表C1-4烷基，R16代表任意地由卤原子、硝基、氰基或C1-C4烷基取代的苄基，或代表式-CH(C6H4-p-OCH3)2基团;接着，通过双键的氢化先将该双键还原，然后游离出胺官能团，并在最后一步用酸水解该羧酸酯;然后，例如主要通过氧化、还原或烷基化等反应，衍生取代基A-T，必要时按常规方法通过保护基团的反应，先将胺官能团加以保护;当制备酸时，按常规方法将酯水解;当制备V和R1为上述的其它定义的化合物时，通常按常规方法，例如通过酰胺化、磺化或磺酰胺化，必要时在辅剂(如催化剂和脱水剂)存在下，由相应的羧酸(必要时先活化)衍生而得;和当要制备纯的对映体时，将产物进行拆分。
6.权利要求1-4的通式(Ⅰ)的化合物在防治疾病中的应用。
7.权利要求1-4的通式(Ⅰ)的化合物在药物生产中的应用。
8.含有权利要求1-4的通式(Ⅰ)的化合物的药物。
全文摘要
本发明涉及环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸、它们的制备方法和作为药物的用途。
文档编号C07C61/35GK1080634SQ93106218
公开日1994年1月12日 申请日期1993年5月29日 优先权日1992年5月29日
发明者J·米藤多夫, F·库尼什, M·马特兹克, H·-C·米力泽, R·恩达曼, K·G·梅茨格, K·-D·布雷姆, M·普伦佩尔 申请人:拜尔公司
技术领域：
本发明涉及环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸，涉及它们的制备方法和作为药物的用途。
J63287754A中公开了氨基戊烯甲酸衍生物，出版物Chem.Ber.106(12)，2788-95中公开了2氧代-4，5-二苯基-3，5-环戊二烯-1，3-二甲酸酯。
本发明涉及通式(Ⅰ)的环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸及其异构体形式、酸加成盐和金属盐配合物
式中A、B、D、E、G、L、M和T可相同或不同，其前提是至少它们中的一个取代基不是氢，它们各自代表氢、卤原子、苄基、羟基、或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被相同或不同的卤原子、羟基、苯基、苄氧基或羧基，或被各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或者被式-NR4R5的一个基团单取代或双取代，其中R4和R5可相同或不同，并代表氢、苯基、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基;
或者B和D、E和G或L和M一起各自代表下式的基团
其中R6和R7可相同或不同，并代表氢，卤原子、各自含多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、酰氧基，苄基或苯基;
或者E和G和/或B和D一起代表式＝O或＝S基团;
或者B、D、E和G或者E、G、L和M一起各自形成下式的基团
其中D′和G′的定义同前述的D和G，但不能同时代表氢，G和L的定义同前;
R2代表氢或代表氨基保护基，或代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由相同或不同的羟基或甲酰基，或由具有多至6个碳原子直链或支链酰基，或由苯基或苯甲酰基(该苯基或苯甲酰基各自可任意地被相同或不同的卤原子、硝基或氰基最多取代2次)，或由含多至6个碳原子的直链或支链烷基单取代或双取代，或代表含多至8个碳原子的直链或支链酰基，或代表上述的任意被取代的苯甲酰基，或代表式-SO2R8基团，其中R8代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基、任意地被下述基团取代最多3次的苄基或苯基，所述基团是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或上述的基团-NR4R5，其中R4和R5的定义同上，代表任意地被下列取代基取代最多3次的苯基，所述取代基是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基，式-NR4R5或-SO2R8的一个基团，其中R4、R5和R8的定义同前，或代表下式的氨基酸残基
其中R9代表含3至8个碳原子的环烷基或含6至10个碳原子的芳基或氢，或代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基可任意地由氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基、或式-NR11R12或R13-CO-的基团取代，其中R11和R12各自独立地代表氢、含多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，R13代表羟基、苄氧基、含多至6个碳原子的烷氧基或上述的基团-NR10R11，或者其中该烷基任意地由含3至8个碳原子的环烷基或含6至10个碳原子的芳基取代，所述芳基可依次地被羟基、卤原子、硝基、含多至8个碳原子的烷氧基或基团-NR11R13取代，其中R11和R12的定义同前，R10代表氢或氨基保护基;
R3代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被苯基取代;或者R2和R3一起代表式＝CHR14基团，其中R14代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由卤原子、羟基、苯基、羧基或各自含多至6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代;
V代表氧或硫原子或基团-NH;
R1代表氢、含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后两者可任意地由相同或不同的羟基、卤原子、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基、直链或支链烷氧基取代至多3次，所述苯基还可被各自含多至6个碳原子的烷基、酰基或烷氧羰基取代或由式-NR4R5或-SO2R8基团取代，其中R4、R5和R8的定义同前;或者当V代表-NH基团时，R1代表式-SO2R8基团，其中R8的定义同前。
本发明的化合物也可以它们的盐的形式存在。通常本文中可提及的是与有机或无机碱或酸形成的盐。
适宜的酸最好是氢卤酸，如盐酸和氢溴酸，尤其是盐酸;磷酸;硝酸;硫酸;单或双官能团的羧酸和羟基羧酸，如乙酸、马来酸、丙二酸、草酸、葡糖酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、山梨酸和乳酸;和磺酸，如对甲苯磺酸、1，5-萘二磺酸或樟脑磺酸。
生理学上可接受的盐可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是钠、钾、镁或钙盐;由氨或有机胺衍生的铵盐。有机胺的实例包括乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或苯乙胺等。
本发明范围中的氨基保护基是肽化学中惯用的氨基保护基。
优选的氨基保护基包括苄氧羰基、3，4-二甲氧苄氧羰基、3，5-二甲氧苄氧羰基、2，4-二甲氧苄氧羰基、4-甲氧苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、2-硝苄氧羰基、3，4，5-三甲氧苄氧羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯叔丁氧羰基、
氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、丙酰基、戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、邻苯二甲酰亚胺基、异戊酰基、苄氧亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、4-硝基苯基或2-硝基苯亚磺酰基等。
本发明化合物可以立体异构体形式存在，例如，如有镜像关系时它们可作为镜像体(对映体存在，如无镜像关系时它们可作为非对映体存在，或者作为非对映体混合物或分别作为纯的顺式或反式异构体存在。本发明涉及对映体、外消旋体、非对映体混合物和纯的异构体。象非对映体一样，外消旋体可用已知的方法分离成立体异构纯的单一成分。例如，通过在光学活性相上色谱法拆分非对映体的酯和酰胺，可分离得到立体异构纯的单一化合物。还可利用非对映体盐的结晶进行分离。
通式(Ⅰ)的优选化合物是下述化合物及其异构体、酸加成盐和金属盐配合物式中A、B、D、E、G、L、M和T可相同或不同，其前提是至少它们中的一个取代基不是氢，它们各自代表氢、卤原子、苄基、羟基、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被相同或不同的卤原子、苄氧基或羟基，或被各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或者被式-NR4R5的一个基团单取代或双取代，其中R4和R5可相同或不同，并代表氢或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;
或者B和D、E和G或L和M一起各自代表下式的基团
其中R6和R7可相同或不同，并代表氢，氟、氯或溴原子、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基;
或者E和G和/或B和D一起代表式＝O或＝S基团;
或者B、D、E和G或者E、G、L和M一起各自形成下式的基团
其中D′和G′的定义同前述的D和G，但不能同时代表氢，G和L的定义同前;
R2代表氢或代表Boc、苄基、苄氧羰基、烯丙氧羰基或9-芴甲氧羰基(Fmoc)，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由羟基或甲酰基，或由具有多至4个碳原子的直链或支链酰基，或由苯基或苯甲酰基(该苯基或苯甲酰基各自可任意地被卤原子、硝基或氰基取代)，或由含多至4个碳原子的直链或支链烷基取代，或代表含多至6个碳原子的直链或支链酰基，或上述的任意被取代的苯甲酰基，或代表式-SO2R8基团，其中R8代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基、任意地被下述基团取代最多2次的苄基或苯基，所述基团是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或上述的基团-NR4R5，其中R4和R5的定义同上，代表任意地被下列取代基取代最多2次的苯基，所述取代基是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基，式-NR6R7或-SO2R8的一个基团，其中R6、R7和R8的定义同前，或代表下式的氨基酸残基
其中R9代表氢、含多至6个碳原子的直链或支链烷基或苄基，和R10代表氢、苄氧羰基、Fmoc或叔丁氧羰基;
R3代表氢或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或苄基;或者R2和R3一起代表式＝CHR14基团，其中R14代表氢或含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由卤原子、羟基、或各自含多至4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代;
V代表氧或硫原子或基团-NH;
R1代表氢、含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后两者可任意地由相同或不同的羟基、卤原子、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基、各自含有4个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基取代至多2次，或由式-NR4R5或-SO2R8基团取代，其中R4、R5和R8的定义同前;或者当V代表-NH基团时，R1代表式-SO2R8基团，其中R8的定义同前。
通式(Ⅰ)的特别优选的化合物是下述的化合物及其异构体、酸加成盐和金属盐配合物式中
A、B、D、E、G、L、M和T可相同或不同，其前提是至少它们中的一个取代基不是氢，它们各自代表氢、氟、氯、溴原子、苄基或羟基，或代表多至4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被相同或不同的羟基或苄氧基单取代或双取代;
或者B和D、E和G或L和M一起各自代表下式的基团
其中R6和R7可相同或不同，并代表氢，氟、氯、溴原子、或含多至4个碳原子的直链或支链烷基或苯基;
或者E和G和/或B和D一起代表式＝O或＝S基团;
或者B、D、E和G或者E、G、L和M一起各自形成下式的基团
其中D′和G′的定义同前述的D和G，但不能同时代表氢，G和L可相同或不同，并代表氢或甲基;
R2代表氢、烯丙氧羰基、苄基、Boc或Fmoc，或代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基，或代表含多至4个碳原子的直链或支链酰基，或代表式-SO2R8基团，其中R8代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基、任意地被下述基团取代的苯基或苄基，所述基团是羟基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基或甲氧基、或代表下式的氨基酸残基
其中R9代表氢、含多至4个碳原子的直链或支链烷基或苄基，和R10代表氢、叔丁氧羰基或Fmoc;
R3代表氢，或代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基或，或R2和R3一起代表式＝CHR14基团，其中R14代表氢或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;
V代表氧或硫原子或基团-NH;
R1代表氢或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后两者可任意地由氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基或乙氧基取代，或由式-NR4R5或-SO2R8的一个基团取代，其中R4和R5可相同或不同，并代表氢、甲基或乙基，R8的定义同前;或当V代表基团-NH时，R1代表式-SO2R8的基团，其中R8的定义同前。
此外，本发明已发现了制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于[A]在有机溶剂(优选二噁烷)中，先用三(C1-C3)烷基甲硅烷基叠氮化物，然后用醚类将通式(Ⅱ)化合物变成通式(Ⅲ)化合物
式中A、B、D、L、M和T的定义同前;下一步将得到的产物与酸(优选盐酸)反应，使其开环而得到通式(Ⅰa)的化合物
式中A、B、D、L、M和T的定义同前;必要时再用酸(优选盐酸)进行消除反应;或[B]将通式(Ⅳ)的化合物与氯磺酰基异氰酸酯反应，先将其转变成通式(Ⅴ)的化合物，然后用酸(优选盐酸)水解开环，游离出胺和羧基官能团，式(Ⅳ)和(Ⅴ)为
式中A、B、D、E、L、M和T的定义同前，或[C]在有机溶剂中，必要时在一种碱存在下，将通式(Ⅵ)的化合物与通式(Ⅶ)的胺反应，将其转变成通式(Ⅷ)的化合物，式(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)分别为
式中B、D、E、G、L、M和T的定义同前，R15代表C1-4烷基，R16代表任意地由卤原子、硝基、氰基或C1-C4烷基取代的苄基，或代表式-CH(C6H4-p-OCH3)2基团;
接着，通过双键的氢化先将该双键还原，然后游离出胺官能团，并在最后一步用酸水解该羧酸酯;
然后，例如主要通过氧化、还原或烷基化等反应，衍生取代基A-T，必要时按常规方法通过保护基团的反应，先将胺官能团加以保护;
当制备酸时，按常规方法将酯水解;
当制备V和R1为上述的其它定义的化合物时，通常按常规方法，例如通过酰胺化、磺化或磺酰胺化，必要时在辅剂(如催化剂和脱水剂)存在下，由相应的羧酸(必要时先活化)衍生而得;和当要制备纯的对映体时，将产物进行拆分。
本发明的方法通过下面的反应路线举例解释之
方法[A]、[B]和[C]各步骤的适宜溶剂是水和在反应条件下不起变化的所有惰性有机溶剂。优选的溶剂包括醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇;醚类，如乙醚、二噁烷、异丙醚、四氢呋喃、甘醇单甲醚或甘醇二甲醚;氯代烃，如氯仿或二氯甲烷;酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;冰醋酸;二甲基亚砜;乙腈或吡啶。对于各步骤，最好是异丙醚、乙醚、二噁烷、甲醇、乙醇和二氯甲烷。
反应温度的变化范围很宽。通常，反应在-78℃至 150℃、优选-10℃至 100℃下进行。
反应可在常压下进行，但也可在加压或减压下(例如0.5-80巴)下进行。反应一般在常压或3-80巴的压力下进行。
当进行本发明方法[A]、[B]和[C]的变异时，可采用参与反应物质的任何必要的比例。然而，通常用反应物的摩尔量进行反应。最好通过减压蒸去溶剂，并将残余物重结晶来分离和纯化本发明化合物，这只是对于那些冷却后能从适宜溶剂中得到结晶的化合物。在某些情况下通过色谱法纯化化合物是必要的。
适宜的氧化剂是例如，过氧化氢、高碘酸钠、过酸(如间氯过苯甲酸)、或高锰酸钾。优选过氧化氢、间氯过苯甲酸和高碘酸钠。
适宜的碱是有机胺，如三(C1-C6)-烷基胺(如三乙胺)或杂环胺(如吡啶、甲基哌啶、哌啶或吗啉)。优选三乙胺。
使式(Ⅴ)化合物开环用的酸通常是无机酸。最好是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或所述酸的混合物。优选盐酸。
式(Ⅲ)化合物去保护用的适宜酸是C1-C6羧酸(如乙酸或丙酸)。优选乙酸。
酸的用量一般为每摩尔通式(Ⅲ)或(Ⅴ)化合物，用2-30摩尔、优选5-15摩尔酸。
按惯用方法，通过用常规的碱于惰性溶剂中处理该酯，可使本发明羧酸酯水解，然后用酸处理可将形成的盐转变成游离羧酸。
也可用上述的一种酸进行羧酸酯的水解。
水解的适宜碱是常用的无机碱。它们最好包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡);碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠);碱金属醇盐(如乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾或叔丁醇钾。特别优选的是采用氢氧化钠或氢氧化钾。
水解的适宜溶剂是水或水解常用的有机溶剂。它们最好包括醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇;醚类，如四氢呋喃、二噁烷;二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。特别优选醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可采用上述溶剂的混合物。
水解通常在0℃至 100℃、优选 20℃至 80℃下进行。
水解一般在常压下进行，也可在减压或加压(如0.5-5巴)下进行。
进行水解时，碱或酸的用量通常为每摩尔酯用1-3摩尔、优选1-1.5摩尔。优选反应物的等摩尔量。
进行反应时，第一步生成本发明化合物的盐中间体，可分离出来。用常规的无机酸处理该盐，得到本发明的酸。所述无机酸最好包括矿酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。已证明在羧酸的制备中，不分离盐，在第二步直接酸化水解的碱性反应混合物是优选的。然后按常规方法分离本发明的酸。
作为上述的衍生可能性的实例，下面解释酰胺化和磺化或磺酰胺化。
酰胺化通常于惰性溶剂中在一种碱和脱水剂的存在下进行。
适宜的溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。它们包括卤代烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯;烃类，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分;硝基甲烷;二甲基甲酰胺;乙腈或六甲基磷酰胺。也可用上述溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷。
酰胺化适宜的碱是常用的碱性化合物。它们最好包括碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡;碱金属氢化物，如氢化钠;碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾;碱金属醇盐，如甲醇钠或乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾或叔丁醇钾;有机胺，如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。
酰胺化通常在0℃至150℃、优选25℃至40℃下进行。
一般在常压下进行酰胺化。然而也可在减压或加压(如0.5-5巴)下进行。
适宜的脱水剂是碳化二亚胺类，如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐;羰基化合物，如羰基二咪唑;1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐、丙烷磷酸酐、氯甲酸异丁酯、苯并三唑氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯、二苯基磷酰胺或甲磺酰氯。必要时可存在碱，例如三乙胺、N-乙基吗啉、N-甲基哌啶、二环己基碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺。
磺化或磺酰胺化反应在上述的惰性溶剂中进行，必要时用上述的碱和脱水剂。
磺化和磺酰胺化一般在常压下进行。然而也可在减压或加压(如0.5-5巴)下进行。
磺化和磺酰胺化一般在0℃至 150℃，优选 25℃至 40℃下进行。
商购的胺和其它文献中已知的衍生物通常适合于酰胺化反应。
磺化和磺酰胺化一般也可用惯用的磺酸及其活化的衍生物进行反应。
按常规方法，必要时在上述的一种溶剂中在一种催化剂存在下，将酸与适宜的醇反应，可进行该酸的酯化。该醇最好也用作溶剂。
可采用的催化剂是无机酸(如硫酸)或无机酸氯化物(如亚硫酰氯)，或对甲苯磺酸。
催化剂的用量一般为每摩尔反应物用0.01-1摩尔，优选0.05-0.5摩尔。
酯化和酰胺化均可经过羧酸的活化阶段，例如采用酰卤，它是由相应的酸与亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反应而制得的。通过惯用盐的形成方法可制得式(Ⅰ)化合物的酸加成盐，例如将式(Ⅰ)化合物溶于一种适宜的溶剂中，然后加入酸(如盐酸)，并按已知方法(如过滤)分离，并可通过用惰性有机溶剂洗涤而纯化。
按已知的方法除去氨基保护基。
通过臭氧分解和用还原剂[如二甲基亚砜，锌或三(C1-C3)烷基膦]对臭氧化物的还原将双键转变成羰基官能团。
将烷氧羰基化合物或醛还原成相应的醇的反应通常按下法进行在惰性溶剂(如醚类、烃类或醇类或其混合物，优选醚类如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，醇类如乙醇)中用氢化物(如硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钠)在0℃至 150℃、优选 20℃至 100℃的温度下于常压进行反应。当还原物是酮和醛时，最好在乙醇中用硼氢化钠进行。
双键的引入通常按下法进行先将醇转变成相应的甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、溴化物、碘化物或芳硒基化合物，最好采用2-硝基苯基硒基氰酸酯和三正丁基膦，然后用碱，最好用上述的一种有机胺消除离去基团;或者通过氧化，最好用H2O2于H2O2/THF(四氢呋喃)中消除氢硒基。
烷基化的适宜溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂。它们最好包括醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或甘醇二甲醚;烃类，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分;卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯;乙酸乙酯;三乙胺;吡啶;二甲基亚砜;二甲基甲酰胺;六甲基磷酰胺;乙腈;丙酮或硝基甲烷。也可采用上述溶剂的混合物。优选二氯甲烷。
烷基化反应在上述的溶剂中于0℃至 150℃、优选室温至100℃和在常压下进行。氢化反应(还原，保护基的除去)通常在贵金属催化剂(如钯，钯/炭，铂，铂/动物炭，或阮来镍)存在下于上述的一种溶剂(例如醇类，如甲醇、乙醇或丙醇)中进行。当氢化通式(Ⅷ)化合物的双键时，最好用H2/钯或用H2/铂。
所用的催化剂通常是酸。它们最好包括无机酸，如盐酸或硫酸;有机磺酸或羧酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸或丙酸。
氢化反应可在常压、加压或减压(如0.5-5巴)下进行。
催化剂和碱的用量通常为每1摩尔通式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)或(Ⅷ)化合物用0至10摩尔，优选1.5-3.5摩尔。
酸的用量通常为每1摩尔通式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)或(Ⅷ)化合物用2至30摩尔，优选5至15摩尔。
通式(Ⅱ)化合物多数是新化合物，并可通过下法制备先将通式(Ⅸ)化合物在上述的一种溶剂(优选四氢呋喃)中，通过碱水解(优选氢氧化锂/H2)，使其游离成相应的二羧酸，然后与丙酸酐反应，式(Ⅸ)为
式中A、B、D、L、M和T的定义同前。
通式(Ⅸ)化合物本身是已知化合物，可通过惯用方法制备(参见H.J.Gais，J.Org.Chem.1989，54，5115)。
通式(Ⅴ)和(Ⅷ)是新化合物，并可通过上述方法制备。
通式(Ⅳ)化合物是已知化合物，可按惯用方法制备。
通式(Ⅵ)化合物多数是已知化合物，可通过文献已知的方法制备(参见JOC，1983，48，5364;JACS，1951，73，4286;JACS，1978，100，6728)。
通式(Ⅶ)的胺是已知化合物并可按常规方法制备或者购买到。
通式(Ⅰa)化合物是新化合物并可按上述方法制备。
用外消旋体为原料，按下述方法可获得纯的对映体首先用保护基(优选Fmoc)保护分子中的胺官能团，然后与手性胺[如苯乙胺或(-)-奎宁，优选苯乙胺]反应后使相应的非对映体盐结晶，并在最后一步用液氨除去保护基。
该方法通过下述反应路线举例解释之
给出上述制备只是为了解释，本发明的通式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物的制备并不局限于这些方法，在同一制备方法中可采用这些方法的各种改良形式。
本发明的通式(Ⅰ)化合物及其酸加成盐具有很强的抗细菌和抗真菌作用。因此它们具有广谱抗真菌作用，尤其是抗皮肤真菌、酵母菌和双相真菌，例如念珠菌属(如白色念珠菌)、表皮癣菌属(如絮状表皮癣菌)、曲霉属(如黑曲霉和烟曲霉)、毛癣菌属(如须疮小孢子毛癣菌)、小孢子菌属(如犬小孢子菌)和球拟酵母属(如光滑球拟酵母)等。本发明所能控制的微生物决不局限于上述所列的微生物，它只是解释本发明。
表A实施例号剂量给药方式动物存活数[mg/kg,2×天]Control1/10125.50同条件,口服7/10225同条件,口服9/10925同条件,3/103210同条件,口服10/103710同条件,口服10/104150口服7/104525口服10/104625口服8/104725口服8/104910口服8/10可提及的人类治疗中的适宜症实例是由须疮小孢子毛癣菌和其它毛癣菌、小孢子菌和絮状表皮癣菌、酵母菌和双相真菌及霉菌引起的皮肤真菌病和全身真菌病。
可提及的在兽医中的适应症实例是所有的皮肤真菌病和全身真菌病，尤其是由上述的病原体引起的那些真菌病。
本发明化合物还呈现出意想不到的有用的抗菌活性谱。
它们是低毒性的，且对革兰氏阳性菌具有抗菌活性，特别是对那些对各抗生素(如青霉素类、头孢菌素类、四环素类、大环丙酯类和喹诺酮类)有抗药性的微生物具有抗菌活性。
这些有用的性质使它们可作用医疗中的化学治疗活性化合物和用作无机和有机物质、尤其是各种有机物质(如聚合物、润滑剂、染料、纤维、羽毛、纸和木材)的防腐剂及用作食物和水的防腐剂。
用本发明化合物可防治革兰氏阳性菌，并可预防、减轻和/或治愈由这些病原体引起疾病。因此它们特别适合于由这些病原体引起的人和动物的局部和全身感染的预防和化学治疗。
于是，用生理盐水稀释呈对数生长的金黄色葡萄球菌133培养物，使0.25ml中含有1×108个细菌能通过腹膜内注射到小鼠体内，在感染后0.5和3小时对感染动物进行治疗。存活率记录到感染后的第6天。
%存活率(时间天)实施例32第一第二第三第四第五第六天剂量组2×25mg/kg10050505050502×50mg/kg10067505050502×100mg/kg10010083838383感染对照组331717171717结果表明实施例32化合物与未治疗的感染对照组比较，呈现出剂量依赖的治疗作用。
存活率(%)感染对照组存活率(%)实施例号NO.第一天第二天第一天第二天283503316567333316168350331617b50503316248333331637100506716本发明的新的活性化合物可按已知方法用惰性的、无毒的、制药上适宜的赋形剂或溶剂转变成常用制剂，例如片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、粒剂、栓剂、气溶胶、糖浆、乳化剂、混悬剂和溶液、糊剂、油膏、凝胶、乳膏、洗剂、粉剂或喷雾剂。在制剂中，治疗活性化合物的含量应为所有混合物重量的约0.1%至99.9%，优选0.5%至95%，即应是以达到所给的剂量范围。
活性化合物或化合物可任意地存在于一种或多种上述的赋形剂中和存在于微胶囊中。
除了本发明的化合物外，上述的药物制剂中还可含有其它的药用活性化合物。
通过用溶剂和/或赋形剂将活性化合物分散而制备上述制剂，必要时可用乳化剂和/或分散剂。其中应用水作为稀释剂时，有机溶剂可任意地用作辅助剂。
以惯用方式给药，优选口服或非肠道给药，特别是舌下或静脉给药。
非肠道给药时，可采用由适宜的液体赋形剂和活性化合物制成的溶液。
已证明为了达到期望的效果，通常在人和动物的治疗中，每24小时给予的本发明活性化合物或化合物的总量最好为约0.5至约500mg/kg体重，优选5-100mg/kg体重，必要时分几个单剂量给药。每个单剂量最好含有本发明活性化合物或化合物的量为约1-80mg/kg体重，优选3-30mg/kg体重。
通常已证明为达到有效的结果，最好静脉给药的剂量为约0.001-10mg/kg体重，优选0.01-5mg/kg体重;口服给药的剂量为约0.01-25mg/kg体重，优选0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，有时也需要偏离上述的剂量，这取决于体重、给药途径的类型、对药物的个体反应、制剂的方式、给药的时间或间隔。因此，在某些情况下用少于上述的最小量也足以达到预期的效果，而在另一些情况下却必须超过上述的最大剂量。在相对大的剂量给药时，最好在一天之中分成几个单剂量给药。
原料化合物实施例Ⅰ1，2-顺式-4-亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸
将LiOH·H2O(7.8g，185mmol)的水(150ml)溶液于0℃滴入1，2-顺式-4-亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯(19.0g，84mmol)的THF(100ml)溶液中，室温下搅拌20小时，减压除去THF，残余物用40ml乙醚提取一次，用10%盐酸调水相的pH至2，每次用200ml乙酸乙酯提取3次，合并乙酸乙酯相，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得13.4g(收率93%)。
M.p.116-120℃C8H10O4(170.2)实施例Ⅱ1，2-顺式-4-亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸酐
将实施例Ⅰ化合物(13.0g，76.5mmol)的丙酸酐(65ml)溶液加热回流3小时，于60℃/0.5mmHg蒸去溶剂，残余物蒸馏，得10.0g(86%收率)。
B.p.130-140℃/0.1mmHgM.p.47-49℃C8H8O3(152.1)实施例Ⅲ6-亚甲基环戊烷并[3，4-d]噁嗪-2，4-(1H)-二酮
将实施例Ⅱ化合物(8.8g，58mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(7.9g，69mmol)的二噁烷(60ml)溶液于80℃加热2小时，减压除去溶剂，残余物溶入80ml乙醚中，用水(0.52g，29mmol)处理该溶液，剧烈搅拌5分钟，于6℃保持2天，滤出沉淀的产物，用乙醚洗，得4.2g(收率43%)。
m.p.＝145℃(分解)C8H9NO3(167.2)实施例Ⅳ1，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-(2-硝基苯基)硒基环戊烷-1-甲酸甲酯
充氩和室温下，先用2-硝基苯基硒基氰酸酯(3.46g，15.2mmol)，然后用三正丁基膦(3.08g，15.2mmol)处理实施例63化合物(3.30g，12.7mmol)的THF(50ml)溶液，混合物于室温搅拌1小时，减压除去溶剂，残余物经硅胶层析(乙醚/石油醚＝2∶1)，得4.45g(79%收率)。
非对映体比率D1∶D2＝3∶1Rf＝0.28和0.39(乙醚/石油醚＝2∶1)C18H24N2O6Se(443.4)2-苄氨基环戊-1-烯甲酸甲酯的通用处理方法A
用对甲苯磺酸(200mg)和108g分子筛(4 )处理取代的2-苄氨基环戊-1-烯甲酸甲酯(160mmol)和苄胺(34.2g，320mmol)的二氯甲烷(540ml)溶液，在水分离器中加热回流24小时，过滤，减压浓缩滤液，残余物用硅胶层析。
实施例Ⅴ2-苄氨基-4，4-二甲基环戊-1-烯甲酸甲酯
按类似于处理方法A的方法制备了标题化合物。
产量30.0g(收率72%)。
Rf＝0.49(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)C16H21NO3(259.3)实施例Ⅵ2-苄氨基-5-甲基环戊-1-烯甲酸甲酯
按类似于处理方法A的方法制备了标题化合物。
产量27.9g(收率71%)。
Rf＝0.42(乙醚/石油醚＝5∶1)C15H19NO2(245.3)实施例Ⅶ2-苄氨基-3-甲基环戊-1-烯甲酸甲酯
按类似于处理方法A的方法制备了标题化合物。
产量20.0g(收率51%)。
Rf＝0.5(乙醚/石油醚＝1∶5)C15H19NO2(245.3)实施例Ⅷ4-亚乙基环戊烷-1，2-二甲酸二甲酯
充氩和室温下，将溴化乙基三苯基鏻(100g，270mmol)加入叔丁醇钾(24.8g，220mmol)的乙醚(1000ml)溶液中，混合物于室温下搅拌20小时，于0℃滴入4-环戊烷酮-1，2-二甲酸二乙酯(15.8g，69mmol)的乙醚(120ml)溶液，混合物于0℃搅拌1小时，用30ml水处理，用饱和NaCl溶液洗有机相，Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶层析(石油醚/乙醚＝2∶1)，得13.1g(79%)产物，它是顺式/反式非对映体混合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.23(t，6H);1.58(m，3H)，2.3-2.6(m，4H)，3.0-3.22(m，2H)，4.17(q，4H)，5.35(cm，1H)C13H20O4实施例Ⅸ4-亚乙基环戊烷-1，2-二甲酸
于0℃将LiOH·H2O(5.1g，120mmol)的水(130ml)溶液滴入实施例Ⅷ化合物(13.1g，54.5mmol)的THF(70ml)溶液中，室温下搅拌20小时，减压除去THF，残余物用40ml乙醚提取1次，用10%盐酸调水相的pH至2，每次用200ml乙酸乙酯提取3次，合并乙酸乙酯相，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得9.0g(90%)非对映体混合物。
M.p.170℃C9H12O4(184.2)实施例Ⅹ1，2-顺式-4-亚乙基环戊烷-1，2-二甲酸酐
将实施例Ⅸ化合物(8.25g，44.7mmol)的丙酸酐(37ml)溶液加热回流3小时，于60℃/0.5mmHg蒸去溶剂，残余物蒸馏，得2.0g(27%)产物。
b.p.150℃/0.1mmHg(球管蒸馏)C9H18O2(166.2)实施例Ⅺ6-亚乙基环戊烷并[3，4-d]噁嗪-2，4-(1H)-二酮
将实施例Ⅹ化合物(2.0g，12.0mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.66g，14.4mmol)的二噁烷(12ml)溶液于80℃加热2小时，减压除去溶剂，残余物溶于13ml乙醚中，用水(0.22g，12mmol)处理该溶液，剧烈搅拌5分钟，于6℃保持3小时，抽滤出沉淀的产物，用乙醚洗，得0.48g(22%)非对映体混合物。
M.p.＞250℃(分解)C9H11NO3(181.2)实施例Ⅻ4-苯亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯
在充氩和室温下，将氯化苄基三苯基鏻(95.4g，245mmol)加入叔丁醇钾(22.0g，196mmol)的乙醚(1200ml)溶液中，室温下搅拌4小时，然后于0℃滴入4-环戊烷酮-1，2-二甲酸二乙酯(14.0g，61.3mmol)的溶液，混合物加热回流8天，然后按类似于实施例Ⅷ的方法进行处理，得15.9g(86%)顺式/反式异构体Rf＝0.37和0.43(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)1H NMR(CDCl3)δ＝1.25(2t，6H)，2.70-3.35(m，6H)，4.17(q，4H)，6.38(cm，1H)，7.12-7.40(m，5H).
C18H22O4(302.37)
实施例ⅩⅢ4-苯亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸
按类似于实施例Ⅸ的方法制备了标题化合物。
产量12.8g(收率100%)。
M.p.172℃C14H14O4(246.26)实施例ⅪⅤ1，2-顺式-4-二氟亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯
于0℃和充氩下，用30分钟将三(二甲氨基)膦(57.1g，350mmol)滴入1，2-顺式-4-环戊烷酮-1，2-二甲酸二乙酯(20.0g，87.6mmol)和二溴二氟甲烷(36.8g，175mmol)的THF(400ml)溶液中，将混合物慢慢升温至室温，在此温度下搅拌1小时，用三乙胺(17.6g，175mmol)处理，于室温下搅拌15小时，加入500ml水，用乙醚(3×500ml)提取反应混合物，合并有机相，用饱和的NaCl溶液(2×300ml)洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析(石油醚/乙醚＝1∶1)，得5.93g(27%)产物。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.28(t，6H)，2.55-2.90(4H)，3.17(dt，2H)，4.17(q，4H).
C12H16F2O4(262.4)实施例ⅩⅤ1，2-顺式-4-二氟亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸
按类似于实施例Ⅸ的方法，制得了标题化合物。
产量3.86g(85%)M.p.147-149℃C8H8F2O4(206.1)实施例ⅩⅥ4-二氟亚甲基环戊烷-1，2-二甲酸酐
按类似于实施例Ⅹ的方法制得了标题化合物。
产量2.25g(65%)b.p.140-145℃/0.05毫巴(球管蒸馏)C8H6F2O3(188.1)实施例ⅩⅦ6-二氟亚甲基环戊烷并[3，4-d]噁嗪-2，4-(1H)-二酮
按类似于实施例Ⅺ的方法制得了标题化合物。
产量1.40g(59%)M.p.130℃(分解)C8H7F2NO3(203.1)实施例ⅩⅧ4，4-二氟环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯
于0℃将二乙氨基硫三氟化物(11.28g，70mmol)滴入4-环戊烷酮-1，2-二甲酸二乙酯(6.43g，28.2mmol)的甲苯(100ml)溶液中，室温下搅拌5天，倒入冰一水中，用乙酸乙酯(2×200ml)提取，用Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂，残余物经硅胶层析(石油醚/乙醚＝1∶1)。
产量3.79g(56%)非对映体混合物。
Rf＝0.65(石油醚/乙醚＝1∶1)1H NMR(CDCl3)δ＝1.28(t，6H)，2.52(cm，4H)，3.29(cm，2H)，4.18(q，4H)C11H16O4F2(250.2).
实施例ⅪⅩ4，4-二氟环戊烷-1，2-二甲酸
按类似于实施例Ⅺ的方法制得了标题化合物。
-产量∶2.33g(74%)M.p.116℃(分解)C7H7F2NO3(191.1).
实施例ⅩⅫ3-苄氧甲基环戊烷-2-酮-1-甲酸乙酯
在充氩和-78℃下，将2-苄氧甲基环戊烷-2-酮(23.5g，115mmol;按Murata S.，Tetrahedron Letters，1980，2527方法制备)的THF(100ml)溶液滴入二异丙基酰胺锂(138mmol)的THF(300ml)溶液中，混合物于-78℃搅拌30分钟，-40℃搅拌10分钟。于-78℃滴入1，3-二甲基四氢-2-(1H)-嘧啶酮(14.7g，115mmol)。制得的溶液最后于-78℃滴入氰基甲酸乙酯(22.8g，230mmol)的溶液中，10分钟后将反应混合物倒入200ml水中，减压除去四氢呋喃，残余物溶入1100ml乙醚中，用水(3×100ml)洗有机相，Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶色谱纯化(石油醚/乙醚＝2∶1)，得19.3g(61%)产物。
Rf＝0.34(石油醚/乙醚＝2∶1)C16H20O4(276.3).
实施例ⅩⅩⅢ2-苄氨基-3-苄氧甲基-环戊-1-甲酸乙酯
按类似于实施例Ⅴ的方法，用实施例ⅩⅫ化合物制得了标题化合物。
产量14.2g(54%)Rf＝0.62(石油醚/乙醚＝2∶1)C24H27NO3(377.48).
制备实施例实施例11，2-顺式-2-氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸乙酯盐酸盐
将乙酰氯(3.01g，38.4mmol)滴入实施例Ⅲ化合物(3.90g，23.3mmol)的乙醇(48ml)溶液中，室温下搅拌20小时，减压除去溶剂，得产物4.79g(100%)。
Rf＝0.48(乙醚/乙腈/浓氨水＝10∶1∶0.1)C9H15NO2×HCl(169.2×36.5)
实施例21，2-顺式-2-氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
将实施例Ⅲ化合物(0.500g，3.00mmol)溶于30ml0.1NHCl溶液中，室温下搅拌4小时，于30℃减压除去溶剂，残余物在30℃/0.1mmHg干燥12小时。
产量0.513g(96%)M.p.190℃C7H11NO3×HCl(141.2×36.5)实施例31，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸乙酯
在0℃下将实施例1的化合物(15.4g，75.0mmol)和三乙胺(22.8g，225mmol)的CH2Cl2(225ml)溶液用二碳酸二叔丁酯(24.8g，112mmol)处理，混合物于室温下搅拌4小时，真空下除去溶剂，残余物经硅胶层析(乙醚/石油醚＝1∶3)，得产物18.0g(91%)，Rf＝0.29(乙醚/石油醚＝1∶3)，C14H23NO4(269.3)。
实施例4
1，2-顺式-3-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-氧代环戊烷-1-甲酸乙酯将臭氧于-78℃通入实施例3的化合物(18.0g，67.0mmol)的溶液中，直至溶液变成兰色，然后通入氧气直到溶液褪色。用甲硫醚(24.8g，0.40mol)处理混合物，温热至室温，搅拌2小时，减压除去溶剂，用异丙醚搅拌残余物，抽滤出固体，用乙醚洗，得15.1g(83%)产物，M.p.132℃C13H21NO5(271.3)实施例51，2-顺式-2-氨基-4-氧代-环戊烷-1-甲酸乙酯盐酸盐
将实施例4的化合物(0.980g，3.60mmol)溶于4NHCl的二噁烷溶液(5ml)中，室温搅拌3小时，减压除去溶剂，残余物于50℃/0.1mmHg下干燥20小时，得0.734g(98%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.24(t，J＝7Hz，3H);2.14-2.80(m，4H);3.49-3.62(m，1H)，4.02-4.28(m，3H);8.53(s，broad，3H).
C8H13NO3×HCl(171.2×36.5)实施例61，2-顺式-2-氨基-4-氧代环戊烷-1-甲酸盐酸盐
将实施例5的化合物(0.500g，2.41mmol)溶于40ml3NHCl中，于80℃加热2小时，减压除去溶剂，残余物于50℃/0.1mmHg下干燥20小时，得0.432g(100%)产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.42-2.76(m，4H);3.42-3.56(m，1H);4.08(s，broad，1H)，8.45(s，broad，3H).
C6H9NO3×HCl/(141.3×36.5)实施例71，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-羟基环戊烷-1-甲酸乙酯
于5℃用NaBH4(0.345g，9.0mmol)处理实施例6化合物(5.00g，18.5mmol)的MeOH(150ml)溶液，室温搅拌1小时，减压除去溶剂，残余物溶于水中，用CH2Cl2提取，用Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂，得4.9g(97%)产物，非对映体比率D1D2＝31，Rf＝0.42和0.48(乙醚)，C13H23NO5(273.3)实施例81，2-顺式-2-氨基-4-羟基环戊烷甲酸乙酯盐酸盐
将实施例7的化合物(1.10g，4.0mmol)溶于6ml 4N盐酸的二噁烷溶液中，室温下搅拌1小时，减压除去溶剂，残余物于50℃/0.1mmHg下干燥20小时，得0.82g(97%)产物，非对映体比率D1D2＝31，MS(DEI)m/e＝174(M H)C8H15NO3×HCl(173.2×36.5)
实施例91，2-顺式-2-氨基-4-羟基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
将实施例8的化合物(210mg，1.0mmol)溶于13ml 3N HCl中，于80℃搅拌2小时，减压除去溶剂，于50℃/0.1mmHg干燥20小时，得151mg(83%)产物，非对映体比率D1∶D2＝3∶1MS(DEI)m/e＝146(M H)C6H11NO3×HCl(145.2×36.5)实施例101，2-顺式-2-苄氨基-4，4-二甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
将实施例Ⅵ的化合物(8.15mmol)溶于70ml乙醇中，用1g钯/炭(5%)处理，于35℃和80巴H2压力下氢化20小时，滤去催化剂，减压浓缩滤液，残余物经硅胶层析，得2.13g(51%)产物，Rf＝0.49(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)，C16H23NO2(261.3)实施例111，2-顺式-2-苄氨基-5-甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例10的方法制备了标题化合物。产量非对映异构体D1＝0.67g(33%)，Rf＝0.49(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)非对映异构体D2＝0.59g(29%)，Rf＝0.34(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)C15H21NO2(247.34)实施例121，2-顺式-2-苄氨基-3-甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例10的方法制得了标题化合物。产量＝1.41g(71%)两种非对映异构体D1∶D2＝4∶1Rf＝0.49和0.31(乙酸乙酯/石油醚＝1∶4)C15H21NO2(247.34)实施例131，2-顺式-2-氨基-4，4-二甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
将实施例10化合物(7.70mmol)溶于77ml 0.1 N HCl(7.70mmol)、80ml H2O和110ml乙醇中，用710mg钯/炭(5%)处理，于室温和3巴H2压力下氢化20小时，滤去催化剂，减压浓缩滤液，残余物在50℃/0.1mmHg条件下干燥12小时，得产物1.52g(95%)。
M.p.148℃C9H17NO2×HCl(171.2×36.5)实施例141，2-顺式-2-氨基-5-甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例10的方法制得了标题化合物。
产量非对映体A＝1.43g(96%)m.p.＝169℃非对映体B＝1.46g(98%)M.p.64℃C8H15NO2×HCl(157.2×36.5)实施例151，2-顺式-2-氨基-3-甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例10的方法制得了标题化合物。
产量1.50g(100%)2种非对映体D1∶D2＝4∶1Rf＝0.45(乙醚/乙腈/浓NH3＝10∶1∶0.1)C8H15NO2×HCl(157.2×36.5)实施例161，2-顺式-2-氨基-4，4-二甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
将实施例13化合物(4.20mmol)溶于70ml3NHCl中，加热回流2小时，减压除去溶剂，残余物用四氢呋喃洗后于50℃/0.1mmHg干燥20小时。
产量0.81g(100%)M.p.190℃(分解)C8H15NO2×HCl(157.2×36.5)实施例17a和17b1，2-顺式-2-氨基-5-甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例16的方法制得了标题化合物。
产量非对映体A＝0.61g(81%)(实施例17a)m.p.＝134℃非对映体B＝0.73g(97%)(实施例17b)M.p.200℃(分解)C7H13NO2×HCl(143.2×36.5)
实施例181，2-顺式-2-氨基-3-甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例16的方法制得了标题化合物。
产量0.68g(90%)非对映体比率D1D2＝41M.p.206℃C7H13NO2×HCl(143.2×36.5)实施例191，2-顺式-2-氨基-2-甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
将15g(0.21mol)2-甲基-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-7-酮(参见T.Sasakietal.，Tetrahedron32，437(1976)]分数次混入100ml浓盐酸中，在40℃将该混悬液搅拌至清澈溶液为止，用乙醚提取一次，水相浓缩至干，高真空干燥后得白色固体20.7g(96%)。
M.p.194℃C7H13NO2×HCl(143×36.5)
实施例201，2-顺式-2-氨基-4-甲基环戊烷-1-甲酸
将3g(0.024mol)4-甲基-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-7-酮[按T.Sasakietal.，Tetrahedron32，(1976)方法制备]在室温下与15ml浓盐酸一起搅拌2小时，用乙醚提取该溶液，浓缩提取液至干，残余物于40℃高真空干燥，得产物2.9g(67%)。
M.p.188.5℃C7H13NO2×HCl(143×36.5)实施例211，2-顺式-2-N-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
将N-(9-芴基甲氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(0.995g，2.95mmol)的二噁烷(10ml)溶液于0℃滴入实施例2化合物(0.500g，2.81mmol)和20ml 10% Na2CO3水溶液构成的溶液中，室温下搅拌混合物12小时，每次用10ml乙醚提取3次，用浓盐酸于0℃调水相的pH至2，每次用40ml乙醚提取2次，用Na2SO4干燥醚相，减压除去溶剂，得0.940g(92%)产物。
M.p.137℃C22H21NO4(363.4)实施例22和实施例231，2-顺式-2-N-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-甲基环戊-3-烯-1-甲酸(实施例22)
1，2-顺式-2-N-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-甲基环戊-4-烯-1-甲酸(实施例23)
将实施例2化合物(0.870g，4.90mmol)溶于20ml 10%盐酸中，于室温下搅拌20小时，减压蒸发，残余物溶于25ml 10% Na2CO3中，于0℃用N-(9-芴基甲氧羰基氧基)-琥珀酰亚胺(1.65g，4.30mmol)的二噁烷(15ml)溶液处理，室温下搅拌混合物48小时，加入50ml水，每次用20ml乙醚提取2次，在0℃将水相的pH调至2，每次用50ml乙醚提取2次，用Na2SO4干燥醚相，减压除去溶剂，残余物经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
产物0.211g(12%)(实施例22)Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)(实施例22)产物0.187g(11%)(实施例23)Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)(实施例23)C22H21NO4(363.4)实施例241，2-顺式-2-氨基-4-甲基环戊-4-烯-1-甲酸盐酸盐
将实施例2化合物(0.870g，4.90mmol)溶于20ml10%盐酸中，室温下搅拌20小时，减压蒸发，残余物溶于8ml乙醇中，用15ml乙醚处理，于5℃下放置5天，抽滤出沉淀的产物，用乙醚洗，得0.246g(28%)产物。
M.p.196℃C7H11NO2×HCl(141.2×36.5)实施例251，2-顺式-2-氨基-4-甲基环戊-4-烯-1-甲酸
将实施例23化合物(0.380g，1.05mmol)溶于30ml液体氨中，搅拌10小时，蒸发去氨，残余物用50ml乙醚处理，混合物于室温搅拌1小时，过滤，残余物用20ml乙醚洗后溶入5ml水中，搅拌10分钟，过滤，用3ml水洗固体，滤液真空浓缩，残余物于80%乙醇中重结晶，得0.082g(55%)。
M.p.190℃C7H11NO2(141.2)实施例261，2-顺式-2-氨基-4-甲基环戊-3-烯-1-甲酸
将实施例22化合物(0.410g，1.13mmol)溶于30ml液体氨中，搅拌10小时，蒸发去氨，残余物用50ml乙醚处理，室温下搅拌混合物1小时，过滤，用20ml乙醚洗残余物后溶于5ml水中，搅拌10分钟，过滤，用3ml水洗固体，减压浓缩滤液，残余物于80%乙醇中重结晶，得0.112g(70%)。
M.p.221℃C7H11NO2(141.2)实施例271，2-顺式-2-氨基-4-甲基环戊-3-烯-1-甲酸盐酸盐
将实施例2化合物(0.110g，0.78mmol)溶于7.80ml(0.78mmol)0.1NHCl中，减压蒸发该溶液，得0.138g(100%)产物。
M.p.188℃(分解)C7H11NO2×HCl(141.2×36.5)实施例28( )-1，2-顺式-2-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸(R)-苯乙铵盐
将实施例21化合物(10.0g，27.5mmol)溶于4.5ml叔丁基甲基醚和15ml乙醇中，用(R)-( )-苯乙胺(33.3g，27.5mmol)处理，混合物加热回流，滴入约80ml乙醇直至溶液清澈为止，慢冷却混合物至室温过夜，抽滤出沉淀的粗产物，用20ml叔丁基甲基醚/乙醇(3∶1)洗，然后于30ml叔丁基甲基醚和70ml乙醇中重结晶一次以上，得3.49g(26%)产物。
M.p.163℃[α]20D＝ 17.1°(c＝1，MeOH)C20H21NO4×C8H11N(363.4×121.2)实施例29(-)-1，2-顺式-2-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸(S)-苯乙铵盐
按实施例28的类似方法，用(S)-苯乙胺代替(R)-苯乙胺，制得3.48g(26%)标题化合物。
M.p.165℃[α]20D＝-17.8°(c＝0.73，MeOH)C20H21NO4×C8H11N(363.4×121.2)实施例30(-)-1，2-顺式-2-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
将实施例29化合物(3.49g，7.20mmol)混悬于40ml水和40ml乙酸乙酯中，用1N HCl调pH至2，分相，水相每次用40ml乙酸乙酯再提取2次，合并的有机相用Na2SO4干燥，减除去溶剂，得2.46g(94%)产物。20D＝-18.8°(c＝1，MeOH)M.p.137℃对映体e.e.＝99.5%(HPLC，ChiralpakAS)C22H21NO4(363.4)实施例31( )-1，2-顺式-2-(9-芴基甲氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
按实施例30的方法制备。
产量2.46g(94%)[α]20D＝ 18.4°(c＝0.48，MeOH)M.p.137℃对映体e.e.＝99.0%(HPLC，ChiralpakAS)C22H21NO4(363.4)实施例32(-)-1，2-顺式-2-氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
用100ml液氨处理实施例31化合物(1.35g，3.71mmol)，混合物搅拌10小时，蒸发氨，残余物用120ml乙醚处理，室温下搅拌1小时，过滤，残余物溶入5ml水中，再过滤，残余物用3ml水洗，滤液真空浓缩，残余物于80%的乙醇中重结晶，得到的游离氨基酸(0.451g，3.19mmol)用1NHCl(31.9ml，3.19mmol)处理，减压浓缩得到的溶液，残余物在50℃/0.1mmHg干燥。
产量0.567g(86%)M.p.184℃，[α]20D＝-11.6°(c＝1，H2O)C7H11NO2×HCl(141.2×36.5)
实施例33( )-1，2-顺式-2-氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例32的方法进行制备。
产量0.566g(86%)M.p.186℃[α]20D＝ 11.4°(c＝1.04，H2O)C7H11NO2×HCl(141.2×36.5)实施例341，2-顺式-2-氨基-4-乙亚基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
用0.1NHCl(16.6ml，1.66mmol)处理实施例Ⅺ化合物(0.30g，1.66mmol)，搅拌混合物5小时，直至溶液清澈为止。30℃下减压除去溶剂，残余物于30℃/0.1mmHg干燥12小时，得0.32g(100%)非对映体混合物。
M.p.188℃C8H13NO2×HCl(155.2×36.5)实施例35(-)-1，2-顺式-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
用16.8ml 1M Na2CO3溶液处理实施例32化合物(2.0g，11.3mmol)的二噁烷(20ml)溶液，然后于0℃用二碳酸二叔丁酯(2.68g，12.3mmol)处理，室温下搅拌混合物20小时，加入30ml乙酸乙酯，用10%盐酸调至pH至2，再每次用30ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相，用饱和的NaCl溶液洗，Na2SO4干燥，减压浓缩，得2.73g(100%)。20D＝-41.3°(c＝0.72，CH3OH)C12H19NO4(241.3)实施例36(-)-1，2-顺式-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸乙酯
于0℃将二环己基碳化二亚胺(2.57g，12.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴入由实施例35化合物(2.73g，11.3mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.14g，1.1mmol)、甲醇(1.09g，34mmol)和30ml二氯甲烷构成的溶液中，室温下搅拌2小时，抽滤出沉淀的二环己基脲，用50ml二氯甲烷洗，用30ml 0.1N HCl和30ml饱和NaHCO3溶液洗滤液，用Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)，得2.36g(82%)产物。
M.p.64℃[α]20D＝-86.8°(c＝1.02，CH3OH)C13H21NO4实施例37(-)-1，2-顺式-2-氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
在室温和氩环境中，将三氟甲磺酸(叔丁基二甲基)甲硅烷基酯滴入实施例36化合物(2.10g，8.20mmol)和2，6-二甲基吡啶(1.76g，16.5mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，搅拌混合物15分钟，用100ml饱和NH4Cl溶液处理，每次用100ml乙醚提取2次，有机层用饱和的NaCl溶液洗，MgSO4干燥，减压浓缩，残余物溶于50ml THF中，于0℃用水(0.30g，16.5mmol)和氯化四丁基铵(1.1M THF溶液，7.5ml，8.2mmol)处理，于0℃搅拌混合物1小时，加入100ml水，用浓氨水调溶液的pH至9，加15g NaCl，每次用80ml乙酸乙酯提取3次，用MgSO4干燥有机相，减压浓缩，残余物经硅胶层析(乙醚/乙腈/浓氨水＝10∶1∶0.1)，得1.15g(73%)产物。
M.p.146℃/[α]20D＝-4.2°(c＝1.23，H2O)C8H13NO2×HCl(155.2×36.5)实施例38(-)-1，2-顺式-2-(N-叔丁氧羰基)-甘氨酰氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
于0℃和充氩下将二环己基碳化二亚胺(0.430g，2.09mmol)的THF(2ml)溶液滴入由实施例36化合物(0.40g，2.09mmol)、1-羟基-1H-苯并三唑×H2O(0.282g，2.09mmol)、N-乙基吗啉(0.261g，2.09mmol)、N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.366g，2.09mmol)和18ml THF构成的溶液中，于0℃搅拌混合物1小时，室温下搅拌20小时，过滤，用10ml THF洗固体，减压浓缩滤液，残余物溶解于40ml乙酸乙酯中，用20ml饱和NaHCO3溶液和20ml饱和NaCl溶液洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得0.585g(100%)产物。
1H NMR(d6-DMSO)α＝1.38(s，5H);2.18-2.73(m，4H);3.08(dt，1H);3.18 and 3.46(AB of ABX，2H);3.57(s，3H);4.40(ddt，1H);4.90(m，2H);6.88(X of ABX，1H)，7.71(d，1H)C15H24N2O5(312.4)实施例39(-)-1，2-顺式-2-(N-叔丁氧羰基-(S)-丙氨酰)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例38的方法制得了标题化合物。产量0.630g(86%)。
1H NMR(d6-DMSO)α＝1.09(d，3H)，1.36(s，9H)，2.22-2.72(m，4H)，3.10(dt，1H)，3.52(s，3H)，3.95(dq，1H)，4.40(ddt，1H)，4.90(cm，2H)，6.78(d，1H)7.83(d，1H).
C16H26N2O5(326.4)实施例40(-)-1，2-顺式-2-(N-甘氨酰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
在0℃和充氩下将三氟甲磺酸(叔丁基二甲基)甲硅烷基酯(1.10g，4.15mmol)滴入实施例38化合物(0.52g，1.66mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.59g，5.50mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，室温下搅拌20小时，用20ml饱和的NH4Cl溶液处理，每次用50ml乙醚提取2次，有机相用饱和的NaCl溶液洗，MgSO4干燥，真空除去溶剂。
残余物溶入10ml THF中，用水(0.06g，3.3mmol)处理混合物，并于0℃滴入1.1M的氯化四丁基铵的THF溶液(3.0ml，3.3mmol)，混合物于0℃搅拌1小时，用20ml水处理，用浓氨水调溶液的pH至9，加入4g NaCl，每次用20ml乙酸乙酯提取混合物3次，用饱和的NaCl溶液洗有机相，MgSO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝10∶1∶0.1)，得到的游离碱溶入10ml 0.1N HCl中，减压除去溶剂，残余物于30℃/0.1mmHg干燥12小时，得产物0.202g(49%)。
1H NMR(DMSO)α＝2.25-2.72(m，4H)，3.12(dt，1H)，3.40-3.62(m，2H)，3.59(s，3H)，4.49(ddt，1H)，4.92(cm，2H)，8.05(s，broad，3H)，8.42(d，1H).
C10H16N2O3×HCl(212.2×36.5).
实施例41(-)-1，2-顺式-2-(N-(S)-丙氨酰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例40的方法制得了标题化合物。
产量0.249g(57%)[α]20D＝-66.3°(c＝1.1H2O)C11H18H2O3×HCl实施例42(-)-1，2-顺式-2-[N-(9-芴基甲氧羰基)-(S)-正缬氨酰基]氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
将FMOC-正缬氨酸-O-琥珀酰亚胺(7.38g，16.9mmol)的二甲氧基乙烷(72ml)溶液滴入实施例32化合物(3.00g，16.9mmol)和NaHCO3(2.84g，33.8mmol)的水(60ml)溶液中，混合物于室温下搅拌过夜，用THF(180ml)处理，用10%盐酸调溶液的pH至2，用乙醚(3×300ml)提取，合并乙醚相，用水(100ml)和饱和的NaCl溶液(100ml)洗，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得4.58g(59%)产物。
M.p.124℃Rf＝0.43(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)C27H30N2O5(462.54).
实施例43(-)-1，2-顺式-2-[N-(9-芴基甲氧羰基)-(S)-亮氨酰基]氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
按类似于实施例42的方法制得了标题化合物。
产量4.97g(74%)M.p.151℃Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH＝10.1)C28H32N2O5(476.57).
实施例44(-)-1，2-顺式-2-[N-(9-芴基甲氧羰基)-(S)-亮氨酰基]氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
按类似于实施例42的方法制得了标题化合物。
产量3.17g(47%)[α]20D＝-28.3°(c＝1.24，MeOH)Rf＝0.21(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)C28H32N2O5(476.57).
实施例45(-)-1，2-顺式-2-(N-(S)-正缬氨酰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
用150ml液氨处理实施例42化合物(4.53g，9.80mmol)，搅拌约10小时，然后蒸去氨，残余物用200ml乙醚处理，混合物于室温下搅拌1小时，过滤，残余物溶入60ml水中，再次过滤，残余物用20ml水洗。滤液减压浓缩，残余物溶于89ml 0.1N盐酸中，减压蒸去溶剂，残余物在真空中用P2O5干燥。
产量2.50g(92%)M.p.130-135℃[α]20D＝-27.1°(c＝1.05，MeOH)C12H20N2O3×HCl(240.3×36.5).
实施例46(-)-1，2-顺式-2-(N-(S)-正亮氨酰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
按类似于实施例45的方法制得了标题化合物。
产量1.63g(54%)M.p.108℃[α]20D＝-34.3°(c＝1.27，MeOH)C13H22N2O3×HCl(254.3×36.5).
实施例47(-)-1，2-顺式-2-(N-(S)-亮氨酰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例45的方法制得了标题化合物。
产量1.82g(96%)M.p.70-80℃[α]20D＝-21.5°(c＝1.4，MeOH)C13H22N2O3×HCl(254.3×36.5).
实施例48(-)-1，2-顺式-2-(N-叔丁氧羰基)-(S)-亮氨酰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例38的方法制得了标题化合物。
产量0.584g(56%)M.p.124℃C18H30N2O5(354.5).
实施例49(-)-1，2-顺式-2-(N-(S)-亮氨酰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例40的方法制得了标题化合物。
产量0.259g(65%)M.p.70℃[α]20D-52.1°(c-1.04，H2O).
C14H24N2O3×HCl(268.4×36.5).
实施例501，2-顺式-2-氨基-4-苯亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
将实施例ⅩⅢ化合物(12.53g，50.9mmol)的丙酸酐(43ml)溶液加热回流3小时，于60℃/0.5mmHg蒸去溶剂，残余物在100℃/0.1mmHg干燥30分钟，溶于60ml二噁烷中，加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(6.84g，59.4mmol)，反应混合物于80℃加热2小时，减压除去溶剂，残余物溶入200ml乙醚中，用0.78g(43.4mmol)水处理，剧烈搅拌30分钟，并于5℃下保持2天，抽滤出沉淀，弃之(沉淀主要是实施例ⅩⅢ化合物)，滤液浓缩至约50ml体积，冷却至0℃12小时。当6-苯亚甲基环戊环并[3，4]噁嗪-2，4-(1H)-二酮(2.52g)结晶出来后，抽滤出结晶，用少量乙醚洗，用103ml 0.1N盐酸处理固体，混合物在室温下搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩，残余物于真空中用P4O10干燥，得0.95g(7%)产物，E/Z型异构体混合物(5∶1)。
M.p.234℃1H NMR(DMSO-d6);δ＝2.70-3.55(m，5H)，3.70(cm，1H)，6.48(s，1H)，7.12-7.42(m，5H)C13H15NO2×HCl(217.3×36.5).
实施例511，2-顺式-2-氨基-4-二氟亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例2的方法制得了标题化合物。
产量1.26g(96%)M.p.215℃(分解)C7H9F2NO2×HCl(177.2×36.5)实施例521，2-顺式-2-氨基-4，4-二氟环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例2的方法制得了标题化合物。
产量1.85g(83%)M.p.222℃(dec.)C6H9F2NO2×HCl(165.1×36.5)实施例53(-)-1，2-顺式-2-氨基-4-甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
在50mg钯/活性炭(10%)存在下，于室温和3巴压力下，将实施例32化合物(400mg，2.25mmol)在30ml乙醇和5ml水中的溶液氢化3小时，通过硅藻土过滤，渡液减压浓缩，残余物在25℃/0.1毫巴干燥12小时，得396mg(98%)产物，它是C-4位的非对映体混合物(5∶1)。
M.p.156℃C7H13NO2×HCl(143.2×36.5)实施例54(-)-1，2-顺式-2-氨基-4-乙基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例53的方法，以实施例34化合物为原料，制得了标题化合物。产量140g(93%)，非对映体混合物(16∶1)。
M.p.205℃(分解)C8H15NO2×HCl(157.2×36.5)实施例551，2-顺式-2-氨基-4-苄基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
按类似于实施例53的方法，用实施例50化合物为原料，制得了标题化合物，198mg(90%)，它是C-4位的非对映体混合物(3∶1)。
M.p.104℃(分解)C13H17NO2×HCl(219.3×36.5)实施例561，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸
将实施例2化合物(30.0g，170mmol)溶于350ml二噁烷和252ml 1N Na2CO3溶液中，于0℃用二碳酸二叔丁酯(40.5g，185mmol)处理，室温下搅拌16小时，减压除去二噁烷，含水残余物用200ml乙酸乙酯处理，加入1N KHSO4水溶液调水相的pH至2-3，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2×200ml)提取，合并有机相，用水洗(2×100ml)，Na2SO4干燥，减压浓缩，得38.3g(93%)产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.39(s，9H)，2.30-2.72(m，4H)，3.00(dt，1H)，4.12(dt，1H)，4.85(s，2H)，6.78(d，1H)，12.08(s，1H)C12H19NO4(214.3)实施例571，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
于0℃用二环己基碳化二亚胺(51.4g，250mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液慢慢处理由实施例56化合物(54.5g，226mmol)、甲醇(21.8g，680mmol)、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(2.76g，22.6mmol)和600ml CH2Cl2构成的溶液。室温下搅拌2小时后过滤混合物，滤液分别用0.1N HCl(300ml)、饱和的NaHCO3溶液(300ml)和水(300ml)洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)，得42.0g(73%)产物。
m.p.＝55℃Rf＝0.30(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)C13H21NO4(255.3)
实施例581，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例4的方法，用实施例57化合物为原料，制得了标题化合物。
Yield34.4g(92%)M.p.135℃C12H19NO5(257.3)实施例591，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-羟亚氨基环戊烷-1-甲酸甲酯
将实施例58化合物(500mg，1.94mmol)、吡啶(0.80ml，9.80mmol)和羟胺盐酸盐(148mg，2.25mmol)的乙醇(10ml)溶液加热回流2小时，减压除去溶剂，残余物溶入水(20ml)中，用乙醚(3×20ml)提取，合并乙醚相，用水(1×10ml)洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析(乙醚)，得269mg(51%)产物。
Rf＝0.67/0.71(乙醚)C12H20N2O5(272.3)实施例601，2-顺式-2-氨基-4-羟亚氨基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例5的方法，用实施例59的化合物为原料，制备了标题化合物。
产量103mg(54%)M.p.90-95℃(分解)C7H12N2O3×HCl(223.1×36.5)实施例611，2-反式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
将实施例57化合物(1.00g，3.9mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.90g，5.9mmol)的甲醇(20ml)溶液加热回流12小时，真空除去溶剂，残余物溶入乙酸乙酯(30ml)中，用1N HCl(10ml)和水(10ml)洗，Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)，得520mg(52%)产物。
m.p.＝140℃Rf＝0.26(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)C13H21NO4(255.3)实施例621，2-反式-2-氨基-4-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
按实施例37的方法，用实施例61的化合物为原料，制得了标题化合物。
得量141mg(30%)1H NMR(DMSO)δ＝2.30-2.50，2.67-2.90(2m，4H)，3.08(dt，1H)，3.68(s，3H)，3.72(dt，1H)，4.95(s，2H)，8.40(s，3H)C8H13NO2×HCl(155.2×36.5)实施例631，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-羟基环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例7的方法，用实施例58化合物制得了标题化合物。
产量3.30g(97%)，3∶1非对映体混合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，3.14 and 3.32(2dt，1H)，3.68 and 3.70(2s，3H)，4.40 and 4.46(2dt，1H)，5.40(d，1H)C12H21NO5(259.3)实施例641，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-环戊烯-1-甲酸甲酯
于0℃用30% H2O2(5.23g，46.3mmol)处理实施例Ⅳ化合物(3.90g，8.80mmol)的THF(87ml)溶液，室温下搅拌3小时，加入100ml冰-水，用CH2Cl2(3×100ml)提取混合物，合并有机相，用饱和的NaCl溶液(100ml)洗，Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶层析(石油醚/乙醚＝2∶1，Rf＝0.33)，得到1.32g(62%)标题化合物和相应的3-环戊烯异构体的混合物(35∶65)，从正己烷中分步结晶(标题化合物存在于母液中)后，得标题化合物，142mg(7%)。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.48(s，9H)，2.37，2.70(ABX系统中的AB部分，2H)，3.70(s，3H)，3.71(m，1H)，4.62(dt，1H)，5.20(d，1H)，5.71(m，1H)，5.96(m，1H)C12H19NO4(241.3)实施例651，2-顺式-2-氨基-4-环戊烯-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例5的方法，由实施例64化合物制得了标题化合物。
产量93mg(89%)1H NMR(d6-DMSO)δ＝2.40-2.85(m，2H)，3.86(m，1H)，4.01(dt，1H)，5.76(m，1H)，5.97(m，1H)，8.10(s，3H)C7H11NO2×HCl(141.2×36.5)实施例661，2-顺式-2-苄氨基-3-苄氧甲基环戊烷-1-甲酸乙酯
按类似于实施例10的方法，由实施例ⅩⅩⅢ化合物制得了标题化合物。
产量8.38g(76%)m.p.215℃(分解)非对映体比率D1∶D2＝6∶1Rf＝0.43(D1)和0.34(D2)(石油醚/乙醚＝1∶1)C24H29NO3(379.50)实施例671，2-顺式-2-氨基-3-羟甲基环戊烷-1-甲酸乙酯盐酸盐
按类似于实施例13的方法，由实施例66化合物制得了标题化合物。
产量3.14g(97)非对映体比率D1∶D2＝6∶11H NMR(CDCl3)δ＝1.28，1.29(2t，3H)，1.72-2.30(m，4H)，2.71(D2)and 2.88(D2)(2m，1H)，3.06(D2)and 3.27(D2)(2m，1H)，3.50-3.90(m，3H)，4.10-4.32(m，3H)，8.40(s，3H)C9H17NO3×HCl(187.2×36.5)实施例681，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-3-羟甲基环戊烷-1-甲酸乙酯
按类似于实施例3的方法，由实施例67化合物制备了标题化合物。
产量2.98g(98%)非对映体比率D1∶D2＝5∶11H NMR(CDCl3)1.28(2t，3H)，1.45(2s，9H)，1.65-2.38(m，5H)，3.02(D2)，3.06(D1)，(2dt，1H)，3.22-3.60(m，2H)，3.95-4.40(m，4H)，4.95(D1)，5.61(D2)(2d，1H)C14H25NO5(287.4)实施例691，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-3-亚甲基环戊烷-1-甲酸乙酯
在室温和充氩下，将2-硝基苯基硒基氰酸酯(3.56g，15.7mmol)和三正丁基膦(3.17g，15.7mmol)的THF(20ml)溶液滴入实施例68化合物(2.25g，7.83mmol)的THF(210ml)溶液中，搅拌30分钟后滴入30%浓度的H2O2(1.33g，39.2mmol)，混合物室温下搅拌过夜，加入500ml水，用乙酸乙酯(3×250ml)提取，合并有机相，用NaHCO3溶液(200ml)洗，MgSO4干燥，减压除去溶剂，残余物经硅胶层析(石油醚/乙醚＝2∶1)，得1.67g(79%)产物。
M.p.64℃C14H23NO4(269.3)
实施例701，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-3-亚甲基环己烷-1-甲酸
按类似于实施例Ⅸ的方法，由实施例69化合物制得了标题化合物。
产量1.71g(97%)M.p.135℃C12H19NO4(241.3)实施例711，2-顺式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-3-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例57的方法，由实施例70化合物制得了标题化合物。
产量1.59g(91%)M.p.44℃C13H21NO4(255.3)
实施例721，2-顺式-2-氨基-3-亚甲基环戊烷-1-甲酸盐酸盐
在室温和充氩下，将三氟甲磺酸(叔丁基二甲基)甲硅烷基酯(1.64g，6.21mmol)滴入实施例70化合物(500mg，2.07mmol)和2，6-二甲基吡啶(890mg，8.3mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中，搅拌3小时，加入10ml饱和的NH4Cl溶液，混合物用乙醚(2×20ml)提取，合并有机相，用饱和的NaCl溶液(10ml)洗，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，残余物溶入20.7ml 0.1N盐酸和20ml THF中，混合物搅拌20小时，减压除去THF，残余物用乙醚(10ml)洗，减压浓缩水相。残余物溶于7ml环氧丙烷中，加热回流30分钟，抽滤出沉淀的固体，用乙醚洗，残余物(136mg)溶入9.6ml 0.1N盐酸中，减压除去溶剂，残余物在真空中用P4O10干燥，得190mg(52%)产物。
M.p.208℃(分解)C7H11NO2×HCl(141.2×36.5)实施例731，2-顺式-2-氨基-3-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例37的方法，由实施例71化合物制得了标题化合物。
产量145mg(39%)M.p.143℃C8H13NO2(155.2×36.5)实施例741，2-反式-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-3-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
按实施例61的类似方法，由实施例71化合物制得了标题化合物。
产量410mg(82%)m.p.74℃Rf＝0.43(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)C13H21NO4(255.3)实施例751，2-反式-2-氨基-3-亚甲基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例37的方法，用实施例74化合物制得了标题化合物。
产量228mg(82%)M.p.166℃C8H13NO2×HCl(155.2×36.5)实施例762-N-(叔丁氧羰基)氨基环戊烷-3-酮-1-甲酸甲酯
按实施例4的类似方法，由实施例71化合物制得了标题化合物。
产量898mg(89%)两种非对映体顺式反式＝2∶1M.p.98℃C12H19NO5(257.3)实施例772-氨基环戊烷-3-酮-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例5的方法，由实施例76化合物制得了标题化合物。
产量139mg(92%)2种非对映体顺式反式＝21M.p.250℃C7H11NO3×HCl(157.2×36.5)实施例782-N-(叔丁氧羰基)氨基-3，3-二氟环戊烷-1-甲酸甲酯
按类似于实施例ⅩⅧ的方法，由实施例76化合物制得了标题化合物。
产量176mg(32%)，顺式∶反式＝2∶11H NMR(CDCl3)δ＝1.46(s，9H)，2.10-2.42(m，2H)，2.49-2.70(m，2H)，2.72(dt，2H)，3.72(s，3H)，4.30-4.52(m，1H)，4.85(cis，s，1H)，5.20(trans，s，1H)C12H19F2NO4(279.3)实施例792-氨基-3，3-二氟环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐
按类似于实施例5的方法，由实施例78化合物制得了标题化合物。
产量61mg(48%)，顺式∶反式＝2∶1M.p.118℃C7H11F2NO2×HCl(176.2×36.5)
权利要求
1.通式(Ⅰ)的环戊烷-β-氨基酸和环戊烯-β-氨基酸
式中A、B、D、E、G、L、M和T可相同或不同，其前提是至少它们中的一个取代基不是氢，它们各自代表氢、卤原子、苄基、羟基、或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被相同或不同的卤原子、羟基、苯基、苄氧基或羧基，或被各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或者被式-NR4R5的一个基团单取代或双取代，其中R4和R5可相同或不同，并代表氢、苯基、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基；或者B和D、E和G或L和M一起各自代表下式的基团
其中R6和R7可相同或不同，并代表氢，卤原子、各自含多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、酰氧基，苄基或苯基；或者E和G和/或B和D一起代表式=O或=S基团；或者B、D、E和G或者E、G、L和M一起各自形成下式的基团
其中D′和G′的定义同前述的D和G，但不能同时代表氢，G和L的定义同前；R2代表氢或代表氨基保护基，或代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由相同或不同的羟基或甲酰基，或由具有多至6个碳原子直链或支链酰基，或由苯基或苯甲酰基(该苯基或苯甲酰基各自可任意地被相同或不同的卤原子、硝基或氰基最多取代2次)，或由含多至6个碳原子的直链或支链烷基单取代或双取代，或代表含多至8个碳原子的直链或支链酰基，或代表上述的任意被取代的苯甲酰基，或代表式-SO2R8基团，其中R8代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基、任意地被下述基团取代最多3次的苄基或苯基，所述基团是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或上述的基团-NR4R5，其中R4和R5的定义同上，代表任意地被下列取代基取代最多3次的苯基，所述取代基是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基，式-NR4R5或-SO2R8的一个基团，其中R4、R5和R8的定义同前，或代表下式的氨基酸残基
其中R9代表含3至8个碳原子的环烷基或含6至10个碳原子的芳基或氢，或代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基可任意地由氰基、甲硫基、羟基、巯基、胍基、或式-NR11R12或R13-CO-的基团取代，其中R11和R12各自独立地代表氢、含多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，R13代表羟基、苄氧基、含多至6个碳原子的烷氧基或上述的基团-NR10R11，或者其中该烷基任意地由含3至8个碳原子的环烷基或含6至10个碳原子的芳基取代，所述芳基可依次地被羟基、卤原子、硝基、含多至8个碳原子的烷氧基或基团-NR11R13取代，其中R11和R12的定义同前，R10代表氢或氨基保护基；R3代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被苯基取代；或者R2和R3一起代表式=CHR14基团，其中R14代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由卤原子、羟基、苯基、羧基或各自含多至6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代；V代表氧或硫原子或基团-NH；R1代表氢、含有多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后两者可任意地由相同或不同的羟基、卤原子、硝基、氰基、羧基、三氟甲基或三氟甲氧基、直链或支链烷氧基取代至多3次，所述苯基还可被各自含多至6个碳原子的烷基、酰基或烷氧羰基取代或由式-NR4R5或-SO2R8基团取代，其中R4、R5和R8的定义同前；或者当V代表-NH基团时，R1代表式-SO2R8基团，其中R8的定义同前。
2.按权利要求1的通式(Ⅰ)的环戊烷-β-氨基酸和环戊烯-β-氨基酸，其中A、B、D、E、G、L、M和T可相同或不同，其前提是至少它们中的一个取代基不是氢，它们各自代表氢、卤原子、苄基、羟基、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被相同或不同的卤原子、苄氧基或羟基，或被各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基，或者被式-NR4R5的一个基团单取代或双取代，其中R4和R5可相同或不同，并代表氢或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;或者B和D、E和G或L和M一起各自代表下式的基团
其中R6和R7可相同或不同，并代表氢，氟、氯或溴原子、或含多至6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基;或者E和G和/或B和D一起代表式＝O或＝S基团;或者B、D、E和G或者E、G、L和M一起各自形成下式的基团
其中D′和G′的定义同前述的D和G，但不能同时代表氢，G和L的定义同前;R2代表氢或代表Boc、苄基、苄氧羰基、烯丙氧羰基或9-芴甲氧羰基(Fmoc)，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由羟基或甲酰基，或由具有多至4个碳原子的直链或支链酰基，或由苯基或苯甲酰基(该苯基或苯甲酰基各自可任意地被卤原子、硝基或氰基取代)，或由含多至4个碳原子的直链或支链烷基取代，或代表含多至6个碳原子的直链或支链酰基，或上述的任意被取代的苯甲酰基，或代表式-SO2R8基团，其中R8代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基、任意地被下述基团取代最多2次的苄基或苯基，所述基团是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或上述的基团-NR4R5，其中R4和R5的定义同上，代表任意地被下列取代基取代最多2次的苯基，所述取代基是相同或不同的卤原子、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基，式-NR6R7或-SO2R8的一个基团，其中R6、R7和R8的定义同前，或代表下式的氨基酸残基
其中R9代表氢、含多至6个碳原子的直链或支链烷基，和R10代表氢、苄氧羰基、Fmoc或叔丁氧羰基;R3代表氢或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或苄基;或者R2和R3一起代表式＝CHR14基团，其中R14代表氢或含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地由卤原子、羟基、或各自含多至4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代;V代表氧或硫原子或基团-NH;R1代表氢、含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后两者可任意地由相同或不同的羟基、卤原子、硝基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基、各自含有4个碳原子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基取代至多2次，或由式-NR4R5或-SO2R8基团取代，其中R4、R5和R8的定义同前;或者当V代表-NH基团时，R1代表式-SO2R8基团，其中R8的定义同前。
3.按权利要求1的通式(Ⅰ)的环戊烷-β-氨基酸和环戊烯-β-氨基酸，其中A、B、D、E、G、L、M和T可相同或不同，其前提是至少它们中的一个取代基不是氢，它们各自代表氢、氟、氯、溴原子、苄基或羟基，或代表多至4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被相同或不同的羟基或苄氧基单取代或双取代;或者B和D、E和G或L和M一起各自代表下式的基团
其中R6和R7可相同或不同，并代表氢，氟、氯、溴原子、或含多至4个碳原子的直链或支链烷基或苯基;或者E和G和/或B和D一起代表式＝O或＝S基团;或者B、D、E和G或者E、G、L和M一起各自形成下式的基团
其中D′和G′的定义同前述的D和G，但不能同时代表氢，G和L可相同或不同，并代表氢或甲基;R2代表氢、烯丙氧羰基、苄基、Boc或Fmoc，或代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基，或代表含多至4个碳原子的直链或支链酰基，或代表式-SO2R8基团，其中R8代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基、任意地被下述基团取代的苯基或苄基，所述基团是羟基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基或甲氧基、或代表下式的氨基酸残基
其中R9代表氢、含多至4个碳原子的直链或支链烷基或苄基，和R10代表氢、叔丁氧羰基或Fmoc;R3代表氢，或代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基或，或R2和R3一起代表式＝CHR14基团，其中R14代表氢或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;V代表氧或硫原子或基团-NH;R1代表氢或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，后两者可任意地由氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基或乙氧基取代，或由式-NR4R5或-SO2R8的一个基团取代，其中R4和R5可相同或不同，并代表氢、甲基或乙基，R8的定义同前;或当V代表基团-NH时，R1代表式-SO2R8的基团，其中R8的定义同前。
4.按权利要求1至3中任一权项的通式(Ⅰ)的环戊烷-β-氨基酸和环戊烯-β-氨基酸，其特征在于它们以异构体形式、酸加成盐形式或金属盐配合物形式存在。
5.制备权利要求1至4的通式(Ⅰ)的化合物的方法，其特征在于[A]在有机溶剂(优选二噁烷)中，先用三(C1-C3)烷基甲硅烷基叠氮化物，然后用醚类将通式(Ⅱ)化合物变成通式(Ⅲ)化合物
式中A、B、D、L、M和T的定义同前;下一步将得到的产物与酸(优选盐酸)反应，使其开环而得到通式(Ⅰa)的化合物
式中A、B、D、L、M和T的定义同前;必要时再用酸(优选盐酸)进行消除反应;或[B]将通式(Ⅳ)的化合物与氯磺酰基异氰酸酯反应，先将其转变成通式(Ⅴ)的化合物，然后用酸(优选盐酸)水解开环，游离出胺和羧基官能团，式(Ⅳ)和(Ⅴ)为
式中A、B、D、E、L、M和T的定义同前，或[C]在有机溶剂中，必要时在一种碱存在下，将通式(Ⅵ)的化合物与通式(Ⅶ)的胺反应，将其转变成通式(Ⅷ)的化合物，式(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)分别为
式中B、D、E、G、L、M和T的定义同前，R15代表C1-4烷基，R16代表任意地由卤原子、硝基、氰基或C1-C4烷基取代的苄基，或代表式-CH(C6H4-p-OCH3)2基团;接着，通过双键的氢化先将该双键还原，然后游离出胺官能团，并在最后一步用酸水解该羧酸酯;然后，例如主要通过氧化、还原或烷基化等反应，衍生取代基A-T，必要时按常规方法通过保护基团的反应，先将胺官能团加以保护;当制备酸时，按常规方法将酯水解;当制备V和R1为上述的其它定义的化合物时，通常按常规方法，例如通过酰胺化、磺化或磺酰胺化，必要时在辅剂(如催化剂和脱水剂)存在下，由相应的羧酸(必要时先活化)衍生而得;和当要制备纯的对映体时，将产物进行拆分。
6.权利要求1-4的通式(Ⅰ)的化合物在防治疾病中的应用。
7.权利要求1-4的通式(Ⅰ)的化合物在药物生产中的应用。
8.含有权利要求1-4的通式(Ⅰ)的化合物的药物。
全文摘要
本发明涉及环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸、它们的制备方法和作为药物的用途。
文档编号C07C61/35GK1080634SQ93106218
公开日1994年1月12日 申请日期1993年5月29日 优先权日1992年5月29日
发明者J·米藤多夫, F·库尼什, M·马特兹克, H·-C·米力泽, R·恩达曼, K·G·梅茨格, K·-D·布雷姆, M·普伦佩尔 申请人:拜尔公司
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