专利名称：制备取代的茚的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备[1R-(1β(R＊)，3aα，4β，7aβ)]八氢-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮的方法，这种化合物的特征在于具有式Ⅰ结构
Ⅰ已知式Ⅰ化合物是制造1α，25-二羟基维生素D的前体，所以这种化合物可用于合成1α，25-二羟基维生素D，参见例如J.Org.Chem.，(Vol.51，No.16，1986)。
更具体地说，本发明涉及一种制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括使特征为式Ⅱ的[1R-(1β(R＊)，3aα，7aβ)]八氢-1-(1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-茚-4-酚
Ⅱ
或特征为式Ⅲ的[1R-(1β(R＊)，3aα，7aβ)]八氢-1-(1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮
Ⅲ与偏高碘酸钠和氯化钌水合物反应，并从反应混合物中分离出式Ⅰ化合物。
在本文表示的结构式中，当取代基以连接核进行说明时，实线(＊)表示取代基在β-定位，即高于分子的平面;虚线(……)表示取代基在α-定位，即低于分子平面。
按照本发明的一个方面，式Ⅱ的醇与氯化钌(Ⅲ)水合物和偏高碘酸钠反应，得到式Ⅰ和Ⅲ化合物。该反应是在一种氯化的有机溶剂(如二氯甲烷，四氯化碳，等等)和腈(如乙腈，等等)的混合物、优选四氯化碳和乙腈的混合物中进行的，且反应中存在一种缓冲剂，如磷酸氢钾-氢氧化钠水溶液，其将溶液的pH调节到6-8的范围内，优选调节到pH＝7。反应温度为约0℃-约60℃，优选约40℃-约50℃，最佳45℃。搅拌之后，加水，并将溶液用传统的方法，例如用二氯甲烷萃取。萃取液用传统的方法，例如用硫酸镁干燥，并进行蒸发。由此得到的式Ⅰ和Ⅲ的混合物可通过传统方法，例如快速层析法或其它方法进行分离。
式Ⅰ化合物也可通过使式Ⅲ化合物转化成式Ⅰ化合物而制备。按照本发明的这一方面，使式Ⅲ化合物与氯化钌(Ⅲ)水合物和偏高碘酸钠反应。
该反应可在上述用式Ⅱ化合物作为原料的反应条件下进行。
以下用实施例进一步说明本发明。所有温度均为摄氏度(℃)。
实施例1于45℃，将2.66g[1R-(1β(R＊)，3aα，7aβ)]八氢-1-(1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-茚-4-酚(按Inhoffen等人在F.Chem.Ber.1957，90.664中介绍的方法制取)、7.48g偏高碘酸钠、0.207g氯化钌(Ⅲ)水合物、40ml四氯化碳、40ml乙腈和52ml pH7.0缓冲剂(磷酸氢钾-氢氧化钠的0.05M水溶液)强烈搅拌68小时。搅拌结束后，加30ml水，反应混合物用2×40ml二氯甲烷萃取。合并萃取液、用硫酸镁干燥和蒸发。快速层析法(用己烷-EtOAc＝20∶1，以后用4∶1洗脱)后，得到0.73g(26%)[1R-(1β(R＊)，3aα，7aβ)]八氢-1-(1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮(Ⅲ)，和1.15g(41%)[1R-(1β(R＊);3aα，4β，7aβ)]八氢-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮(Ⅰ)浅黄色油状物，置于冷冻器中凝固。
实施例2于45℃，将23.3g[1R-(1β(R＊)，3aα，7aβ)]八氢-1-(1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮、47.11g偏高碘酸钠、1.83g氯化钌(Ⅲ)水合物、350ml四氯化碳、350ml乙腈和530ml pH7.0缓冲剂(磷酸氢钾-氢氧化钠的0.05M水溶液)强烈搅拌60小时。搅拌结束后，加入300ml水，并用2×400ml二氯甲烷萃取。合并萃取液、用硫酸镁干燥和蒸发。快速层析法(用己烷-乙酸乙酯＝20∶1，以后4∶1洗脱)后，得到6.89g(29.4%)起始物(Ⅲ)和9.54g(38.6%)[1R-(1β(R＊)，3aα，4β，7aβ)]八氢-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮(Ⅰ)浅黄色油状物，置于冷冻器中凝固。
权利要求
1.一种制备[1R-(1β(R*)，3aα，4β，7aβ)]八氢-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮(Ⅰ)的方法，该方法包括使[1R-(1β(R*)，3aα，7aβ)]八氢-1-(1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-茚-4-酚或[1R-(1β(R*)，3aα，7aβ)]八氢-1-(1，5-二甲基己基)-7a-。甲基-4H-二氢茚-4-酮与偏高碘酸钠和氯化钌水合物反应，并从反应混合物中分离出化合物Ⅰ。
2.按照权利要求1所述的方法，其中存在一种缓冲剂。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其中缓冲剂是磷酸氢钾-氢氧化钠。
4.按照权利要求1-3中任一项所述的方法，其中反应是在pH约6-约8的范围内进行的。
5.按照权利要求1-4中任一项所述的方法，其中反应是在约0℃-约60℃的温度下进行的。
全文摘要
公开了一种制备1α，25-二羟基维生素D
文档编号C07C45/30GK1062342SQ91111220
公开日1992年7月1日 申请日期1991年11月26日 优先权日1990年11月27日
发明者M·R·乌斯科科维奇 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明涉及一种制备[1R-(1β(R＊)，3aα，4β，7aβ)]八氢-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮的方法，这种化合物的特征在于具有式Ⅰ结构
Ⅰ已知式Ⅰ化合物是制造1α，25-二羟基维生素D的前体，所以这种化合物可用于合成1α，25-二羟基维生素D，参见例如J.Org.Chem.，(Vol.51，No.16，1986)。
更具体地说，本发明涉及一种制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括使特征为式Ⅱ的[1R-(1β(R＊)，3aα，7aβ)]八氢-1-(1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-茚-4-酚
Ⅱ
或特征为式Ⅲ的[1R-(1β(R＊)，3aα，7aβ)]八氢-1-(1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮
Ⅲ与偏高碘酸钠和氯化钌水合物反应，并从反应混合物中分离出式Ⅰ化合物。
在本文表示的结构式中，当取代基以连接核进行说明时，实线(＊)表示取代基在β-定位，即高于分子的平面;虚线(……)表示取代基在α-定位，即低于分子平面。
按照本发明的一个方面，式Ⅱ的醇与氯化钌(Ⅲ)水合物和偏高碘酸钠反应，得到式Ⅰ和Ⅲ化合物。该反应是在一种氯化的有机溶剂(如二氯甲烷，四氯化碳，等等)和腈(如乙腈，等等)的混合物、优选四氯化碳和乙腈的混合物中进行的，且反应中存在一种缓冲剂，如磷酸氢钾-氢氧化钠水溶液，其将溶液的pH调节到6-8的范围内，优选调节到pH＝7。反应温度为约0℃-约60℃，优选约40℃-约50℃，最佳45℃。搅拌之后，加水，并将溶液用传统的方法，例如用二氯甲烷萃取。萃取液用传统的方法，例如用硫酸镁干燥，并进行蒸发。由此得到的式Ⅰ和Ⅲ的混合物可通过传统方法，例如快速层析法或其它方法进行分离。
式Ⅰ化合物也可通过使式Ⅲ化合物转化成式Ⅰ化合物而制备。按照本发明的这一方面，使式Ⅲ化合物与氯化钌(Ⅲ)水合物和偏高碘酸钠反应。
该反应可在上述用式Ⅱ化合物作为原料的反应条件下进行。
以下用实施例进一步说明本发明。所有温度均为摄氏度(℃)。
实施例1于45℃，将2.66g[1R-(1β(R＊)，3aα，7aβ)]八氢-1-(1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-茚-4-酚(按Inhoffen等人在F.Chem.Ber.1957，90.664中介绍的方法制取)、7.48g偏高碘酸钠、0.207g氯化钌(Ⅲ)水合物、40ml四氯化碳、40ml乙腈和52ml pH7.0缓冲剂(磷酸氢钾-氢氧化钠的0.05M水溶液)强烈搅拌68小时。搅拌结束后，加30ml水，反应混合物用2×40ml二氯甲烷萃取。合并萃取液、用硫酸镁干燥和蒸发。快速层析法(用己烷-EtOAc＝20∶1，以后用4∶1洗脱)后，得到0.73g(26%)[1R-(1β(R＊)，3aα，7aβ)]八氢-1-(1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮(Ⅲ)，和1.15g(41%)[1R-(1β(R＊);3aα，4β，7aβ)]八氢-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮(Ⅰ)浅黄色油状物，置于冷冻器中凝固。
实施例2于45℃，将23.3g[1R-(1β(R＊)，3aα，7aβ)]八氢-1-(1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮、47.11g偏高碘酸钠、1.83g氯化钌(Ⅲ)水合物、350ml四氯化碳、350ml乙腈和530ml pH7.0缓冲剂(磷酸氢钾-氢氧化钠的0.05M水溶液)强烈搅拌60小时。搅拌结束后，加入300ml水，并用2×400ml二氯甲烷萃取。合并萃取液、用硫酸镁干燥和蒸发。快速层析法(用己烷-乙酸乙酯＝20∶1，以后4∶1洗脱)后，得到6.89g(29.4%)起始物(Ⅲ)和9.54g(38.6%)[1R-(1β(R＊)，3aα，4β，7aβ)]八氢-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮(Ⅰ)浅黄色油状物，置于冷冻器中凝固。
权利要求
1.一种制备[1R-(1β(R*)，3aα，4β，7aβ)]八氢-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮(Ⅰ)的方法，该方法包括使[1R-(1β(R*)，3aα，7aβ)]八氢-1-(1，5-二甲基己基)-7a-甲基-4H-茚-4-酚或[1R-(1β(R*)，3aα，7aβ)]八氢-1-(1，5-二甲基己基)-7a-。甲基-4H-二氢茚-4-酮与偏高碘酸钠和氯化钌水合物反应，并从反应混合物中分离出化合物Ⅰ。
2.按照权利要求1所述的方法，其中存在一种缓冲剂。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其中缓冲剂是磷酸氢钾-氢氧化钠。
4.按照权利要求1-3中任一项所述的方法，其中反应是在pH约6-约8的范围内进行的。
5.按照权利要求1-4中任一项所述的方法，其中反应是在约0℃-约60℃的温度下进行的。
全文摘要
公开了一种制备1α，25-二羟基维生素D
文档编号C07C45/30GK1062342SQ91111220
公开日1992年7月1日 申请日期1991年11月26日 优先权日1990年11月27日
发明者M·R·乌斯科科维奇 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
再多了解一些
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