专利名称：吡啶基、吡咯烷基和吖庚因基取代的肟类及它们用作抗动脉粥样硬化和抗血胆甾醇过多剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及咪唑吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡咯烷基及吡唑并吖庚因基取代的肟类，它们可用于治疗动脉粥样硬化及血胆甾醇过多症。
在美国和西欧国家，动脉粥样硬化是发病和死亡的主要原因。已表明血胆甾醇过多，特别是低密度脂蛋白(LDL)胆甾醇的增多会增大患冠状动脉心脏病(冠心病)(CHD)的危险性(降低血胆甾醇以预防心脏病NIH协调发展会议报告(1985)Arteriosclerosis5404-412)。仅在美国，每年由于血胆甾醇过多致使150万人患心肌梗塞，使多达50万人死于动脉粥样硬化性心血管疾病(LipidResearchClinicsProgram.临床脂研究的主要预防试验结果冠心病发病率的降低与降低胆甾醇的关系。(1984)JAMA251365-374)。据估计在美国有多达4千万年龄在40到70岁的人胆甾醇含量偏高，他们需要降脂治疗。由国家心、肺和血液研究所倡议主办的国民胆甾醇教育计划[TheNationalCholesterolEdncationProgram(NCEP)]是一种国家性的尝试，它力图培养医生及教育公众关于高血胆甾醇含量的危险性。此外，NCEP还提出了验明和治疗具有高血清胆甾醇的病人的指导方针(ReportoftheNationalCholesterolEducationProgramExertPanelondetection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.(1988)Arch.Intern.Med.14836-69)。
有一基本证据是降低总的胆甾醇和LDL胆甾醇会减少患CHD的危险性。降低总的和LDL胆甾醇的几个血管造影试验的结果具有特殊意义[Blankenhorn，D.H.，Nessim，S.A.，Johnson，R.L.等人(1987);降胆宁-烟酸结合治疗对冠状动脉粥样硬化和冠状静脉分流术移植物的优良作用，JAMA2573233-3240;Brensike，J.F.，Levy，R.I.，Kelsey，S.F.等人(1984)，消胆胺对冠状动脉粥样硬化进展的治疗作用NHLBIⅡ型冠状插入研究的结果Circulation69313-324;Brouwn，Albers，J.J.，Fisher，L.D.等人(1990)，对具有高含量阿朴脂蛋白的男人进行集中降脂治疗而使冠状动脉疾病消退，B.N.Engl.J.Med.3231289-1298;chwald，H.，Varco，R.L.，Matts，J.P.等人(1990)，部分的回肠分流手术对血胆甾醇过多病人因冠状动脉心脏病引起的死亡率和发病率的影响关于高脂血症的外科控制方案(POSCH)的报告，N.Engl.J.Mecl，323946-955;Cashin-Hemphill，L.，Mack，W.J.，Pogoda，J.等人(1990)，降胆宁-烟酸对冠状动脉粥样硬化的优良作用4提跟踪试验，JAMA2643013-3017;Kane，J.P.，Malloy，M.J.，Ports，T.A.等人(1990)，用结合药物组治疗家族性血胆甾醇过多症的程中动脉粥样硬化的消退，JAMA2643007-3012;Ornish，D.，Brown，S.E.，Sherwitz，L.W.等人(1990)，生活方式能改变逆转的冠状动脉心脏病吗？TheLife-styleHeartTrial.Lancet336129-133。]用药物、部分回肠分流术或膳食对具有高、平均或低水平的胆甾醇含量的病人的这些研究实现了使胆甾醇减少。这些研究提供了证据，即胆甾醇的减少能够延缓动脉粥样硬化损害的进程，而且实际上导致现有损害的消退。因此，令人信服的证据是;降低总的和LDL胆甾醇，不仅在初期预防CHD而且在中期预防的意义上都是有益的[Rifkind，B.M.和Grouse，L.D.(1990)Cholesterolredux.JAMA2643060-3061;LaRosa，J.C.和Cleeman，J.I.(1(1992)，降低胆甾醇以治疗已形成的冠状动脉心脏病，Circulation851229-1235]。
欧洲专利299-209号公开了吡唑并吡啶基的肟取代衍生物，它被用作中间体(见23页实施例4)。
本发明提供式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的酸加成盐
其中R选自下列基团
R1为(a)羟基(b)-OC(O)C1-C5烷基，(c)-O-C1-C5烷基-OH，(d)-NHC(O)C1-C5烷基;
R2为(a)直链C1-C8烷基(b)苯基-X，(c)-C1-C5烷基-R6-苯基-X;
R3为(a)氢，(b)C1-C8烷基，(c)呋喃基，(d)-C1-C5烷基-R6-苯基-X;
(e)苯基-X，或(f)-Si(C1-C5烷基)3;
R4为(a)苯基-X，(b)C1-C5烷基-苯基-X，(c)卤素，(d)-C1-C8烷基，(e)-OH，(f)-OC1-C5烷基苯基-X，
(g)-NHC(O)C1-C5烷基，(h)-OC(O)C1-C5烷基，(i)氢;
或者R4可以是-(CH2)b-或-(CH2)4-，所述基团同与之相连的环上的两个相邻碳原子一起形成另一个环;
R5为-(CH2)c-;
R6为(a)-O-(b)-S-，或(c)-CH2-;
a为0-4;
b为3-6;
c为1-6;
其中苯基-X是被1至3个相同或不同的取代基取代的苯基;所述取代基选自(a)-H，(b)卤素，(c)-OH，(d)-OC1-C5烷基，(e)-SC1-C5烷基，(f)-NH2，(g)-N(C1-C5烷基)2，(h)-NHC(O)C1-C5烷基，(i)-OC(O)C1-C5烷基，(j)-CF3，
(k)-CN，或(l)-CO2C1-C5烷基;
条件是该化合物不能是1-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-[4，5，6，7-四氢-2-[(苯硫基)甲基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟，1-(2-甲基吡唑并[1，5-a]喹啉-3-基)乙酮肟，或1-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙酮肟。
本发明化合物可以以胶囊剂、片剂、栓剂、粉剂施用，或作为流体溶液和/或在含水或非水介质中的悬浮液施用;也可将其加到食物中。这些化合物可经口服、静脉内、肌骨、动脉内、腹膜内、皮下、舌下、颊给予人或其它动物。每一应用的剂量为约0.1-200mg/Kg。剂量随着给药途径和接受者的身体状况而变化。例如，经口服途径的剂量将取决于给药次数及接受者的体重。
不用进一步说明，相邻本领域技术人员用前面的描述能够最大限度地实施本发明。下列详细的实施例描述了如何制备本发明的各种化合物，这些实施例只是说明性的，而不是对前述的本发明内容的限定。本领域技术人员会很快意识到这些方法的适宜的变换，即对反应物及对反应条件和工艺的变换。
各种含烃基团的碳原子数通过前缀被指出，该前缀指定基团中碳原子的最小和最大数目，即前缀(Ci-Cj)代表具有包括整数“i”至整数“j”碳原子的基团。因此，C1-C8烷基指具有1至8个碳原子(包括1和8)的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基及其异构形式。
苯基-X的实例包括苯基、(邻-、间-、对-)甲基苯基、(邻-、间-、对-)乙基苯基、2-乙基-甲苯基、4-乙基-邻甲苯基、5-乙基间甲苯基、(邻、间或对)丙基苯基、2-丙基-(邻-、间-或对-)甲苯基)、4-异丙基-2，6-二甲苯基、3-丙基-4-乙基苯基、(2，3，4-、2，3，6-或2，4，5-)三甲基苯基、(邻-、间-或对-)氟苯基)、(邻、间或对三氟甲基)苯基、4-氟-2，5-二甲基苯基、(2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-)二氟苯基、(邻、间或对)氯苯基、2-氯-对甲苯基、(3-、4-、5-或6-)氯-邻甲苯基、4-氯-2-丙基苯基、2-异丙基-4-氯苯基、4-氯-3-氟苯基、(3-或4-)氯-2-氟苯基、(邻、间或对)三氟甲基苯基、(邻、间或对)乙氧基苯基、(4-或5-)氯-2-甲氧基苯基和2，4-二氯-(5-或6-)甲基苯基，等等。
卤素为氟、氯、溴或碘或三氟甲基。
对本领域技术人员来说很明显，本发明的肟类或其衍生物可以是顺式或反式或其混合物。本发明范围包括式Ⅰ化合物的所有对映体或非对映体形式，它们或为纯的单体或为对映体或非对映体的混合物。该类化合物的治疗性质可能或多或少地依赖特定化合物的立体化学。纯的对映体及对映或非对映混合物均在本发明范围之内。
药物可接受的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯碘酸盐、及十一烷酸盐。
制备本发明化合物的方法用反应式说明如下。
反应式A
在步骤1中，在铁氰化钾的存在下A-1与2，4，6-三叔丁基苯酚反应生成A-2。在步骤2中，A-2与盐酸羟胺反应生成A-3。在步骤3中，A-3与正丁基锂反应，然后与亲电E 源如二硫化二苯或碘代甲烷反应生成A-4。这一方法已被论述于Dimroth K.，Tunscher，W.Synthesis 1977，339中。
反应式B
在步骤1中，B-1或者与取代的乙炔反应，或者与烯烃加热生成B-2。在步骤2中，B-2与盐酸羟胺反应生成B-3。该方法是基于下面文献中描述的方法Ranganathan，D.;Bamezai，S.Syn.Comm.1985，15，259.Huisgen，R.;Grashey，R.;Gotthardt，H.;Schmidt，R.Ang.Chem.Int.Ed.1962，1，48.Huisgen，R.;Gotthardt，H.，Grashey，R.Chem.Ber.1968，101，536.Hammick，D.L.;Voaden，D.J.J.Chem.Soc.1961，3303.Ranganathan，D.;Bamezai，S.Tet.Lett.1983，24，1067.
反应式C
在步骤1中，C-1中与乙酰氯反应生成C-2。在步骤2中，C-2与盐酸羟胺反应生成C-3。该方法是基于下面文献中的方法Potts，K.T.;Singh，U.P.;Bhattacharyya，J.J.Org.Chem.1968，33，3766，Potts，K.T.;Dugas，R.;Surapaneni，C.R.J.Het.Chem.1973，10，821。
反应式D
在步骤1中，D-1与3-氯-2，4-戊二酮反应生成D-2。在步骤2中，D-2与盐酸羟胺反应生成D-3。
反应式E
在步骤1中，E-1(D-2)被还原生成E-2。步骤2按照与反应式D步骤2的相同方法进行，生成E-3。E-1的合成基于下列方法Schillingetal，Chem.Ber.，1955，88，1093;Mosbyetal“HeterocyclicSystemswithBridgeheadNitrogenAtomsPt.1”Interscience;1961，462。
反应式F
在步骤1中，2-(氨甲基)吡啶F-1与乙酸酐反应生成F-2。在步骤2中，F-2与盐酸羟胺反应生成F-3。该方法基于Bower等人在J.Chem.Soc.，1955，2834中所描述的方法。
反应式G
此反应式类似于反应式F，只是G-1(F-2)被氢化生成G-2，然后G-2与盐酸羟胺反应生成G-3。
反应式A至G的起始化合物或者可从市场上买到，或者可以通过本领域已知的方法或本文描述的方法来制备。
R1为羟基的本发明化合物可以通过本领域中已知的方法转化为R1为烷基羧基或羟基烷氧基的化合物。
制备例11-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮(A-2，反应式A)在氮气氛下于12分钟内，向30g(0.75mol)氢氧化钠的400ml水溶液和164.7g(0.5mol)铁氰化钾的搅拌混合物中加入19.6g(0.1mol)2，4-戊二酮单(1-氨基四氢吖庚因)腙和26.2g(0.1mol)2，4，6-三叔丁基苯酚的200ml二氯甲烷溶液。添加过程中，温度升至35℃，反应物颜色由红色变为深绿色。将混合物搅拌23小时。混合物用水稀释(200ml)，并用二氯甲烷萃取(2×200ml)。萃取液经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到浅棕色半固体(45g)。柱色谱(1.1Kg硅胶，20%乙酸乙酯/二氯甲烷，200ml馏份)纯化，在馏份27-60中得到11.1g物质。用醚-SkellysolveB重结晶。得到9.35g标题化合物，为象于色针状晶体(96-97℃)。
制备例21-(4，5，6，7-四氢-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(B-2，反应式B)将3，3a，4，5，6，7-六氢-3-氧代-[1，2，3]噁二唑并[3，4-a]吡啶-8-鎓内鎓盐(3.17g，22.6mmol)和3-戊烯-2-酮(11.8ml，79.1mmol)在甲苯(23ml)中回流16小时。减压除去过量试剂得到琥珀色油状物，其中包含6∶1的1-(4，5，6，7-四氢-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙烷，1-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮，将这两种化合物通过快速色谱(60%乙酸乙酯/己烷，300g硅胶)分离，得到(2.62g)(65%)1-(4，5，6，7-四氢-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙烷，为黄色晶体。于回流的己烷中重结晶制得分析样品(m.p.67-69℃)。
1H NMR(CDCl3)δ4.08(t，2H，NCH2，J＝6Hz)，3.04(t，2H，4-CH2，J＝6Hz)，2.47(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，1.8-2.0(m，4H，CH2);IR研糊1646，1534，1515，1348，1134，1080，987cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)250(13140);MS m/e(相对强度)178(M ，31)，164(11)，163(100)，135(8)，43(10);
计算值(C10H14N2O)C，67.39;H，7.92;N，15.72;
实测值C，67.52;H，7.98;N，15.69;
TLC(SiO2)Rf＝0.27，60%乙酸乙酯/己烷。
制备例31-(5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)乙酮(B-2，反应式B)将5，6-二氢-3-羟基-4H-吡咯[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓氢氧化物内盐(100mg，0.79mmol)和3-戊烯-2-酮(0.47ml，2.8mmol)在二甲苯中回流18小时，减压除去过量试剂得到深棕色油状物。此油通过快速色谱(70%乙酸乙酯/己烷，10g硅胶)纯化，得到77.6mg(60%)浅黄色晶体。用己烷重结晶制得标题化合物的分析样品(m.p.88-90℃)。
1H NMR(CDCl3)δ4.10(t，2H，NCH2，J＝7.3Hz)，3.10(t，2H，4-CH2，J＝7.2Hz)，2.5-2.7(m，2H，CH2)，2.46(s，3H，CH3)，2.33(s，3H，CH3);IR研糊1667，1664，1536，1357，1110，1019，958，879，636cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)245(13400);MS m/e(相对强度)165(10)，164(M ，92)，150(32)，149(100)，43(35);
计算值(C9H12N2O)C，65.83;H，7.37;N，17.06;
实测值C，65.51;H，7.74;N，17.11;
TLC(SiO2)Rf＝0.29，80%乙酸乙酯/己烷。
制备例41-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(D-2，反应式D)按照K.A.Petrov的专利SU-522-187中的方法制备。
制备例51-(2，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(D-2，反应式D)向6-甲基-2-氨基吡啶(3g，28mmol)的DMF(15ml)溶液中滴加3-氯-2，4-戊二酮(3.77g，28mmol)。将该溶液在65℃搅拌1.5小时，真空除去溶剂。残余物经色谱纯化(硅胶，先SkellysolveB，然后是1/1丙酮/SkellysolveB)，得到一结晶油状物(1.2g)。将此粗产物溶于氯仿，经过Darco并浓缩。用SkellysolveB(75ml)重结晶，得到0.9g(m.p.100-102℃)。
1H NMR(CDCl3)7.54(m，1H)，7.34(m，1H)，6.80(dd，J＝6Hz)，2.77(s，3H)，2.67(s，3H)，2.47(s，3H);IR(cm-1)1642.
制备例61-(3-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮(G-2，反应式G)将1-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮[Bower等人，J.Chem.Soc.2834(1955)](2.0g，11.5mmol)溶于甲醇(25ml)中，加入10%pd/c(0.2g)在帕尔(Parr)容器内于40psi下将反应混合物氢化20小时。滤掉催化剂后，真空蒸除溶剂。粘稠油状物用丙酮-SkellysolveB(Darco)结晶，得到标题化合物，为白色片状物(1.6g，m.p.100-102℃)。
1H NMR(CDCl3)3.81(t，2H，J＝6Hz)，3.04(t，2H，J＝6Hz)，2.48(s，3H)，2.34(s，3H)，1.55-2.15(m，4H)。
制备例71-(2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(D-2，反应式D)2-(甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基甲酮(D-2，反应式D)将2-氨基吡啶(2.92g，31mmol)溶于DMF(15ml)中，然后加入1-氯-1-苯甲酰基丙酮(6.1g，31mmol)。将此溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余的油状物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥萃取液，真空浓缩得到一油状物。色谱法(硅胶，20-30%丙酮/SkellysolveB)纯化分别得到1-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(m.p.110.5-112.5℃)和(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基甲酮(m.p.88-89.5℃)，为第二和第三馏份。
1H NMR(CDCl3)，1-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮9.77(d，1H，J＝7Hz)，7.77(d，1H，J＝7Hz)，7.4-7.6(m，6H)，7.04(t，1H，J＝8Hz)，2.19(s，3H);(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基甲酮9.48(dd，1H，J＝1.7Hz)，7.4-7.7(m，7H)，7.00(td，1H，J＝2.7Hz)，2.17(s，3H);IR(cm-1)，1-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮1622;(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基甲酮1607。
制备例83，3a，4，5，6，7-六氢-3-氧代-[1，2，3]噁二唑并[3，4-a]吡啶-8-鎓内鎓盐在0℃向2-哌啶酸(20.0g，0.155mol)的1MHCl水溶液(160ml)的溶液中分批加入固体亚硝酸钠(14.5g，0.21mol)。混合物在0℃搅拌2小时，然后用二氯甲烷(3×100ml)萃取，萃取液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到14.8g黄色油状物，经放置结晶，将粗的亚硝基化合物溶于无水乙醚(470ml)，冷却到0℃，然后通过注射筒经45分钟加入三氟乙酸酐(15.9ml，0.112mol)。反应物在整个过程中保持在无水氮气氛下，填加过程中出现结晶沉淀物。加完后将反应物在相同温度下再搅拌1小时。然后放在-20℃冷冻器内过夜。过滤收集结晶产物，用冷乙醚(100ml)洗涤，N2气流下干燥，然后通过真空干燥，得到8.84g(总产率41%)纯标题化合物，为乳油，微晶粉末(m.p.95-97℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)4.30(t，2H，J＝6Hz，NCH2)，2.68(t，2H，J＝6Hz，4-CH2)，1.9-2.2(m，4H，CH2);IR(研糊，cm-1)1761(b)，1526;UV(乙醇)λmax(ε)297(7980);MS m/e(相对强度)140(M ，22)，82(100)，55(86)，54(31)，40(28);
计算值(C6H8N2O2)C，51.42;H，5.75;N，19.99;
实测值C，51.31;H，5.72;N，19.73;
TLC(硅，30%EtOAc/己烷)Rf＝0.24。
制备例91-(4，5，6，7-四氢-2-苯基吡啶并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮和区域异构体(B-2，反应式B)将3，3a，4，5，6，7-六氢-3-氧代-[1，2，3]噁二唑并[3，4-a]吡啶-8-鎓内鎓盐(3.0g，21.4mmol)和丁酮(4.6ml，31.5mmol)在甲苯中回流8小时。反应混合物在减压下浓缩，得到的棕色固体以8.4∶1的比例含有区域异构体。反应混合物用沸腾的己烷(14×25ml)萃取，将萃取液冷却过夜得到白色针状体，它主要是1-(4，5，6，7-四氢-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮。该产物通过闪色谱(100硅胶，30%乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，得到2.82g(56%)标题化合物，为主要异构体(m.p.111-113℃)。将用己烷萃取/结晶的母液浓缩，并通过闪色谱(150硅胶，35%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到339mg(6.7%)次要的区域异构体(m.p.122-124℃)。
制备例105，6-二氢-3-羟基-4H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓氢氧化物内盐按照Ranganathan，D.，Bamezai，S.在Tet.Lett1067(1983)中描述的方法制备。
制备例111-(4，5，6，7-四氢-2-丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(B-2，反应式B)将3，3a，4，5，6，7-六氢-3-氧代-[1，2，3]噁二唑并[3，4-a]吡啶-8-鎓内鎓盐(8.08g，57.7mmol)和3-庚烯-2-酮(19.4g，173mmol)在二甲苯(58ml)中回流4.5小时。冷却的混合物在真空下浓缩。得到的油状物经快速色谱(350g硅胶，60%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4.15g产物以及区域异构体(产率40%)。粗产物用己烷重结晶，得到2.44g标题化合物(m.p.44-45℃)，为浅黄色针状体。
1H NMR(CDCl3)4.13(t，2H，J＝6Hz)，3.06(t，2H，J＝6Hz)，2.87(t，2H，J＝6Hz)，2.44(s，3H)，1.6-2.1(m，6H)，1.03(t，3H，J＝7Hz);IR(cm-1)1645。
制备例121-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(C-2，反应式C)在0℃下经1小时，向1-氨基-2-甲基碘化吡啶鎓(60g，250mmol)的吡啶(57ml)溶液中滴加乙酰氯(36ml，510mmol)。必须用机械搅拌。然后使反应混合物恢复至室温并回流15分钟。将得到的深色液体真空浓缩，用冰水(360ml)稀释并用3M氢氧化钠水溶液使其碱化(pH7.5)。用氯仿(3×400ml)萃取，经硫酸镁干燥，萃取液浓缩得到21.4棕色液体。将其通过快速柱色谱(900硅胶，30%乙酸乙酯/己烷至60%)纯化，得到6.59g(15%)黄色结晶。用己烷(400ml)重结晶得到5.15g(12%)标题化合物，为黄色结晶(m.p.85-89℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)8.43(dm，1H，J＝6Hz，7-CH)，8.25(dm，1H，J＝9Hz，4-CH)，7.45(m，1H，5-CH)，6.95(td，1H，J＝1，7Hz，6-CH)，2.72(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3);IR研糊1645，1638，1625，1511，1504，1209cm-1;UV(乙醇);λmax(ε)223sh(32，630)，226(36，420)，254sh(6，190)，260(6，980)，312sh(12，050)，318(12，700)，331sh(8，740);MS m/e(相对强度)174(M ，31)，159(100)，131(6)，90(6)，78(11);
计算值(C10H10N2O)C，68.95;H，5.79;N，16.80;
实测值C，68.58;H，5.66;N，15.93。
制备例131-(5，6，7，8-四氢-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(E-2，反应式E)将1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(6.1g，35mmol)溶于甲醇(76ml)并加入10%pd/c(1.22g)。在帕尔容器上于60p.s.i.下将反应混合物氢化6天。通过硅藻土过滤除去催化剂，将反应混合物浓缩得到白色结晶。用己烷(150ml)重结晶得到3.57g(57%)标题化合物，为白色结晶(m.p.89-90℃)。
1H NMR(CDCl3)δ4.28(t，2H，NCH2，J＝5.3Hz)，2.88(t，2H，8-CH2，J＝6.0Hz)，2.54(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，1.8-2.1(m，4H，CH2);IR研糊1636，1505，1424，1401，1317，975，964;UV(EtOH)λmax(ε)272(14，700)，MS m/e(相对强度)178(M ，43)，164(9)，163(100)，150(4)，135(7);
计算值(C10H14N2O)C，67.39;H，7.92;N，15.72;
实测值C，67.17;H，8.20;N，15.55。
TLC(SiO2)Rf＝0.07乙酸乙酯制备例141-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(B-2，反应式B)
按照制备例11所述方法，但用4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮作为烯酮成份，得到标题化合物(m.p.165-167℃)。
1H NMR(CDCl3)7.02(d，1H，J＝9Hz)，7.01(s，1H)，6.92(d，1H，J＝9Hz)，4.17(t，2H，J＝6Hz)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.09(t，2H，J＝7Hz)，2.08(s，3H)，1.8-2.2(m，4H);IR(cm-1)1644.
制备例151-(2-(2-呋喃基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(B-2，反应式B)按照制备例11所述方法，但用亚糠基丙酮作为烯酮成分，得到标题化合物(m.p.89-90℃)。
1H NMR(CDCl3)7.54(d，1H，J＝2Hz)，6.86(d，1H，J＝3Hz)，6.51(dd，1H，J＝2，3Hz)，4.16(t，2H，J＝7Hz)，3.09(t，2H，J＝7Hz)，2.27(s，3H)，1.8-2.1(m，4H);IR 1655cm-1.
制备例161-[4，5，6，7-四氢-2-(苯氧甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(B-2，反应式β)将3，3a，4，5，6，7-六氢-3-氧代-[1，2，3]噁二唑并[3，4-a]吡啶-8-鎓内鎓盐(3.0g，20.3mmol)和5-苯氧基戊-3-炔-2-酮(9.0g，51mmol)在邻二甲苯(20ml)中回流7.5小时。真空除去过量试剂和溶剂。通过快速色谱(300硅胶，45乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5.12g主要的区域异构体，经己烷重结晶得到4.66g白色结晶(m.p.88-90℃)。
1H NMR(CDCl3)7.30(m，2H)，7.03(d，2H，J＝8Hz)，6.97(t，1H，J＝7Hz)，5.24(s，2H)，4.15(t，2H，J＝6Hz)，3.09(t，2H，J＝6Hz)，2.47(s，3H)，1.8-2.1(m，4H);IR 1650cm-1.
制备例171-[4，5，6，7-四氢-2-(三甲基甲硅烷基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(B-2，反应式B)按照制备例16所述的方法，用4-三甲基甲硅烷基-3-丁炔-2-酮作为炔酮成分。通过闪色谱(30%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到主要的区域异构体，为浅黄色结晶。用己烷重结晶得到标题化合物，为白色结晶(m.p.120-122℃)。
1H NMR(CDCl3)4.22(t，2H，J＝6Hz)，3.06(t，2H，J＝6Hz)，2.02(s，3H)，1.9-2.1(m，4H)，0.31(s，9H);IR 1653cm-1.
制备例181-氨基吡啶鎓与2，4，6-三甲基苯磺酸的盐在0℃经20分钟，向吡啶(8.1ml，100mmol)的二氯甲烷(145ml)溶液中加入邻-均三甲苯磺酰基羟胺三乙酸盐[小心！易爆;Tamura等人，Synthesis1(1977)](28.75g，87.3mmol)的二氯甲烷(145ml)溶液。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用乙醚(1.61)稀释。过滤收集得到的沉淀，空气干燥，得到标题化合物，为白色结晶(26.69g，100%)。
1H NMR(CDCl3)9.04(d，2H，J＝6Hz)，8.8-8.9(bs，2H)，7.85(t，1H，J＝8Hz)，7.63(t，2H，J＝7Hz)，6.84(s，2H)，2.64(s，6H)，2.24(s，3H).
制备例191-[2-甲基-8-(苯甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮(D-2，反应式D)按照制备例20所述，用3-苄氧基-2-氨基吡啶作为吡啶成分，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到标题化合物，为棕色结晶(m.p.159-160℃)。
1H NMR(CDCl3)9.32(d，1H，J＝7Hz)，7.2-7.6(m，5H)，6.7-6.9(m，2H)，5.38(s，2H)，2.83(s，3H)，2.63(s，3H);IR 1618cm-1.
制备例201-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(D-2，反应式D)将5-氯-2-氨基吡啶(1.0g，7.8mmol)和3-氯-2，4-戊酮(1.1g，7.9mmol)在无水乙醇(20ml)中回流68小时。冷却的反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，并用水(4×50ml)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到516.5mg(32%)棕色固体，通过NMR验证为纯品。通过将此物质溶于回流的己烷中制得标题化合物的分析样品，经冷却为棕色结晶(m.p.165-168℃)。
1H NMR(CDCl3)δ9.84(s，1H，5-H)，7.58(d，1H，8-CH，J＝10Hz)，7.43(dd，1H，7-CH，J＝9Hz，2Hz)，2.80(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3);IR研糊3093，3073，3005，1624，1498，1492，1447，1423，1412，1393，1340，1324，1239，1204，1057，976，827，739，691，620，616，604cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)219sh.(19820)，223(24250)，247sh.(18440)，254(23770)，261(28660)，306(8330)，317(8050)，328 sh.(6320);
计算值(C10H9N2OCl)C，57.57;H，4.35;N，13.43;Cl，16.99;
实测值C，57.64;H，4.55;N，13.32;Cl，17.26。
TLC(SiO2)Rf＝0.66，10%甲醇/氯仿制备例211-氨基-4-苯基碘化吡啶鎓(21942-EM-51)。(C-1)将4-苯基吡啶(4.1g，26.4mmol)和胲基磺酸(1g，8.8mmol)在100℃下在水中(7.5ml)中加热35分钟。冷却的反应混合物用碳酸钾(607mg，4.4mmol)处理，并用无水乙醇稀释。然后将溶液通过硅藻土过滤，滤液用47%碘化氢(2.2ml)处理。之后将反应混合物冷却到-45℃1小时。在冷却过滤中过滤收集产生的黄色固体并用冷乙醚洗涤。吸滤干燥，得到1.58(61%)标题化合物，为黄色结晶，通过NMR验证为纯品。
1H NMR(CDCl3)δ8.82(d，2H，2，6-吡啶-H，J＝7Hz)，8.3-8.5(m，2H，3，5吡啶H)，7.9-8.1(m，2H，苯基-H)，7.5-7.8(m，3H，苯基-H).
制备例221-(7，8，9，10-四氢-2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮(D-2，反应式D)按照制备例20的方法，用1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉作为吡啶成份。通过己烷重结晶提到标题化合物，为红色结晶(m.p.91-93℃)。
1H NMR(CDCl3)9.44(d，1H，J＝7Hz)，6.73(d，1H，J＝7Hz)，3.05(m，2H)，2.8(m，5H)，2.60(s，3H)，1.8-2.0(m，4H);IR 1631cm-1.
制备例231-(2-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(C-2，反应式C)将4-苯基-N氨基碘化吡啶鎓(39.33g，0.132mol)，2，4-戊二酮(27ml，0.264mol)和碳酸钾(62g)在80℃下在水(224ml)中加热2小时。冷却的反应混合物用乙醚(500ml)稀释，用水(200ml)和1.0M盐酸(3×200ml)洗涤以除去4-苯基吡啶，并经硫酸镁干燥。将有机相浓缩，得到14.9g黄色结晶。通过将该产物溶于回流的乙酸乙酯和石油醚(8∶10的比例)中制备分析样品。冷却得到标题化合物，为棕色结晶(m.p.109-111℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.4-8.5(m，2H，4，7-吡啶-H)，7.70(d，2H，苯基-H，J＝8Hz)，7.4-7.6(m，3H，苯基-H)，7.20(dd，1H，6-CH，J＝7Hz，2Hz)，2.78(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3);IR研糊1653，1631，1529，1508，1501，1495，1448，1407，1360，1221，1203，1079，767，695，607cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)240sh.(25620)，251(30410)，269(17040)，338(15500);MS m/e(相对强度)251(8)，250(42，M )，236(17)，235(100)，166(6);
计算值(C16H14N2O)C，76.78;H，5.64;N，11.19;
实测值C，76.61;H，5.61;N，11.17;
TLC(SiO2)Rf＝0.61，60%乙酸乙酯/己烷制备例241-(2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙醚(D-2，反应式D)按照制备例20的方法，用1-氨基异喹啉作为吡啶成份，经乙醇/水重结晶得到标题化合物，为粉红色结晶(m.p.172-173℃)。
1H NMR(CDCl3)9.42(d，1H，J＝8Hz)，8.6-8.7(m，1H)，7.7(m，3H)，7.23(d，1H，J＝8Hz)，2.85(s，3H)，2.66(s，3H);IR研糊1636cm-1.
制备例251-[2-甲基-5-(苯基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(C-2，反应式C)按照制备例23的方法用4-苄基吡啶作起始原料，经己烷重结晶得到黄色标题化合物，为结晶(m.p.77-78℃)。
1H NMR(CDCl3)8.29(d，1H，J＝7Hz)，8.12(s，1H)，7.3-7.5(m，5H)，6.72(dd，1H，J＝2，7Hz)，4.06(s，2H)，2.69(s，3H)，2.55(s，3H);IR研糊1643，1627cm-1.
制备例26N-(3-乙酰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)乙酰胺在室温下，将2，3-二氨基吡啶[28g，0.256mol)和乙酸酐(30ml，0.38mol)在二氯甲烷(770ml)中搅拌30分钟。混合物在真空中浓缩为棕色固体。经二氯甲烷/己烷(10/1)重结晶，得到3-乙酰氨基-2-氨基吡啶灰白色结晶(21.9g57%)。将该乙酰胺与3-氯-2，4-戊二酮(20g，0.146mol)在无水乙醇(350ml)中混合并回流搅拌20小时。冷却后，用二氯甲烷(300ml)稀释混合物并用水(3×300ml)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，浓缩为绿色固体。通过二氯甲烷/己烷(1/1)重结晶，得到标题化合物，为绿色结晶(7.3g，21%，m.p.173-175℃)。
1H NMR(CDCl3)9.36(d，1H，J＝7Hz)，8.55(bs，1H)，8.39(d，1H，J＝8Hz)，6.98(t，1H，J＝7Hz)，2.78(s，3H)，2.62(s，3H)，2.31(s，3H);IR研糊1669，1636，1632制备例271-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(D-2-，反应式D)将4-溴-2-氨基吡啶(20g，0.12mol)和3-氯-2，4-戊二酮(16.0g，0.117mol)在无水乙醇(300ml)中搅拌回流4天。冷却的反应物用二氯甲烷稀释(300ml)并用水(3×300ml)洗涤。有机相干燥浓缩为黑色固体。通过己烷重结晶得到标题化合物，为黄色结晶(m.p.167-168℃)。
1H NMR(CDCl3)9.77(s，1H)，7.7-7.8(m，2H)，2.72(s，3H)，2.60(s，3H);IR研糊1631cm-1。
实施例11-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟(A-3，反应式A)将盐酸羟胺(20.85g，0.30mol)和1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮(48.0g，0.25mol)在回流的乙醇(450ml和吡啶(150ml)溶液中，搅拌22小时。真空除去溶剂溶剂，剩于粘稠浆状物。加入水(150ml)，混合物用二氯甲烷(1×250ml，1×100ml)萃取有机相用盐水(50ml)洗涤并用硫酸镁干燥。真空下浓缩得到一固体，在回流下将其溶于二氯甲烷(150ml)中，然后加入己烷(300ml)。冷却到室温得到37.85g(m.p.136-150℃)标题化合物为主要异构体(8/1)的肟异构体混合物。
1H NMR(CDCl3)主要异构体4.20(m，2H)，2.81(m，2H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.6-1.9(m，6H);
计算值(C11H17N3O)C，63.74;H，8.27;N，20.27;
实测值C，63.62;H，8.52;N，20.03;
实施例21-(5，6，7，8-四氢-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(B-3，反应式B)将1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙烷(1.56g，8.75mmol)和盐酸羟胺(0.73g，10.5mmol)在无水乙醇(16ml)和吡啶(5.5ml)中的溶液回流24小时。冷却后真空除去大部分溶剂。使残余物在水(25ml)和二氯甲烷(30ml)两相之间分配，水相进一步用二氯甲烷(2×20ml)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥。浓缩，得到晶状固体，在回流下将其溶于二氯甲烷(20ml)中，然后用己烷(60ml)稀释。冷却到0℃得到标题化合物，为灰白色棱晶物(1.44g，85%)(m.p.150-153℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)9.40(bs，1H，NOH)，4.09(t，2H，J＝6Hz，NCH2)，2.83(s，3H，J＝6Hz，吡唑-CH2)，2.33(s，3H，CH3)，2.20(s，3H，CH3)，1.95-2.1(m，2H，CH2)，1.77-1.95(m，2H，CH2);IR研糊3194，1630，920cm-1;UV(乙醇)λmax(ε)203(11500)，238(9700);MS m/e相对强度193(M ，39)，176(100)，148(77)，135(21)，133(15)，77(15)，65(20)，42(35);
计算值(C10H15N3O)C，62.15;H，7.82;N，21.74;
实测值C，61.83;H，8.01;N，21.72;
实施例31-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮0-乙酰基肟在室温下，将1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟(2.49g，12mmol)和乙酸酐(2.88ml，36mmol)的二氯甲烷(36ml)溶液搅拌1.5小时。反应混合物用水(50ml)稀释并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。萃取液经MgSO4干燥并浓缩，得到浅黄色油状物，将其通过硅胶闪柱色谱(150g硅胶，70-230目，60%乙酸乙酯/己烷)洗脱纯化，得到2.85g(95%)标题化合物，为无色油状物，经放置结晶。通过用己烷重结晶可得到分析样品(m.p.68-70℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)4.2(m，2H，NCH2)，2.95(m，2H，吡唑-CH2)，2.29(s，6H，CH3)，2.25(s，3H，CH3)，1.6-1.9(m，6H，CH2);IR研糊1765，1606，1546，1493，1441，1367，1208，928，754cm-1;UV(乙醇)λmax(ε)250(9430);MS m/e相对强度249(M ，11)，190(100)，189(94)，188(67)，174(32)，161(47);
精确的质量计算值(C13H19N3O2)＝249.1477;
实测值＝249.1477;TLC(硅胶，10%甲醇/氯仿)Rf0.82。
实施例41-(4，5，6，7-四氢-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(A-3，反应式A)将1-(5，6，7，8-四氢-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(2.27g，9.45mmol)和盐酸羟胺(788mg，11.34mmol)在无水乙醇(17ml)和吡啶(6ml)中回流3小时，反应混合物用水(50ml)稀释并用二氯甲烷(4×50ml)萃取。有机相用硫酸镁干燥并浓缩得到白色结晶。将其经二氯甲烷/己烷溶液(25∶10ml)重结晶，得到1.60g(66%)白色结晶(m.p.178-181℃)，它为5∶1反∶顺异构体混合物的标题化合物。第二批得到0.53g(22%)白色晶体。
主要异构体的NMR及混合物的UV、IR、MS元素分析1H NMR(CDCl3)δ8.2-8.3(s，1H，OH)，7.5-7.7(m，2H，苯基-H)，7.3-7.5(m，3H，苯基-H)，4.22(t，2H，J＝6Hz，NCH2)，2.89(t，2H，J＝6Hz，4-CH2)，1.95(s，3H，CH3)，1.8-2.2(m，4H，CH2);IR研糊3195，1626，1545，1503，1447，912，778cm-1，UV(EtOH)λmax(ε)232(15750)，250(14250);MS m/e(相对强度)255(M ，73)，254(62)，239(19)，238(100)，210(36);
计算值(C15H17N3O)C，70.56;H，6.71;N，16.46;
实测值C，70.73;H，7.03;N，16.43;
TLC(SiO2)Rf＝0.46，30%乙酸乙酯/氯仿次要异构体1H NMR(CDCl3，δ)4.24(t，2H，NCH2)，2.78(t，2H，4-CH2)，1.97(s，3H，CH3)只有NMR中可见的弱峰。
实施例51-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮O-(2-羟乙基)肟将1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮(4.42g，23.0mmol)、O-(2-羟乙基)羟胺(3.54g，45.9mmol)、乙酸(2.6ml)和吡啶(3.7ml)在无水乙醇(26ml)中回流4小时。反应混合物在减压下浓缩并在水(100ml)和二氯甲烷(100ml)之间分相。水相进一步用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并的有机萃取液经MgSO4干燥，浓缩得到无色液体。通过柱色谱(300g硅胶，70-230目，80%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5.61g(97%)标题化合物，为粘稠的无色油状物。
1H NMR(CDCl3，δ)4.1-4.3(m，4H，NCH2，NOCH2)，3.9(m，2H，CH2OH)，2.8(m，2H，吡唑-CH2)，2.26(s，3H，CH3)，2.17(s，3H，CH3)，1.6-1.9(m，6H，CH2);IR研糊3350，1605，1553，1441，1364，1356，1081，1079，1048cm-1;UV(乙醇)λmax(ε)231(8280);MS m/e相对强度251(M ，100)，191(88)，190(100)，149(59);
精确的质量计算值(C13H21N3O2)＝251.1634;
实测值＝251.1629;TLC(硅胶80% 乙酸乙酯/己烷)Rf0.25。
实施例61-(5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)乙酮肟(A-3，反应式A)将1-(5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)乙酮(1.60g，9.74mmol)和盐酸羟胺(6.72g，97.4mmol)在无水乙醇(94ml)和吡啶(31ml)中回流6.5小时。减压除去过量试剂，反应混合物用水(100ml)稀释，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到浅黄色晶体。将其溶于回流的二氯甲烷(100ml)稀释，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到浅黄色晶体。将其溶于回流的二氯甲烷(100ml)中并加入己烷(25ml)，冷却至0℃后得到0.93g(53%)标题化合物，为粉末状白色物质(m.p.190-192℃)。
1H NMR(CDCl3)δ4.11(t，2H，J＝7Hz，NCH2)，3.02(t，2H，J＝8Hz，吡唑-CH2)，2.61(m，2H，CH2)，2.42(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3);IR研糊3157，1663，1632，1554，1530，1510，989;UV(EtOH)λmax(ε)239(11700);MS m/e(相对强度)179(M ，66)，163(11)，162(100)，133(17);
计算值(C9H13N3O)C，60.32;H，7.31;N，23.45;
实测值C，60.20;H，7.46;N，23.47;
TLC(SiO2)Rf＝0.48，10%甲醇/氯仿实施例71-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮肟(F-3，反应式F)将1-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮(J.D.Bower，G.L.Ramage，J.Chem，Soc.2834(1955))(2.0g，11.5mmol)和盐酸羟胺(958mg，13.8mmol)在无水乙醇(23ml)和吡啶(7.7ml)中回流16小时。反应混合物用水(150ml)稀释，振荡后生成黄色固体。过滤收集该固体。然后滤液用二氯甲烷(3×100ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到一黄色油状物。将此黄色油状物和收集到的固体混合，并溶于沸腾的95%乙醇(60ml)中，加入水(36ml)冷却后得到2.08g(96%)标题化合物，为黄色晶体(m.p.159-160℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.03(dt，1H，5-CH，J＝8.6，0.7Hz)，7.71(dt，1H，8-CH，J＝6.8，0.7Hz)，6.85(m，1H，7-CH)，6.69(m，1H，6-CH)，2.69(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3);IR研糊3470，1637，1533，1528，1445，994，983，750cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)224(15，530)，265sh(4，440)，297sh(7，630)，304(8，210)，315sh(6，160)，365(4，220);MS m/e(相对强度)189(M ，100)，172(78)，131(41)，117(23)，105(69);
精确的质量计算值(C10H11N3O)189.0902;
实测值189.0898;TLC(SiO2)Rf＝0.44 10%甲醇/氯仿。
实施例81-(5，6，7，8-四氢-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮肟单盐酸盐(F-3，反应式F)将酮1-(5，6，7，8-四氢-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮(0.80g，4.5mmol)和盐酸羟胺(0.38g，5.4mmol)在无水乙醇(9ml)和吡啶(3ml)中的溶液回流2小时。反应过程中最初的均匀的溶液沉淀出晶状沉淀。冷却到室温后，通过吸滤收集沉淀并用无水乙醇洗涤。真空下干燥，得到742mg(85%)分析标题化合物，为白色微晶固体[m.p.265℃(分解)]。
1H NMR(DMSO d6，δ)11.61(1H，s，OH)，4.04(t，2H，J＝6Hz，NCH2)，2.92(t，2H，J＝6Hz，8-CH2)，2.59(s，3H，CH3)，2.20(s，3H，CH3)，1.7-2.0(m，4H，CH2);IR研糊，cm-1)3102，1691，1633，1563，1004，927，857;UV(乙醇)λmax(ε)242sl.sh(8，730)，252(9，230);MS m/e(相对强度)193(M 自由基，57)，176(100)，160(19)，159(61);
计算值(C11H15N3OCl)C，52.29;H，7.02;N，18.29，Cl，15.43;
实测值C，52.39;H，7.17;N，18.28;Cl，15.91;
实施例91-(4，5，6，7-四氢-2-丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(B-3，反应式B)将1-(4，5，6，7-四氢-2-丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(1.64g，7.9mmol)和盐酸羟胺(663mg，9.5mmol)在无水乙醇(16.4ml)和吡啶(8.2ml)中回流5小时。澄清的反应混合物用水(50ml)洗涤并用二氯甲烷(5×50ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物。将其溶于二氯甲烷(2ml)中，加入己烷(8ml)，冷却后得到1.12g(64%)标题化合物，为白色晶体(m.p.106-109℃)。
1H NMR(CDCl3)δ4.11(t，2H，NCH2，J＝5.6Hz)，2.83(t，2H，4-CH2，J＝5.8Hz)，2.69(t，2H，CH2-Et，J＝6.8Hz)，2.20(s，3H，肟-CH3)，1.5-2.0(m，6H，CH2)，0.98(t，3H，CH3，J＝6.4Hz);IR研糊3181，1600，1528，1503，1402，1003，921，901，743;UV(EtOH)λmax(ε)238(9470);MS m/e(相对强度)221(M ，23)，204(100)，189(19)，176(11);
计算值(C12H19N3O)C，65.13;H，8.65;N，18.99;
实测值C，64.81;H，8.54;N，19.08;
TLC(SiO2)Rf＝0.39，10%甲醇/氯仿实施例101-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(C-3，反应式C)将1-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(2.65g，15.2mmol)和盐酸羟胺(2.11g，30.4mmol)在无水乙醇(29ml)和吡啶(16ml)中回流7小时。冷却的反应混合物用水(50ml)稀释并以二氯甲烷(5×50ml)萃取。有机相用硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体，将其溶于回流的二氯甲烷中(65ml)中，加入己烷(65ml)冷却后得到1.32g(46%)标题化合物，为黄色晶体(m.p.126-128℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.8-9.1(s，1H，OH)，8.43(d，1H，NCH，J＝7.0Hz)，7.78(d，1H，4-CH，J＝9.0Hz)，7.19(m，1H，5-H)，6.76(td，1H，6-H，J＝6.5，1.2Hz)，2.63(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3);IR研糊3250，3221，1636，1431，1361，1353，1226，937，912，753cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)130(26，130)，253(8，230)，261 sh.(7，120)，300(6，070)，317 sh(4，290);MS m/e(相对强度)189(100)，172(26)，157(38)，132(85)，105(81);
计算值(C10H11N3O)C，63.48;H，5.86;N，22.21;
实测值C，63.61;H，5.80;N，21.94;
TLC(SiO2)Rf＝0.80，10%甲醇/氯仿实施例111-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(3.6g，20.6mmol)和盐酸羟胺(1.7g，24.7mmol)在无水乙醇(41ml)和吡啶(14ml)中回流16小时。向冷却的溶液中加入水(150ml)，过滤收集白色固体。滤液用氯仿(8×100ml)和乙酸乙酯(2×100ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到白色固体。将收集的固体和萃取的固体合并，溶于沸腾的95%乙醇(70ml)中，加入水(50ml)，冷却后得到2.83g(61%)标题化合物，为白色絮状物(m.p.206-208℃)。
1H NMR(CDCl3)δ9.03(dt，1H，5-CH，J＝6.9，1.4Hz)，8.8-9.0(bs，1H，OH)，7.61(bd，1H，8-CH，J＝9.4Hz)，7.24(m，1H，7-CH)，6.82(bt，1H，J＝8Hz，6-CH)，2.67(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3);IR研糊3127，1637，1504，1444，1358，1291，1027，936cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)209(21，090)，218 sh(17，000)，242 sh(15，160)，249(19，020)，256(19，300)，301(7，960);MS m/e(相对强度)189(M ，100)，172(93)，157(33)，132(85)，78(68);
精确的质量计算值(C10H11N3O)＝189.0902;
实测值＝189.0919;TLC(SiO2)Rf＝0.3410%甲醇/氯仿，UV活性。
实施例121-(2-(2-呋喃基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(B-3，反应式B)将1-[2-(2-呋喃基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(2.29g，9.94mmol)和盐酸羟胺(823mg，11.9mmol)在无水乙醇(20ml)和吡啶(6.7ml)中回流3.5小时。冷却的反应混合物用水(50ml)稀释，过滤收集产生的白色沉淀。滤液用二氯甲烷(3×50ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩得到棕色油状物。将此油状物和固体合并，用95%乙醇(25ml)和水(15ml)重结晶，得到1.60g(66%)浅黄色晶体，它含有9∶1的肟异构体。通过用95%乙醇和水的第二次重结晶制备了标题化合物的分析样品(m.p.150-153℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)8.55(bs，1H，OH)，7.46(d，1H，5-呋喃H，J＝1.9Hz)，6.60(d，1H，3-呋喃H，J＝3.3Hz)，6.44(dd，1H，4-呋喃-H，J＝1.8，3.3Hz)，4.18t，2H，NCH2，J＝6.1Hz)，2.84(t，2H，4-CH2，J＝6.3Hz)，2.09(s，3H，CH3)，1.8-2.2(m，4H，CH2);IR研糊3298，3209，3186，3096，1651，1558，1514，1448，1438，1404，1326，1217，1180，1008，907，753cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)233(12260)，265(13800);MS m/e(相对强度)245(M ，100)，228(62)，216(27)，200(58)，188(19);
精确的质量计算值(C13H15N3O2)＝245.1164;
实测值＝245.1166;TLC(SiO2)Rf＝0.25;40%乙酸乙酯/己烷。
实施例131-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(B-3，反应式B)将1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(3.5g，11.9mmol)和盐酸羟胺(1.0g，14.3mmol)在无水乙醇(24ml)和吡啶(7.8ml)中回流4.5小时。冷却的反应混合物用水(2.50ml)稀释，过滤收集产生的黄色沉淀。滤液用二氯甲烷(1×250ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状物。将固体和油状物合并，溶于沸腾的95%乙醇(55ml)中并加入水(25ml)。冷却得到1.94g(52%)白色晶体，其中包含7∶1的肟异构体混合物。通过用95%乙醇/水再一次重结晶制备了标题化合物的分析样品。
1H NMR(CDCl3)δ8.0-8.1(s，1H，OH)，7.15(d，1H，2-苯基-H，J＝1.7Hz)，7.07(dd，1H，6-苯基-H，J＝7.9，1.7)，6.88(d，1H，5-苯基-H，J＝8.5Hz)，4.19(t，2H，NCH2，J＝6.2Hz)，3.91(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，2.88(t，2H，4-CH2，J＝6.8Hz)，2.0-2.1(m，2H，6-CH2)，1.95(s，3H，肟-CH3)，1.8-1.9(m，2H，5-CH2);IR研糊3310，3176，1645，1606，1585，1548，1433，1262，1229，1140，1025，939cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)208(31100)，259(14320)，285(7000);MS m/e(相对强度)315(M ，18)，298(34)，299(8)，282(5)，44(100);
精确的质量计算值(C17H21N3O3)＝315.1583;
实测值＝315.1564;TLC(SiO2)Rf＝0.20;10%甲醇/氯仿。
实施例141-(2-苯氧基甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(B-3，反应式3)将1-[4，5，6，7-四氢-2-(苯氧基甲基)吡唑[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(2.5g，9.3mmol)和盐酸羟胺(771mg，11.1mmol)在无水乙醇(15ml)和吡啶(7.6ml)中回流6小时。反应混合物用水(100ml)稀释，过滤收集沉淀出的白色固体。滤液用二氯甲烷(4×100ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到清亮的油状物。将油状物与固体合并，用二氯甲烷/己烷(1.7/1，200ml)重结晶，得到1.81g(69%)标题化合物，为白色晶体(m.p.192-194℃)。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(s，1H，OH)，7.27(t，2H，J＝8Hz，Ph-H间位)，7.00(d，2H，J＝8Hz，Ph-H邻位)，6.94(t，1H，J＝8Hz，Ph-H对位)，5.08(s，2H，吡唑-CH2)，4.15(t，2H，NCH2，J＝6.0Hz)，2.86(t，2H，4-CH2，J＝6.3Hz)，2.21(s，3H，CH3)，1.8-2.1(m，4H，CH2)，IR研糊3202，1626，1598，1585，1496，1237，1222，1010，922，758cm-1，UV(EtOH)λmax(ε)221(16200)，235(10200)，263 sl.sh.(2730)，270(2010)，277(1430);MS m/e(相对强度)285(M ，8)，268(9)，92(100)，175(20)，170(17);
计算值(C16H19N3O3)C，67.35;H，6.71;N，14.73;
实测值C，67.30;H，6.69;N，14.68;
TLC(SiO2)Rf＝0.48，10%甲醇/氯仿实施例152-(苯硫基)-1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟(A-4，反应式A)在-78℃，向1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟(540mg，2.6mmol)的THF(13ml)溶液中加入正丁基锂(1.7M己烷溶液，3ml，5.2mmol)。将此溶液在-78℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌1小时。冷却到-78℃后，缓慢加入在THF(2ml)中的二硫化二苯(568mg，2.6mmol)。将反应物在-78℃搅拌10分钟，然后温热至室温。用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)使反应停止并用乙醚萃取。萃取液经硫酸镁干燥，浓缩得到半固体(975mg)。快速色谱(50g硅胶，80%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到614mg标题化合物，为4/1的肟异构体混合物。
计算值(C17H21N3OS)＝C，64.73;H6.71;N，13.32;S，10.16;实测值＝C，64.47;H，6.76;N，13.00;S，10.22;1H NMR(CDCl3)8.45(bs，1H)，7.1-7.3(m，5H)，4.15(m，2H)，4.10(s，2H)，2.6(m，2H)，2.17(s，3H)，1.4-1.8(m，6H).
实施例161-(4，5，6，7-四氢-2-三甲基甲硅烷基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(B-3，反应式B)将1-(4，5，6，7-四氢-2-(三甲基甲硅烷基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(3.0g，12.5mmol)和盐酸羟胺(1.3g，18.7mmol)在无水乙醇(20ml)和吡啶(10ml)中回流7小时。反应混合物用水(100ml)稀释，过滤收集析出的白色固体。滤液用二氯甲烷(3×100ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到粉红色固体。将固体合并，用95%乙醇/水(1.5/1，25ml)重结晶，得到2.00g(64%)标题化合物，为白色针状体(m.p.167-168℃)。
1H NMR(CDCl3)δ4.19(t，2H，NCH2，J＝5.9Hz)，2.80(t，2H，4-CH2，J＝6.4Hz)，2.15(s，3H，肟-CH3)，1.7-2.0(m，4H，CH2)，0.28(s，9H，Si(CH3)3);IR研糊3152，1639(w)，1246，1232，913，840，761cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)237(8240);MS m/e(相对强度)251(M ，10)，238(5)，237(18)，236(100)，162(28);
计算值(C12H21N3OSi)C，57.33;H，8.42;N，16.71;
实测值C，57.41;H，8.43;N，16.56;
TLC(SiO2)Rf＝0.55，60%乙酸乙酯/己烷实施例171-(5，6，7，8-四氢-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(E-3，反应式E)将1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(2.4g，13.5mmol)和盐酸羟胺(1.1g，16.2mmol)在无水乙醇(23ml)和吡啶(11ml)中回流16小时。冷却的反应混合物用1.0M氢氧化钠稀释，以二氯甲烷(3×50ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到一清亮油状物，放置后固化。将固体溶于回流的二氯甲烷(10ml)中并加入己烷(10ml)，冷却后生成836.1g(32%)白色晶体，为包含1.7∶1的肟异构体。
1H NMR(CDCl3)δ次要异构体3.95(t，2H，NCH2，J＝5Hz)，2.8-2.9(m，2H，8-CH2)，2.28(s，3H，CH3)，2.22(s，3H，CH3)，1.8-2.0(m，4H，CH2);次要异构体3.8-3.9(m，2H，NCH2)，2.8-2.9(m，2H，4-CH2)，2.20(s，3H，1H3)，2.14(s，3H，CH3)，1.8-2.0(m，4H，CH3);IR研糊2812，1620，1503，975，954，919cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)261(8，430);MS m/e(相对强度)193(M ，54)，177(11)，176(100)，149(11)，148(22);
计算值(C10H15N3O)C，62.15;H，7.82;N，21.74;
实测值C，61.70;H，7.97;N，20.71;
精确的质量计算值＝193.1215;实测值＝193.1212;
TLC(硅胶)Rf0.37，10%甲醇/氯仿。
实施例181-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)-1-丙酮肟(A-4，反应式A)按照实施例15所述方法，但用碘甲烷代替二硫化二苯，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)8.32(bs，1H)，4.19(m，2H)，2.74(m，2H)，2.60(q，2H，J＝7Hz)，2.12(s，3H)，1.6-1.9(m，6H)，1.03(t，3H，J＝7Hz).
实施例191-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基乙酮向1-氨基吡啶鎓与2，4，6-三甲基苯磺酸的盐(1∶1)(20g，67.9mmol)和DMF(136ml)溶液中加入碳酸钾(10g)，将溶液在室温下搅拌30分钟。向此深蓝色溶液中滴加3-丁炔-2-酮(10ml，136mmol)，得到的桔红色溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(140ml)稀释，用乙醚(8×250ml)和二氯甲烷(4×250ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状物。几次色谱纯化和重结晶均未能从无法鉴别的杂质中分离出产物。
将粗产物酮(5g，31mmol)盐酸羟胺(2.6g，37mmol)在无水乙醇(50ml)和吡啶(30ml)中回流16小时。冷却的混合物用水(250ml)稀释，以二氯甲烷(4×250ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥并浓缩为棕色固体。将其溶于回流的二氯甲烷(80ml)和己烷(80ml)中。冷却后得到1.80g(33%)标题化合物，为棕色晶体(m.p.151-153℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(d，1H，7-CH，J＝7Hz)，8.1-8.2(m，2H，4-CH，吡唑-H)，7.2-7.3(m，1H，5-CH)，6.86(t，1H，6-CH，J＝7Hz)，2.36(s，3H，CH3);IR研糊3252，1634，1543，1535，1482，1446，1274，1230，1220，991，909，903，762，753cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)227(17130)，246 sl.sh.(7900)，253(8490)，260 sh.(6550)，299 sh.(6530)，305(6820)，327 sh.(4700);MS m/e(相对强度)175(M ，100)，158(45)，143(45)，118(83)，117(17);
计算值(C9H9N3O)C，61.70;H，5.18;N，23.99;
实测值C，61.60;H，5.45;N，23.69;
TLC(SiO2)Rf＝0.39，60%乙酸乙酯/己烷实施例201-[2-甲基-5-(苯甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟(C-3，反应式C)将1-[2-甲基-5-(苯甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(4.46g，16.8mmol)和盐酸羟胺(2.0g，28.7mmol)在无水乙醇(27ml)和吡啶(15ml)中回流6.5小时，冷却的反应混合物用1.0M氢氧化钠(200ml)稀释，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状物，将其溶于回流的二氯甲烷(50ml)和己烷(17.5ml)中。冷却后得到3.32g(71%)标题化合物，为灰白色晶体(m.p.164-165℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.3-8.6(bs，1H，OH)，8.26(d，1H，NCH，J＝7Hz)，7.61(s，1H，4-CH)，7.2-7.4(m，5H，苯基-H)，6.53(dd，1H，6-CH，J＝7Hz，2Hz)，3.96(s，2H，CH2)，2.56(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3);IR研糊3227，3193，3133，3084，3071，3054，3028，3012，1641，1539，1494，1450，1426，1409，1357，1245，1024，991，928，914，794，760，732，703，609cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)236(34650)，255 sh.(10500)，262 sh.(8860)，268 sh.(6790)，277 sh.(7110)，303(7450)，330(3730);MS m/e(相对强度)280(20)，279(100，M )，262(34)，222(89)，195(29);
计算值(C17H17N3O)C，73.10;H，6.13;N，15.04;
实测值C，73.32;H，6.07;N，15.29;
TLC(SiO2)Rf＝0.67，60%乙酸乙酯/己烷实施例211-(2-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(C-3，反应式C)将1-(2-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(10g，40mmol)和盐酸羟胺(3.5g，52mmol)在无水乙醇(64ml)和吡啶(35ml)中回流23.5小时。冷却的反应混合物用水(200ml)稀释并用二氯甲烷(3×200ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体，将其溶于回流的二氯甲烷(225ml)和己烷(150ml)中。冷却得到6.92g(65%)标题化合物，为黄色晶体(m.p.190-192℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.5-8.8(bs，1H，OH)，8.43(d，1H，NCH，J＝7Hz)，8.00(s，1H，4-CH)，7.64(d，2H，苯基-H，J＝7Hz)，7.3-7.5(m，3H，苯基-H)，7.00(dd，1H，6-CH，J＝7Hz，2Hz)，2.61(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3);IR研糊3168，3129，3066，3020，1638，1537，1438，1357，1251，993，915，755，695，687cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)254(35200)，263 sh.(29050)，324(6170)，338(6570);MS m/e(相对强度)265(100，M )，248(28)，233(21)，208(81)，181(35);
计算值(C16H15N3O)C，72.43;H，5.70;N，15.84;
实测值C，72.24;H，5.82;N，15.92;
TLC(SiO2)Rf＝0.33，10%甲醇/氯仿实施例221-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将1-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(4.0g，19mmol)和盐酸羟胺(2.3g，33mmol)在无水乙醇(38ml)和吡啶(21ml)中回流16小时。冷却的反应混合物用水(150ml)稀释，过滤收集产生的固体。滤液用二氯甲烷(3×125ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到棕色固体。将固体合并，溶于回流的95%乙醇(185ml)和水(10ml)中，冷却后得到2.87g(68%)标题化合物，为白色晶体(m.p.235-255℃)。
1H NMR(CDCl3)δ9.24(s，1H，5-H)，7.60(d，1H，8-CH，J＝9Hz)，7.37(dd，1H，7-CH，J＝10Hz，2Hz)，2.53(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3);IR研糊3151，3136，3109，3079，3072，3021，2800，2787，2768，2705，2640，2615，1615，1523，1499，1450，1418，1403，1366，1326，1287，1060，1025，957，952，928，802cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)212(24400)，223 sh.(19280)，248 sh.(15500)，255(20610)，264(21630)，304(6200)，311(6100)，336 sh.(2940);MS m/e(相对强度)225(32)，223(100，M )，206(93)，166(88)，112(39);
计算值(C10H10N3OCl)C，53.70;H，4.51;N，18.79;Cl，15.85;
实测值C，53.69;H，4.41;N，18.68;Cl，15.93;
TLC(SiO2)Rf＝0.40，10%甲醇/氯仿实施例231-(7，8，9，10-四氢-2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将1-(7，8，9，10-四氢-2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮(6.0g，26.2mmol)和盐酸羟胺(2.6g，36.7mmol)在无水乙醇(41ml)和吡啶(22ml)中回流16小时。冷却和反应混合物用水(300ml)稀释，过滤收集产生的灰白色固体。滤液用二氯甲烷(3×500ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体。将固体合并，溶于95%乙醇(350ml)中并加入水(100ml)，冷却后得到3.28g(51%)标题化合物，为浅粉色晶体(m.p.266-267℃)。
1H NMR(DMSO)δ8.73(d，1H，5-H，J＝7Hz)，6.67(d，1H，6-H，J＝7Hz)，2.8-3.0(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，2.47(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，1.7-1.9(m，4H，8-，9-CH2);IR研糊3153，3119，3048，3030，2817，2798，2774，2707，1636，1616，1497，1451，1431，1414，968，922，909，788cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)211(19200)，225(19400)，241 sh.(18900)，247(20550)，255(19020)，301(10380);MS m/e(相对强度)244(17)，243(M ，100)，226(88)，186(92)，185(23);
计算值(C14H17N3O)C，69.11;H，7.04;N，17.27;
实测值C，69.29;H，6.91;N，17.48;
TLC(SiO2)Rf＝0.54，10%甲醇/氯仿实施例241-[2-甲基-8-(苯基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮肟(D-3，反应式D)将1-[2-甲基-8-(苯基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮(5.67g，20.2mmol)和盐酸羟胺(2.0g，28.3mmol)在无水乙醇(32ml)和吡啶(17ml)中回流20小时。冷却的反应混合物用水(100ml)稀释并用二氯甲烷(3×100ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到4.67g棕色油状物，将其溶于回流的二氯甲烷(350ml)和己烷(150ml)中，冷却后得到3.58g(60%)标题化合物，为棕色晶体。通过用95%乙醇和水重结晶得到分析样品(m.p.207-209℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.53(d，1H，5H，J＝7Hz)，7.4-7.6(m，2H，苯基-H)，7.2-7.4(m，3H，苯基-H)，6.62(t，1H，6-H，J＝8Hz)，6.51(d，2H，7-H，J＝8Hz)，5.33(s，2H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3);IR研糊2811，1556，1507，1433，1412，1364，1292，1275，1033，1028，943，747，734，695，604cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)233(21820)，242 sl.sh.(23600)，248(25800)，255(22860)，300(8400);MS m/e(相对强度)296(14)，295(M ，68)，218(28)，189(24)，91(100);
计算值(C17H17N3O2)C，69.14;H，5.80;N，14.23;
实测值C，69.18;H，6.00;N，14.20;
TLC(SiO2)Rf＝0.48，10%甲醇/氯仿实施例251-(2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将1-(2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮(6.3g，28mmol)和盐酸羟胺(2.9g，42mmol)在无水乙醇(41ml)和吡啶(22ml)中回流18小时。冷却的反应混合物用水(500ml)稀释，过滤收集产生的桔红色固体。滤液用二氯甲烷(2×500ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到桔红色固体。将固体合并，溶于回流的95%乙醇(1.5l)和水(1l)中，冷却后得到4.84g(72%)标题化合物，为浅粉色晶体(m.p.283-285℃)。
1H NMR(DMSO)δ11.44(s，1H，OH)，8.67(d，1H，5-H，J＝7Hz)，8.4-8.5(m，1H)，7.7-7.9(m，3H)，7.28(d，1H，J＝8Hz)，2.53(s，3H，CH3)，2.31(s，3H，CH3);IR研糊，3131，3047，3010，2812，2791，2765，2687，2642，1516，1408，1366，1016，935，929，796，698cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)213(17700)，241 sl.sh.(16680)，261(39920)，307(10200);MS m/e(相对强度)239(M ，100)，222(86)，182(78)，181(22)，128(41);
计算值(C14H13N3O)C，70.28;H，5.48;N，17.56;
实测值C，70.14;H，5.75;N，17.18;
TLC(SiO2)Rf＝0.54，10%甲醇/氯仿实施例261-(8-乙酰氨基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将N-(3-乙酰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)乙酰胺(4.6g，19.9mmol)、盐酸羟胺(1.8g，25.9mmol)和乙酸钠(2.0g)在无水乙醇(40ml)中回流5.5小时。冷却的反应混合物用水(250ml)稀释，过滤收集产生的沉淀。滤液用二氯甲烷(2×250ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状物。将油状物和固体合并，溶于回流和95%乙醇(325ml)和水(160ml)中，冷却后得到2.10g(43%)标题化合物，为灰白色晶体(280-281℃分解)。
1H NMR(DMSO)δ11.37(s，1H，OH)，9.94(s，1H，NH)，8.63(d，1H，5-H，J＝7Hz)，7.98(d，1H，7-H，J＝8Hz)，6.90(t，1H，6-H，J＝7Hz)，2.53(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3);IR研糊3399，3381，1703，1694，1641，1622，1559，1535，1451，1427，1410，1367，1292，1280，1246，1017，924，740cm-1;UV(EtOH)δmax(ε)209(18520)，251 sl.sh.(25650)，258(34780)，267(37450)，304(7080);MS m/e(相对强度)246(M ，100)，231(46)，204(55)，187(79)，147(49);
计算值(C12H14N4O2)C，58.53;H，5.73;N，22.75;
实测值C，58.44;H，5.87;N，22.55;
TLC(SiO2)Rf＝0.44，10%甲醇/氯仿实施例27(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯甲酮肟(D-3，反应式D)将(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯甲酮(9.0g，38mmol)和盐酸羟胺(4.0g，57mmol)在无水乙醇(76ml)和吡啶(38ml)中回流24小时。冷却的反应混合物用水(500ml)稀释，过滤收集产生的固体。滤液用二氯甲烷(4×500ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体。合并固体并溶于回流的95%乙醇(100ml)和水(75ml)中，冷却后得到6.86g(72%)白色晶体。该产物包含标题化合物为主要异构体的2.5∶1的肟异构体(m.p.217-220℃)。
1H NMR(DMSO)δ主要异构体12.08(s，1H，OH)，7.73(d，1H，5-H，J＝7Hz)，7.59(d，1H，8-CH，J＝9Hz)，7.4-7.5(m，5H，苯基-H)，7.32(td，1H，7-H，J＝7Hz，1Hz)，6.91(td，1H，6-H，J＝7Hz，1Hz)，2.05(s，3H，咪唑-CH3);IR研糊2779，2663，2651，2642，2628，2592，2571，1504，1493，1438，1409，1243，1035，1027，1002，963，952，764，753，741，693cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)208(28650)，235(27750)，258 sh.(14960)，273 sh.(9890)308(7000);MS m/e(相对强度)251(M ，59)，234(36)，219(13)，132(100)，78(31);
计算值(C15H13N3O)C，71.70;H，5.21;N，16.72;
实测值C，71.80;H，5.42;N，16.41;
TLC(SiO2)Rf＝0.55，乙酸乙酯实施例281-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将1-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(2.95g，12.5mmol)和盐酸羟胺(1.3g，18.7mmol)在无水乙醇(25ml)和吡啶(8.5ml)中回流24小时。冷却的反应混合物用水(200ml)稀释并用二氯甲烷(4×200ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体，将其溶于回流的95%乙醇(100ml)和水(125ml)中，冷却后得到2.54g(81%)白色晶体。该产物包含标题化合物为主要异构体有1.9∶1的肟异构体(m.p.209-210℃)。
1H NMR(DMSO)δ主要异构体11.71(s，1H，OH)，8.71(d，1H，5-H，J＝7Hz)，7.6-7.8(m，3H，苯基1-H，8-H)，7.3-7.6(m，4H，苯基1-H，7-H)，7.03(td，1H，6-H，J＝7Hz，1Hz)，2.09(s，3H，CH3);IR研糊3111，3076，3054，3029，2806，2755，1503，1445，1397，1362，1032，1019，1008，920，776，756，740，697cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)208(29300)，246(35190)，309(7480)，321(6460);MS m/e(相对强度)251(M ，100)，234(97)，219(61)，194(81)，78(49);
计算值(C15H13N3O)C，71.70;H，5.21;N，16.72;
实测值C，71.71;H，5.25;N，16.87;
TLC(SiO2)Rf＝0.85，乙酸乙酯实施例291-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(6.5g，25.7mmol)和盐酸羟胺(2.8g，38.5mmol)在无水乙醇(41ml)和吡啶(21ml)中回流20小时。冷却的反应混合物用水(500ml)稀释，过滤收集产生的固体。滤液用二氯甲烷(3×500ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到棕色油状物。将油状物与固体合并，通过闪色谱(5%甲醇/氯仿，250g硅胶)纯化，得到3.68g(53%)棕色晶体。将该产物溶于回流的95%乙醇(175ml)和水(100ml)中，冷却后得到2.26g(33%)标题化合物，为棕色晶体(m.p.241-243℃)。
1H NMR(DMSO)δ11.45(s，1H，OH)，9.32(s，1H，5-H)，7.55(d，1H，8-H，J＝9Hz)，7.4-7.5(m，1H，7-H)，2.53(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3);IR研糊3136，3107，3066，3044，3018，2810，2794，1612，1518，1498，1451，1419，1397，1326，1288，1049，1028，945，923，855，796，695cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)213(25400)，249 sh.(15010)，257(19520)，266(20810)，306(6170)，335(3200);MS m/e(相对强度)269(99)，268(M ，13)，267(100)，250(82)，212(87)，210(89)，252(80);
计算值(C10H10N3OBr)C，44.78;H，3.76;N，15.67;
实测值C，45.21;H，3.69;N，15.60;
TLC(SiO2)Rf＝0.84，10%甲醇/氯仿实施例301-(2，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将1-(2，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(100mg，0.53mmol)和盐酸羟胺(111mg，1.59mmol)在无水乙醇(6ml)中回流7天。冷却的反应混合物用盐水(15ml)稀释。用乙酸乙酯(3×30ml)和二氯甲烷(3×30ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到100.6mg(93%)白色晶体，通过NMR验证为纯样。分析样品的制备可以通过用回流的乙酸乙酯和石油醚(1∶1)重结晶，生成标题化合物为主要异构体的2.8∶1的肟异构体，为白色晶体(m.p.188-190℃，分解)。
1H NMR(CDCl3)δ主要异构体11.6-11.8(bs，1H，OH)，7.50(d，1H，8-H，J＝9Hz)，7.0-7.2(m，1H，7-H)，6.5-6.6(m，1H，6-H)，2.61(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3);IR研糊2802，2795，2762，2641，1516，1441，1412，1360，1322，1153，1013，943，777，737cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)222 sh.(23320)，226(24500)，232(22500)，247 sh.(7380)，290(6140);MS m/e(相对强度)203(M ，46)，186(56)，171(58)，146(100)，92(54);
计算值(C11H13N3O)C，65.00;H，6.45;N，20.67;
实测值C，64.82;H，6.57;N，20.67;
TLC(SiO2)Rf＝0.21，乙酸乙酯实施例311-(8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟将1-[2-甲基-8-(苯基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮肟(20.13g，68.16mmol)、环己烯(270ml)和10%pd/c(6.0g)在无水乙醇(974ml)中回流2小时。通过硅藻土过滤除去pd/c，将滤液浓缩得到绿色固体，将其溶于回流的乙醇(1l)和水(2000ml)中，冷却得到9.42g(68%)标题化合物，为棕色晶体(m.p.254-256℃，分解)。
1H NMR(DMSO)δ8.45(dd，1H，5-H，J＝1Hz，7Hz)，6.79(t，1H，6-H，J＝7Hz)，6.58(dd，1H，7-H，J＝1Hz，7Hz)，2.52(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3);IR研糊3075，3053，2786，2755，2660，2604，2573，2541，1565，1497，1448，1288，1268，1228，1069，1034，946，835，749cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)229(18120)，242 sl.sh.(19360)，248(20870)，255(18570)，304(8930);MS m/e(相对强度)205(M ，80)，188(32)，148(27)，80(26)38(100);
计算值(C10H11N3O2)C，58.53;H，5.40;N，20.48;
实测值C，58.60;H，5.44;N，20.51;
TLC(SiO2)Rf＝0.24，乙酸乙酯实施例321-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮乙酰基腙将1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(32g，0.183mol)和乙酰肼(68g，0.918mol)在THF(120ml)和乙酸(1.1ml)中回流10天。冷却的反应混合物过滤，滤液用二氯甲烷(500ml)稀释并用水(3×500ml)洗涤。水相用固体氢氧化钾碱化，将溶液过滤，滤液用氯仿(3×500ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色固体，将其溶于回流的二氯甲烷(350ml)和己烷(50ml)中，在0℃冷却1.5小时，冷却后得到白色固体。接着重结晶得到7.50g(17%)白色晶体，为异构体混合物(m.p.196-198℃)。
1H NMR(CDCl3)δ9.18(dt，1H，S-H，J＝7Hz，1Hz)，8.8-8.9(bs，1H，NH)，7.64(dt，1H，8-H，J＝9Hz，2Hz)，7.3-7.4(m，1H，7-H)，6.95(t，1H，J＝7Hz)，2.72(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3);IR研糊3033，1676，1662，1446，1403，1389，1366，1353，1286，1274，756，629，611cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)218(25070)，253 sl.sh.(14200)，261(19700)，270(22600)，321(13300);MS m/e(相对强度230(M ，100)，159(43)，158(27)，157(61)，132(78);
计算值(C12H14N4O)C，62.59;H，6.13;N，24.33;
实测值C，62.40;H，6.21;N，24.33;
TLC(SiO2)Rf＝0.24，10%甲醇/氯仿本发明化合物可用于治疗动脉粥样硬化和血胆甾醇过多。化合物的这些用途由下列试验可以看出。
Ⅰ.抗动脉粥样硬化活性将四至六周龄的雄性日本鹑随机分成若干组，每组十只鹑。将这些乌分别单独放入有10个单元的笼中并喂给它们买来的食物(PurinaGameBirdLayena，RalstonPurinaCo.，St.Louis，MO)或加有0.5%胆甾醇和1%花生油的买来的食物。将试验化合物溶于或悬浮于95%乙醇中并混合到食物中。将含有药物的食物喂动物7天(喂食物)或14天(喂胆甾醇)。每一情况中给药剂量为50mg/Kg。
治疗结束时，从右颈静脉取血，低速离心后得到血清样品，通过用PEG-8000沉淀从每一血清样品中分离出β-和α-脂蛋白(分别是VLDL LDL和HDL)。用Demand自动分析仪和Demand酶试剂测定α-和β-脂蛋白成分中胆甾醇浓度。将数据转换为对数后用单向分类设计分析所有数据，以便获得更一致的组间方差。
表1选择的本发明化合物的血清胆甾醇数据(LDL VLDL)(由喂食物鹑所得的数据)化合物编号LDL VLDL胆甾醇T/C10.5620.7630.8240.7550.8260.5270.8580.7190.56100.82110.78120.81130.77140.59150.74160.41170.78180.70190.61200.62
表2选择的本发明化合物的血清胆甾醇数据(LDL VLDL)(由喂胆甾醇鹑所得的数据)化合物编号LDL VLDL胆甾醇T/C10.5660.34210.64220.81160.72180.52230.49200.62240.84250.47260.43270.75280.34290.51300.81310.59320.72表1和表2示出了已试验化合物的结果，分别在给食物鹑或给胆甾醇鹑中测试了这些化合物降低血清胆甾醇含量的能力。一般认为药物治疗组/对照组的血清胆甾醇含量的比值(T/C)为0.85或更小时该药物有效。
化合物1-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟及其治疗动脉粥样硬化和血胆甾醇过多症的用途被认为是实施本发明的最隹方案。
化合物名称编号名称1.1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟2.1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮O-乙酰基肟3.1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮O-(2-羟乙基)肟4.2-(苯硫基)-1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟5.1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)-1-丙酮肟6.1-(4，5，6，7-四氢-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-1-丙酮肟7.1-(4，5，6，7-四氢-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-1-丙酮肟8.1-(4，5，6，7-四氢-2-丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-1-丙酮肟9.1-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟10.1-[2-(2-呋喃基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟11.1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟12.1-(4，5，6，7-四氢-2-(苯氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟13.1-(4，5，6，7-四氢-2-三甲基甲硅烷基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟14.1-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙酮肟15.1-(5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟16.1-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮肟17.1-(5，6，7，8-四氢-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮肟单盐酸盐18.1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟19.1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟20.1-(7，8，9，10-四氢-2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮肟21.1-(2-甲基-5-(苯甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟22.1-(2-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟
23.1-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟24.1-[2-甲基-8-(苯基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟25.1-(2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮肟26.N-[3-[1-(羟亚氨基)乙基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]乙酰胺27.(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基甲酮肟28.1-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟29.1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟30.1-(2，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟31.1-(8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟32.1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮乙酰基腙。
权利要求
1.具有下式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的酸加成盐
其中R选自下列基团
R1为(a)羟基(b)-OC(O)C1-C5烷基，(c)-O-C1-C5烷基-OH，(d)-NHC(O)C1-C5烷基；R2为(a)直链C1-C8烷基(b)苯基-X，(c)-C1-C5烷基-R6-苯基-X；R3为(a)氢，(b)C1-C8烷基，(c)呋喃基，(d)-C1-C5烷基-R6-苯基-X，(e)苯基-X，或(f)-Si(C1-C5烷基)3；R4为(a)苯基-X，(b)C1-C5烷基-苯基-X，(c)卤素，(d)-C1-C8烷基，(e)OH，(f)-OC1-C5烷基苯基-X，(g)-NHC(O)C1-C5烷基，或(h)-OC(O)C1-C5烷基，(i)氢；或者R4可以是-(CH2)b-或-(CH2)4-，它们同与之相连的环上两个相邻碳原子一起形成另一个环；R5为-(CH2)c-；R6为(a)-O-(b)-S-，或(c)-CH2-；a为0-4；b为3-6；c为1-6；其中苯基-X是被1至3个相同或不同的取代基取代的苯基；所述取代基选自(a)-H，(b)卤素，(c)-OH，(d)-OC1-C5烷基，(e)-SC1-C5烷基，(f)-NH2，(g)-N(C1-C5烷基)2，(h)-NHC(O)C1-C5烷基，(i)-OC(O)C1-C5烷基，(j)-CF3(k)-CN，或(l)-CO2C1-C5烷基；条件是该化合物不能是1-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-[4，5，6，7-四氢-2-[(苯硫基)甲基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟，1-(2-甲基吡唑并[1，5-a]喹啉-3-基)乙酮肟，或1-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙酮肟。
2.具有式Ⅰa的权利要求1的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5和/或a与权利要求1中的定义相同。
3.根据权利要求2的化合物，它们选自1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟，1-(4，5，6，7-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮O-乙酰基肟，1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮O-(2-羟乙基)肟，1-(5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)乙酮肟，1-[2-(2-呋喃基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟，1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟，1-[4，5，6，7-四氢-2-(苯氧甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟，2-(苯硫基)-1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟，1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)-1-丙酮肟，1-(4，5，6，7-四氢-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(4，5，6，7-四氢-2-丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟。
4.权利要求2的化合物，其中R1为羟基;R2为直链C1-C8烷基;R3为直链C1-C8烷基;R4为氢，R5和a与权利要求2中的定义相同。
5.根据权利要求4的化合物，
6.根据权利要求4的化合物，该化合物是1-(4，5，6，7-四氢-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟。
7.具有式Ⅰb的权利要求1的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5与权利要求1中的定义相同。
8.根据权利要求7的化合物，它们选自1-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基乙酮肟，1-[2-甲基-5-(苯甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟，1-[2-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟。
9.具有下式Ⅰc的权利要求1的化合物
其中R1、R2、R3、R4和a与权利要求1中的定义相同。
10.权利要求9的化合物，其中R1为羟基，R2为直链C1-C8烷基;R3为直链C1-C8烷基;R4为氢。
11.权利要求10的化合物，它们是1-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(5，6，7，8-四氢-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮肟单盐酸盐。
12.具有式Ⅰd的权利要求1的化合物
其中R1、R2、R3、R4和a与权利要求1中的定义相同。
13.权利要求12的化合物，它们选自1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(7，8，9，10-四氢-2-甲基咪唑并[2，1-喹啉-3-基)乙酮肟，1-[2-甲基-8-(苯基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮肟，1-(2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮肟，N-[3-[1-(羟亚氨基)乙基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]乙酰胺，(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯甲酮肟，1-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(2，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮乙酰基腙。
14.权利要求13的化合物，它们选自1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，N-[3-[1-(羟亚氨基)乙基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]乙酰胺，1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟。
15.权利要求14的化合物，它是1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟。
16.权利要求14的化合物，它是1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟。
17.权利要求14的化合物，它是N-[3-[1-(羟亚氨基)乙基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]乙酰胺。
18.权利要求14的化合物，它是1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟。
全文摘要
本发明公开了具有通式I的咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡咯烷基和吡唑并吖庚因基取代的肟类。
文档编号C07D471/04GK1081678SQ9310718
公开日1994年2月9日 申请日期1993年6月17日 优先权日1992年6月17日
发明者S·D·拉森, C·H·施皮尔曼 申请人:厄普约翰公司
技术领域：
本发明涉及咪唑吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡咯烷基及吡唑并吖庚因基取代的肟类，它们可用于治疗动脉粥样硬化及血胆甾醇过多症。
在美国和西欧国家，动脉粥样硬化是发病和死亡的主要原因。已表明血胆甾醇过多，特别是低密度脂蛋白(LDL)胆甾醇的增多会增大患冠状动脉心脏病(冠心病)(CHD)的危险性(降低血胆甾醇以预防心脏病NIH协调发展会议报告(1985)Arteriosclerosis5404-412)。仅在美国，每年由于血胆甾醇过多致使150万人患心肌梗塞，使多达50万人死于动脉粥样硬化性心血管疾病(LipidResearchClinicsProgram.临床脂研究的主要预防试验结果冠心病发病率的降低与降低胆甾醇的关系。(1984)JAMA251365-374)。据估计在美国有多达4千万年龄在40到70岁的人胆甾醇含量偏高，他们需要降脂治疗。由国家心、肺和血液研究所倡议主办的国民胆甾醇教育计划[TheNationalCholesterolEdncationProgram(NCEP)]是一种国家性的尝试，它力图培养医生及教育公众关于高血胆甾醇含量的危险性。此外，NCEP还提出了验明和治疗具有高血清胆甾醇的病人的指导方针(ReportoftheNationalCholesterolEducationProgramExertPanelondetection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.(1988)Arch.Intern.Med.14836-69)。
有一基本证据是降低总的胆甾醇和LDL胆甾醇会减少患CHD的危险性。降低总的和LDL胆甾醇的几个血管造影试验的结果具有特殊意义[Blankenhorn，D.H.，Nessim，S.A.，Johnson，R.L.等人(1987);降胆宁-烟酸结合治疗对冠状动脉粥样硬化和冠状静脉分流术移植物的优良作用，JAMA2573233-3240;Brensike，J.F.，Levy，R.I.，Kelsey，S.F.等人(1984)，消胆胺对冠状动脉粥样硬化进展的治疗作用NHLBIⅡ型冠状插入研究的结果Circulation69313-324;Brouwn，Albers，J.J.，Fisher，L.D.等人(1990)，对具有高含量阿朴脂蛋白的男人进行集中降脂治疗而使冠状动脉疾病消退，B.N.Engl.J.Med.3231289-1298;chwald，H.，Varco，R.L.，Matts，J.P.等人(1990)，部分的回肠分流手术对血胆甾醇过多病人因冠状动脉心脏病引起的死亡率和发病率的影响关于高脂血症的外科控制方案(POSCH)的报告，N.Engl.J.Mecl，323946-955;Cashin-Hemphill，L.，Mack，W.J.，Pogoda，J.等人(1990)，降胆宁-烟酸对冠状动脉粥样硬化的优良作用4提跟踪试验，JAMA2643013-3017;Kane，J.P.，Malloy，M.J.，Ports，T.A.等人(1990)，用结合药物组治疗家族性血胆甾醇过多症的程中动脉粥样硬化的消退，JAMA2643007-3012;Ornish，D.，Brown，S.E.，Sherwitz，L.W.等人(1990)，生活方式能改变逆转的冠状动脉心脏病吗？TheLife-styleHeartTrial.Lancet336129-133。]用药物、部分回肠分流术或膳食对具有高、平均或低水平的胆甾醇含量的病人的这些研究实现了使胆甾醇减少。这些研究提供了证据，即胆甾醇的减少能够延缓动脉粥样硬化损害的进程，而且实际上导致现有损害的消退。因此，令人信服的证据是;降低总的和LDL胆甾醇，不仅在初期预防CHD而且在中期预防的意义上都是有益的[Rifkind，B.M.和Grouse，L.D.(1990)Cholesterolredux.JAMA2643060-3061;LaRosa，J.C.和Cleeman，J.I.(1(1992)，降低胆甾醇以治疗已形成的冠状动脉心脏病，Circulation851229-1235]。
欧洲专利299-209号公开了吡唑并吡啶基的肟取代衍生物，它被用作中间体(见23页实施例4)。
本发明提供式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的酸加成盐
其中R选自下列基团
R1为(a)羟基(b)-OC(O)C1-C5烷基，(c)-O-C1-C5烷基-OH，(d)-NHC(O)C1-C5烷基;
R2为(a)直链C1-C8烷基(b)苯基-X，(c)-C1-C5烷基-R6-苯基-X;
R3为(a)氢，(b)C1-C8烷基，(c)呋喃基，(d)-C1-C5烷基-R6-苯基-X;
(e)苯基-X，或(f)-Si(C1-C5烷基)3;
R4为(a)苯基-X，(b)C1-C5烷基-苯基-X，(c)卤素，(d)-C1-C8烷基，(e)-OH，(f)-OC1-C5烷基苯基-X，
(g)-NHC(O)C1-C5烷基，(h)-OC(O)C1-C5烷基，(i)氢;
或者R4可以是-(CH2)b-或-(CH2)4-，所述基团同与之相连的环上的两个相邻碳原子一起形成另一个环;
R5为-(CH2)c-;
R6为(a)-O-(b)-S-，或(c)-CH2-;
a为0-4;
b为3-6;
c为1-6;
其中苯基-X是被1至3个相同或不同的取代基取代的苯基;所述取代基选自(a)-H，(b)卤素，(c)-OH，(d)-OC1-C5烷基，(e)-SC1-C5烷基，(f)-NH2，(g)-N(C1-C5烷基)2，(h)-NHC(O)C1-C5烷基，(i)-OC(O)C1-C5烷基，(j)-CF3，
(k)-CN，或(l)-CO2C1-C5烷基;
条件是该化合物不能是1-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-[4，5，6，7-四氢-2-[(苯硫基)甲基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟，1-(2-甲基吡唑并[1，5-a]喹啉-3-基)乙酮肟，或1-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙酮肟。
本发明化合物可以以胶囊剂、片剂、栓剂、粉剂施用，或作为流体溶液和/或在含水或非水介质中的悬浮液施用;也可将其加到食物中。这些化合物可经口服、静脉内、肌骨、动脉内、腹膜内、皮下、舌下、颊给予人或其它动物。每一应用的剂量为约0.1-200mg/Kg。剂量随着给药途径和接受者的身体状况而变化。例如，经口服途径的剂量将取决于给药次数及接受者的体重。
不用进一步说明，相邻本领域技术人员用前面的描述能够最大限度地实施本发明。下列详细的实施例描述了如何制备本发明的各种化合物，这些实施例只是说明性的，而不是对前述的本发明内容的限定。本领域技术人员会很快意识到这些方法的适宜的变换，即对反应物及对反应条件和工艺的变换。
各种含烃基团的碳原子数通过前缀被指出，该前缀指定基团中碳原子的最小和最大数目，即前缀(Ci-Cj)代表具有包括整数“i”至整数“j”碳原子的基团。因此，C1-C8烷基指具有1至8个碳原子(包括1和8)的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基及其异构形式。
苯基-X的实例包括苯基、(邻-、间-、对-)甲基苯基、(邻-、间-、对-)乙基苯基、2-乙基-甲苯基、4-乙基-邻甲苯基、5-乙基间甲苯基、(邻、间或对)丙基苯基、2-丙基-(邻-、间-或对-)甲苯基)、4-异丙基-2，6-二甲苯基、3-丙基-4-乙基苯基、(2，3，4-、2，3，6-或2，4，5-)三甲基苯基、(邻-、间-或对-)氟苯基)、(邻、间或对三氟甲基)苯基、4-氟-2，5-二甲基苯基、(2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-)二氟苯基、(邻、间或对)氯苯基、2-氯-对甲苯基、(3-、4-、5-或6-)氯-邻甲苯基、4-氯-2-丙基苯基、2-异丙基-4-氯苯基、4-氯-3-氟苯基、(3-或4-)氯-2-氟苯基、(邻、间或对)三氟甲基苯基、(邻、间或对)乙氧基苯基、(4-或5-)氯-2-甲氧基苯基和2，4-二氯-(5-或6-)甲基苯基，等等。
卤素为氟、氯、溴或碘或三氟甲基。
对本领域技术人员来说很明显，本发明的肟类或其衍生物可以是顺式或反式或其混合物。本发明范围包括式Ⅰ化合物的所有对映体或非对映体形式，它们或为纯的单体或为对映体或非对映体的混合物。该类化合物的治疗性质可能或多或少地依赖特定化合物的立体化学。纯的对映体及对映或非对映混合物均在本发明范围之内。
药物可接受的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯碘酸盐、及十一烷酸盐。
制备本发明化合物的方法用反应式说明如下。
反应式A
在步骤1中，在铁氰化钾的存在下A-1与2，4，6-三叔丁基苯酚反应生成A-2。在步骤2中，A-2与盐酸羟胺反应生成A-3。在步骤3中，A-3与正丁基锂反应，然后与亲电E 源如二硫化二苯或碘代甲烷反应生成A-4。这一方法已被论述于Dimroth K.，Tunscher，W.Synthesis 1977，339中。
反应式B
在步骤1中，B-1或者与取代的乙炔反应，或者与烯烃加热生成B-2。在步骤2中，B-2与盐酸羟胺反应生成B-3。该方法是基于下面文献中描述的方法Ranganathan，D.;Bamezai，S.Syn.Comm.1985，15，259.Huisgen，R.;Grashey，R.;Gotthardt，H.;Schmidt，R.Ang.Chem.Int.Ed.1962，1，48.Huisgen，R.;Gotthardt，H.，Grashey，R.Chem.Ber.1968，101，536.Hammick，D.L.;Voaden，D.J.J.Chem.Soc.1961，3303.Ranganathan，D.;Bamezai，S.Tet.Lett.1983，24，1067.
反应式C
在步骤1中，C-1中与乙酰氯反应生成C-2。在步骤2中，C-2与盐酸羟胺反应生成C-3。该方法是基于下面文献中的方法Potts，K.T.;Singh，U.P.;Bhattacharyya，J.J.Org.Chem.1968，33，3766，Potts，K.T.;Dugas，R.;Surapaneni，C.R.J.Het.Chem.1973，10，821。
反应式D
在步骤1中，D-1与3-氯-2，4-戊二酮反应生成D-2。在步骤2中，D-2与盐酸羟胺反应生成D-3。
反应式E
在步骤1中，E-1(D-2)被还原生成E-2。步骤2按照与反应式D步骤2的相同方法进行，生成E-3。E-1的合成基于下列方法Schillingetal，Chem.Ber.，1955，88，1093;Mosbyetal“HeterocyclicSystemswithBridgeheadNitrogenAtomsPt.1”Interscience;1961，462。
反应式F
在步骤1中，2-(氨甲基)吡啶F-1与乙酸酐反应生成F-2。在步骤2中，F-2与盐酸羟胺反应生成F-3。该方法基于Bower等人在J.Chem.Soc.，1955，2834中所描述的方法。
反应式G
此反应式类似于反应式F，只是G-1(F-2)被氢化生成G-2，然后G-2与盐酸羟胺反应生成G-3。
反应式A至G的起始化合物或者可从市场上买到，或者可以通过本领域已知的方法或本文描述的方法来制备。
R1为羟基的本发明化合物可以通过本领域中已知的方法转化为R1为烷基羧基或羟基烷氧基的化合物。
制备例11-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮(A-2，反应式A)在氮气氛下于12分钟内，向30g(0.75mol)氢氧化钠的400ml水溶液和164.7g(0.5mol)铁氰化钾的搅拌混合物中加入19.6g(0.1mol)2，4-戊二酮单(1-氨基四氢吖庚因)腙和26.2g(0.1mol)2，4，6-三叔丁基苯酚的200ml二氯甲烷溶液。添加过程中，温度升至35℃，反应物颜色由红色变为深绿色。将混合物搅拌23小时。混合物用水稀释(200ml)，并用二氯甲烷萃取(2×200ml)。萃取液经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到浅棕色半固体(45g)。柱色谱(1.1Kg硅胶，20%乙酸乙酯/二氯甲烷，200ml馏份)纯化，在馏份27-60中得到11.1g物质。用醚-SkellysolveB重结晶。得到9.35g标题化合物，为象于色针状晶体(96-97℃)。
制备例21-(4，5，6，7-四氢-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(B-2，反应式B)将3，3a，4，5，6，7-六氢-3-氧代-[1，2，3]噁二唑并[3，4-a]吡啶-8-鎓内鎓盐(3.17g，22.6mmol)和3-戊烯-2-酮(11.8ml，79.1mmol)在甲苯(23ml)中回流16小时。减压除去过量试剂得到琥珀色油状物，其中包含6∶1的1-(4，5，6，7-四氢-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙烷，1-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮，将这两种化合物通过快速色谱(60%乙酸乙酯/己烷，300g硅胶)分离，得到(2.62g)(65%)1-(4，5，6，7-四氢-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙烷，为黄色晶体。于回流的己烷中重结晶制得分析样品(m.p.67-69℃)。
1H NMR(CDCl3)δ4.08(t，2H，NCH2，J＝6Hz)，3.04(t，2H，4-CH2，J＝6Hz)，2.47(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，1.8-2.0(m，4H，CH2);IR研糊1646，1534，1515，1348，1134，1080，987cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)250(13140);MS m/e(相对强度)178(M ，31)，164(11)，163(100)，135(8)，43(10);
计算值(C10H14N2O)C，67.39;H，7.92;N，15.72;
实测值C，67.52;H，7.98;N，15.69;
TLC(SiO2)Rf＝0.27，60%乙酸乙酯/己烷。
制备例31-(5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)乙酮(B-2，反应式B)将5，6-二氢-3-羟基-4H-吡咯[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓氢氧化物内盐(100mg，0.79mmol)和3-戊烯-2-酮(0.47ml，2.8mmol)在二甲苯中回流18小时，减压除去过量试剂得到深棕色油状物。此油通过快速色谱(70%乙酸乙酯/己烷，10g硅胶)纯化，得到77.6mg(60%)浅黄色晶体。用己烷重结晶制得标题化合物的分析样品(m.p.88-90℃)。
1H NMR(CDCl3)δ4.10(t，2H，NCH2，J＝7.3Hz)，3.10(t，2H，4-CH2，J＝7.2Hz)，2.5-2.7(m，2H，CH2)，2.46(s，3H，CH3)，2.33(s，3H，CH3);IR研糊1667，1664，1536，1357，1110，1019，958，879，636cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)245(13400);MS m/e(相对强度)165(10)，164(M ，92)，150(32)，149(100)，43(35);
计算值(C9H12N2O)C，65.83;H，7.37;N，17.06;
实测值C，65.51;H，7.74;N，17.11;
TLC(SiO2)Rf＝0.29，80%乙酸乙酯/己烷。
制备例41-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(D-2，反应式D)按照K.A.Petrov的专利SU-522-187中的方法制备。
制备例51-(2，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(D-2，反应式D)向6-甲基-2-氨基吡啶(3g，28mmol)的DMF(15ml)溶液中滴加3-氯-2，4-戊二酮(3.77g，28mmol)。将该溶液在65℃搅拌1.5小时，真空除去溶剂。残余物经色谱纯化(硅胶，先SkellysolveB，然后是1/1丙酮/SkellysolveB)，得到一结晶油状物(1.2g)。将此粗产物溶于氯仿，经过Darco并浓缩。用SkellysolveB(75ml)重结晶，得到0.9g(m.p.100-102℃)。
1H NMR(CDCl3)7.54(m，1H)，7.34(m，1H)，6.80(dd，J＝6Hz)，2.77(s，3H)，2.67(s，3H)，2.47(s，3H);IR(cm-1)1642.
制备例61-(3-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮(G-2，反应式G)将1-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮[Bower等人，J.Chem.Soc.2834(1955)](2.0g，11.5mmol)溶于甲醇(25ml)中，加入10%pd/c(0.2g)在帕尔(Parr)容器内于40psi下将反应混合物氢化20小时。滤掉催化剂后，真空蒸除溶剂。粘稠油状物用丙酮-SkellysolveB(Darco)结晶，得到标题化合物，为白色片状物(1.6g，m.p.100-102℃)。
1H NMR(CDCl3)3.81(t，2H，J＝6Hz)，3.04(t，2H，J＝6Hz)，2.48(s，3H)，2.34(s，3H)，1.55-2.15(m，4H)。
制备例71-(2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(D-2，反应式D)2-(甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基甲酮(D-2，反应式D)将2-氨基吡啶(2.92g，31mmol)溶于DMF(15ml)中，然后加入1-氯-1-苯甲酰基丙酮(6.1g，31mmol)。将此溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余的油状物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥萃取液，真空浓缩得到一油状物。色谱法(硅胶，20-30%丙酮/SkellysolveB)纯化分别得到1-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(m.p.110.5-112.5℃)和(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基甲酮(m.p.88-89.5℃)，为第二和第三馏份。
1H NMR(CDCl3)，1-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮9.77(d，1H，J＝7Hz)，7.77(d，1H，J＝7Hz)，7.4-7.6(m，6H)，7.04(t，1H，J＝8Hz)，2.19(s，3H);(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基甲酮9.48(dd，1H，J＝1.7Hz)，7.4-7.7(m，7H)，7.00(td，1H，J＝2.7Hz)，2.17(s，3H);IR(cm-1)，1-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮1622;(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基甲酮1607。
制备例83，3a，4，5，6，7-六氢-3-氧代-[1，2，3]噁二唑并[3，4-a]吡啶-8-鎓内鎓盐在0℃向2-哌啶酸(20.0g，0.155mol)的1MHCl水溶液(160ml)的溶液中分批加入固体亚硝酸钠(14.5g，0.21mol)。混合物在0℃搅拌2小时，然后用二氯甲烷(3×100ml)萃取，萃取液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到14.8g黄色油状物，经放置结晶，将粗的亚硝基化合物溶于无水乙醚(470ml)，冷却到0℃，然后通过注射筒经45分钟加入三氟乙酸酐(15.9ml，0.112mol)。反应物在整个过程中保持在无水氮气氛下，填加过程中出现结晶沉淀物。加完后将反应物在相同温度下再搅拌1小时。然后放在-20℃冷冻器内过夜。过滤收集结晶产物，用冷乙醚(100ml)洗涤，N2气流下干燥，然后通过真空干燥，得到8.84g(总产率41%)纯标题化合物，为乳油，微晶粉末(m.p.95-97℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)4.30(t，2H，J＝6Hz，NCH2)，2.68(t，2H，J＝6Hz，4-CH2)，1.9-2.2(m，4H，CH2);IR(研糊，cm-1)1761(b)，1526;UV(乙醇)λmax(ε)297(7980);MS m/e(相对强度)140(M ，22)，82(100)，55(86)，54(31)，40(28);
计算值(C6H8N2O2)C，51.42;H，5.75;N，19.99;
实测值C，51.31;H，5.72;N，19.73;
TLC(硅，30%EtOAc/己烷)Rf＝0.24。
制备例91-(4，5，6，7-四氢-2-苯基吡啶并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮和区域异构体(B-2，反应式B)将3，3a，4，5，6，7-六氢-3-氧代-[1，2，3]噁二唑并[3，4-a]吡啶-8-鎓内鎓盐(3.0g，21.4mmol)和丁酮(4.6ml，31.5mmol)在甲苯中回流8小时。反应混合物在减压下浓缩，得到的棕色固体以8.4∶1的比例含有区域异构体。反应混合物用沸腾的己烷(14×25ml)萃取，将萃取液冷却过夜得到白色针状体，它主要是1-(4，5，6，7-四氢-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮。该产物通过闪色谱(100硅胶，30%乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，得到2.82g(56%)标题化合物，为主要异构体(m.p.111-113℃)。将用己烷萃取/结晶的母液浓缩，并通过闪色谱(150硅胶，35%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到339mg(6.7%)次要的区域异构体(m.p.122-124℃)。
制备例105，6-二氢-3-羟基-4H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑-7-鎓氢氧化物内盐按照Ranganathan，D.，Bamezai，S.在Tet.Lett1067(1983)中描述的方法制备。
制备例111-(4，5，6，7-四氢-2-丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(B-2，反应式B)将3，3a，4，5，6，7-六氢-3-氧代-[1，2，3]噁二唑并[3，4-a]吡啶-8-鎓内鎓盐(8.08g，57.7mmol)和3-庚烯-2-酮(19.4g，173mmol)在二甲苯(58ml)中回流4.5小时。冷却的混合物在真空下浓缩。得到的油状物经快速色谱(350g硅胶，60%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4.15g产物以及区域异构体(产率40%)。粗产物用己烷重结晶，得到2.44g标题化合物(m.p.44-45℃)，为浅黄色针状体。
1H NMR(CDCl3)4.13(t，2H，J＝6Hz)，3.06(t，2H，J＝6Hz)，2.87(t，2H，J＝6Hz)，2.44(s，3H)，1.6-2.1(m，6H)，1.03(t，3H，J＝7Hz);IR(cm-1)1645。
制备例121-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(C-2，反应式C)在0℃下经1小时，向1-氨基-2-甲基碘化吡啶鎓(60g，250mmol)的吡啶(57ml)溶液中滴加乙酰氯(36ml，510mmol)。必须用机械搅拌。然后使反应混合物恢复至室温并回流15分钟。将得到的深色液体真空浓缩，用冰水(360ml)稀释并用3M氢氧化钠水溶液使其碱化(pH7.5)。用氯仿(3×400ml)萃取，经硫酸镁干燥，萃取液浓缩得到21.4棕色液体。将其通过快速柱色谱(900硅胶，30%乙酸乙酯/己烷至60%)纯化，得到6.59g(15%)黄色结晶。用己烷(400ml)重结晶得到5.15g(12%)标题化合物，为黄色结晶(m.p.85-89℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)8.43(dm，1H，J＝6Hz，7-CH)，8.25(dm，1H，J＝9Hz，4-CH)，7.45(m，1H，5-CH)，6.95(td，1H，J＝1，7Hz，6-CH)，2.72(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3);IR研糊1645，1638，1625，1511，1504，1209cm-1;UV(乙醇);λmax(ε)223sh(32，630)，226(36，420)，254sh(6，190)，260(6，980)，312sh(12，050)，318(12，700)，331sh(8，740);MS m/e(相对强度)174(M ，31)，159(100)，131(6)，90(6)，78(11);
计算值(C10H10N2O)C，68.95;H，5.79;N，16.80;
实测值C，68.58;H，5.66;N，15.93。
制备例131-(5，6，7，8-四氢-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(E-2，反应式E)将1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(6.1g，35mmol)溶于甲醇(76ml)并加入10%pd/c(1.22g)。在帕尔容器上于60p.s.i.下将反应混合物氢化6天。通过硅藻土过滤除去催化剂，将反应混合物浓缩得到白色结晶。用己烷(150ml)重结晶得到3.57g(57%)标题化合物，为白色结晶(m.p.89-90℃)。
1H NMR(CDCl3)δ4.28(t，2H，NCH2，J＝5.3Hz)，2.88(t，2H，8-CH2，J＝6.0Hz)，2.54(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，1.8-2.1(m，4H，CH2);IR研糊1636，1505，1424，1401，1317，975，964;UV(EtOH)λmax(ε)272(14，700)，MS m/e(相对强度)178(M ，43)，164(9)，163(100)，150(4)，135(7);
计算值(C10H14N2O)C，67.39;H，7.92;N，15.72;
实测值C，67.17;H，8.20;N，15.55。
TLC(SiO2)Rf＝0.07乙酸乙酯制备例141-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(B-2，反应式B)
按照制备例11所述方法，但用4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮作为烯酮成份，得到标题化合物(m.p.165-167℃)。
1H NMR(CDCl3)7.02(d，1H，J＝9Hz)，7.01(s，1H)，6.92(d，1H，J＝9Hz)，4.17(t，2H，J＝6Hz)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.09(t，2H，J＝7Hz)，2.08(s，3H)，1.8-2.2(m，4H);IR(cm-1)1644.
制备例151-(2-(2-呋喃基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(B-2，反应式B)按照制备例11所述方法，但用亚糠基丙酮作为烯酮成分，得到标题化合物(m.p.89-90℃)。
1H NMR(CDCl3)7.54(d，1H，J＝2Hz)，6.86(d，1H，J＝3Hz)，6.51(dd，1H，J＝2，3Hz)，4.16(t，2H，J＝7Hz)，3.09(t，2H，J＝7Hz)，2.27(s，3H)，1.8-2.1(m，4H);IR 1655cm-1.
制备例161-[4，5，6，7-四氢-2-(苯氧甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(B-2，反应式β)将3，3a，4，5，6，7-六氢-3-氧代-[1，2，3]噁二唑并[3，4-a]吡啶-8-鎓内鎓盐(3.0g，20.3mmol)和5-苯氧基戊-3-炔-2-酮(9.0g，51mmol)在邻二甲苯(20ml)中回流7.5小时。真空除去过量试剂和溶剂。通过快速色谱(300硅胶，45乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5.12g主要的区域异构体，经己烷重结晶得到4.66g白色结晶(m.p.88-90℃)。
1H NMR(CDCl3)7.30(m，2H)，7.03(d，2H，J＝8Hz)，6.97(t，1H，J＝7Hz)，5.24(s，2H)，4.15(t，2H，J＝6Hz)，3.09(t，2H，J＝6Hz)，2.47(s，3H)，1.8-2.1(m，4H);IR 1650cm-1.
制备例171-[4，5，6，7-四氢-2-(三甲基甲硅烷基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(B-2，反应式B)按照制备例16所述的方法，用4-三甲基甲硅烷基-3-丁炔-2-酮作为炔酮成分。通过闪色谱(30%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到主要的区域异构体，为浅黄色结晶。用己烷重结晶得到标题化合物，为白色结晶(m.p.120-122℃)。
1H NMR(CDCl3)4.22(t，2H，J＝6Hz)，3.06(t，2H，J＝6Hz)，2.02(s，3H)，1.9-2.1(m，4H)，0.31(s，9H);IR 1653cm-1.
制备例181-氨基吡啶鎓与2，4，6-三甲基苯磺酸的盐在0℃经20分钟，向吡啶(8.1ml，100mmol)的二氯甲烷(145ml)溶液中加入邻-均三甲苯磺酰基羟胺三乙酸盐[小心！易爆;Tamura等人，Synthesis1(1977)](28.75g，87.3mmol)的二氯甲烷(145ml)溶液。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用乙醚(1.61)稀释。过滤收集得到的沉淀，空气干燥，得到标题化合物，为白色结晶(26.69g，100%)。
1H NMR(CDCl3)9.04(d，2H，J＝6Hz)，8.8-8.9(bs，2H)，7.85(t，1H，J＝8Hz)，7.63(t，2H，J＝7Hz)，6.84(s，2H)，2.64(s，6H)，2.24(s，3H).
制备例191-[2-甲基-8-(苯甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮(D-2，反应式D)按照制备例20所述，用3-苄氧基-2-氨基吡啶作为吡啶成分，通过乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到标题化合物，为棕色结晶(m.p.159-160℃)。
1H NMR(CDCl3)9.32(d，1H，J＝7Hz)，7.2-7.6(m，5H)，6.7-6.9(m，2H)，5.38(s，2H)，2.83(s，3H)，2.63(s，3H);IR 1618cm-1.
制备例201-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(D-2，反应式D)将5-氯-2-氨基吡啶(1.0g，7.8mmol)和3-氯-2，4-戊酮(1.1g，7.9mmol)在无水乙醇(20ml)中回流68小时。冷却的反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，并用水(4×50ml)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到516.5mg(32%)棕色固体，通过NMR验证为纯品。通过将此物质溶于回流的己烷中制得标题化合物的分析样品，经冷却为棕色结晶(m.p.165-168℃)。
1H NMR(CDCl3)δ9.84(s，1H，5-H)，7.58(d，1H，8-CH，J＝10Hz)，7.43(dd，1H，7-CH，J＝9Hz，2Hz)，2.80(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3);IR研糊3093，3073，3005，1624，1498，1492，1447，1423，1412，1393，1340，1324，1239，1204，1057，976，827，739，691，620，616，604cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)219sh.(19820)，223(24250)，247sh.(18440)，254(23770)，261(28660)，306(8330)，317(8050)，328 sh.(6320);
计算值(C10H9N2OCl)C，57.57;H，4.35;N，13.43;Cl，16.99;
实测值C，57.64;H，4.55;N，13.32;Cl，17.26。
TLC(SiO2)Rf＝0.66，10%甲醇/氯仿制备例211-氨基-4-苯基碘化吡啶鎓(21942-EM-51)。(C-1)将4-苯基吡啶(4.1g，26.4mmol)和胲基磺酸(1g，8.8mmol)在100℃下在水中(7.5ml)中加热35分钟。冷却的反应混合物用碳酸钾(607mg，4.4mmol)处理，并用无水乙醇稀释。然后将溶液通过硅藻土过滤，滤液用47%碘化氢(2.2ml)处理。之后将反应混合物冷却到-45℃1小时。在冷却过滤中过滤收集产生的黄色固体并用冷乙醚洗涤。吸滤干燥，得到1.58(61%)标题化合物，为黄色结晶，通过NMR验证为纯品。
1H NMR(CDCl3)δ8.82(d，2H，2，6-吡啶-H，J＝7Hz)，8.3-8.5(m，2H，3，5吡啶H)，7.9-8.1(m，2H，苯基-H)，7.5-7.8(m，3H，苯基-H).
制备例221-(7，8，9，10-四氢-2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮(D-2，反应式D)按照制备例20的方法，用1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉作为吡啶成份。通过己烷重结晶提到标题化合物，为红色结晶(m.p.91-93℃)。
1H NMR(CDCl3)9.44(d，1H，J＝7Hz)，6.73(d，1H，J＝7Hz)，3.05(m，2H)，2.8(m，5H)，2.60(s，3H)，1.8-2.0(m，4H);IR 1631cm-1.
制备例231-(2-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(C-2，反应式C)将4-苯基-N氨基碘化吡啶鎓(39.33g，0.132mol)，2，4-戊二酮(27ml，0.264mol)和碳酸钾(62g)在80℃下在水(224ml)中加热2小时。冷却的反应混合物用乙醚(500ml)稀释，用水(200ml)和1.0M盐酸(3×200ml)洗涤以除去4-苯基吡啶，并经硫酸镁干燥。将有机相浓缩，得到14.9g黄色结晶。通过将该产物溶于回流的乙酸乙酯和石油醚(8∶10的比例)中制备分析样品。冷却得到标题化合物，为棕色结晶(m.p.109-111℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.4-8.5(m，2H，4，7-吡啶-H)，7.70(d，2H，苯基-H，J＝8Hz)，7.4-7.6(m，3H，苯基-H)，7.20(dd，1H，6-CH，J＝7Hz，2Hz)，2.78(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3);IR研糊1653，1631，1529，1508，1501，1495，1448，1407，1360，1221，1203，1079，767，695，607cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)240sh.(25620)，251(30410)，269(17040)，338(15500);MS m/e(相对强度)251(8)，250(42，M )，236(17)，235(100)，166(6);
计算值(C16H14N2O)C，76.78;H，5.64;N，11.19;
实测值C，76.61;H，5.61;N，11.17;
TLC(SiO2)Rf＝0.61，60%乙酸乙酯/己烷制备例241-(2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙醚(D-2，反应式D)按照制备例20的方法，用1-氨基异喹啉作为吡啶成份，经乙醇/水重结晶得到标题化合物，为粉红色结晶(m.p.172-173℃)。
1H NMR(CDCl3)9.42(d，1H，J＝8Hz)，8.6-8.7(m，1H)，7.7(m，3H)，7.23(d，1H，J＝8Hz)，2.85(s，3H)，2.66(s，3H);IR研糊1636cm-1.
制备例251-[2-甲基-5-(苯基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(C-2，反应式C)按照制备例23的方法用4-苄基吡啶作起始原料，经己烷重结晶得到黄色标题化合物，为结晶(m.p.77-78℃)。
1H NMR(CDCl3)8.29(d，1H，J＝7Hz)，8.12(s，1H)，7.3-7.5(m，5H)，6.72(dd，1H，J＝2，7Hz)，4.06(s，2H)，2.69(s，3H)，2.55(s，3H);IR研糊1643，1627cm-1.
制备例26N-(3-乙酰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)乙酰胺在室温下，将2，3-二氨基吡啶[28g，0.256mol)和乙酸酐(30ml，0.38mol)在二氯甲烷(770ml)中搅拌30分钟。混合物在真空中浓缩为棕色固体。经二氯甲烷/己烷(10/1)重结晶，得到3-乙酰氨基-2-氨基吡啶灰白色结晶(21.9g57%)。将该乙酰胺与3-氯-2，4-戊二酮(20g，0.146mol)在无水乙醇(350ml)中混合并回流搅拌20小时。冷却后，用二氯甲烷(300ml)稀释混合物并用水(3×300ml)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，浓缩为绿色固体。通过二氯甲烷/己烷(1/1)重结晶，得到标题化合物，为绿色结晶(7.3g，21%，m.p.173-175℃)。
1H NMR(CDCl3)9.36(d，1H，J＝7Hz)，8.55(bs，1H)，8.39(d，1H，J＝8Hz)，6.98(t，1H，J＝7Hz)，2.78(s，3H)，2.62(s，3H)，2.31(s，3H);IR研糊1669，1636，1632制备例271-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(D-2-，反应式D)将4-溴-2-氨基吡啶(20g，0.12mol)和3-氯-2，4-戊二酮(16.0g，0.117mol)在无水乙醇(300ml)中搅拌回流4天。冷却的反应物用二氯甲烷稀释(300ml)并用水(3×300ml)洗涤。有机相干燥浓缩为黑色固体。通过己烷重结晶得到标题化合物，为黄色结晶(m.p.167-168℃)。
1H NMR(CDCl3)9.77(s，1H)，7.7-7.8(m，2H)，2.72(s，3H)，2.60(s，3H);IR研糊1631cm-1。
实施例11-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟(A-3，反应式A)将盐酸羟胺(20.85g，0.30mol)和1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮(48.0g，0.25mol)在回流的乙醇(450ml和吡啶(150ml)溶液中，搅拌22小时。真空除去溶剂溶剂，剩于粘稠浆状物。加入水(150ml)，混合物用二氯甲烷(1×250ml，1×100ml)萃取有机相用盐水(50ml)洗涤并用硫酸镁干燥。真空下浓缩得到一固体，在回流下将其溶于二氯甲烷(150ml)中，然后加入己烷(300ml)。冷却到室温得到37.85g(m.p.136-150℃)标题化合物为主要异构体(8/1)的肟异构体混合物。
1H NMR(CDCl3)主要异构体4.20(m，2H)，2.81(m，2H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.6-1.9(m，6H);
计算值(C11H17N3O)C，63.74;H，8.27;N，20.27;
实测值C，63.62;H，8.52;N，20.03;
实施例21-(5，6，7，8-四氢-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(B-3，反应式B)将1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙烷(1.56g，8.75mmol)和盐酸羟胺(0.73g，10.5mmol)在无水乙醇(16ml)和吡啶(5.5ml)中的溶液回流24小时。冷却后真空除去大部分溶剂。使残余物在水(25ml)和二氯甲烷(30ml)两相之间分配，水相进一步用二氯甲烷(2×20ml)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥。浓缩，得到晶状固体，在回流下将其溶于二氯甲烷(20ml)中，然后用己烷(60ml)稀释。冷却到0℃得到标题化合物，为灰白色棱晶物(1.44g，85%)(m.p.150-153℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)9.40(bs，1H，NOH)，4.09(t，2H，J＝6Hz，NCH2)，2.83(s，3H，J＝6Hz，吡唑-CH2)，2.33(s，3H，CH3)，2.20(s，3H，CH3)，1.95-2.1(m，2H，CH2)，1.77-1.95(m，2H，CH2);IR研糊3194，1630，920cm-1;UV(乙醇)λmax(ε)203(11500)，238(9700);MS m/e相对强度193(M ，39)，176(100)，148(77)，135(21)，133(15)，77(15)，65(20)，42(35);
计算值(C10H15N3O)C，62.15;H，7.82;N，21.74;
实测值C，61.83;H，8.01;N，21.72;
实施例31-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮0-乙酰基肟在室温下，将1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟(2.49g，12mmol)和乙酸酐(2.88ml，36mmol)的二氯甲烷(36ml)溶液搅拌1.5小时。反应混合物用水(50ml)稀释并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。萃取液经MgSO4干燥并浓缩，得到浅黄色油状物，将其通过硅胶闪柱色谱(150g硅胶，70-230目，60%乙酸乙酯/己烷)洗脱纯化，得到2.85g(95%)标题化合物，为无色油状物，经放置结晶。通过用己烷重结晶可得到分析样品(m.p.68-70℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)4.2(m，2H，NCH2)，2.95(m，2H，吡唑-CH2)，2.29(s，6H，CH3)，2.25(s，3H，CH3)，1.6-1.9(m，6H，CH2);IR研糊1765，1606，1546，1493，1441，1367，1208，928，754cm-1;UV(乙醇)λmax(ε)250(9430);MS m/e相对强度249(M ，11)，190(100)，189(94)，188(67)，174(32)，161(47);
精确的质量计算值(C13H19N3O2)＝249.1477;
实测值＝249.1477;TLC(硅胶，10%甲醇/氯仿)Rf0.82。
实施例41-(4，5，6，7-四氢-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(A-3，反应式A)将1-(5，6，7，8-四氢-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(2.27g，9.45mmol)和盐酸羟胺(788mg，11.34mmol)在无水乙醇(17ml)和吡啶(6ml)中回流3小时，反应混合物用水(50ml)稀释并用二氯甲烷(4×50ml)萃取。有机相用硫酸镁干燥并浓缩得到白色结晶。将其经二氯甲烷/己烷溶液(25∶10ml)重结晶，得到1.60g(66%)白色结晶(m.p.178-181℃)，它为5∶1反∶顺异构体混合物的标题化合物。第二批得到0.53g(22%)白色晶体。
主要异构体的NMR及混合物的UV、IR、MS元素分析1H NMR(CDCl3)δ8.2-8.3(s，1H，OH)，7.5-7.7(m，2H，苯基-H)，7.3-7.5(m，3H，苯基-H)，4.22(t，2H，J＝6Hz，NCH2)，2.89(t，2H，J＝6Hz，4-CH2)，1.95(s，3H，CH3)，1.8-2.2(m，4H，CH2);IR研糊3195，1626，1545，1503，1447，912，778cm-1，UV(EtOH)λmax(ε)232(15750)，250(14250);MS m/e(相对强度)255(M ，73)，254(62)，239(19)，238(100)，210(36);
计算值(C15H17N3O)C，70.56;H，6.71;N，16.46;
实测值C，70.73;H，7.03;N，16.43;
TLC(SiO2)Rf＝0.46，30%乙酸乙酯/氯仿次要异构体1H NMR(CDCl3，δ)4.24(t，2H，NCH2)，2.78(t，2H，4-CH2)，1.97(s，3H，CH3)只有NMR中可见的弱峰。
实施例51-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮O-(2-羟乙基)肟将1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮(4.42g，23.0mmol)、O-(2-羟乙基)羟胺(3.54g，45.9mmol)、乙酸(2.6ml)和吡啶(3.7ml)在无水乙醇(26ml)中回流4小时。反应混合物在减压下浓缩并在水(100ml)和二氯甲烷(100ml)之间分相。水相进一步用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并的有机萃取液经MgSO4干燥，浓缩得到无色液体。通过柱色谱(300g硅胶，70-230目，80%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5.61g(97%)标题化合物，为粘稠的无色油状物。
1H NMR(CDCl3，δ)4.1-4.3(m，4H，NCH2，NOCH2)，3.9(m，2H，CH2OH)，2.8(m，2H，吡唑-CH2)，2.26(s，3H，CH3)，2.17(s，3H，CH3)，1.6-1.9(m，6H，CH2);IR研糊3350，1605，1553，1441，1364，1356，1081，1079，1048cm-1;UV(乙醇)λmax(ε)231(8280);MS m/e相对强度251(M ，100)，191(88)，190(100)，149(59);
精确的质量计算值(C13H21N3O2)＝251.1634;
实测值＝251.1629;TLC(硅胶80% 乙酸乙酯/己烷)Rf0.25。
实施例61-(5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)乙酮肟(A-3，反应式A)将1-(5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)乙酮(1.60g，9.74mmol)和盐酸羟胺(6.72g，97.4mmol)在无水乙醇(94ml)和吡啶(31ml)中回流6.5小时。减压除去过量试剂，反应混合物用水(100ml)稀释，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到浅黄色晶体。将其溶于回流的二氯甲烷(100ml)稀释，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到浅黄色晶体。将其溶于回流的二氯甲烷(100ml)中并加入己烷(25ml)，冷却至0℃后得到0.93g(53%)标题化合物，为粉末状白色物质(m.p.190-192℃)。
1H NMR(CDCl3)δ4.11(t，2H，J＝7Hz，NCH2)，3.02(t，2H，J＝8Hz，吡唑-CH2)，2.61(m，2H，CH2)，2.42(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3);IR研糊3157，1663，1632，1554，1530，1510，989;UV(EtOH)λmax(ε)239(11700);MS m/e(相对强度)179(M ，66)，163(11)，162(100)，133(17);
计算值(C9H13N3O)C，60.32;H，7.31;N，23.45;
实测值C，60.20;H，7.46;N，23.47;
TLC(SiO2)Rf＝0.48，10%甲醇/氯仿实施例71-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮肟(F-3，反应式F)将1-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮(J.D.Bower，G.L.Ramage，J.Chem，Soc.2834(1955))(2.0g，11.5mmol)和盐酸羟胺(958mg，13.8mmol)在无水乙醇(23ml)和吡啶(7.7ml)中回流16小时。反应混合物用水(150ml)稀释，振荡后生成黄色固体。过滤收集该固体。然后滤液用二氯甲烷(3×100ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到一黄色油状物。将此黄色油状物和收集到的固体混合，并溶于沸腾的95%乙醇(60ml)中，加入水(36ml)冷却后得到2.08g(96%)标题化合物，为黄色晶体(m.p.159-160℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.03(dt，1H，5-CH，J＝8.6，0.7Hz)，7.71(dt，1H，8-CH，J＝6.8，0.7Hz)，6.85(m，1H，7-CH)，6.69(m，1H，6-CH)，2.69(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3);IR研糊3470，1637，1533，1528，1445，994，983，750cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)224(15，530)，265sh(4，440)，297sh(7，630)，304(8，210)，315sh(6，160)，365(4，220);MS m/e(相对强度)189(M ，100)，172(78)，131(41)，117(23)，105(69);
精确的质量计算值(C10H11N3O)189.0902;
实测值189.0898;TLC(SiO2)Rf＝0.44 10%甲醇/氯仿。
实施例81-(5，6，7，8-四氢-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮肟单盐酸盐(F-3，反应式F)将酮1-(5，6，7，8-四氢-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮(0.80g，4.5mmol)和盐酸羟胺(0.38g，5.4mmol)在无水乙醇(9ml)和吡啶(3ml)中的溶液回流2小时。反应过程中最初的均匀的溶液沉淀出晶状沉淀。冷却到室温后，通过吸滤收集沉淀并用无水乙醇洗涤。真空下干燥，得到742mg(85%)分析标题化合物，为白色微晶固体[m.p.265℃(分解)]。
1H NMR(DMSO d6，δ)11.61(1H，s，OH)，4.04(t，2H，J＝6Hz，NCH2)，2.92(t，2H，J＝6Hz，8-CH2)，2.59(s，3H，CH3)，2.20(s，3H，CH3)，1.7-2.0(m，4H，CH2);IR研糊，cm-1)3102，1691，1633，1563，1004，927，857;UV(乙醇)λmax(ε)242sl.sh(8，730)，252(9，230);MS m/e(相对强度)193(M 自由基，57)，176(100)，160(19)，159(61);
计算值(C11H15N3OCl)C，52.29;H，7.02;N，18.29，Cl，15.43;
实测值C，52.39;H，7.17;N，18.28;Cl，15.91;
实施例91-(4，5，6，7-四氢-2-丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(B-3，反应式B)将1-(4，5，6，7-四氢-2-丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(1.64g，7.9mmol)和盐酸羟胺(663mg，9.5mmol)在无水乙醇(16.4ml)和吡啶(8.2ml)中回流5小时。澄清的反应混合物用水(50ml)洗涤并用二氯甲烷(5×50ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物。将其溶于二氯甲烷(2ml)中，加入己烷(8ml)，冷却后得到1.12g(64%)标题化合物，为白色晶体(m.p.106-109℃)。
1H NMR(CDCl3)δ4.11(t，2H，NCH2，J＝5.6Hz)，2.83(t，2H，4-CH2，J＝5.8Hz)，2.69(t，2H，CH2-Et，J＝6.8Hz)，2.20(s，3H，肟-CH3)，1.5-2.0(m，6H，CH2)，0.98(t，3H，CH3，J＝6.4Hz);IR研糊3181，1600，1528，1503，1402，1003，921，901，743;UV(EtOH)λmax(ε)238(9470);MS m/e(相对强度)221(M ，23)，204(100)，189(19)，176(11);
计算值(C12H19N3O)C，65.13;H，8.65;N，18.99;
实测值C，64.81;H，8.54;N，19.08;
TLC(SiO2)Rf＝0.39，10%甲醇/氯仿实施例101-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(C-3，反应式C)将1-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(2.65g，15.2mmol)和盐酸羟胺(2.11g，30.4mmol)在无水乙醇(29ml)和吡啶(16ml)中回流7小时。冷却的反应混合物用水(50ml)稀释并以二氯甲烷(5×50ml)萃取。有机相用硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体，将其溶于回流的二氯甲烷中(65ml)中，加入己烷(65ml)冷却后得到1.32g(46%)标题化合物，为黄色晶体(m.p.126-128℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.8-9.1(s，1H，OH)，8.43(d，1H，NCH，J＝7.0Hz)，7.78(d，1H，4-CH，J＝9.0Hz)，7.19(m，1H，5-H)，6.76(td，1H，6-H，J＝6.5，1.2Hz)，2.63(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3);IR研糊3250，3221，1636，1431，1361，1353，1226，937，912，753cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)130(26，130)，253(8，230)，261 sh.(7，120)，300(6，070)，317 sh(4，290);MS m/e(相对强度)189(100)，172(26)，157(38)，132(85)，105(81);
计算值(C10H11N3O)C，63.48;H，5.86;N，22.21;
实测值C，63.61;H，5.80;N，21.94;
TLC(SiO2)Rf＝0.80，10%甲醇/氯仿实施例111-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(3.6g，20.6mmol)和盐酸羟胺(1.7g，24.7mmol)在无水乙醇(41ml)和吡啶(14ml)中回流16小时。向冷却的溶液中加入水(150ml)，过滤收集白色固体。滤液用氯仿(8×100ml)和乙酸乙酯(2×100ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩，得到白色固体。将收集的固体和萃取的固体合并，溶于沸腾的95%乙醇(70ml)中，加入水(50ml)，冷却后得到2.83g(61%)标题化合物，为白色絮状物(m.p.206-208℃)。
1H NMR(CDCl3)δ9.03(dt，1H，5-CH，J＝6.9，1.4Hz)，8.8-9.0(bs，1H，OH)，7.61(bd，1H，8-CH，J＝9.4Hz)，7.24(m，1H，7-CH)，6.82(bt，1H，J＝8Hz，6-CH)，2.67(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3);IR研糊3127，1637，1504，1444，1358，1291，1027，936cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)209(21，090)，218 sh(17，000)，242 sh(15，160)，249(19，020)，256(19，300)，301(7，960);MS m/e(相对强度)189(M ，100)，172(93)，157(33)，132(85)，78(68);
精确的质量计算值(C10H11N3O)＝189.0902;
实测值＝189.0919;TLC(SiO2)Rf＝0.3410%甲醇/氯仿，UV活性。
实施例121-(2-(2-呋喃基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(B-3，反应式B)将1-[2-(2-呋喃基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(2.29g，9.94mmol)和盐酸羟胺(823mg，11.9mmol)在无水乙醇(20ml)和吡啶(6.7ml)中回流3.5小时。冷却的反应混合物用水(50ml)稀释，过滤收集产生的白色沉淀。滤液用二氯甲烷(3×50ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩得到棕色油状物。将此油状物和固体合并，用95%乙醇(25ml)和水(15ml)重结晶，得到1.60g(66%)浅黄色晶体，它含有9∶1的肟异构体。通过用95%乙醇和水的第二次重结晶制备了标题化合物的分析样品(m.p.150-153℃)。
1H NMR(CDCl3，δ)8.55(bs，1H，OH)，7.46(d，1H，5-呋喃H，J＝1.9Hz)，6.60(d，1H，3-呋喃H，J＝3.3Hz)，6.44(dd，1H，4-呋喃-H，J＝1.8，3.3Hz)，4.18t，2H，NCH2，J＝6.1Hz)，2.84(t，2H，4-CH2，J＝6.3Hz)，2.09(s，3H，CH3)，1.8-2.2(m，4H，CH2);IR研糊3298，3209，3186，3096，1651，1558，1514，1448，1438，1404，1326，1217，1180，1008，907，753cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)233(12260)，265(13800);MS m/e(相对强度)245(M ，100)，228(62)，216(27)，200(58)，188(19);
精确的质量计算值(C13H15N3O2)＝245.1164;
实测值＝245.1166;TLC(SiO2)Rf＝0.25;40%乙酸乙酯/己烷。
实施例131-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(B-3，反应式B)将1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(3.5g，11.9mmol)和盐酸羟胺(1.0g，14.3mmol)在无水乙醇(24ml)和吡啶(7.8ml)中回流4.5小时。冷却的反应混合物用水(2.50ml)稀释，过滤收集产生的黄色沉淀。滤液用二氯甲烷(1×250ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状物。将固体和油状物合并，溶于沸腾的95%乙醇(55ml)中并加入水(25ml)。冷却得到1.94g(52%)白色晶体，其中包含7∶1的肟异构体混合物。通过用95%乙醇/水再一次重结晶制备了标题化合物的分析样品。
1H NMR(CDCl3)δ8.0-8.1(s，1H，OH)，7.15(d，1H，2-苯基-H，J＝1.7Hz)，7.07(dd，1H，6-苯基-H，J＝7.9，1.7)，6.88(d，1H，5-苯基-H，J＝8.5Hz)，4.19(t，2H，NCH2，J＝6.2Hz)，3.91(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，2.88(t，2H，4-CH2，J＝6.8Hz)，2.0-2.1(m，2H，6-CH2)，1.95(s，3H，肟-CH3)，1.8-1.9(m，2H，5-CH2);IR研糊3310，3176，1645，1606，1585，1548，1433，1262，1229，1140，1025，939cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)208(31100)，259(14320)，285(7000);MS m/e(相对强度)315(M ，18)，298(34)，299(8)，282(5)，44(100);
精确的质量计算值(C17H21N3O3)＝315.1583;
实测值＝315.1564;TLC(SiO2)Rf＝0.20;10%甲醇/氯仿。
实施例141-(2-苯氧基甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(B-3，反应式3)将1-[4，5，6，7-四氢-2-(苯氧基甲基)吡唑[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(2.5g，9.3mmol)和盐酸羟胺(771mg，11.1mmol)在无水乙醇(15ml)和吡啶(7.6ml)中回流6小时。反应混合物用水(100ml)稀释，过滤收集沉淀出的白色固体。滤液用二氯甲烷(4×100ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到清亮的油状物。将油状物与固体合并，用二氯甲烷/己烷(1.7/1，200ml)重结晶，得到1.81g(69%)标题化合物，为白色晶体(m.p.192-194℃)。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(s，1H，OH)，7.27(t，2H，J＝8Hz，Ph-H间位)，7.00(d，2H，J＝8Hz，Ph-H邻位)，6.94(t，1H，J＝8Hz，Ph-H对位)，5.08(s，2H，吡唑-CH2)，4.15(t，2H，NCH2，J＝6.0Hz)，2.86(t，2H，4-CH2，J＝6.3Hz)，2.21(s，3H，CH3)，1.8-2.1(m，4H，CH2)，IR研糊3202，1626，1598，1585，1496，1237，1222，1010，922，758cm-1，UV(EtOH)λmax(ε)221(16200)，235(10200)，263 sl.sh.(2730)，270(2010)，277(1430);MS m/e(相对强度)285(M ，8)，268(9)，92(100)，175(20)，170(17);
计算值(C16H19N3O3)C，67.35;H，6.71;N，14.73;
实测值C，67.30;H，6.69;N，14.68;
TLC(SiO2)Rf＝0.48，10%甲醇/氯仿实施例152-(苯硫基)-1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟(A-4，反应式A)在-78℃，向1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟(540mg，2.6mmol)的THF(13ml)溶液中加入正丁基锂(1.7M己烷溶液，3ml，5.2mmol)。将此溶液在-78℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌1小时。冷却到-78℃后，缓慢加入在THF(2ml)中的二硫化二苯(568mg，2.6mmol)。将反应物在-78℃搅拌10分钟，然后温热至室温。用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)使反应停止并用乙醚萃取。萃取液经硫酸镁干燥，浓缩得到半固体(975mg)。快速色谱(50g硅胶，80%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到614mg标题化合物，为4/1的肟异构体混合物。
计算值(C17H21N3OS)＝C，64.73;H6.71;N，13.32;S，10.16;实测值＝C，64.47;H，6.76;N，13.00;S，10.22;1H NMR(CDCl3)8.45(bs，1H)，7.1-7.3(m，5H)，4.15(m，2H)，4.10(s，2H)，2.6(m，2H)，2.17(s，3H)，1.4-1.8(m，6H).
实施例161-(4，5，6，7-四氢-2-三甲基甲硅烷基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(B-3，反应式B)将1-(4，5，6，7-四氢-2-(三甲基甲硅烷基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(3.0g，12.5mmol)和盐酸羟胺(1.3g，18.7mmol)在无水乙醇(20ml)和吡啶(10ml)中回流7小时。反应混合物用水(100ml)稀释，过滤收集析出的白色固体。滤液用二氯甲烷(3×100ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到粉红色固体。将固体合并，用95%乙醇/水(1.5/1，25ml)重结晶，得到2.00g(64%)标题化合物，为白色针状体(m.p.167-168℃)。
1H NMR(CDCl3)δ4.19(t，2H，NCH2，J＝5.9Hz)，2.80(t，2H，4-CH2，J＝6.4Hz)，2.15(s，3H，肟-CH3)，1.7-2.0(m，4H，CH2)，0.28(s，9H，Si(CH3)3);IR研糊3152，1639(w)，1246，1232，913，840，761cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)237(8240);MS m/e(相对强度)251(M ，10)，238(5)，237(18)，236(100)，162(28);
计算值(C12H21N3OSi)C，57.33;H，8.42;N，16.71;
实测值C，57.41;H，8.43;N，16.56;
TLC(SiO2)Rf＝0.55，60%乙酸乙酯/己烷实施例171-(5，6，7，8-四氢-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(E-3，反应式E)将1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(2.4g，13.5mmol)和盐酸羟胺(1.1g，16.2mmol)在无水乙醇(23ml)和吡啶(11ml)中回流16小时。冷却的反应混合物用1.0M氢氧化钠稀释，以二氯甲烷(3×50ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到一清亮油状物，放置后固化。将固体溶于回流的二氯甲烷(10ml)中并加入己烷(10ml)，冷却后生成836.1g(32%)白色晶体，为包含1.7∶1的肟异构体。
1H NMR(CDCl3)δ次要异构体3.95(t，2H，NCH2，J＝5Hz)，2.8-2.9(m，2H，8-CH2)，2.28(s，3H，CH3)，2.22(s，3H，CH3)，1.8-2.0(m，4H，CH2);次要异构体3.8-3.9(m，2H，NCH2)，2.8-2.9(m，2H，4-CH2)，2.20(s，3H，1H3)，2.14(s，3H，CH3)，1.8-2.0(m，4H，CH3);IR研糊2812，1620，1503，975，954，919cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)261(8，430);MS m/e(相对强度)193(M ，54)，177(11)，176(100)，149(11)，148(22);
计算值(C10H15N3O)C，62.15;H，7.82;N，21.74;
实测值C，61.70;H，7.97;N，20.71;
精确的质量计算值＝193.1215;实测值＝193.1212;
TLC(硅胶)Rf0.37，10%甲醇/氯仿。
实施例181-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)-1-丙酮肟(A-4，反应式A)按照实施例15所述方法，但用碘甲烷代替二硫化二苯，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)8.32(bs，1H)，4.19(m，2H)，2.74(m，2H)，2.60(q，2H，J＝7Hz)，2.12(s，3H)，1.6-1.9(m，6H)，1.03(t，3H，J＝7Hz).
实施例191-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基乙酮向1-氨基吡啶鎓与2，4，6-三甲基苯磺酸的盐(1∶1)(20g，67.9mmol)和DMF(136ml)溶液中加入碳酸钾(10g)，将溶液在室温下搅拌30分钟。向此深蓝色溶液中滴加3-丁炔-2-酮(10ml，136mmol)，得到的桔红色溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(140ml)稀释，用乙醚(8×250ml)和二氯甲烷(4×250ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状物。几次色谱纯化和重结晶均未能从无法鉴别的杂质中分离出产物。
将粗产物酮(5g，31mmol)盐酸羟胺(2.6g，37mmol)在无水乙醇(50ml)和吡啶(30ml)中回流16小时。冷却的混合物用水(250ml)稀释，以二氯甲烷(4×250ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥并浓缩为棕色固体。将其溶于回流的二氯甲烷(80ml)和己烷(80ml)中。冷却后得到1.80g(33%)标题化合物，为棕色晶体(m.p.151-153℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(d，1H，7-CH，J＝7Hz)，8.1-8.2(m，2H，4-CH，吡唑-H)，7.2-7.3(m，1H，5-CH)，6.86(t，1H，6-CH，J＝7Hz)，2.36(s，3H，CH3);IR研糊3252，1634，1543，1535，1482，1446，1274，1230，1220，991，909，903，762，753cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)227(17130)，246 sl.sh.(7900)，253(8490)，260 sh.(6550)，299 sh.(6530)，305(6820)，327 sh.(4700);MS m/e(相对强度)175(M ，100)，158(45)，143(45)，118(83)，117(17);
计算值(C9H9N3O)C，61.70;H，5.18;N，23.99;
实测值C，61.60;H，5.45;N，23.69;
TLC(SiO2)Rf＝0.39，60%乙酸乙酯/己烷实施例201-[2-甲基-5-(苯甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟(C-3，反应式C)将1-[2-甲基-5-(苯甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮(4.46g，16.8mmol)和盐酸羟胺(2.0g，28.7mmol)在无水乙醇(27ml)和吡啶(15ml)中回流6.5小时，冷却的反应混合物用1.0M氢氧化钠(200ml)稀释，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状物，将其溶于回流的二氯甲烷(50ml)和己烷(17.5ml)中。冷却后得到3.32g(71%)标题化合物，为灰白色晶体(m.p.164-165℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.3-8.6(bs，1H，OH)，8.26(d，1H，NCH，J＝7Hz)，7.61(s，1H，4-CH)，7.2-7.4(m，5H，苯基-H)，6.53(dd，1H，6-CH，J＝7Hz，2Hz)，3.96(s，2H，CH2)，2.56(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3);IR研糊3227，3193，3133，3084，3071，3054，3028，3012，1641，1539，1494，1450，1426，1409，1357，1245，1024，991，928，914，794，760，732，703，609cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)236(34650)，255 sh.(10500)，262 sh.(8860)，268 sh.(6790)，277 sh.(7110)，303(7450)，330(3730);MS m/e(相对强度)280(20)，279(100，M )，262(34)，222(89)，195(29);
计算值(C17H17N3O)C，73.10;H，6.13;N，15.04;
实测值C，73.32;H，6.07;N，15.29;
TLC(SiO2)Rf＝0.67，60%乙酸乙酯/己烷实施例211-(2-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟(C-3，反应式C)将1-(2-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮(10g，40mmol)和盐酸羟胺(3.5g，52mmol)在无水乙醇(64ml)和吡啶(35ml)中回流23.5小时。冷却的反应混合物用水(200ml)稀释并用二氯甲烷(3×200ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体，将其溶于回流的二氯甲烷(225ml)和己烷(150ml)中。冷却得到6.92g(65%)标题化合物，为黄色晶体(m.p.190-192℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.5-8.8(bs，1H，OH)，8.43(d，1H，NCH，J＝7Hz)，8.00(s，1H，4-CH)，7.64(d，2H，苯基-H，J＝7Hz)，7.3-7.5(m，3H，苯基-H)，7.00(dd，1H，6-CH，J＝7Hz，2Hz)，2.61(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3);IR研糊3168，3129，3066，3020，1638，1537，1438，1357，1251，993，915，755，695，687cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)254(35200)，263 sh.(29050)，324(6170)，338(6570);MS m/e(相对强度)265(100，M )，248(28)，233(21)，208(81)，181(35);
计算值(C16H15N3O)C，72.43;H，5.70;N，15.84;
实测值C，72.24;H，5.82;N，15.92;
TLC(SiO2)Rf＝0.33，10%甲醇/氯仿实施例221-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将1-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(4.0g，19mmol)和盐酸羟胺(2.3g，33mmol)在无水乙醇(38ml)和吡啶(21ml)中回流16小时。冷却的反应混合物用水(150ml)稀释，过滤收集产生的固体。滤液用二氯甲烷(3×125ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到棕色固体。将固体合并，溶于回流的95%乙醇(185ml)和水(10ml)中，冷却后得到2.87g(68%)标题化合物，为白色晶体(m.p.235-255℃)。
1H NMR(CDCl3)δ9.24(s，1H，5-H)，7.60(d，1H，8-CH，J＝9Hz)，7.37(dd，1H，7-CH，J＝10Hz，2Hz)，2.53(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3);IR研糊3151，3136，3109，3079，3072，3021，2800，2787，2768，2705，2640，2615，1615，1523，1499，1450，1418，1403，1366，1326，1287，1060，1025，957，952，928，802cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)212(24400)，223 sh.(19280)，248 sh.(15500)，255(20610)，264(21630)，304(6200)，311(6100)，336 sh.(2940);MS m/e(相对强度)225(32)，223(100，M )，206(93)，166(88)，112(39);
计算值(C10H10N3OCl)C，53.70;H，4.51;N，18.79;Cl，15.85;
实测值C，53.69;H，4.41;N，18.68;Cl，15.93;
TLC(SiO2)Rf＝0.40，10%甲醇/氯仿实施例231-(7，8，9，10-四氢-2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将1-(7，8，9，10-四氢-2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮(6.0g，26.2mmol)和盐酸羟胺(2.6g，36.7mmol)在无水乙醇(41ml)和吡啶(22ml)中回流16小时。冷却和反应混合物用水(300ml)稀释，过滤收集产生的灰白色固体。滤液用二氯甲烷(3×500ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体。将固体合并，溶于95%乙醇(350ml)中并加入水(100ml)，冷却后得到3.28g(51%)标题化合物，为浅粉色晶体(m.p.266-267℃)。
1H NMR(DMSO)δ8.73(d，1H，5-H，J＝7Hz)，6.67(d，1H，6-H，J＝7Hz)，2.8-3.0(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，2.47(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，1.7-1.9(m，4H，8-，9-CH2);IR研糊3153，3119，3048，3030，2817，2798，2774，2707，1636，1616，1497，1451，1431，1414，968，922，909，788cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)211(19200)，225(19400)，241 sh.(18900)，247(20550)，255(19020)，301(10380);MS m/e(相对强度)244(17)，243(M ，100)，226(88)，186(92)，185(23);
计算值(C14H17N3O)C，69.11;H，7.04;N，17.27;
实测值C，69.29;H，6.91;N，17.48;
TLC(SiO2)Rf＝0.54，10%甲醇/氯仿实施例241-[2-甲基-8-(苯基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮肟(D-3，反应式D)将1-[2-甲基-8-(苯基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮(5.67g，20.2mmol)和盐酸羟胺(2.0g，28.3mmol)在无水乙醇(32ml)和吡啶(17ml)中回流20小时。冷却的反应混合物用水(100ml)稀释并用二氯甲烷(3×100ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到4.67g棕色油状物，将其溶于回流的二氯甲烷(350ml)和己烷(150ml)中，冷却后得到3.58g(60%)标题化合物，为棕色晶体。通过用95%乙醇和水重结晶得到分析样品(m.p.207-209℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.53(d，1H，5H，J＝7Hz)，7.4-7.6(m，2H，苯基-H)，7.2-7.4(m，3H，苯基-H)，6.62(t，1H，6-H，J＝8Hz)，6.51(d，2H，7-H，J＝8Hz)，5.33(s，2H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3);IR研糊2811，1556，1507，1433，1412，1364，1292，1275，1033，1028，943，747，734，695，604cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)233(21820)，242 sl.sh.(23600)，248(25800)，255(22860)，300(8400);MS m/e(相对强度)296(14)，295(M ，68)，218(28)，189(24)，91(100);
计算值(C17H17N3O2)C，69.14;H，5.80;N，14.23;
实测值C，69.18;H，6.00;N，14.20;
TLC(SiO2)Rf＝0.48，10%甲醇/氯仿实施例251-(2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将1-(2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮(6.3g，28mmol)和盐酸羟胺(2.9g，42mmol)在无水乙醇(41ml)和吡啶(22ml)中回流18小时。冷却的反应混合物用水(500ml)稀释，过滤收集产生的桔红色固体。滤液用二氯甲烷(2×500ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到桔红色固体。将固体合并，溶于回流的95%乙醇(1.5l)和水(1l)中，冷却后得到4.84g(72%)标题化合物，为浅粉色晶体(m.p.283-285℃)。
1H NMR(DMSO)δ11.44(s，1H，OH)，8.67(d，1H，5-H，J＝7Hz)，8.4-8.5(m，1H)，7.7-7.9(m，3H)，7.28(d，1H，J＝8Hz)，2.53(s，3H，CH3)，2.31(s，3H，CH3);IR研糊，3131，3047，3010，2812，2791，2765，2687，2642，1516，1408，1366，1016，935，929，796，698cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)213(17700)，241 sl.sh.(16680)，261(39920)，307(10200);MS m/e(相对强度)239(M ，100)，222(86)，182(78)，181(22)，128(41);
计算值(C14H13N3O)C，70.28;H，5.48;N，17.56;
实测值C，70.14;H，5.75;N，17.18;
TLC(SiO2)Rf＝0.54，10%甲醇/氯仿实施例261-(8-乙酰氨基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将N-(3-乙酰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)乙酰胺(4.6g，19.9mmol)、盐酸羟胺(1.8g，25.9mmol)和乙酸钠(2.0g)在无水乙醇(40ml)中回流5.5小时。冷却的反应混合物用水(250ml)稀释，过滤收集产生的沉淀。滤液用二氯甲烷(2×250ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状物。将油状物和固体合并，溶于回流和95%乙醇(325ml)和水(160ml)中，冷却后得到2.10g(43%)标题化合物，为灰白色晶体(280-281℃分解)。
1H NMR(DMSO)δ11.37(s，1H，OH)，9.94(s，1H，NH)，8.63(d，1H，5-H，J＝7Hz)，7.98(d，1H，7-H，J＝8Hz)，6.90(t，1H，6-H，J＝7Hz)，2.53(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3);IR研糊3399，3381，1703，1694，1641，1622，1559，1535，1451，1427，1410，1367，1292，1280，1246，1017，924，740cm-1;UV(EtOH)δmax(ε)209(18520)，251 sl.sh.(25650)，258(34780)，267(37450)，304(7080);MS m/e(相对强度)246(M ，100)，231(46)，204(55)，187(79)，147(49);
计算值(C12H14N4O2)C，58.53;H，5.73;N，22.75;
实测值C，58.44;H，5.87;N，22.55;
TLC(SiO2)Rf＝0.44，10%甲醇/氯仿实施例27(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯甲酮肟(D-3，反应式D)将(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯甲酮(9.0g，38mmol)和盐酸羟胺(4.0g，57mmol)在无水乙醇(76ml)和吡啶(38ml)中回流24小时。冷却的反应混合物用水(500ml)稀释，过滤收集产生的固体。滤液用二氯甲烷(4×500ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体。合并固体并溶于回流的95%乙醇(100ml)和水(75ml)中，冷却后得到6.86g(72%)白色晶体。该产物包含标题化合物为主要异构体的2.5∶1的肟异构体(m.p.217-220℃)。
1H NMR(DMSO)δ主要异构体12.08(s，1H，OH)，7.73(d，1H，5-H，J＝7Hz)，7.59(d，1H，8-CH，J＝9Hz)，7.4-7.5(m，5H，苯基-H)，7.32(td，1H，7-H，J＝7Hz，1Hz)，6.91(td，1H，6-H，J＝7Hz，1Hz)，2.05(s，3H，咪唑-CH3);IR研糊2779，2663，2651，2642，2628，2592，2571，1504，1493，1438，1409，1243，1035，1027，1002，963，952，764，753，741，693cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)208(28650)，235(27750)，258 sh.(14960)，273 sh.(9890)308(7000);MS m/e(相对强度)251(M ，59)，234(36)，219(13)，132(100)，78(31);
计算值(C15H13N3O)C，71.70;H，5.21;N，16.72;
实测值C，71.80;H，5.42;N，16.41;
TLC(SiO2)Rf＝0.55，乙酸乙酯实施例281-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将1-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(2.95g，12.5mmol)和盐酸羟胺(1.3g，18.7mmol)在无水乙醇(25ml)和吡啶(8.5ml)中回流24小时。冷却的反应混合物用水(200ml)稀释并用二氯甲烷(4×200ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体，将其溶于回流的95%乙醇(100ml)和水(125ml)中，冷却后得到2.54g(81%)白色晶体。该产物包含标题化合物为主要异构体有1.9∶1的肟异构体(m.p.209-210℃)。
1H NMR(DMSO)δ主要异构体11.71(s，1H，OH)，8.71(d，1H，5-H，J＝7Hz)，7.6-7.8(m，3H，苯基1-H，8-H)，7.3-7.6(m，4H，苯基1-H，7-H)，7.03(td，1H，6-H，J＝7Hz，1Hz)，2.09(s，3H，CH3);IR研糊3111，3076，3054，3029，2806，2755，1503，1445，1397，1362，1032，1019，1008，920，776，756，740，697cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)208(29300)，246(35190)，309(7480)，321(6460);MS m/e(相对强度)251(M ，100)，234(97)，219(61)，194(81)，78(49);
计算值(C15H13N3O)C，71.70;H，5.21;N，16.72;
实测值C，71.71;H，5.25;N，16.87;
TLC(SiO2)Rf＝0.85，乙酸乙酯实施例291-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(6.5g，25.7mmol)和盐酸羟胺(2.8g，38.5mmol)在无水乙醇(41ml)和吡啶(21ml)中回流20小时。冷却的反应混合物用水(500ml)稀释，过滤收集产生的固体。滤液用二氯甲烷(3×500ml)萃取，有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到棕色油状物。将油状物与固体合并，通过闪色谱(5%甲醇/氯仿，250g硅胶)纯化，得到3.68g(53%)棕色晶体。将该产物溶于回流的95%乙醇(175ml)和水(100ml)中，冷却后得到2.26g(33%)标题化合物，为棕色晶体(m.p.241-243℃)。
1H NMR(DMSO)δ11.45(s，1H，OH)，9.32(s，1H，5-H)，7.55(d，1H，8-H，J＝9Hz)，7.4-7.5(m，1H，7-H)，2.53(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3);IR研糊3136，3107，3066，3044，3018，2810，2794，1612，1518，1498，1451，1419，1397，1326，1288，1049，1028，945，923，855，796，695cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)213(25400)，249 sh.(15010)，257(19520)，266(20810)，306(6170)，335(3200);MS m/e(相对强度)269(99)，268(M ，13)，267(100)，250(82)，212(87)，210(89)，252(80);
计算值(C10H10N3OBr)C，44.78;H，3.76;N，15.67;
实测值C，45.21;H，3.69;N，15.60;
TLC(SiO2)Rf＝0.84，10%甲醇/氯仿实施例301-(2，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟(D-3，反应式D)将1-(2，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(100mg，0.53mmol)和盐酸羟胺(111mg，1.59mmol)在无水乙醇(6ml)中回流7天。冷却的反应混合物用盐水(15ml)稀释。用乙酸乙酯(3×30ml)和二氯甲烷(3×30ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩得到100.6mg(93%)白色晶体，通过NMR验证为纯样。分析样品的制备可以通过用回流的乙酸乙酯和石油醚(1∶1)重结晶，生成标题化合物为主要异构体的2.8∶1的肟异构体，为白色晶体(m.p.188-190℃，分解)。
1H NMR(CDCl3)δ主要异构体11.6-11.8(bs，1H，OH)，7.50(d，1H，8-H，J＝9Hz)，7.0-7.2(m，1H，7-H)，6.5-6.6(m，1H，6-H)，2.61(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3);IR研糊2802，2795，2762，2641，1516，1441，1412，1360，1322，1153，1013，943，777，737cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)222 sh.(23320)，226(24500)，232(22500)，247 sh.(7380)，290(6140);MS m/e(相对强度)203(M ，46)，186(56)，171(58)，146(100)，92(54);
计算值(C11H13N3O)C，65.00;H，6.45;N，20.67;
实测值C，64.82;H，6.57;N，20.67;
TLC(SiO2)Rf＝0.21，乙酸乙酯实施例311-(8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟将1-[2-甲基-8-(苯基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮肟(20.13g，68.16mmol)、环己烯(270ml)和10%pd/c(6.0g)在无水乙醇(974ml)中回流2小时。通过硅藻土过滤除去pd/c，将滤液浓缩得到绿色固体，将其溶于回流的乙醇(1l)和水(2000ml)中，冷却得到9.42g(68%)标题化合物，为棕色晶体(m.p.254-256℃，分解)。
1H NMR(DMSO)δ8.45(dd，1H，5-H，J＝1Hz，7Hz)，6.79(t，1H，6-H，J＝7Hz)，6.58(dd，1H，7-H，J＝1Hz，7Hz)，2.52(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3);IR研糊3075，3053，2786，2755，2660，2604，2573，2541，1565，1497，1448，1288，1268，1228，1069，1034，946，835，749cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)229(18120)，242 sl.sh.(19360)，248(20870)，255(18570)，304(8930);MS m/e(相对强度)205(M ，80)，188(32)，148(27)，80(26)38(100);
计算值(C10H11N3O2)C，58.53;H，5.40;N，20.48;
实测值C，58.60;H，5.44;N，20.51;
TLC(SiO2)Rf＝0.24，乙酸乙酯实施例321-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮乙酰基腙将1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(32g，0.183mol)和乙酰肼(68g，0.918mol)在THF(120ml)和乙酸(1.1ml)中回流10天。冷却的反应混合物过滤，滤液用二氯甲烷(500ml)稀释并用水(3×500ml)洗涤。水相用固体氢氧化钾碱化，将溶液过滤，滤液用氯仿(3×500ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色固体，将其溶于回流的二氯甲烷(350ml)和己烷(50ml)中，在0℃冷却1.5小时，冷却后得到白色固体。接着重结晶得到7.50g(17%)白色晶体，为异构体混合物(m.p.196-198℃)。
1H NMR(CDCl3)δ9.18(dt，1H，S-H，J＝7Hz，1Hz)，8.8-8.9(bs，1H，NH)，7.64(dt，1H，8-H，J＝9Hz，2Hz)，7.3-7.4(m，1H，7-H)，6.95(t，1H，J＝7Hz)，2.72(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3);IR研糊3033，1676，1662，1446，1403，1389，1366，1353，1286，1274，756，629，611cm-1;UV(EtOH)λmax(ε)218(25070)，253 sl.sh.(14200)，261(19700)，270(22600)，321(13300);MS m/e(相对强度230(M ，100)，159(43)，158(27)，157(61)，132(78);
计算值(C12H14N4O)C，62.59;H，6.13;N，24.33;
实测值C，62.40;H，6.21;N，24.33;
TLC(SiO2)Rf＝0.24，10%甲醇/氯仿本发明化合物可用于治疗动脉粥样硬化和血胆甾醇过多。化合物的这些用途由下列试验可以看出。
Ⅰ.抗动脉粥样硬化活性将四至六周龄的雄性日本鹑随机分成若干组，每组十只鹑。将这些乌分别单独放入有10个单元的笼中并喂给它们买来的食物(PurinaGameBirdLayena，RalstonPurinaCo.，St.Louis，MO)或加有0.5%胆甾醇和1%花生油的买来的食物。将试验化合物溶于或悬浮于95%乙醇中并混合到食物中。将含有药物的食物喂动物7天(喂食物)或14天(喂胆甾醇)。每一情况中给药剂量为50mg/Kg。
治疗结束时，从右颈静脉取血，低速离心后得到血清样品，通过用PEG-8000沉淀从每一血清样品中分离出β-和α-脂蛋白(分别是VLDL LDL和HDL)。用Demand自动分析仪和Demand酶试剂测定α-和β-脂蛋白成分中胆甾醇浓度。将数据转换为对数后用单向分类设计分析所有数据，以便获得更一致的组间方差。
表1选择的本发明化合物的血清胆甾醇数据(LDL VLDL)(由喂食物鹑所得的数据)化合物编号LDL VLDL胆甾醇T/C10.5620.7630.8240.7550.8260.5270.8580.7190.56100.82110.78120.81130.77140.59150.74160.41170.78180.70190.61200.62
表2选择的本发明化合物的血清胆甾醇数据(LDL VLDL)(由喂胆甾醇鹑所得的数据)化合物编号LDL VLDL胆甾醇T/C10.5660.34210.64220.81160.72180.52230.49200.62240.84250.47260.43270.75280.34290.51300.81310.59320.72表1和表2示出了已试验化合物的结果，分别在给食物鹑或给胆甾醇鹑中测试了这些化合物降低血清胆甾醇含量的能力。一般认为药物治疗组/对照组的血清胆甾醇含量的比值(T/C)为0.85或更小时该药物有效。
化合物1-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟及其治疗动脉粥样硬化和血胆甾醇过多症的用途被认为是实施本发明的最隹方案。
化合物名称编号名称1.1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟2.1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮O-乙酰基肟3.1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮O-(2-羟乙基)肟4.2-(苯硫基)-1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟5.1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)-1-丙酮肟6.1-(4，5，6，7-四氢-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-1-丙酮肟7.1-(4，5，6，7-四氢-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-1-丙酮肟8.1-(4，5，6，7-四氢-2-丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-1-丙酮肟9.1-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟10.1-[2-(2-呋喃基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟11.1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟12.1-(4，5，6，7-四氢-2-(苯氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟13.1-(4，5，6，7-四氢-2-三甲基甲硅烷基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟14.1-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-乙酮肟15.1-(5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟16.1-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮肟17.1-(5，6，7，8-四氢-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮肟单盐酸盐18.1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟19.1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟20.1-(7，8，9，10-四氢-2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮肟21.1-(2-甲基-5-(苯甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟22.1-(2-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟
23.1-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟24.1-[2-甲基-8-(苯基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟25.1-(2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮肟26.N-[3-[1-(羟亚氨基)乙基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]乙酰胺27.(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯基甲酮肟28.1-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟29.1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟30.1-(2，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟31.1-(8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟32.1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮乙酰基腙。
权利要求
1.具有下式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的酸加成盐
其中R选自下列基团
R1为(a)羟基(b)-OC(O)C1-C5烷基，(c)-O-C1-C5烷基-OH，(d)-NHC(O)C1-C5烷基；R2为(a)直链C1-C8烷基(b)苯基-X，(c)-C1-C5烷基-R6-苯基-X；R3为(a)氢，(b)C1-C8烷基，(c)呋喃基，(d)-C1-C5烷基-R6-苯基-X，(e)苯基-X，或(f)-Si(C1-C5烷基)3；R4为(a)苯基-X，(b)C1-C5烷基-苯基-X，(c)卤素，(d)-C1-C8烷基，(e)OH，(f)-OC1-C5烷基苯基-X，(g)-NHC(O)C1-C5烷基，或(h)-OC(O)C1-C5烷基，(i)氢；或者R4可以是-(CH2)b-或-(CH2)4-，它们同与之相连的环上两个相邻碳原子一起形成另一个环；R5为-(CH2)c-；R6为(a)-O-(b)-S-，或(c)-CH2-；a为0-4；b为3-6；c为1-6；其中苯基-X是被1至3个相同或不同的取代基取代的苯基；所述取代基选自(a)-H，(b)卤素，(c)-OH，(d)-OC1-C5烷基，(e)-SC1-C5烷基，(f)-NH2，(g)-N(C1-C5烷基)2，(h)-NHC(O)C1-C5烷基，(i)-OC(O)C1-C5烷基，(j)-CF3(k)-CN，或(l)-CO2C1-C5烷基；条件是该化合物不能是1-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-[4，5，6，7-四氢-2-[(苯硫基)甲基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟，1-(2-甲基吡唑并[1，5-a]喹啉-3-基)乙酮肟，或1-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙酮肟。
2.具有式Ⅰa的权利要求1的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5和/或a与权利要求1中的定义相同。
3.根据权利要求2的化合物，它们选自1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟，1-(4，5，6，7-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮O-乙酰基肟，1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮O-(2-羟乙基)肟，1-(5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)乙酮肟，1-[2-(2-呋喃基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟，1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟，1-[4，5，6，7-四氢-2-(苯氧甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟，2-(苯硫基)-1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)乙酮肟，1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因-3-基)-1-丙酮肟，1-(4，5，6，7-四氢-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(4，5，6，7-四氢-2-丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟。
4.权利要求2的化合物，其中R1为羟基;R2为直链C1-C8烷基;R3为直链C1-C8烷基;R4为氢，R5和a与权利要求2中的定义相同。
5.根据权利要求4的化合物，
6.根据权利要求4的化合物，该化合物是1-(4，5，6，7-四氢-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟。
7.具有式Ⅰb的权利要求1的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5与权利要求1中的定义相同。
8.根据权利要求7的化合物，它们选自1-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基乙酮肟，1-[2-甲基-5-(苯甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]乙酮肟，1-[2-甲基-5-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟。
9.具有下式Ⅰc的权利要求1的化合物
其中R1、R2、R3、R4和a与权利要求1中的定义相同。
10.权利要求9的化合物，其中R1为羟基，R2为直链C1-C8烷基;R3为直链C1-C8烷基;R4为氢。
11.权利要求10的化合物，它们是1-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(5，6，7，8-四氢-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙酮肟单盐酸盐。
12.具有式Ⅰd的权利要求1的化合物
其中R1、R2、R3、R4和a与权利要求1中的定义相同。
13.权利要求12的化合物，它们选自1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(7，8，9，10-四氢-2-甲基咪唑并[2，1-喹啉-3-基)乙酮肟，1-[2-甲基-8-(苯基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮肟，1-(2-甲基咪唑并[2，1-a]异喹啉-3-基)乙酮肟，N-[3-[1-(羟亚氨基)乙基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]乙酰胺，(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)苯甲酮肟，1-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(2，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮乙酰基腙。
14.权利要求13的化合物，它们选自1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟，N-[3-[1-(羟亚氨基)乙基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]乙酰胺，1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟。
15.权利要求14的化合物，它是1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟。
16.权利要求14的化合物，它是1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟。
17.权利要求14的化合物，它是N-[3-[1-(羟亚氨基)乙基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]乙酰胺。
18.权利要求14的化合物，它是1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮肟。
全文摘要
本发明公开了具有通式I的咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡咯烷基和吡唑并吖庚因基取代的肟类。
文档编号C07D471/04GK1081678SQ9310718
公开日1994年2月9日 申请日期1993年6月17日 优先权日1992年6月17日
发明者S·D·拉森, C·H·施皮尔曼 申请人:厄普约翰公司
再多了解一些
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